1

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE DIN

CRAIOVA

FACULTATEA DE MEDICINĂ

TEZĂ DE DOCTORAT

REZUMAT

PROFILUL HLA AL PACIENŢILOR CU MARKERI

DE AUTOIMUNITATE ŞI REACŢII ADVERSE DE

HIPERSENSIBILITATE LA

ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE

CONDUCĂTOR ŞTIINŢIFIC,

Prof. Univ. Dr. POPESCU FLORICA

DOCTORAND,

TUDOSE ADRIANA MIHAELA

CRAIOVA

2012

2

CUPRINS:

ABREVIERI 4

INTRODUCERE 5

A. STADIUL ACTUAL AL CUNOAŞTERII 6

I. URTICARIA AUTOREACTIVĂ - PARTICULARITĂŢI TERAPEUTICE 6

I.1.Generalităţi 6

I.2.Diagnostic 7

I.3. Particularităţi terapeutice 8

II. TIROIDITA AUTOIMUNĂ 9

II.1 Generalităţi 9

II.2 Diagnostic, tratament 12

II.3 Profilul genetic al pacienţilor cu tiroidită Hashimoto 12

III. HIPERSENSIBILITATEA LA ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE 14

III.1 Manifestări clinice ale hipersensibilităţii la AINS 14

III.2 Diagnosticul hipersensibilităţii la AINS 20

III.2.1 Tehnici in vitro 20

III.2.2 Tehnici in vivo 22

III.3 Managementul hipersensibilităţii la AINS 22

III.4 Profilul genetic al pacienţilor cu hipersensibilitate la antiinflamatoare nesteroidiene 23

B. CERCETĂRI PERSONALE 25

IV. STUDIUL CLINIC PRIVIND PROFILUL HLA AL PACIENŢILOR CU

MARKERI DE AUTOIMUNITATE ŞI REACŢII ADVERSE DE

HIPERSENSIBILITATE LA ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE 25

IV.1Obiective 25

IV.2 Material şi Metode 26

Lotul de pacienţi studiat-criterii de includere în lot 26

Protocolul de urmărire a loturilor studiate 27

3

IV.3 Rezultate, discuţii, concluzii 29

IV.3.1. Prevalenţa urticariei autoreactive în cadrul urticariei cronice idiopatice 29

IV.3.2. Prevalenţa tiroiditei autoimune în cadrul urticariei cronice autoreactive 31

IV.3.3.Prevalenţa hipersensibilităţii la AINS la pacienţii cu urticarie şi tiroidită autoimune 33

IV.3.4. Influenţa tiroiditei autoimune şi a pozitivităţii testului la ser autolog

asupra riscului de apariţie a HS la AINS 33

IV.3.5. Profilul HLA la pacienţii cu urticarie şi tiroidită autoimună ce asociază

istoric de hipersensibilitate la AINS 36

IV.3.6. Semnificaţia statistică a frecvenţelor de apariţie a HLA 38

IV.3.7 Influenţa HLA asupra riscului de apariţie a HS la AINS 40

IV.3.8. Frecvenţa reacţiilor de hipersensibilitate în funcţie de tipul de AINS 44

IV.3.9. Siguranţa etoricoxibului stabilită prin test de provocare orală 46

IV.3.10. Eficienţa tratamentului hormonal tiroidian privind ameliorarea scorului de

activitate a urticariei asociată cu tiroidita autoimună 47

IV.3.11. Eficienţa tratamentului antidepresiv privind ameliorarea scorului

de activitate a urticariei şi a gradului de depresie 50

IV.4 CONCLUZII FINALE 52

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ 53

4

Abrevieri: AINS -Antiinflamatoarele nesteroidiene

COX -ciclooxigenază

HLA -antigene leucocitare umane

EAACI -European Academy of Allergology and Clinical Immunology

GA2LEN -Global Allergy and Asthma European Network

EDF -European Dermatology Forum

WAO -Word Allergy Organisation

UAS -Urticaria Activity Score (scorul de activitate a urticariei)

TG - tireoglobulina

TPO - peroxidaza tiroidiană

TSHR - receptorul pentru tirotropină

TSH - thyroid-stimulating hormone (hormon de stimulare tiroidiană)

T4 - tiroxină

T3 - triiodotironină

ICAM - Intercellular Adhesion Molecule

LFA3 - Lymphocyte Function Associated Antigen 3

CCP -complement control protein

HT - tiroidita Hashimoto

ATPO - anticorpi anti-tireoperoxidază

AIA - Astmul indus de aspirină

AERD - aspirin-exacerbated respiratory disease

TTL - Test de transformare limfocitară

DPT - drug provocation test (test de provocare medicamentoasă)

GINA - Global Initiative for Asthma

EPOS - European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps

HS AINS - hipersensibilitate la antiinflamatoare nesteroidiene

5

INTRODUCERE

Profilul genetic uman reprezintă un punct de mare interes al medicinii moderne. În

ultimii ani, numeroase cercetări au fost direcţionate în vederea stabilirii unei posibile corelaţii

între un anumit profil genetic şi riscul apariţiei unor boli. Înţelegerea proceselor imunologice

implicate în diverse afecţiuni, dar şi rolul unui anumit profil genetic privind riscul apariţiei

unui anumit context clinic reprezintă factori importanţi nu numai în managementul bolii

respective, dar şi în profilaxia primară.

Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) sunt un grup heterogen de medicamente,

adesea neînrudite chimic (deşi majoritatea sunt acizi organici), care totuşi au în comun o

serie de acţiuni terapeutice şi efecte adverse. Toate AINS, inclusiv cele inhibitoare selective

ale ciclooxigenazei 2 (COX2), au efecte antiinflamatorii, analgezice şi antipiretice. Aspirina

şi celelalte AINS fac parte din medicamentele frecvent implicate în apariţia reacţiilor adverse

medicamentoase. Hipersensibilitatea la aspirină sau la AINS se manifestă clinic printr-o

gamă variată de simptome: de la rinită vasomotorie, cu secreţii profuze, angioedem, urticarie

generalizată şi astm bronsic până la edem laringian, bronhoconstricţie, eritrodermie,

hipotensiune şi şoc. Rapoartele privind prevalenţa hipersensibilităţii la aspirină în populaţia

generală o situează între 0,6% şi 2,5% [Nizankowska-Mogilnicka E., 2007]. Intoleranţa la

aspirină reprezintă o contraindicaţie pentru utilizarea oricărui alt tip de AINS, deoarece

cross-sensibilitatea poate provoca o reacţie ameninţătoare de viaţă asemănătoare şocului

anafilactic. În ciuda asemănărilor cu anafilaxia, această reacţie pare a nu fi de natură

imunologică.

Urticaria cronică se caracterizează printr-o erupţie localizată sau diseminată, dispusă

în plăci, intens pruriginoasă a cărei durată depăşeşte 6 săptămâni. Leziunea urticariană se

caracterizează prin edem şi vasodilataţie în dermul superficial înconjurat de eritem reflex şi

prurit, senzaţie de arsură, şi uneori se asociază cu angioedem. Suspiciunea existenţei unei

posibile predispoziţii genetice a fost propusă de mai mult timp. Mai mulţi cercetători au adus

dovezi cu privire la prezenţa unor anumite antigene leucocitare umane (HLA) la pacienţii cu

urticarie cronică [O’Donnell B.F.,1999; Oztas P., 2004; Aydogan K., 2006], iar Asero a

evidenţiat prezenţa unei agregări familiale a acestei boli [Asero R., 2002]. Tot mai des este

adusă în discuţie etiologia autoimună a urticariei, în special la pacienţii cu markeri de

6

autoimunitate (în special cu tiroidita autoimună) [Caproni M ., 2004]. Pacienţii cu urticarie

cronică pot prezenta exacerbări ale acesteia în cazul utilizării AINS. Prevalenţa urticariei

autoimune la adult este în jur de 40%, iar la copil de 30%

Lucrarea de faţă a putut fi realizată cu sprijinul Laboratorului Naţional HLA din

cadrul Institutului de Hematologie Bucureşti şi a Clinicii de Alergologie şi Imunologie

clinică din cadrul Spitalului Clinic Nicolae Malaxa.

În primul rând doresc să mulţumesc Doamnei Profesor Dr. Florica Popescu,

conducătorul meu stiinţific pentru îndrumarea atentă şi de înalt profesionalism în elaborarea

prezentei lucrări, pentru deosebit de valoroasele observaţii pe tot parcursul efectuării lucrării.

Mulţumesc deasemenea întregului colectiv al Laboratorului National HLA din cadrul

Institutului de Hematologie Bucureşti în special Doamnei Dr. Ruxandra Caisân pentru

ajutorul oferit şi pentru furnizarea datelor privind lotul martor.

Mulţumesc domnului Conferenţiar Dr. Florin-Dan Popescu pentru sprijinul acordat în

furnizarea informaţiilor necesare efectuării acestui studiu şi pentru susţinerea şi instruirea

mea pe parcursul acestor ani.

Mulţumesc doamnei Conferenţiar Dr. Tudoreanu Liliana pentru ajutorul acordat în

realizarea acestei teze.

Mulţumesc familiei mele pentru încurajările şi răbdarea de care au dat dovadă pe

parcursul întregii perioade.

A. STADIUL ACTUAL AL CUNOAŞTERII

I. URTICARIA AUTOREACTIVĂ - PARTICULARITĂŢI

TERAPEUTICE

I.1 Generalităţi

Prin definiţie, urticaria este reprezentată de grup heterogen de afecţiuni având drept

caracteristică distinctă leziunea urticariană de tip papulă cu dimensiuni variabile, însoţită de

edem şi vasodilataţie în dermul superficial şi înconjurată de eritem reflex putând asocia

uneori şi angioedem. Simptomatologia dominantă este reprezentată de prurit, uneori şi

senzaţie de arsură. Caracteristica principală a papulei urticariene este apariţia rapidă a ei cu

remisie între o oră şi douăzeci şi patru de ore, lăsând tegumentul ad integrum.

7

În 2006 experţi internaţionali au realizat ghiduri internaţionale pentru definiţia,

clasificarea, diagnosticul urticariei şi managementul acestei afecţiuni complexe, publicate în

jurnalul Allergy al European Academy of Allergology and Clinical Immunology (EAACI) şi

revizuite în acelaşi jurnal în anul 2009 [Zuberbier 2006, 2009]. Ghidurile au fost realizate

sub auspiciile EAACI, GA2LEN (Global Allergy and Asthma European Network), EDF

(European Dermatology Forum) şi WAO (Word Allergy Organisation).

Dintre toate proceduri necesare diagnosticului, partea cea mai importantă revine

anamnezei fiind cea care ne orientează asupra cauzei probabile de apariţie a urticariei.

I.2. Diagnostic

Planul de investigaţii în urticarie conform ghidurilor internaţionale sugerează

necesitatea începerii unui program de investigaţii intensive şi costisitoare doar în cazurile de

urticarie cronică.

-Testarea cutanată prick utilizată mai mult pentru stabilirea terenului atopic (testare

cutanată prick utilizând bateria standard europeană). Dacă testarea la aeroalergene este

negativă, probabilitatea unei reacţii IgE mediate scade semnificativ.

-Hemoleucogramă completă cu formulă leucocitară este importantă putând sugera

etiologia parazitară sau cea indusă medicamentos (eozinofilie). De asemenea, în urticaria

vasculitică numărul neutrofilelor poate fi crescut.

-Viteza de sedimentare a eritrocitelor Creşterea vitezei de sedimentare a eritrocitelor

este sugestivă pentru implicarea sistemică în cadrul infecţiilor, vasculitei sau a sindroamelor

paraneoplazice.

-Dozare criglobuline Prezenţa crioglobulinelor sugerează o posibilă afectare imună în

cazul urticariei la frig, diagnostic confirmat prin test de provocare la cub de gheaţă.

-Funcţia tiroidiană Prezenţa anticorpilor antitiroidieni sugerează o posibilă

componentă autoimună a urticariei.

-Examen coproparazitologic O asociere clară între urticaria cronică şi bolile

parazitare nu a fost stabilită încă. În anumite situaţii, de istoric sugestiv de parazitoză sunt

necesare serologii pentru depistarea anticorpilor faţă de anumiţi paraziţi.

-Teste de provocare - sunt considerate “standardul de aur” în stabilirea factorului

etiologic implicat în apariţia urticariei (testul cubului de gheaţă în cazul urticariei la frig,

imersia în apă pentru urticaria acvagenică etc.).

8

-Biopsia cutanată poate fi utilă în cazul suspiciunii de urticarie vasculitică.

-Testul la ser autolog A fost descris pentru prima dată in 1986 [Grattan CE, 1986] şi

implică injectarea intradermică a serului propriu al pacientului. Ulterior, acest test a fost larg

adoptat la nivel internaţional ca şi test in vivo pentru demonstrarea existenţei unor factori

endogeni proinflamatori.

-Studiul complementului Deficitul de C1 inhibitor nu se asociază cu urticarie, dozarea

acestuia fiind importantă în cazul angioedemului neasociat cu leziuni de tip urticarian. În

cazul angioedemului fără urticarie screeningul iniţial implică doar dozarea C4, în timp ce,

pentru urticaria vasculitică este necesară dozarea C3 şi C4.

I.3. Particularităţi terapeutice

Bazele farmacologice ale farmacoterapiei în urticarie sunt reprezentate în principal de

modificările patologice. Manifestările clinice sunt determinate de eliberarea mai multor tipuri

de mediatori între care, histamina ocupă locul central. Antihistaminicele H1 orale nesedative

fără potenţial cardiotoxic administrate per os sunt o medicaţia de primă alegere în

farmacoterapia urticariei cronice. Se preferă administrarea regulată, zilnică şi nu la nevoie în

timpul exacerbărilor [Riedl M, 2003].

O parte din pacienţii cu urticarie cronică idiopatică (30-50%) prezintă de fapt

urticarie cronică autoimună [Greaves, 2003], datorită autoanticorpilor IgG faţă de receptorul

pentru IgE de înaltă afinitate FcεRI sau, mai puţin frecvent, anticorpi de tip anti-IgE. Acest

tip de urticarie autoimună, denumită şi boală mastocitară autoimună [Greaves, 1995] poate

avea o evoluţie mai severă. Deşi tratamentul este asemănător cu cel al urticariei cronice

idiopatice răspunsul terapeutic la medicaţia antihistaminică H1 este lent [Greaves, 2003], fapt

confirmat şi de experienţa personală. Depistarea pacienţilor cu urticarie cronică autoimună

prin testare cutanată i.d. la ser autolog, care se corelează cu prezenţa serică a autoanticorpilor

anti-FcεRI eliberatori de histamină poate avea importanţă în acest context [Sabroe et al,

2002].

În ceea ce priveşte doza de antihistaminic, majoritatea ghidurilor recomandă creşterea

dozelor până la de patru ori doza standard utilizată în mod curent la pacienţii refractari la

tratamentul iniţial. Un procent important de pacienţi cu urticarie autoreactivă nu răspund nici

la această schemă terapeutică, motiv pentru care ghidurile recomandă adăugarea terapiilor

adjuvante şi terapii alterne (Fig. 1).

9

Fig. 1 Plan terapeutic în urticaria cronică autoreactivă

În concluzie, urticaria cronică autoreactivă are în general o evoluţie mai amplă şi de

durată mai mare, întinzându-se uneori pe ani. De aceea, este necesar cunoaşterea tuturor

schemelor terapeutice, inclusiv medicaţia adjuvantă şi alternativă, pentru a le putea utiliza în

cazul în care situaţia o impune. Evoluţia de lungă durată a acestei boli face obligatorie

comunicarea bună medic – pacient, pentru a putea obţine o complianţă maximă la tratamentul

indicat deoarece boala influenţează negativ calitatea vieţii pacientului.

II. TIROIDITA AUTOIMUNĂ

II.1 Generalităţi

Tiroidita autoimună prezintă semne şi simptome diferite, acoperind un spectru clinic

larg, cu manifestări de hipotiroidism (tiroidita Hashimoto) sau hipertiroidism (Boala Graves)

determinate de distrucţia sau hipertrofia glandulară. Autoimunitatea presupune apariţia unui

răspuns imun impotriva unor autoantigene (antigene self). În cazul tiroiditei autoimune

principalele ţinte sunt: tiroglobulina (TG), peroxidaza tiroidiană (TPO) şi receptorul pentru

tirotropină (TSHR). Aceste ţinte sunt recunoscute specific atât în cadrul unui răspuns imun

umoral cât şi celular. In tiroidita Hashimoto semnele şi simptomele variază în cursul evoluţiei

naturale a bolii, prezenţa autoimunităţii însoţindu-se iniţial de un status eutiroidian (TSH, T4

şi T3 în limite normale). Manifestările clinice apar insidios odată cu progresia spre

10

hipotiroidism care poate dura câţiva ani, rata fiind direct proporţională cu prezenţa

autoanticorpilor şi cu titru crescut de TSH [Vanderpump MPJ, 1995].

Hormonii tiroidieni influenţează metabolismul în aproape fiecare celulă afectând

astfel mai toate organele şi sistemele, explicând astfel manifestările clinice variate, dar

comune tuturor formelor de hipotiroidism, indiferent de etiologia acestora.

Una dintre cele mai fascinante asociaţii este aceea dintre urticaria cronică idiopatică şi

bolile tiroidiene. Un subgrup dintre pacienţi cu urticarie cronică idiopatică a fost recent

clasificat ca având urticarie autoimună pe baza a două constatări principale: asocierea cu

tiroidita autoimună şi cu anticorpi anti-IgE şi/sau anti-IgE receptor [Zuberbier, 2009].

Primele studii privind această asociere au raportat o incidenţă mai mare a tiroiditei

Hashimoto la pacienţii cu urticarie cronică idiopatică [Leznoff A, 1983; Leznoff A, 1989].

Factori de risc, patogenie. Primele studii care au relevat modificări ale incidenţei

modificărilor bioptice tiroidiene (infiltrat limfocitar) în funcţie de sex şi vârstă datează din

anii 60. Williams et al. publică un studiu care evidenţiază prezenţa infiltratului limfocitar

tiroidian postmortem la 32% dintre femeile adulte şi de numai 8% la cei de sex masculin,

incidenţa fiind mult mai mare la subiecţii cu vârsta de peste 50 de ani [Williams ED, 1962].

In general, factori genetici sunt incriminaţi în susceptibilitatea apariţiei bolilor

autoimune şi acest aspect este valabil inclusiv în cazul bolilor autoimune tiroidiene. Brix şi

colaboratorii au publicat un studiu efectuat în Danemarca între 1953-1972 pe o populaţie de

2945 de perechi de gemeni de sex feminin la care s-a studiat distribuţia şi prevalenţa tiroiditei

autoimune. Deşi prevalenţa tiroiditei autoimune nu diferă între gemenii monozigoţi şi cei

dizigoţi, prevalenţa autoanticorpilor la rudele de grad I ale pacienţilor cu tiroidită autoimună

şi la gemenii univitelini este crescută [Brix TH, 2000].

Multipli factori de mediu au fost incriminaţi în patologia bolilor autoimune. Există

controverse cu privire la un posibil rol al agenţilor infecţioşi în patologia tiroiditelor

autoimune. Inconstant, au fost evidenţiate câteva asocieri dintre infecţia cu Yersinia

enterocolitica şi boala Graves sau tiroidita Hashimoto [Corapçioğlu D, 2002].

Aportul de iod pare a fi asociat cu un risc crescut de dezvoltare a bolilor autoimune

tiroidiene atunci când a fost suplimentat în regiunile deficitare în acest nutrient. Creşterea

aportului a fost direct proporţională cu prevalenţa autoanticorpilor tiroidieni şi cu infiltratul

limfocitar tiroidian [Harach HR, 1985].

11

Patogenie. Bolile autoimune tiroidiene rezultă din interacţiunea factorilor de mediu

cu cei genetici conducând la activarea limfocitelor T autoreactive şi ulterior la distrucţia

tisulară prin diferite mecanisme. Unele studii au relevat posibilitatea ca, la pacienţii cu boli

autoimune tiroidiene, persistenţa procesului autoimun să fie întreţinută de transformarea

celulelor foliculare tiroidiene în celule prezentatoare de antigen facultative [Pujo-Borrell R,

1983]. Acestă ipoteză este confirmată de decelarea pe suprafaţa celulelor tiroidiene, ale

pacienţilor cu afectare autoimună tiroidiană, de molecule implicate în adeziunea celulară -

LFA3 şi ICAM-1 [Zheng RQ, 1990], precum şi a receptorilor costimulatori - CD40- [Metcalfe

RA, 1998]. Desi nu este clar rolul acestor celule foliculare în iniţierea răspunsului autoimun

tiroidian, este evidentă posibilitatea de prezentare a epitopilor de TPO şi tireoglobulină

limfocitelor T helper cu augmentarea răspunsului autoimun iniţial sau limfocitelot T

citotoxice cu distrucţie tisulară consecventă.

Dintre autoanticorpii detectaţi, cei mai importanţi sunt anticorpii anti-tireoperoxidază

şi anticorpii anti-tireoglobulină. Aceştia sunt decelaţi la mai mult de 80% din persoanele

diagnosticate cu tiroidită Hashimoto. Capacitatea anticorpilor anti-TPO de a fixa

complementul (calea clasică) poate fi una din căile efectorii responsabilă de liza celulelor

tiroidiene [Stassi G, 2002]. Un studiu din 2003, relevă posibilitatea ca molecula de TPO să

fie susceptibilă la fixarea directă a complementului, fără intervenţia autoanticorpilor anti-

TPO. Acest lucru ar fi posibil întrucât molecula de TPO, la nivelul ectodomeniului, prezintă

mai multe module asemănătoare cu CCP (complement control protein) implicate în activarea

directă a C4 [Blanchin S, 2003].

Toate mecanismele cunoscute implicate în patologia autoimună tiroidiană au ca

finalitate distrucţia celulelor tiroidiene cu apariţia consecutivă a hipotiroidismului.

II.2 Diagnostic, tratament

Prezenţa autoanticorpilor tiroidieni şi a unui aspect hipoecogen la ecografia tiroidiană

reprezintă cele două criterii de diagnostic pentru tiroidita Hashimoto. Decelarea unui titru

crescut de anticorpi anti TPO este esenţială pentru diagnosticul de tiroidită Hashimoto,

prezenţa doar a acestor anticorpi în absenţa celor anti-tireoglobulină, nu exclude diagnosticul.

Ecografia tiroidiană poate fi utilă în investigarea tiroiditelor autoimune. In tiroidita

Hashimoto parenchimul tiroidian este tipic neomogen şi prezintă un tipar de reducere a

12

ecogenităţii; tiroida este, de obicei, mărită de volum, iar examinarea Doppler evidenţiază

creşterea vascularizaţiei.

Puncţia biopsie tiroidiană nu este recomandată de rutină, dar poate fi utilă în

diagnosticul de tiroidită autoimună la persoanele cu titrul negativ de auto anticorpi tiroidieni.

La aceşti pacienţii s-a decelat un infiltrat limfocitar şi modificări de tip oxifilic la nivelul

celulelor tiroidiene.

Există multiple controverse legate de tratamentul de substituţie hormonală la pacienţii

cu tiroidită Hashimoto. Unele studii au indicat eficacitatea tratamentului de substituţie

hormonală în reducerea titrului de autoanticorpi numai la persoanele hipotiroidiene

(hipotiroidism clinic sau subclinic), dar nu şi la persoanele eutiroidene [Chiovato L, 1986].

Alte rezultate privind terapia hormonală în cazul asocierii tiroiditei autoimmune cu urticaria

cronică sunt contradictorii [Kandeel AA, 2001]. Pacienţii cu urticarie cronică autoimună

suferă de o scădere importantă a calităţii vieţii prezentând prurit intens, insomnie şi leziuni

cutanate ce afectează aspectul fizic al persoanei. În anumite situaţii, bine stabilite, terapia

hormonală îmbunătăţeşte semnificativ calitatea vieţii pacienţilor prin obţinerea mai rapidă a

remisiei urticariei [Shahid A., 2005].

II.3 Profilul genetic al pacienţilor cu tiroidită Hashimoto

Se pare că există o asociere între un anumit genotip HLA şi tiroidita Hashimoto (HT)

în diferite grupuri etnice. Astfel, primele studii efectuate în Canada pe populaţia caucaziană

(40 pacienţi) au pus în evidenţă asocierea dintre HLA DR5 şi HT forma guşogenă cu un risc

relativ de 3,1 [Farid NR, 1981] şi respectiv HLA DR3 şi HT forma atrofică, cu un risc relativ

de 5,1 [Moens H., 1978]. Această asociere dintre HLA DR3 şi HT a fost ulterior confirmată

iniţial printr-un studiu pe un număr mai mare de pacienţi (86) publicat în Clinical

Endocrinology în anul 1991 de către Tandon şi colaboratorii [Tandon N, 1991] şi ulterior de

către Ban et al. [Ban Y, 2002].

Prezenţa alelelor HLA-DQw7 (DQB1*0301) şi HLA DR4 la pacienţii caucazieni cu

HT a fost sugerată iniţial de Badenhoop [Badenhoop K, 1990] şi ulterior confirmată de Wu

doar parţial (prezenţa alelei HLA-DQw7 nu şi HLA-DR4 [Wu Z, 1994]. Tot în acest studiu

efectuat în Marea Britanie pe 49 de pacienţi caucazieni, Wu şi colaboratorii sugerează

asocierea şi a alelelor HLA-DQA1*0301/2 la pacienţii cu tiroidită Hashimoto. Un studiu

italian efectuat pe un număr mai mare de pacienţi caucazieni a sugerat asocierea dintre alelele

13

DRB1*04 şi DQB1*0301 cu HT, dar aceste date vor trebui confirmate şi prin alte studii

ulterioare [Petrone A, 2001].

Diferite haplotipuri HLA au fost asociate cu tiroidita Hashimoto şi la populaţiile non-

caucaziene. Acestea sunt HLA-DRw53 [Honda K, 1989], HLA Bw46 şi HLA B51 [Ito M,

1989] la populaţia japoneză şi respectiv HLA-DR9 la populaţia din sudul Chinei [Hawkins

BR, 1987].

În 2008 Zeitlin et al publică un articol în care arată existenţa unei asocieri puternice

între tiroidita autoimună Hashimoto şi HLA DR4 [ Zeitlin AA, 2008].

A fost luată în calcul şi asocierea dintre polimorfismul genei CTLA-4 şi tiroidita

autoimună. Acest receptor joacă un rol important în inhibarea activării limfocitului T după

prezentarea antigenului de către APC, inhibând acţiunea stimulatoare a CD28 [Gough SC,

2005]. Iniţial CTLA4 s-a considerat a fi asociată cu boala Graves [Yanagawa T, 1995],

ulterior s-a demonstrat a fi asociată şi cu tiroidita Hashimoto, precum şi cu multe alte boli

autoimune [Gough SC, 2005].

Un alt posibil candidat implicat în patogenia tiroiditelor autoimune a fost ATPO

întrucât anticorpii anti-tireoperoxidază reprezintă markerul cel mai specific pentru tiroidita

Hashimoto, dar studiile efectuate au eşuat în decelarea unei asocieri [Pirro MT, 1995]. În

ceea ce priveşte tireoglobulina, o proteină majoră sintetizată la nivel tiroidian, anticorpii anti

tireoglobulină au fost frecvent depistaţi în tiroiditele autoimune. Date indirecte sugerau rolul

important al acestei proteine în patogenia tiroidiană autoimună, anticorpii anti-tireoglobulină

fiind decelaţi atât în HT cât şi în boala Graves [Ericsson UB, 1985], iar imunizarea şoarecilor

cu această proteină determină tiroidită autoimună experimentală [Kong YM, 1997].

III. HIPERSENSIBILITATEA LA ANTIINFLAMATOARE

NESTEROIDIENE

III.1 Manifestări clinice ale hipersensibilităţii la AINS

Utilizate pe scară largă, în special pentru acţiunea lor antiinflamatorie, AINS sunt

responsabile de aproximativ 21-25% din evenimentele adverse medicamentoase. Prima

descriere a unei reacţii de hipersensibilitate la aspirină a fost realizată de Hirschberg în 1902.

De atunci şi până în prezent au fost descrise mai multe tipuri de reacţii de hipersensibilitate la

AINS.

14

Definiţie şi clasificare. Mai mulţi termeni au fost utilizăţi pentru descrierea acestei

reacţii nedorite şi imprevizibile: sensibilitate, pseudoalergie, idiosincrazie sau intoleranţă.

Termenul cel mai potrivit, care are la bază nomenclatura bolilor alergice publicată în

ghidurile EAACI, este cel de reacţie de hipersensibilitate [Johansson SG, 2001]. În funcţie de

momentul apariţiei simptomatologiei prezentate şi de mecanismul posibil implicat în apariţia

simptomelor, se disting mai multe subtipuri de reacţii de hipersensibilitate (tabel 1).

Tabel 1 Clasificarea reacţiilor de hipersensibilitate la AINS

Apariţie Clinică Tip de reacţie Boli asociate Mecanism posibil

Acută (imediat

sau

Rinită

Astm

Cross-reacţie Astm

Polipoză nazală

Inhibiţie COX1

la câteva Urticarie

Angioedem

Cross-reacţie Urticarie cronică Inhibiţie COX1

ore după

administrare)

Urticarie

Angioedem

Indusă de

>AINS

Fără Necunoscut, posibil

inhibiţie COX1

Urticarie

Angioedem

Anafilaxie

Un AINS Atopie, alergie

alimentară,

alergie

medicam.

IgE mediată

Întârziată Eritem fix

medicamentos

Reacţie buloasă

severă cutanată

Unul sau mai

multe

medicamente

Fără Mediate prin celule T (tip

IV)

(mai mult de la Erupţie maculo-

papulară

medicamentoasă

Celule T citotoxice

24 de ore de la Pneumonită Celule natural killer

administrare) Meningită

aseptică

Altele

Nefrită

Dermatită/Fotoder

matită de contact

Epidemiologie. Antiinflamatoarele nesteroidiene reprezintă a doua cauză majoră de reacţii

de hipersensibilitate după antibioticele β lactamice [Gomes ER, 2005]. Hipersensibilitatea la

aspirină afectează între 0.5% şi 1.9% din populaţia generală [Settipane RA, 1980; Gomes E,

2004]. Însă, dacă ne raportăm la pacienţii adulţi cu astm asociat, prevalenţa este între 4.3% şi

11% [Kasper L, 2003] şi poate atinge chiar 21% dacă diagnosticul include şi teste de

provocare medicamentoasă [Jenkins C, 2004]. Dacă prevalenţa se calculează la pacienţii

astmatici ce asociază polipoză nazală, aceasta atinge 25.6% [Kim JE, 2007].

Manifestările cutanate ale hipersensibilităţii la AINS afectează aproximativ 0.3% din

populaţia generală [Settipane RA., 1980], dar prevalenţa creşte semnificativ în cazul

pacienţilor cu urticarie cronică [Erbagci Z., 2004].

15

Reacţiile de hipersensibilitate la AINS par a fi influenţate de structura lor chimică,

riscul cel mai mare fiind înregistrat în cazul antiinflamatoarelor nesteroidiene din grupul

acidului heteroaril acetic (naproxen, diclofenac, ibuprofen) [Quiralte J, 2007]. Posibilul

mecanism incriminat în apariţia reacţiilor de hipersensibilitate la AINS (inhibiţia COX-1) a

determinat creşterea utilizării AINS selective COX-2. Şi în aceste cazuri au fost raportate

reacţii de hipersensibilitate, dar cu o incidenţă mult mai mică (0.008%) [Layton D., 2006]. În

ceea ce privesc reacţiile cutanate de tip întârziat la AINS acestea sunt foarte rare, incidenţa

necrolizei toxice epidermice/sindromului Stevens–Johnson fiind estimată a fi 1,89 cazuri

dintr-un milion de persoane în decurs de un an [Mockenhaupt M, 1996].

Spectrul clinic şi patogeneză AINS pot determina o mare varietate de manifestări

clinice. Utilizând nomenclatura propusă de Comitetul Organizaţiei Mondiale de Alergologie,

reacţiile de hipersensibilitate se împart în reacţii alergice şi non-alergice. (Fig. 2)

IgE mediată

Alergie

Hipersensibilitate

medicamentoasă

Non IgE mediată

Hipersensibilitate nonalergică

Fig. 2 Nomenclatura WAO a reacţiilor adverse medicamentoase de hipersensibilitate

Hipersensibilitate alergică cuprinde reacţiile care au la bază un mecanism imun.

Acestea pot fi de tip imediat (mediate prin IgE) sau de tip întârziat (mediate prin limfocite).

A. Reacţii de tip imediat:

a. Urticarie şi angioedem. Au fost descrise reacţii IgE mediate pentru pirazolone [Kowalski

ML., 1999], acetaminofen [Grant JA., 2001] şi aspirină [Blanca M., 1989].

b. Anafilaxie –raportată pentru ibuprofen [Takahama H., 2000], ketorolac [Scala E., 2001],

indometacin, sulindac, zomepirac [Strom BL., 1987], fenoprofen, naproxen, piroxicam,

tolmetin [Strom BL., 1988], acetaminofen, aspirină, diclofenac şi celebrex [Levy MB.,

2001].

16

B. Reacţii de tip întârziat:

a. Eritem fix medicamentos - placă eritematoasă ce apare în acelaşi loc la fiecare

administrare a medicamentului incriminat ex. metamizole, piroxicam, phenylbutazonă,

paracetamol, aspirină, acid mefenamic, diclofenac, indometacin, ibuprofen, diflunisal,

naproxen, and nimesulid [Mahboob A., 1998].

b. Eritem multiform: Sindrom Stevens-Johnson/necroliză toxică epidermică/pustuloză acută

generalizată eczematoasă - se caracterizează prin erupţii severe, cutaneo-mucoase cu aspect

divers de la macule purpurice, la blistere şi leziuni tipice cu aspect de “semn de tras la ţintă”.

Diferenţa între cele trei tablouri clinice este reprezentată doar de procentul de suprafaţă

corporală afectat: sub 10% în cazul sindromului Stevens-Johnson, între 10 şi 30% în cazul

necrolizei toxice epidermice şi peste 30% pentru pustuloza acută generalizată. Au fost citate

astfel de cazuri la pacienţii aflaţi în tratament cu AINS, mai frecvent implicaţi fiind oxicamii

şi fenilbutazona [Mockenhaupt M., 2003; Lyell A., 1979]. Au fost citate astfel de reacţii şi în

cazul AINS selective COX, în special pentru valdecoxib şi celebrex [Layton D., 2006; La

Grenade L., 2005; Sanchez-Borges M., 2004].

c. Dermatita de contact/fotocontact AINS pot induce dermatită de contact sau

fotodermatită caracterizată prin erupţie eritemato-edematoasă însoţită de vezicule,

observându-se o corelaţie cu structura chimică a AINS [Pigatto PD., 1993].

d. Erupţia maculopapulară indusă medicamentos (exantem) este o hipersensibilitate

mediată de celule T specifice [Torres MJ, 2009].

e. Pneumonita de hipersensibilitate se caracterizează prin tuse, febră, infiltrate pulmonare

şi eozinofilie. Dintre AINS, naproxenul a fost citat ca fiind cel mai frecvent implicat în

apariţia acestei simptomatologii [Allen JN., 2004]. De obicei, simptomele se cupează după

întreruperea medicamentului incriminat, deşi uneori, poate fi necesar tratament cu

glucocorticoizi topici inhalatori.

f. Meningita aseptică se caracterizează prin febră, cefalee, fotofobie, redoare de ceafă,

greaţă, vomă, artralgii, mialgii, rash cutanat şi dureri abdominale [Jolles S, 2000].

Ibuprofenul, sulindacul, naproxenul, tolmetinul, diclofenacul, ketoprofenul, piroxicamul,

indometacinul, şi celecoxibul au fost citate ca fiind implicate în apariţia acestei boli.

17

g. Nefrita este o afecţiune rară care apare în general la pacienţii vârstnici, având un spectru

vast de la nefrită tubulointerstiţială acută sau subacută, nefrită cronică interstiţială cu necroză

papilară la nefrită tubulointerstiţială asociată cu sindrom nefrotic. AINS pot determina şi

afectare glomerulară membranoasă sau scleroză focală [Ravnskov U, 1999; Brezin JH,

1979].

2. Hipersensibilitate nonalergică cuprinde un spectru de reacţii adverse

medicamentoase cu manifestări respiratorii, cutanate sau chiar anafilaxie nonalergică.

a. Astmul indus de aspirină (AIA)

Asocierea astmului cu polipoza nazală şi hipersensibilitate la aspirină şi alte AINS,

manifestată ca exacerbări ale astmului este cunoscută sub denumirea de sindromul Widal sau

triada Samter. Denumirea provine de la prima descriere a asocierii de către Widal în 1922.

Ulterior, Samter a continuat studiile publicând datele într-un raport [Samter M, 1968]. În

ultimul timp se utilizează frecvent termenul de boală respiratorie exacerbată de aspirină

(“aspirin-exacerbated respiratory disease” – AERD) subliniind faptul că există o boală

inflamatorie cronică la nivel pulmonar care este exacerbată de administrarea de

antiinflamatoare nesteroidiene.

Patogenie. Mecanismul hipersensibilităţii la aspirină şi/sau alte AINS nu este unul

imunologic, fiind cel mai probabil determinat de acţiunea farmacologică a medicamentului,

prin inhibarea ciclooxigenazei, enzimă implicată în metabolizarea acidului arahidonic cu

formare de prostaglandine, tomboxan şi prostacicline.

Manifestări clinice. Pacienţii cu această afecţiune dezvoltă după ingestia de aspirină

sau alte AINS neselective COX congestie nazală, rinoree apoasă urmate de obstrucţie

bronşică. Momentul declanşării simptomelor după ingestia medicamentului poate varia între

30 şi 120 de minute [Szczeklik A, 2000]. Simptomele respiratorii pot fi acompaniate de

manifestări extrapulmonare: oculare, cutanate (urticarie, flush, angioedem) sau gastrice.

Doza prag la care se pot decalnşa simptomele specifice variază individual fiind situată între

10 mg şi 600 mg [Szczeklik A, 2000; Pleskow WW, 1983; Kowalski ML, 2007].

18

b. Urticaria/angioedem exacerbate de AINS

Definiţie. Pacienţii cu urticarie cronică pot suferi de exacerbări ale bolii de fond în

cazul utilizării antiinflamatoarelor nesteroidiene neselective în inhibiţia ciclooxigenazelor, cu

apariţia erupţiei urticariene însoţite sau nu de angioedem.

Patogenie. Având în vedere că pacienţii cu urticarie indusă de AINS reacţionează

doar la antiinflamatoarele inhibitorii COX1 s-a considerat că mecanismul declanşator este

acelaşi ca şi în cazul astmului exacerbat de AINS [Quiralte J, 2007]. Inhibarea

ciclooxigenazei duce la scăderea sintezei de prostaglandine protective şi creşterea sintezei de

mediatori ai inflamaţiei în celulele localizate la nivel cutanat. Eliberarea de eicosanoide după

administrarea de AINS apare în ambele situaţii clinice (astm şi urticarie) [Mastalerz L, 2004;

Setkowicz M, 2009].

Manifestări clinice. Erupţia de tip urticarian şi/sau angioedemului poate să apară în

decurs de câteva ore. În general, raportările au fost între una şi patru ore, deşi au fost cazuri

cu apariţie rapidă, în primele 15 minute de la administrarea medicamentului, dar şi situaţii cu

declanşare tardivă (peste 24 de ore). Evoluţia clinică pare să aibă legătură cu scorul de

activitate a urticariei ca boală de bază [Setkowicz M, 2009]. Pe baza studiilor recente, rata

incidenţei astmului cu polipoză nazală este mai mare la pacienţii cu urticarie şi

hipersensibilitate la AINS comparativ cu pacienţii care prezintă doar urticarie cronică, fără

asociere cu agravare la antiinflamatoare nesteroidiene [Isik SR, 2009].

c. Urticaria/angioedem induse de AINS

Definiţie. Apariţia urticariei şi/sau angioedemului la administrarea de

antiinflamatoare nesteroidiene la pacienţi fără istoric de afecţiuni cutanate şi/sau respiratorii.

Patogenie. Mecanismul exact ce stă la baza acestui tip de reacţie nu este clar. Până în

prezent nu s-a putut demonstra apariţia IgE-urilor specifice, iar reacţiile par avea loc la AINS

din clase structurale diferite. Cel mai frecvent s-a luat în discuţie tot inhibarea COX1 [Asero

R, 1999].

Manifestări clinice. Apariţia urticariei şi/sau angioedemului în decurs de maxim 24

de ore de la administrarea medicamentului incriminat.

19

d. Urticarie/angioedem induse de un singur AINS

Definiţie. Apariţia manifestărilor clinice la administrarea unui singur antiinflamator

sau a unui grup de antiinflamatoare înrudite structural. Este importantă diferenţierea celor

două forme clinice (urticaria indusă de mai multe AINS şi urticaria indusă de un singur

AINS). În cazul urticariei induse de un singur AINS, simpla evicţie a acestuia şi utilizarea

altui AINS, neînrudit structural, sunt măsuri suficiente privind managementul pe termen

lung.

Patogenie. Pacienţii cu acest tip de hipersensibilitate, pot tolera alte tipuri de AINS,

neînrudite structural cu cel incriminat în apariţia urticariei, fapt care nu poate fi susţinut prin

inhibiţia COX1. Aspectul clinic al reacţiei, precum şi momentul instalării simptomatologiei,

par să sugereze un posibil mecanism IgE mediat. Pacienţii cu hipersensibilitate la pirazolone

pot prezenta teste cutanate prick pozitive sau IgE specifice faţă de medicamentul în cauză

[Czerniawska-Mysik G, 1981].

III.2 Diagnosticul hipersensibilităţii la AINS

Multitudinea aspectelor clinice ale hipersensibilităţii la AINS ce au la bază

mecanisme patogenice variate implică tehnici de diagnostic diferite.

Testele in vivo, reprezentate în special de testul de provocare orală, testele cutanate

prick şi epicutane de tip patch pot fi indicate în funcţie de manifestările clinice ale

pacientului. Deşi considerat standardul de aur privind hipersensibilitatea la antiinflamatoare

nesteroidiene, testul in vivo, de provocare medicamentoasă implică riscuri pentru pacient şi

nu poate fi utilizat în toate cazurile de suspiciune a hipersensibilităţii la AINS.

În aceste situaţii sunt indicate testele in vitro ce pot orienta diagnosticul şi pot aduce

măsuri de siguranţă suplimentare pentru testele de provocare medicamentoasă.

III.2.1 Tehnici in vitro

Imunoglobulinele E (IgE) sunt prezente în ser în cantităţi de ordinul nanogramelor.

Metodele de generaţie nouă pentru evaluarea in vitro a IgE specifice implică o varietate de

tehnici imunologice, bazate fie pe anticorpi anti-IgE marcaţi, folosind alergene în fază solidă

sau lichidă, fie pe alergene marcate, în fază lichidă. Aceste metode moderne utilizează

reactivi marcaţi enzimatic.

20

Enzimele folosite (beta-galactozidaza, ureaza, peroxidaza de hrean, ester acridinic,

fosfataza alcalină) sunt diferite în funcţie de substraturile enzimatice alese (4 metil

βumberiferil βgalactozil pentru beta-galactozidaza- UniCAP FEIA, uree pentru urează în

ENEA, reactiv chemiluminescent pentru peroxidaza de hrean în MAST-Cla, reactiv

semiluminescent pentru ester acridinic în MEIA, tetrametilbenzidină pentru fosfataza alcalină

în AlaSTATmicroplate). Citirea semnalului poate fi fotometrică (ENEA), florimetrică

(UniCAP FEIA), luminometrică (MEIA). Multitudinea tehnicilor pentru măsurarea

concentraţiilor IgE specifice poate furniza rezultate discordante datorită diferenţelor dintre

tipurile de metode, reactivi şi caracteristicile de performanţă. Reactivii şi echipamentul de

testare, standardizarea şi controlul calităţii, precum şi interpretarea testelor sunt aspecte

importante în determinarea şi semnificaţia diagnostică a IgE alergen-specifice.

Testul de transformare limfocitară (TTL) Acest test investighează imunitatea de tip

celular, respectiv răspunsul limfocitelor T la un antigen la care organismul a fost anterior

sensibilizat. Testul constă în adăugarea alergenului (medicamentul incriminat) la o cultură de

celule mononucleare periferice din sângele pacientului testat, cultură timp de 5 zile. Dacă în

cultură există limfocite T sensibilizate anterior, acestea vor recunoaşte antigenul procesat de

celulele prezentatoare de antigen şi vor determina creşterea nivelului de interleukină 1 şi 2,

urmată de proliferarea clonelor limfocitare specifice. Rezultatele sunt exprimate în index de

stimulare. Testul este considerat pozitiv dacă se obţine un anumit index de stimulare (IS).

Unele AINS pot determina o uşoară proliferare în absenţa sensibilizării, fapt ce poate fi

explicat prin capacitatea lor de a inhiba sinteza de PGE2 [Walker C, 1983]. Unii compuşi,

precum diclofenacul şi pirazolonele pot determina reacţii de hipersensibilitate mediate imun

cu rezultate semnificativ pozitive pentru testul de transformare limfoblastică (TTL). Prin

acest test se pot detecta sensibilizării existente chiar şi după mulţi ani de la expunere [Aberer

W, 2003]. În general, TTL are o sensibilitate de 60-70%, un test pozitiv ajută la definirea

rolului medicamentului incriminat în producerea efectului clinic, dar un test negativ nu poate

exclude în totalitate hipersensibilitatea la acel medicament [Pichler W. J., 2004].

Testul de eliberare a histaminei din bazofile (HR-test, Histamine release test) Poate

fi utilizat la pacienţii suspectaţi de hipersensibilitate la medicamente, în special la pacienţii

suspectaţi de reacţii alergice mediate IgE la unul sau mai multe medicamente. Există dovezi

însă că AINS amplifică eliberarea histaminei in vitro din leucocitele umane, uneori fiind

21

necesară cantitate mai mică de alergen pentru a induce un răspuns imunitar în prezenţa

acestor agenţi medicamentoşi.

Testele de stimulare celulară cu antigen, de tipul CAST-ELISA şi Flow-CAST

Reprezintă teste moderne in vitro cu importanţă mai mare, evaluate în studii bine controlate,

care au dovedit că aspirina şi alte AINS pot induce eliberarea de cisteinil leucotriene şi

degranularea bazofilelor [De Weck AL, 1993]. Rezultatele negative nu exclud

hipersensibilitatea la AINS, testele de provocare fiind necesare în anumite situaţii clinice.

III.2.2 Tehnici in vivo

Testarea cutanată poate fi folosită în evaluarea hipersensibilităţii medicamentoase în

funcţie de mecanismul patologic implicat. Pentru hipersensibilitatea medicamentoasă de tip

imediat pot fi luate în considerare testarea prick şi/intradermică, în timp ce pentru reacţiile

ce implică un mecanism imun mediat celular (frecvent prin limfocite T) poate fi utilizată

testarea patch şi/sau citirea tardivă (ore/zile) a testelor intradermice. Concentraţiile utilizate

pentru testare variază în funcţie de tipul de testare, de amploarea reacţiilor descrise anterior şi

de tipul de medicament utilizat.

Testul de provocare medicamentoasă (drug provocation test – DPT) e reprezentat de

administrarea controlată a unui medicament în vederea diagnosticării reacţiilor de

hipersensibilitate la respectivul medicament. Subiectul DPT este controversat în general, iar

procedurile test nu sunt validate în totalitate. De aceea este necesară dezvoltarea unor

protocoale pentru efectuarea de DPT.

III.3 Managementul hipersensibilităţii la AINS

Pacienţii cu astm indus/exacerbat de aspirină sau alte AINS, trebuie să evite utilizarea

antiinflamatoarelor neselective COX, inclusiv aspirina pentru a evita apariţia exacerbărilor.

Pentru tratamentul durerii şi inflamaţiei se pot utiliza AINS fără acţiune pe COX1

(acetaminofen) sau inhibitori selectivi pentru COX2, dar numai după efectuarea, sub

supraveghere medicală a testului de provocare medicamentoasă. Desensibilizarea la aspirină

poate fi indicată şi efectuată în situaţii bine definite, la pacienţii cu risc trombotic (cardiopatie

ischemică) sau la pacienţii cu necesar de medicaţie antiinflamatorie de lungă durată (artrita

cronică) [Hope A.P., 2009]. Astmul persistent şi rinosinuzita vor fi tratate conform

22

recomandărilor ghidurilor internaţionale în vigoare (GINA-Global Initiative for Asthma,

EPOS - European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps) [Thomas M., 2007].

Pacienţii cu urticarie cronică idiopatică şi agravare la AINS ar trebui să evite utilizarea

celor ce inhibă COX1. Medicaţia antiinflamatorie ce poate fi utilizată este reprezentată de

acetaminofen (toleranţă în 89% din cazuri) sau de inhibitorii selectivi COX2 , dar numai după

efectuarea testului de provocare orală mono-orb [Sánchez-Borges M, 2001; Asero R., 2001],

iar tratamentul bolii de fond (urticaria cronică idiopatică) trebuie efectuat susţinut conform

ghidurilor în vigoare [Zuberbier T., 2009].

Pacienţii cu urticarie, angioedem şi anafilaxie precipitate de mai multe tipuri de AINS

trebuie sfătuiţi privind importanţa evicţiei inhibitorilor COX1. Pentru pacienţii cu reacţie de

hipersensibilitate la un anumit şi singur AINS se va face doar evicţia acestuia, instruind

pacientul cu privire la multitudinea denumirilor comerciale sub care se regăseşte preparatul

respectiv. Aceşti pacienţi pot utiliza AINS neînrudite structural cu medicamentul incriminat

[Sánchez, 2010].

III.4 Profilul genetic al pacienţilor cu hipersensibilitate la antiinflamatoare

nesteroidiene

Neelucidarea totală a mecanismelor patogenice ale reacţiilor de hipersensibilitate,

împreună cu numărul relativ mic raportat la populaţia generală a acestor pacienţi a condus la

abordări diferite în investigarea genelor responsabile pentru aceste reacţii adverse grave. De

cele mai multe ori abordarea investigaţiilor privind profilul HLA are la bază mecanismul de

acţiune al medicamentului respectiv.

O'Donnell a fost printre primii cercetători care au publicat date privind prezenţa unor

anumite gene la pacienţii cu urticarie cronică idiopatică. Plecând de la datele existente

privind posibila etiologie autoimună a urticariei cronice idiopatice prin prezenţa anticorpilor

anti FcεRI, el a ridicat suspiciunea unei posibile implicări genetice având ca locaţie MHC de

clasă II. El a găsit o frecvenţă mai mare a DRB1*04 (DR4) asociat cu DQB1*0302 (DQ8) la

pacienţii cu urticarie cronică idiopatică comparativ cu lotul martor, iar prezenţa DRB1*04

(DR4) la pacienţii cu test la ser autolog pozitiv a fost semnificativă statistic, fapt ce susţine

etiologia autoimună la acest grup de pacienţi [O'Donnell BF, 1999]. Oztas P. susţine

23

afirmaţiile de mai sus prin calcularea frecvenţei de apariţie a HLA DR4 la pacienţii turci cu

urticarie cronică si hipersensibilitate la AINS [Oztas P, 2004].

Există mai multe studii care au evidenţiat asocierea anumitor alele HLA de clasă I cu

evenimente adverse la administrarea unor anumite medicamente: HLA-A29 şi B12 cu

sindromul Stevens-Johnson indus de sulfonamide; HLA-A2 şi B12, cu Stevens -Johnson,

sindrom indus de AINS [Roujeau JC, 1987; 1986].

Kim et al sugerează existenţa unei asocieri între un anumit genotip HLA de clasă II şi

urticaria indusă de antiinflamatoare nesteroidiene, fapt demonstrat prin tehnici de analiză de

înaltă rezoluţie. Acestea au arătat prezenţa alelelor HLA-DRB1*1302 şi HLA-DQB1*0609

la pacienţii cu urticarie indusă de aspirină (UIA). Frecvenţa prezenţei alelelor HLA-

DRB1*1302 şi HLA-DQB1*0609 la pacienţii cu UIA a fost semnificativ mai mare decât la

pacienţii cu astm indus de aspirină sau la lotul martor (sănătoşi), sugerând importanţa lor ca

determinaţi genetici ai fenotipului UIA [Kim SH, 2006].

Totuşi aceste date nu au fost confirmate de alte studii [O'Donnell BF, 1999; Oztas P,

2004].

În ceea ce priveşte asocierea unor anumite alele HLA de clasă I cu urticaria cronică

idiopatică la pacienţii cu reacţii de hipersensibilitatea la AINS (AICU), Pacor publică în 2006

un studiu care a evidenţiat că două fenotipuri HLA-CW (HLA-Cw4 şi HLACw7,) par să fie mai

puţin frecvente la pacienţii cu AICU, în timp ce prezenţa HLA-B44 a fost semnificativă în

lotul pacienţilor cu urticarie cronică idiopatică ce asociază reacţii de hipersensibilitate la

AINS [Pacor, 2006].

Deşi mecanismul patogenic implicat în urticaria indusă de aspirină nu a fost elucidat,

a fost luat în calcul, ca posibil mecanism hiperproducţia de cisteinilleucotriene (ca şi în cazul

astmului indus de aspirină). Mastalerz et al. a demonstrat superproducţia de cisteinil-

leucotriene se asociază cu polimorfismul LTC4S la pacienţii cu UIA. Prezenţa alelei C a

LTC4S-444>C s-a asociat frecvent la pacienţii cu urticarie la care testul de provocare la

aspirină a fost pozitiv faţă de pacienţii la care testul de provocare a fost negativ. Nu a fost

găsită nici o asociere între polimorfismul LTC4S-444>C şi angioedemul periorbital izolat la

antiinflamatoare nesteroidiene [Mastalerz L, 2004].

De asemenea a fost luată în considerare posibilitatea implicării polimorfismului

genelor ce codifică enzimele implicate în sinteza leucotrienelor. Studiul ALOX5, ALOX5AP

24

(proteina activatoare a 5 lipoxigenazei) şi PTGS2 (ciclooxigenaza 2), ca şi polimorfismul

ALOX5 în poziţia -1708G>A a evidenţiat diferenţe semnificative de genotip între pacienţii cu

urticarie indusă de aspirină şi cei cu astm indus de aspirină. Frecvenţa alelei ALOX5-1708A

la pacienţii cu UIA a fost semnificativ mai mică decât în cazul pacienţilor cu astm indus de

aspirină [Kim SH, 2005].

Pornind de la mecanismele patogenice ale urticariei a fost analizată posibilitatea

implicării polimorfismului genelor ce codifica receptorii pentru IgE. Polimorfismul genei

FcεRIa, în special genotipul ce conţine alela -344T a fost mai frecvent intâlnită la pacienţi cu

urticarie indusă de aspirină faţă de pacienţii cu urticarie cronică cu toleranţă la aspirină [Choi

JH, 2005; Bae JS, 2005].

Pentru elucidarea mecanismului molecular implicat în apariţia urticariei induse de

aspirină este necesară continuarea studiilor privind polimorfismul genetic şi implicarea

anumitor gene în procesul patologic al acestui tip de urticarie. Identificarea markerilor

susceptibilităţii genetice va determina dezvoltarea unor noi markeri de diagnostic şi noi ţinte

terapeutice bazate pe informaţia genetică.

B. CERCETĂRI PERSONALE

IV. STUDIUL CLINIC PRIVIND PROFILUL HLA AL PACIENŢILOR CU

MARKERI DE AUTOIMUNITATE ŞI REACŢII ADVERSE DE

HIPERSENSIBILITATE LA ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE

IV.1 Obiective

1. Primul obiectiv al acestui studiu a fost acela de a aduce informaţii privind

prevalenţa urticariei autoreactive în cadrul urticariei cronice idiopatice şi de a evalua

asocierea acesteia cu tiroidita autoimună precum şi riscul apariţiei reacţiilor de

hipersensibilitate la antiinflamatoare nesteroidiene în cazul asocierii celor două patologii,

comparativ cu lotul pacienţilor ce nu asociază markeri de autoimunitate.

2. Al doilea obiectiv a fost acela de a analiza posibila asociere între un anumit

profil HLA şi urticaria autoimună asociată cu tiroidită autoimună la pacienţii cu istoric de

hipersensibilitate la antiinflamatoare nesteroidiene.

25

3. Al treilea obiectiv a fost acela de stabilire a profilul de siguranţă

farmacoterapeutică a AINS selective COX2 metilsulfonice la pacienţii cu istoric de reacţii de

hipersensibilitate la antiinflamatoarele nesteoidiene clasice, neselective COX. În acest sens s-

au efectuat teste de provocare medicamentoasă, ca standard optim (gold standard) la

etoricoxib.

4. Al patrulea obiectiv a fost acela de stabilire a eficienţei tratamentului

farmacologic asociat asupra urticariei cronice autoimune ţinând cont de patologia asociată.

IV.2 Material şi Metode

A. LOTUL DE PACIENŢI STUDIAT

Pentru realizarea studiului privind prevalenţa urticariei autoreactive în cadrul

urticariei cronice idiopatice şi evaluarea asocierii acesteia cu tiroidita autoimună precum şi

riscul apariţiei reacţiilor de hipersensibilitate la antiinflamatoare nesteroidiene la pacienţii cu

markeri de autoimunitate s-a urmărit un număr de 238 de pacienţi diagnosticaţi cu urticarie

cronică idiopatică. Aceştia au fost selectaţi pe baza criteriilor de selecţie dintre pacienţii

internaţi în clinica de Alergologie a Spitalului Clinic “Nicolae Malaxa” pe parcursul unui an

(februarie 2009 - februarie 2010).

Pentru analiza posibilei asocieri între un anumit profil HLA şi urticaria autoimună

asociată cu tiroidită autoimună la pacienţii cu istoric de hipersensibilitate la antiinflamatoare

am urmărit un lot de 63 de pacienţi, selectaţi din primul lot diagnosticaţi în urma

investigaţiilor efectuate în clinica noastră cu urticarie cronică autoreactivă asociată cu

tiroidită autoimună.

Pentru stabilirea profilul de siguranţă farmacoterapeutică al AINS selective COX2

metilsulfonice la pacienţii cu istoric de reacţii de hipersensibilitate la antiinflamatoarele

nesteroidiene clasice, neselective COX am urmărit un lot de 118 de pacienţi, selectaţi din

totalul pacienţilor incluşi în realizarea primului obiectiv, având istoric personal de

hipersensibilitate la antiinflamatoare nesteroidiene.

Pentru stabilirea eficienţei tratamentului farmacologic asociat asupra urticariei cronice

autoimune ţinând cont de patologia asociată am urmărit un lot de 63 de pacienţi, selectaţi din

primul lot diagnosticaţi în urma investigaţiilor efectuate în clinica noastră cu urticarie cronică

26

autoreactivă asociată cu tiroidită autoimună, al căror scor de activitate a urticariei era mai

mare de patru.

B. PROTOCOL DE URMĂRIRE A LOTURILOR STUDIATE

Cei 238 de pacienţi selectaţi pentru primul obiectiv au fost urmăriţi printr-o serie de

teste screening şi specifice, utile în stabilirea diagnosticului de urticarie autoreactivă, toate în

concordanţă cu cu ghidurile internaţionale în vigoare privind diagnosticul urticariei

[Zuberbier T., 2009].

Pentru toţi pacienţii cu urticarie cronică fără cauză evidentă, prezentaţi în clinică în

decurs de un an s-au efectuat: hemoleucogramă, VSH, exudat nazal şi faringian, urocultură,

examen coproparazitologic, serologie pentru virusuri de hepatită B, C precum şi HIV

(imunocromatografic), ADN dublu catenar (latex aglutinare), C3, C4 şi factor reumatoid

(imunonefelometrie).

Pentru excluderea unei posibile atopii sau a urticariei induse alimentar s-a efectuat

testare cutanată prick la aeroalergene şi trofalergene.

Odată exclusă o cauză evidentă pacienţii incluşi în studiu au fost testaţi la serul

autolog în conformitate cu raportul consensului privind modalitatea de efectuare a acestuia

[Konstantinou G. N., 2009]. Dintre cei 238 pacienţi incluşi în studiu s-au depistat 133

(55,88%) pacienţi cu test la ser autolog pozitiv şi 105 (44,11%) pacienţi cu test la ser autolog

negativ.

Pentru pacienţii din ambele grupuri (grupul cu test la ser autolog pozitiv şi grupul cu

test la ser autolog negativ) s-au măsurat nivelurile tiroxinei libere şi a hormonului stimulator

al tiroidei. Prin aceeaşi metodă (chemiluminiscenţă) s-au determinat şi anticorpii anti-

tireoperoxidază (ATPO).

Pentru toţi pacienţii incluşi pentru primul obiectiv s-a efectuat o anamneză minuţioasă

privind existenţa în antecedentele patologice ale pacientului a istoricului de hipersensibilitate

la antiinflamatoare nesteroidiene şi modul de manifestare al acesteia (rinită/astm versus

urticarie/angioedem).

Pacientii incluşi în studiu pentru obiectivul doi în număr de 63 (26,47 %) au fost

selecţionaţi dintre pacienţii de la primul obiectiv având drept criteriu prezenţa atât a urticariei

autoimune cât şi a tiroiditei autoimune. Acestora li s-a prelevat sânge în vederea efectuării

27

fenotipării HLA, efectuată cu spijinul laboratorului de histocompatibilitate a Institutul de

Hematologie Transfuzională “Dr. C. T. Nicolau”.

Lotul de pacienţii în număr de 118 (49,57 %) având drept criterii de includere

istoricul de hipersensibilitate la antiinflamatoare nesteroidiene şi urticarie cronică a fost

selectat pentru obiectivul trei dintre pacienţii internaţi în secţia de Alergologie a Spitalului

Clinic “Nicolae Malaxa” pe parcursul unui an (februarie 2009 - februarie 2010). Acestia au

fost supuşi testului de provocare orală, utilizându-se acelaşi antiinflamator nesteroidian,

selectiv COX2 cu structură metilsulfonică (etoricoxib). Testul s-a efectuat în clinică cu

monitorizarea permanentă a pacienţilor respectând etapele specifice conform protocoalelor

internaţionale. Testele de provocare medicamentoasă desfăşurate au fost mon-orb placebo

controlate.

La cel de-al patrulea lot cuprins în studiul cu un număr de 63 pacienţi, reprezentând

47,36 % dintre pacienţii cu urticarie cronică idiopatică şi diagnosticaţi cu urticarie autoimună

a fost evaluată eficienţa tratamentului farmacologic al urticariei autoimune asociată cu

tiroidită autoimună prin urmărirea în timp a scorului de activitate a urticariei. Acest studiu s-a

desfăşurat pe parcursul a trei vizite. În prima vizită, după încadrarea în criteriile de includere,

pacienţii au primit medicaţie antihistaminică H1 în doze mari, fiind reevaluaţi după patru

săptămâni de tratament. În cadrul celei de-a doua vizite, 34 de pacienţi au avut evoluţie

favorabilă, iar un număr de 42 pacienţi s-a subîmpărţit în funcţie de patologia asociată în

două subloturi (A şi B) ce au urmat tratamente farmacologice diferite. Sublotul A (29 de

pacienţi) cuprinzând pacienţi ce au menţinut un scor de activitate a urticariei mai mare de

patru şi care prezentau tiroidită subclinică şi clinică au primit asociat şi L- tiroxină, după

evaluarea de către medicul specialist endocrinolog. Sublotul A a fost reevaluat la 4 săptămâni

de tratament hormonal. Sublotul B (13 pacienţi) a fost format din pacienţii care la a doua

vizită aveau scorul de activitate a urticariei de unu sub tratament cu doze mari de

antihistaminice H1 dar prezentau diferite grade de depresie. Gradul de depresie a fost stabilit

în urma evaluării psihologice de către un psiholog clinician autorizat. Acesta a utilizat în

stabilirea diagnosticului chestionarul standardizat asupra simptomelor de depresie (validat

pentru populaţia românească). Aceştia au primit tratament asociat cu mirtazapină şi au fost

reevaluaţi în cadrul celei de-a treia vizite după patru săptămâni de tratament prin aplicarea

28

procedurilor de evaluare similare (scorul de activitate a urticariei şi chestionarul privind

simptomele de depresie).

IV.3 Rezultate, discuţii, concluzii

IV.3.1. Prevalenţa urticariei autoreactive în cadrul urticariei cronice idiopatice

Lotul cu urticarie autoreactivă a fost reprezentat de 133 pacienţi (55,88%) dintre

pacienţii cu urticarie cronică idiopatică). Dintre aceştia 63 pacienţi ( 47,36% dintre cei cu

urticarie autoreactivă) au prezentat TSA pozitiv şi ATPO pozitiv, iar 70 de pacienţi (52,63

%) au prezentat TSA pozitiv şi ATPO negativ.

Vârsta medie a pacienţilor incluşi în studiu a fost de 43.19 ± 15.4 ani (limite de 18 şi

82 de ani), cu predominanţa netă a grupului de sex feminin (70.16%).

Durata medie de evoluţie a urticariei a fost de 30.35 ± 24.11 luni, având variaţii mari,

în funcţie de grupele de vârstă diferite.

Prin calcularea duratei medii de evoluţie a urticariei în lotul pacienţilor cu TSA

pozitiv şi ATPO pozitiv, comparativ cu lotul de pacienţi cu TSA negativ şi ATPO negativ se

observă o evoluţie mai îndelungată la pacienţii cu markeri de autoimunitate. În clinică a fost

evidentă nu numai evoluţia de lungă a urticariei, dar şi răspunsul relativ mai slab la terapia

convenţională (antihistaminice H1).

În privinţa numărului de pacienţi cu urticarie repartizat pe grupe de vârstă, s-a

observat că cei mai mulţi pacienţi au aparţinut grupului de vârstă 30-55 de ani. Practic,

aproximativ jumătate (51,68% ) din totalul pacienţilor aparţin acestei grupe de vârstă (Fig.3).

25

50

75

100

125

Co

un

t A

xis

0.10

0.20

0.30

0.40

0.50

Pro

ba

bility

Ax

is

18 -29 30 - 55 56+

Fig. 3 Repartiţia pe grupe de vârstă a cazurilor de urticarie în lotul studiat

29

Procentele comparative privind repartiţia pe sexe a cazurilor clinice în lotul studiat

diferă în funcţie de caracteristicile asocierii urticariei autoreactive cu tiroidita autoimună

(TSA pozitiv şi ATPO crescut). S-a observat menţinerea crescută a procentelor pacienţilor de

sex feminin pentru toate cazurile în care există cel puţin un marker de autoimunitate (TSA

pozitiv sau ATPO crescut) (Tabel 2).

Tabel 2. Repartiţia pe sexe a cazurilor clinice în lotul de 238 de pacien;i cu urticarie idiopatica SEX ATP0cr = 0,

TSA+=1

ATP0cr = 0, TSA+ =0 ATP0cr =1,

TSA+=1

ATP0cr = 1, TSA+=0

Procente din totalul de pacienţi

BĂRBAŢI 8.40 % 0.42 % 5.46 % 0 %

FEMEI 21 % 26.47 % 21 % 2.10%

Procente din total de pacienţi barbaţi respectiv totalul de femei

BĂRBAŢI 28.16 % 53.52 % 18.30 % 0 %

FEMEI 29.94 % 37.72 % 29.94 % 2.99 %

În lotul de pacienţi incluşi în studiu, 133 au avut testul la ser autolog pozitiv (55.88%)

(fig.4) [Tudose AM, 2012 (a)]. Prevalenţa în studiul meu a fost asemănătoare cu cea din în

alte studii (56 %) [Gaig P, 2000] şi mai mare comparativ cu altele (25%) [Fusade PM, 2002].

55,88% TSA pozitiv

44,12% TSA negativ

55,88% 44,12%

Fig. 4 Distribuţia pozitivităţii testului la ser autolog la pacienţi cu urticarie cronică (n=133pacienţi din totalul

pacienţilor din lot de 238).

Urticaria autoreactivă (cu test la ser autolog pozitiv) a fost mai frecvent întâlnită la

femei, acest fapt putându-se explica prin predispoziţia mai mare a acestora, comparativ cu

bărbaţii, de a dezvolta boli autoimmune.

30

Concluzii:

Un procent destul de important de urticarii cronice idiopatice prezintă un test la ser

autolog pozitiv (aproximativ jumătate din cazuri) considerat la ora actuală singurul

marker in vivo a autoreactivităţii urticariei.

Pacienţii cu urticarie autoimună au o durată de evoluţie a bolii mai îndelungată, iar

răspunsul la terapia convenţională este mult mai lent.

Marea majoritate a pacienţilor cu urticarie autoimună sunt femei, posibil în acelaşi

context al predispozitiei femeilor de a dezvolta boli autoimune.

IV.3.2. Prevalenţa tiroiditei autoimune în cadrul urticariei cronice autoreactive

Probabilitatea coexistenţei tiroiditei autoimune cu urticaria cronică a fost mult mai

mare la pacienţii ce au asociat un test la ser autolog pozitiv ( 63 de pacienţi, reprezentând

47,36%), comparativ cu cei al căror test la ser autolog a fost negativ (5 pacienţi, respectiv

4,76%) [Tudose AM, 2012(a)].

În urma screeningul free T4 şi TSH s-a stabilit statusul tiroidian la toţi pacienţii cu

ATPO crescut. Dintre aceştia, treizeci şi patru au fost diagnosticaţi cu tiroidită Hashimoto în

status eutiroidian (25.56%), douăzeci cu hipotiroidism subclinic (15,03%). Nouă dintre

pacienţi (6,76%) prezentau manifestări clinice de hipotiroidism necesitând supliment

hormonal (fig. 5).

ATPO norm al

ATPO crescut cu eutiroidie

ATPO cresct cu hipotiroidie subclinica

ATPO crescut cu hipotiroidie clinica

52,64% 25,56%

15,03% 6,76%

Fig. 5 Distribuţia formelor clinice ale tiroiditei Hashimoto în funcţie de explorările paraclinice tiroidiene

(Tudose AM., 2012)

Prevalenţa tiroiditei autoimune la pacienţii cu urticarie cronică (lotul de 238 de

pacienţi) a fost de 28,56%. În schimb, prevalenţa în rândul pacienţilor cu urticarie

autoreactivă (test la ser autolog pozitiv) creşte semnificativ, atingând valoarea de 47,36%.

31

Studiul meu relevă o prevalenţă mai mare a tiroiditei autoimune în cazul pacienţilor cu test la

ser autolog pozitiv comparativ cu cea la pacienţii cu test la ser autolog negativ sugerând o

legătură între cele două condiţii. Totodată explică şi efectul rapid şi de lungă durată a

tratamentului cu glucocorticoizi. Rezultatul este în concordanţă cu alte studii desfăşurate în

acest sens [Verneuil L, 2004; Fusade PM, 2002].

Efectuarea testelor funcţionale tiroidiene (free T3, free T4 şi TSH) nu sunt suficiente

pentru detectarea afectării tiroidiene. Testarea privind detectarea anticorpilor anti-

tireoperoxidază trebuie efectuată la toţi pacienţii cu test la ser autolog pozitiv. Studiul nostru

evidenţază o prevalenţă ridicată a tiroiditei autoimune la pacienţii cu urticarie cronică şi test

la ser autolog pozitiv.

În final, consider că rezultatele studiului meu sunt în concordanţă cu noile

recomandări ale ghidurilor europene care recomandă pentru pacienţii cu urticarie cronică

evaluarea unei posibile asocieri cu boală autoimună tiroidiană şi subliniază încă o dată rolul

testului la ser autolog la pacienţii selecţionaţi [Popescu FD, Tudose AM et al 2008(b)].

Concluzii:

Incidenţa tiroiditei autoimune este mai mare la pacienţii cu urticarie autoreactivă

(test la ser autolog pozitiv) comparativ cu pacienţii cu urticarie cronică cu test la ser

autolog negativ.

Marea majoritate a pacienţilor cu tiroidită autoimună sunt eutiroidieni.

Este necesar efectuarea screeninigului tiroidian la toţi pacienţii cu urticarie cronică

autoreactivă.

IV.3.3. Prevalenţa hipersensibilităţii la AINS la pacienţii cu urticarie şi tiroidită autoimună

În lotul pacienţilor cu TSA pozitiv (133 de pacienţi) au fost identificaţi 98 de pacienţi

cu istoric de HS AINS, iar în lotul de pacienţi cu TSA negativ ( 105 pacienţi) douăzeci de

pacienţi prezentau istoric de hipersensibilitate la antiinflamatoare nesteroidiene. Procentul de

pacienţi cu HS AINS în lotul cu TSA pozitiv (73,68%) a fost apropiat de cel al pacienţilor

din lotul cu TSA pozitiv şi ATPO crescut (71,42%). În cazul pacienţilor cu test la ser autolog

negativ, procentul de pacienţi cu HS AINS a fost semnificativ mai mic (19,04%). În privinţa

repartiţiei cazurilor în funcţie de sex, urmând aceeaşi linie, frecvenţa reacţiilor HS AINS a

32

fost mai mare la femei comparativ cu bărbaţii în toate grupele de vârstă. Sumarizând -

prezenţa HS AINS este direct proporţională cu prezenţa markerilor de autoimunitate.

Concluzii:

Hipersensibilitatea la antiinflamatoare nesteroidiene este mai des întâlnită în rândul

pacienţilor cu markeri de autoimunitate.

Femeile sunt predispuse mai mult la astfel de reacţii.

Este necesar impunerea unor măsuri de precauţie privind utilizarea AINS

neselective COX la pacienţii cu markeri de autoimunitate.

IV.3.4. Influenţa tiroiditei autoimune şi a pozitivităţii testului la ser autolog asupra riscului

de apariţie a HS la AINS (prelucrarea statistico-matematică).

Hipersensibilitatea la antiinflamatoare nesteroidiene a fost mai frecvent întâlnită în

lotul pacienţilor cu markeri de autoimunitate prezenţi. De aici s-a născut şi ipoteza că cei doi

factori de autoimunitate prezenţi (test la ser autolog pozitiv şi ATPO crescut) ar putea fi

factori predictivi în apariţia HS AINS. Din analiza regresiei logistice, aplicată pentru cele

două loturi (TSA pozitiv şi ATPO crescut-lot 1/ TSA negativ şi ATPO normal-lot 2) se

observă că, deşi pacienţii cu ATPO crescut prezintă un grad mai mare de apariţie a HS AINS,

aceşti autoanticorpi au o influenţă foarte mică asupra apariţiei HS AINS.

În schimb, în urma analizei statistice, mărimea care poate influenţează apariţia

reacţiilor de hipersensibilitate la AINS este testul la ser autolog. Prezenţa unui test la ser

autolog pozitiv, creşte probabilitatea de apariţie a HS AINS, în timp ce un test la ser autolog

negativ scade probabilitatea de apariţie a hipersensibilităţii la antiinflamatoare nesteroidiene.

Ambele modele de regresie logistică sunt semnificative statistic (p<0.0001) (Fig. 6 şi 7).

În practică, ţinând cont de aceste rezultate, pacienţii cu test la ser autolog pozitiv ar

trebui să fie instruiţi privind riscul apariţiei reacţiilor de hipersensibilitate în cazul

administrării antiinflamatoarelor nesteroidiene. Totodată, având în vedere aceste aspecte,

anamneza pacienţilor cu urticarie cronică trebuie să fie amănunţită, cu insistare asupra

medicaţiei primite de pacient, necesarul de antiiflamatoare nesteroidiene fiind în continuă

creştere, iar eliberarea lor din farmacii fără reţetă face destul de facilă procurarea lor.

33

Variabila dependentă

HSAINS- poz

Variabile independente

TSA+/ATPOcr

Număr total de observaţii 238

Număr de observatii cu

HSAINS +=0

120 (50.42%)

Număr de observaţii cu

HSAINS +=1

118 (49.57%)

Modelul nul 331.287

Model integral 255.921

2 75.366

grade de libertate 2

Nivel de semnificaţie P < 0.0001

Variable independente Coeficient Er Std. P O.R

TSA+ 2.45099 0.35250 <0.0001 11.5999

ATPO_cr. 0.088663 0.37331 0.8123 1.0927

Constanta -1.4629

Fig. 6 Regresia logistică pentru lotul 1

Variabila dependentă

HSAINS - poz

Variabile independente

TSA -/ATPO n

Număr total de observaţii 238

Număr de observaţii cu

HSAINS +=0

120 (50.42%)

Număr de observaţii cu

HSAINS +=1

118 (49.57%)

Modelul nul 331.287

Model integral 255.921

2 75.366

grade de libertate 2

Nivel de semnificaţie P < 0.0001

Variable independente Coeficient Er Std. P O.R.

TSA - -2.45099 0.35250 <0.0001 0.0862

ATPO n -0.088663 0.37331 0.8123 0.9152

constanta 1.0767

Fig 7 Regresia logistică pentru lotul 2

34

Şi în prezenţa unei anamneze negative privind acest aspect, trebuie recunoscut faptul

că, destul de frecvent, patologia de tip urticarian poate fi agravată de antiiflamatoarele

nesteroidiene şi pacientul, în cadrul managementului urticariei cronice, trebuie avertizat

privind riscurile la care se expune utilizând în continuare acest tip de medicaţie.

Concluzii:

Pacienţii cu ATPO crescut prezintă un grad mai mare de apariţie a HS AINS, dar

aceşti autoanticorpi au o influenţă foarte mică asupra apariţiei HS AINS.

Prezenţa unui test la ser autolog pozitiv, creşte probabilitatea de apariţie a HS

AINS, în timp ce un test la ser autolog negativ scade probabilitatea de apariţie a

hipersensibilităţii la antiinflamatoare nesteroidiene (p<0.0001).

IV.3.5. Profilul HLA la pacienţii cu urticarie şi tiroidită autoimună ce asociază istoric de

hipersensibilitate la AINS

Cei 63 de pacienţi cu urticarie şi tiroidită autoimune au fost fenotipaţi prin metode

serologice specifice în cadrul Institutul de Hematologie Transfuzională “Dr. C. T. Nicolau”.

Aceşti pacienţi au fost grupaţi în două loturi (un lot al pacienţilor ce asociază HS AINS şi un

lot format din pacienţii fără istoric de HS AINS), comparându-se fecvenţele de apariţie a

unor HLA.

Din cei 63 de pacienţi incluşi în studiu, 45 de pacienţi asociau urticarie autoreactivă

(test la ser autolog pozitiv), tiroidită autoimună (ATPO crescut) şi istoric de hipersensibilitate

la antiinflamatoare nesteroidiene (lotul I) (71.42%), iar 18 pacienţi au fost fără istoric de HS

AINS (lotul II) (28.58%) (Fig. 8).

Fig. 8 Distribuţia pacienţilor cu urticarie cronică autoreactivă şi tiroidită autoimună din punct de vedere al

sensibilităţii la AINS.

71.42%

HS AINS+

HS AINS -

35

Pentru HLA-A cea mai mare frecvenţă de apariţie în lotul unu a fost pentru HLA-A2

(31.46%), urmată de HLA-A11 (13.48%) şi HLA-A1 (12,36%). Frecvenţa de apariţie a HLA-

A2 în lotul doi (36,67%) este asemănătoare cu cea din lotul unu (31.46%). Frecvenţa HLA-A1

(12,36%) este mai mare în lotul I comparativ cu lotul doi (6,66%).

Frecvenţa mai mare a HLA-A1 în lotul unu comparativ cu cea din lotul doi ridică

suspiciunea unei implicări a acestei gene în HS AINS. Studiile efectuate până în prezent nu

au evidenţiat o implicare a acestei gene în acest tip de patologie. In plus, există un singur

studiu efectuat pe populatia turcă în care este luat în discuţie rolul HLA-A în patogenia

urticariei cronice. Aydogan şi colaboratorii au evidenţiat o frecvenţă de apariţie a HLA-A24

mult crescută în populaţia generală comparativ cu lotul pacienţilor cu urticarie cronică,

sugerând un eventual rol protectiv al acestei gene [Aydogan K, 2006].

Pentru HLA-B cea mai mare frecvenţă de apariţie în lotul unu a fost pentru HLA-B35

(36,66%), urmată de HLA-B18 (15,56%), HLA-B44 (6,66%) şi HLA-B57 (5,55%)

Pentru HLA-C cea mai mare frecvenţă de apariţie a fost pentru HLA-C7 atât în lotul

unu (33.33%), cât şi în lotul 2 (18.51%), urmată de HLA-C4 (31,88%) şi HLA-C5 (11,59%).

Cele două loturi au frecvenţe asemănătoare cu excepţia HLA-C5 care nu se regăseşte în lotul

pacienţilor fără istoric de hipersensibilitate la antiinflamatoare nesteroidiene şi care s-a

dovedit a avea o influenţă remarcabilă asupra riscului de apariţie a HS AINS.

Pentru HLA-DR cea mai mare frecvenţă de apariţie a fost pentru HLA-DR13 în lotul

unu (21,87%). Cele două loturi studiate au frecvenţe asemănătoare cu excepţia HLA-DR13

care este mai frecvent întâlnită în lotul 1 (21.87%) comparativ cu lotul doi (13.04%), adică

faţă de pacienţii fără istoric de hipersensibilitate la antiinflamatoare nesteroidiene.

Deşi în loturile mele frecvenţa de apariţie a HLA-DR4 nu a prezentat variaţii

semnificative între loturi, a fost verificată influenţa acestuia în populaţia românească asupra

influenţei ei în apariţia HS AINS, ţinând cont de rapoartele altor studii preexistente celui de

faţă.

Frecvenţa de apariţie a HLA-DR13 este mai mare în lotul pacienţilor cu urticarie şi

tiroidită autoimună ce asociază HS AINS (21,87%). În 2005, Kim et al raportează o

frecvenţă mai mare a HLA-DR13 la pacienţii cu urticarie indusă de aspirină (18,1%). El a

observat într-un studiu populaţional o asociere dintre un anumit fenotip HLA şi AIU,

36

confirmând astfel o importantă asociere la aceşti pacienţi a alelelor HLA DRB1*1302 si

HLA DQB1*0609 [Kim SH, 2005].

Pentru HLA-DQ cea mai mare frecvenţă de apariţie a fost pentru HLA-DQ6 în lotul

unu (39.53%). Cele două loturi studiate au frecvenţe asemănătoare, frecvenţa HLA-DQ6 în

lotul doi, adică la pacienţii fără istoric de hipersensibilitate la antiinflamatoare nesteroidiene

fiind de 35,71%.

În loturile mele incluse în studiu HLA-DQ5 nu s-a regăsit, fapt concordant cu un alt studiu

publicat în 2005 [Chen J, 2005]. Frecvenţa mai mare a HLA-DQ6 în cele două loturi cu

urticarie a fost prezentă şi în cadrul altor studii publicate până în present [Ye YM, 2008; Kim

SH, 2005].

Concluzii:

Frecvenţa de apariţie a HLA-A2 a fost cea mai mare dintre HLA-A, fiind comparabilă

între cele două loturi (31.46% vs 36,67%). Frecvenţe mai mari de apariţie a HLA-A s-

au înregistrat pentru HLA-A11 (13.48%) şi HLA-A1 (12,36%).

Pentru HLA-B cea mai mare frecvenţă de apariţie în lotul unu a fost pentru HLA-B35

(36,66%), urmată de HLA-B18 (15,56%), HLA-B44 (6,66%) şi HLA-B57 (5,55%)

Pentru HLA-C cea mai mare frecvenţă de apariţie a fost pentru HLA-C7 urmată de

HLA-C4 şi HLA-C5. Cele două loturi au frecvenţe sunt asemănătoare ale acestor gene

cu excepţia HLA-C5 care nu se regăseşte în lotul pacienţilor fără istoric de

hipersensibilitate la antiinflamatoare nesteroidiene.

Pentru HLA-DR cea mai mare frecvenţă de apariţie a fost pentru HLA-DR13 în lotul

unu (21,87%).

Deşi a fost descrisă predominanţa HLA-DR4 la pacienţii cu urticarie cronică, în

loturile mele frecvenţa de apariţie a acesteia nu a prezentat variaţii semnificative.

Pentru HLA-DQ cea mai mare frecvenţă de apariţie a fost pentru HLA-DQ6 în

ambele loturi.

În loturile mele incluse în studiu HLA-DQ5 nu s-a regăsit, fapt concordant cu un alt

studiu publicat în 2005 [Chen J, 2005]. Frecvenţa mai mare a HLA-DQ6 în cele două

loturi cu urticarie a fost prezentă şi în cadrul altor studii publicate până în prezent [Ye

YM, 2008; Kim SH, 2005].

37

IV.3.6. Semnificaţia statistică a frecvenţelor de apariţie a HLA

Pentru genele HLA a căror frecvenţă a variat între loturi am aplicat analiză statistică

pentru studiul semnificaţiei prezenţei acestei frecvenţe cu ajutorul testului Fisher exact.

Compararea frecvenţelor de apariţie a HLA-A între lotul martor şi lotul unu, între

lotul martor şi lotul doi şi între lotul unu şi doi a evidenţiat că valoarea p în cazul genei HLA-

A11 a fost de 0.0551, valoare cu posibilă semnificaţie în clinică, motiv pentru care am aplicat

ulterior regresia logistică pentru această genă.

Pentru restul genelor HLA-A identificate cu frecvenţă crescută nu s-a observat o

diferenţă statistică semnificativă.

În urma aplicării testului Fisher exact pentru compararea frecvenţelor de apariţie a

genelor HLA-B, se observă o diferenţă înalt semnificativă în cazul genei HLA-B35 pentru

ambele loturi din studiu comparativ cu frecvenţa de apariţie în lotul martor. Pentru HLA-B57

frecvenţa apariţiei acestei gene a fost semnificativă pentru lotul unu (48,1%) ridicând

suspiciunea unei influenţe a acestei gene în riscul apariţiei hipersensibilităţii la AINS la

pacienţii ce prezintă această genă.

Deşi în cadrul studiului meu frecvenţa HLA-B44 nu a avut o semnificaţie statistică

importantă, însă această genă a fost citată în mai multe articole privind implicarea ei în

urticaria cronică idiopatică [Bozek A, 2010; Coban M, 2008]. Mai mult, în 2006, Pacor şi

colaboratorii prezintă un studiu în care frecvenţa de apariţie a HLA-B44 a fost semnificativă

la pacienţii cu urticarie idiopatică şi hipersensibilitate la AINS [Pacor ML, 2006].

La aplicarea testului Fisher pentru HLA-C am găsit diferenţe între frecvenţele de

apariţie a mai multor gene, semnificative din punct de vedere statistic: HLA-C1, C2, C4, C5 şi

C7. Pentru HLA-C3 diferenţa privind frecvenţa de apariţie a fost semnificativă statistic doar în

cazul comparării lotului doi cu lotul martor sugerând o posibilă implicare în prognosticul

apariţiei HS la AINS (un eventual rol protectiv), motiv pentru care am aplicat ulterior, şi

pentru această genă, regresia logistică.

În ceea ce priveşte HLA-C5 aceasta s-a regăsit cu o frecvenţă mai mare în lotul unu,

diferenţă înalt semnificativă statistic. După utilizarea motorului de căutare pe platforma

pubmed nu am găsit decât un sigur studiu în care se face referire la HLA-C5, în sensul

frecvenţei mai mari a acestei gene în lotul cu urticarie cronică asociată cu hipersensibilitate la

AINS compativ cu lotul martor [Pacor ML, 2006].

38

La aplicarea testului Fisher pentru HLA-DR am găsit diferenţe între frecvenţele de

apariţie pentru HLA-DR13 si HLA-DR16.

În cazul HLA-DQ, diferenţa între frecvenţele de apariţie a fost semnificativă statistic

pentru HLA-DQ1 şi HLA-DQ6.

Concluzii:

Deşi la o primă vedere există diferenţe privind frecvenţa de apariţie a unor gene între

loturi, prin aplicarea metodelor statistice doar anumite gene menţin diferenţe

semnificative statistic între cele două loturi de pacienţi.

Diferenţele semnificative static privind distribuţia genelor între loturi au fost pentru:

HLA-A11 HLA-B35 HLA-B57 HLA-C3, HLA-C5 HLA-DR13 si HLA-DR16 HLA-DQ1

şi HLA-DQ6

Deşi în alte studii a fost evidenţiat rolul HLA-B44 în urticaria cronică asociată cu HS

AINS, studiul meu nu susţine această ipoteză.

În schimb există date ce suţin alte studii privind importanţa HLA-C5 în urticaria

autoimună asociată cu HS AINS.

IV.3.7 Influenţa HLA asupra riscului de apariţie a HS la AINS

În urma analizei statistice privind frecvenţa de apariţie a anumitor gene, am decis

efectuarea regresie logistice multiple în vederea stabiliri gradului de influenţă a acestor gene

asupra riscului de apariţie a HS la AINS. Am analizat într-o primă etapă genele raportate de

celelalte studii existente, iar ulterior genele a căror frecvenţă de apariţie în loturile selectate

de mine a fost semnificativă statistic.

Studierea genelor HLA-A1, HLA-B44, HLA-C5, HLA-DQ8 şi HLA-DR4 ca factor predictiv

pentru HS AINS.

Cele cinci modele logistice obţinute în urma regresiei logistice utilizând valori

analoge au fost semnificative statistic, în diferite combinaţii, cu o singură excepţie. Cele cinci

gene au fost alese ţinând cont de frecvenţa de apariţie a lor în lotul studiat şi de rapoartele

existente până în prezent în literatura de specialitate.

39

Tabel 3 Regresiile logistice şi coeficienţii acestora pentru HSAINS ca variabilă dependentă şi HLA-A1

, HLA-B44, HLA-C5, HLA-DQ8, HLA-DR4 variabile independente.

MODEL 1

Variabile

independente

HLA- A1

HLA-B44

HLA-C5

HLA-DQ8

HLA-DR4

Logit(p) = 0.65 +0.96*(HLA-A1)+18.04*(HLA-B44)+ 18.08* (HLA-C5) –- 0.094427*

(HLA-DR4)+0.44700* (HLA-DQ8) Variabila

independentă Coeficient Eroare Std O.R.

P = 0.0360

HLA-A1 0.96592 0.80285 2.6272 HLA-B44 18.04050 3023.53032 68.4 *10

6 HLA-C5 18.08604 2615.98199 71.6 *10

6 HLA-DR4 -0.094427 0.90171 0.9099 HLA-DQ8 0.44700 1.17552 1.5636 Constanta 0.6516

MODEL 2

Variabile

independente

HLA- A1

HLA-B44

HLA-C5

fara:

HLA-DQ8

HLA-DR4

Logit(p) = 0.66+0.94* (HLA-A1)+ 18.15* (HLA-B44) + 8.07*(HLA-C5) Variabila

independentă Coeficient Eroare Std O.R.

P = 0.0083 HLA-A1 0.94614 0.80285 2.5758 HLA-B44 18.15906 3026.90504 77.0 *10

6 HLA-C5 18.07553 2616.16858 70.8 *10

6 Constanta 0.6633

MODEL 3

Variabile

independente

HLA- A1

HLA-B44

HLA-C5,

HLA-DR4

fara:

HLA-DQ8

Logit(p) =0.67 + 0.95 * (HLA-A1) + 18.15 * (HLA-B44) ++18.06 * (HLA-C5) - 0.10*

(HLA-DR4) Variabila

independentă Coeficient Eroare Std O.R.

P = 0.0192 HLA-A1 0.95003 0.80361 2.5858 HLA-B44 18.15347 3026.90507 76.6 *10

6 HLA-C5 18.06971 2616.13205 70.4 *10

6

HLA-DR_ -0.10989 0.90071 0.8959

Constanta 0.6689 MODEL 4

Variabile

independente

HLA- A1

HLA-B44

HLA-DQ8

HLA-DR4

fara

HLA - C 5

Variabila

independentă

Coeficient Eroare Std O.R.

P =0.2023 HLA-A1 0.95927 0.79800 2.60

98

HLA-B44 17.95877 3024.95702 63.0

*106

HLA-DR4 -0.20430 0.90078 0.81

52

HLA-DQ8 0.33638 1.17478 1.39

99

Constanta 0.7622 MODEL 5

Variabile

independente

HLA- A1

HLA-B44

HLA-C5,

HLA-DQ8

fara

HLA- DR4

Logit(p) = 0.65 +0.96* (HLA_A1) + 0.45 * ( HLA-DQ8) + 18.09* (HLA_C5)+ 18.04

*(HLA-B44) Variabila

independentă

Coeficient Eroare Std O.R.

P = 0.0181 HLA-A1 0.96281 0.80385 2.6190

HLA-DQ8 0.45199 1.17453 1.5714

HLA-C5 18.09121 2616.01153 71.9*106

HLA-B44 18.04423 3023.45780 68.6*106

Constant 0.6466

40

Modelul logistic fără HLA-C5 a fost singurul care işi pierde semnificaţia statistică (p

= 0.2023), indicând faptul că această genă deţine un rol important în apariţia HS AINS la

pacienţii cu urticarie şi tiroidită autoimune. Toate celelalte modele, având diferite combinaţii

ale acestor gene sunt valide şi au semnificaţie statistică. (Tabel nr. 3)

Tabel 4 Semnificaţia statistică a modelelor studiate

Varibila

dependentă

Variabile independente

HS AINS + HLA-A11 HLA-B57 HLA-C3 HLA-DR13 Semnificatia

modelului

P = 0.1482

----- P = 0.1132

----- P = 0.1438

----- P = 0.0973

---- P = 0.4392

----- ----- P = 0.0888

----- ----- P = 0.0632

----- ----- P = 0.0923

----- ----- P = 0.0888

---- ----- P = 0.4247

---- ----- P = 0.5162

---- ----- P = 0.3166

----- ----- ----- P = 0.0398

---- ----- ----- P = 0.4764

---- ----- ----- P = 0.2432

---- ----- ----- P = 0.3879

Se observă că am obţinut semnificaţie statistică, un p< 0.05, la modelul în care am

studiat influenţa genei HLA-A11 în cadrul lotului cu variabilă HS-AINS+. Indirect,

validitatea acestui model, în care a fost analizat rolul HLA-A11 în patogenia urticariei cronice

la pacienţii cu hipersensibilitate la AINS, a fost confirmată de lipsa semnificaţiei statistice a

41

modelelor în care a lipsit gena HLA-A11. In cazul celorlalte modele nu am obţinut

semnificaţie statistică, dar consider că semnificaţie CLINICĂ ar putea prezenta şi modelele

care au ca variabila dependenta HLA-A11 + HLA-C3 + HLA-DR 13 (p = 0,0973), HLA-A11 +

HLA-B57 (p =0,0888), HLA-A11 + HLA-C3 (p = 0,0632) precum şi HLA-A11 + HLA-DR13 (p

= 0,0923) (Tabel 4). E posibil ca pe un lot mai mare să se poată concluziona dacă aceste gene

au sau nu un rol în patogenia urticariei cronice cu HS-AINS.

Concluzii:

HLA-A11 influenţează probabilitatea de apariţie a HS AINS la pacienţii cu urticarie şi

tiroidită autoimune (p< 0.05).

Semnificaţie clinică ar putea prezenta şi alte modele cu p<0.1, necesitând un lot mai

mare de pacienţi.

IV.3.8. Frecvenţa reacţiilor de hipersensibilitate în funcţie de tipul de AINS

Reacţiile de hipersensibilitate la AINS au fost frecvent raportate la pacienţii incluşi în

studiu. 49.57% din totalul de pacienţi (238) au prezentat un istoric pozitiv privind existenţa

HS AINS (118) (Fig. 9).

Fig. 9 Distribuţia pacienţilor cu istoric de HS AINS în cadrul urticariei cronice (bleu n=118 din

numărul total de pacienţi de 238) [Tudose A. M., 2012(c)]

În cazul pacienţilor cu urticarie cronică cu TSA pozitiv (133 subiecţi) am identificat

subiecţi cu istoric de HS AINS (73.68%). Dintre acestia, 37 (37.75%) au prezentat HS AINS

la ibuprofen, 17 (17.34%) la diclofenac, 18 (18.36%) şi 26 (26.53%) la acid acetilsalicilic

42

În rândul pacienţilor cu TSA negativ (105) am găsit 20 de cazuri de HS AINS

(19.04%) distribuite astfel: 9 cazuri de HS AINS care au implicat ibuprofenul (45%), 2 cazuri

de HS AINS la diclofenac (10%), 3 cazuri la ketoprofen (15%) şi 6 cazuri la aspirină (30%).

În ambele loturi, procentul cel mai mare de pacienţi cu HS AINS a fost reprezentat de

ibuprofen (Fig 10). Totuşi, în lotul pacienţilor cu TSA pozitiv frecvenţa HS AINS a fost

semnificativ mai mare, sugerând o posibilă implicare a autoreactivităţii în inducerea

hipersensibilităţii la antiinflamatoare nesteroidiene. Raportându-ne la numărul total de

pacienţi cu HS AINS, locul principal în declanşarea reacţiilor de hipersensibilitate la AINS îl

deţine tot ibuprofenul urmat de aspirină, ketoprofen şi diclofenac (fig. 10 şi fig. 11).

Fig. 10 Frecvenţa apariţiei HS AINS în funcţie de tipul de antiinflamator pe cele două loturi

Fig. 11 Frecvenţa apariţiei HS AINS în funcţie de tipul de antiinflamator raportat la numărul total de cazuri.

0%

20%

40%

60%

80%

100%

TSA+ TSA-

ketoprofen

ibuprofen

diclofenac

aspirină

43

Concluzii:

Aproximativ jumătate din pacienţii cu urticarie cronică prezintă hipersensibilitate la

AINS.

Procentul creşte semnificativ în cazul pacienţilor cu markeri de autoimunitate

prezenţi.

Ibuprofenul este antiinflamatorul cel mai des incriminat în apariţia reacţiilor de

hipersensibilitate la antiinflamatoare nesteroidiene, urmat de aspirină. Acest fapt

poate fi explicat prin utilizarea mult mai frecventă a acestuia ca antiinflamator.

IV.3.9. Siguranţa etoricoxibului stabilită prin test de provocare orală

Toţi pacienţii care au avut istoric de HS AINS au fost supuşi testului de provocare

medicamentoasă (DTP) cu etoricoxib. În urma efectuării testului de provocare

medicamentoasă doar doi pacienţi din 118 (Fig. 12) au avut testul pozitiv, în sensul apariţiei

erupţiei cutanate de tip urticarian. Restul pacienţilor (116) au tolerat bine doza de 60 mg de

etoricoxib, fără apariţia papulelor urticariene sau a angioedemului. Monitorizarea testării s-a

efectuat prin calcularea scorului de activitate a urticariei. [Tudose AM.., 2012(c)]

Pentru stabilirea profilului de siguranţă a etoricoxibului din punct de vedere statistic,

s-a realizat testul McNemar asupra numărului de pacienţi care au avut istoric de HS AINS

înainte şi ulterior DTP pozitiv (Tabel 5).

Tabelul 5. Modul de organizare a datelor pentru testul McNemar pentru pacienţii incluşi în studiu.

Se poate concluziona că tratamentul a avut efect (p<0.001) şi că între 90.5% şi

97.96% dintre pacienţii care vor primi acest tratament vor tolera etoricoxibul.

Fig. 12 Distribuţia pacienţilor

cu test de provocare orală

pozitiv pentru etoricoxib

DTP+ = 1 DTP+ = 0 Total pe linie)

HSAINS+ = 1 2 96 98

HSAINS+ = 0 0 0 0

Total (pe coloana) 2 96 98

Valoare 2 calculat 94.01

p <0.0001

Procentul de pacienţi care vor fi influenţaţi de

tratament 90.5%- 97.96%

DTP+ = 1 DTP+ = 0 Total (pe linie)

HSAINS+ = 1 2 96 98

HSAINS+ = 0 0 0 0

Total (pe coloana) 2 96 98

Valoare 2 calculat 94.01

p <0.0001

Procentul de pacienţi care vor fi influentaţi de test 90.5%- 97.96%

98,3%

1,69%

test de provocare pozitiv

test de provocare negativ

44

Etoricoxibul pare a avea un profil de siguranţă foarte bun atât la pacienţii cu urticarie

autoreactivă cât şi la pacienţii cu urticarie cronică idiopatică având testul la ser autolog

negativ.

Concluzii:

Procentul de pacienţi care au tolerat etoricoxibul a fost semnificativ mai mare

comparativ cu cel al pacienţilor care au avut testul de provocare medicamentoasă

pozitiv.

Profilului de siguranţă a etoricoxibului din punct de vedere statistic realizat cu

ajutorul testului McNemar a fost excelent şi semnificativ statistic (p<0.0001)

IV.3.10. Eficienţa tratamentului hormonal tiroidian privind ameliorarea scorului de

activitate a urticariei

Eficienţa tratamentului hormonal tiroidian a fost evaluată pe lotul de pacienţi care

prezentau urticarie şi tiroidită autoimună şi care au fost evaluaţi din punct de vedere

endocrinologic ca necesitanţi de terapie hormonală suplimentară.

Iniţial, la momentul includerii în studiu, 38 de pacienti au avut valoarea SAU de patru

puncte (30 de pacienţi cu eutiroidie şi 8 cu tiroidita subclinică) şi 25 de pacienţi au avut SAU

de cinci puncte (4 pacienţi cu eutiroidie, 12 cu tiroidita subclinică şi 9 cu tiroidita clinică)

(Fig.13). Pacienţii incluşi în studiu (n=63) au fost trataţi cu antihistaminice H1 în doze mari

(15 mg de levocetirizină sau desloratadină sau 30 mg de cetirizină), timp de patru săptămâni.

La prima evaluare a tratamentului, după patru săptămâni în care pacienţii au urmat

tratament cu doze mari de antihistaminice H1, aceştia au fost reevaluaţi prin scorul de

activitate a urticariei. Dintre cei 63 de pacienţi, 34 pacienţi au avut SAU de 1 punct (28 de

pacienţi cu eutiroidie, 4 din cei cu tiroidită subclinică şi 2 cu tiroidită clinică) şi 29 de

pacienţi au avut SAU 3 puncte (şase pacienţi cu eutiroidie, şaisprezece dintre cei cu tiroidită

subclinică şi şapte cu tiroidită clinică) (Fig 13) [Tudose AM., 2012 (d)].

Fig. 13 Evoluţia

scorului de activitate a

urticariei sub farmacoterapie

antihistaminică H1

0

5

10

15

20

25

30

35

40

iniţial vizita 1

Scor urticarie-4

Scor urticarie-5

Scor urticarie-1

Scor urticarie-3

45

53,96% din pacienţi au avut o îmbunătăţire semnificativă a scorului de activitate a

urticariei sub tratament antihistaminic în doze mari. Totuşi, un procent important de pacienţi

au menţinut un scor ridicat (46,03%). Marea majoritate a acestor pacienţi (79,31%)

aparţineau grupului de pacienţi cu hipotiroidism fie el manifest clinic sau nu.

Pacienţii cu scorul SAU de trei şi nivel crescut al TSH-ului (23 de pacienţi-

şaisprezece cu tiroidită subclinică şi şapte cu tiroidită clinică) au primit tratament suplimentar

cu 50 de micrograme de L-tiroxină pentru patru săptămâni, la recomandarea medicului

endocrinolog. La a doua vizită, doar la şapte pacienţi s-a menţinut un scor ridicat de activitate

a urticariei şi au necesitat cură scurtă de corticoterapie sistemică (Fig. 14).

Fig. 14 Evoluţia valorilor SAU sub tratament cu L-tiroxină.

În urma tratamentului cu L-tiroxină, 16 pacienţi (69,56%) au avut o îmbunătăţire a

scorului de activitate a urticariei. Cu alte cuvinte, iniţierea tratamentului hormonal a

ameliorat semnificativ activitatea urticariei (scăderea scorului de la 3 puncte la un punct).

Celelalte cazuri (30,43%) au menţinut acelaşi scor, necesitând cură scurtă de corticosteroizi

sistemici.

Deoarece asocierea UC şi tiroiditei autoimune nu este deplin cunoscută, utilizarea

potenţială a tiroxinei în tratamentul UC la pacienţii cu tiroidită autoimună nu este încă bine

stabilită. Există rapoarte contradictorii cu privire la rezultatele unor terapii hormonale.

Tratamentul cu tiroxină a fost raportat că atenuează simptomele de urticarie, în unele cazuri,

cu o scădere concomitentă a anticorpilor anti-tireoglobulină. Unele rapoarte, de asemenea, au

susţinut faptul că pacienţii cu UC ar trebui să fie testaţi pentru tiroidită autoimună şi că

încercarea tratamentului cu tiroxină pentru cei care au tiroidită autoimună poate contribui la o

0

5

10

15

20

25

vizita 1 vizita 2

Scor urticarie-1

Scor urticarie-3

46

îmbunătăţire clinică prin suprimarea stimulării cronice a glandei tiroide. Studiul meu a arătat

că la 69,56% dintre pacienţii trataţi cu levotiroxină s-a îmbunătăţit scorul activităţii urticariei.

Aceasta confirmă dificultăţile de tratament a pacienţilor cu UC şi tiroidită autoimună. Sunt

necesare mai multe studii privind utilitatea terapiei hormonale la aceşti pacienţi. Datele mele

sunt în concordanţă cu noile ghiduri europene pentru pacienţii cu UC, care recomandă

evaluarea pentru tiroidita autoimună şi subliniază rolul efectuării TSA la pacienţii români cu

UC selectaţi [Popescu FD et al, 2008]. Acest studiu şi datele preliminare [Tudose et al, 2010

(e)] oferă date originale pentru pacienţii români care prezintă această asociere de modificări

autoimune, având în vedere că predispoziţia genetică joacă, de asemenea, un rol important în

astfel de dereglări imunitare.

Concluzii:

Un procent important de pacienţi, în ciuda tratamentului cu doze mari de

antihistaminice au menţinut un scor al activităţii urticariei ridicat (46,03%).

Marea majoritate a acestor pacienţi au aparţinut lotului cu markeri de autoimunitate.

Asocierea suplimentului hormonal tiroidian a scăzut necesarul de medicaţie

antihistaminică.

Există rapoarte contradictorii cu privire la rezultatele unor terapii hormonale. Studiul

meu a arătat că la 75,86% dintre pacienţii trataţi cu levotiroxină s-a îmbunătăţit scorul

activităţii urticariei.

IV.3.11. Eficienţa tratamentului antidepresiv privind ameliorarea scorului de activitate a

urticariei şi a gradului de depresie

Dintre pacienţii cu urticarie şi tiroidită autoimună au fost selectaţi pacienţii (34 de

pacienţi) care, în urma tratamentului antihistaminic în doze mari administrat timp de patru

săptămâni, au atins un scor al activităţii urticariei de unu.

Toţi aceşti pacienţi au primit chestionarul privind simptomele de depresie

(standardizat şi validat pentru populaţia românească). Acesta a fost aplicat conform

recomandărilor psihologului clinician. În urma aplicării chestionarului au fost identificaţi 13

pacienţi prezentând grade variate de depresie (38,23%): şase -depresie uşoară, patru –

depresie moderată şi trei – depresie severă (Fig. 15).

47

Fig. 15 Distribuţia gradelor de depresie la pacienţii supuşi chestionarului (21=normal; 6=uşoară; 4=moderată;

3=severă)

După patru săptămâni de tratament combinat, la a doua vizită, pacienţii au fost

reevaluaţi folosind acelaşi chestionar pentru depresie şi scorul de activitate a urticariei.

Niciun pacient nu mai prezenta erupţie urticariană şi, în plus, opt dintre aceştia au oprit

medicaţia antihistaminică conform indicaţiilor primite (absenţa papulelor urticariene pentru o

perioadă mai mare de cinci zile). În urma aplicării chestionarului pentru stabilirea gradului de

depresie, toţi pacienţi au prezentat o scădere a scorului “Z”, iar nouă dintre ei (69,23%) au

fost încadraţi la un grad de depresie mai mic decât la prima vizită (Fig.16).

Fig. 16 Nivelul depresiei la pacienţii trataţi cu mirtazapină 15 mg/zi (iniţial şi după patru săptămâni de

tratament) [Tudose AM, 2012 (f)].

0

5

10

15

20

25

prima vizită

normal

uşor

moderat

sever

0

1

2

3

4

5

6

prima vizită vizita 2

normal

uşor

moderat

sever

48

Este important de remarcat lipsa efectelor adverse semnificative (numai uşoară

somnolenţă). Majoritatea pacienţilor au declarat că starea generală s-a îmbunătăţit după

aproximativ trei zile de tratament [Tudose AM, 2012 (f)]. La a doua evaluare a subiecţilor,

după patru săptămâni de tratament cu mirtazapină 15 mg pe zi, toti pacienţii au înregistrat o

scădere a ratelor de depresie (Fig.17).

Fig. 17 Procentul de pacienţi cu grad normal de depresie după patru săptămâni de tratament cu mirtazapină Concluzii:

38,23% din pacienţii cu urticarie autoimună chestionaţi au prezentat grade variate de

depresie.

Mirtazapina îmbunătăţeşte scorul de simptome privind depresia cu scăderea scorului

“Z” din chestionarul pentru depresie.

Depresia ca şi comorbiditate psihiatrică ar putea influenţa evoluţia urticariei cronice.

Tratamentul acestei patologii a scăzut necesarul de medicaţie antihistaminică.

În cazul prezenţei unei urticarii cronice cu evoluţie îndelungată şi severă, cu necesar

de terapie antihistaminică în doze mari, pacienţii ar trebui evaluaţi psihologic.

IV.4 CONCLUZII FINALE

1. Urticaria autoimună este mai frecventă la femei, are o durată de evoluţie îndelungată

şi un răspuns parţial la medicaţia convenţională antihistaminică.

2. Tiroidita autoimună este mai frecvent întâlnită ca şi comorbiditate în cazul pacienţilor

cu urticarie autoimună, marea majoritate fiind eutiroidieni, motiv pentru care

efectuarea testelor funcţionale tiroidiene (free T3, free T4 şi TSH) nu sunt suficiente

pentru detectarea afectării tiroidiene. Testarea privind detectarea anticorpilor anti-

tireoperoxidază trebuie efectuată la toţi pacienţii cu test la ser autolog pozitiv.

69.23%

30.76%

"Z"<0.5

"Z">0.5

49

3. În studiul meu, frecvenţa reacţiilor de hipersensibilitate la AINS la pacienţii cu

urticarie cronică a fost net crescută în cazul pacienţilor ce asociau markeri de

autoimunitate, apariţia acestora fiind influenţată de pozitivitatea testului la ser

autolog.

4. În practică, ţinând cont de aceste rezultate, pacienţii cu test la ser autolog pozitiv ar

trebui să fie instruiţi privind riscurile apariţia reacţiilor de hipersensibilitate în cazul

administrării antiinflamatoarelor nesteroidiene.

5. În privinţa profilului HLA al pacienţilor cu urticarie şi tiroidită autoimune există două

combinaţii de gene ce par a influenţa apariţia HS AINS:

-HLA A1, HLA B44, HLA C5 pare a fi cea care influenţează semnificativ statistic

apariţia HS AINS, iar HLA-C5 are un rol crucial.

-HLA-A11, HLA-B57 şi HLA-C3, în special HLA-A11.

6. În privinţa reacţiilor de HS AINS, cel mai frecvent antiinflamator declanşator a fost

ibuprofenul urmat de aspirină, ketoprofen şi diclofenac.

7. Etoricoxibul are un profil de siguranţă foarte bun atât la pacienţii cu urticarie

autoreactivă, cât şi la pacienţii cu urticarie cronică idiopatică având testul la ser

autolog negativ.

8. Iniţierea tratamentului hormonal la pacienţii ce asociază disfuncţie tiroidiană sau a

tratamentului antidepresiv în cazul pacienţilor ce asociază diferite grade de depresie

poate ameliora semnificativ activitatea urticariei, cu scăderea necesarului de

medicaţie antihistaminică H1.

9. Urticaria cronică rămâne un teren de explorat, profilul genetic jucând probabil un rol

crucial. Nu trebuie uitat faptul ca este o afecţiune cu manifestări multiple, influenţând

tonusul psihic al pacienţilor, o parte dintre ei, destul de importantă ar trebui să

beneficieze, încă din primele zile de manifestare de consiliere psihologică, uneori

chiar de evaluare psihiatrică şi tratament specific.

10. Studiul privind profilul genetic al HLA în cazul urticariei autoreactive asociată cu

tiroidită autoimună că este primul efectuat în România şi are rol de a deschide calea

unor cercetări pe un număr mare de pacienţi pentru a stabili factori predictibili genetic

în apariţia hipersensibilităţii la AINS la pacienţii cu urticarie cronică.

50

1. BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ

1. Nizankowska-Mogilnicka E., Bochenek G., Mastalerz L., Swierczynska M., Picado

C., Scadding G., Kowalski M. L., Setkowicz M., Ring J., Brockow K., Bachert C.,

Wçhrl S., Dahln B., Szczeklik A..Review article EAACI/GA2LEN guideline: aspirin

provocation tests for diagnosis of aspirin hypersensitivity Allergy 2007.

2. O’Donnell BF, O’Neill CM, Francis DM, Niimi N, Barr RM, Barlow RJ et al. Human

leucocyte antigen class II associations in chronic idiopathic urticaria. Br J Dermatol

1999; 140: 853–858.

3. Oztas P, Onder M, Gonen S, Oztas MO, Soylemezoglu O. Is there any relationship

between human leucocyte antigen class II and chronic urticaria? (chronic urticaria

and HLA class II). Yonsei Medical Journal. 2004; 45(3):392–395.

4. Aydogan K, Karadogan SK, Akdag I, Tunali S. HLA class I and class II antigens in

Turkish patients with chronic ordinary urticaria. Clin Exp Dermatol. 2006; 31(3):

424-9.

5. Asero R., Tedeschi A., Lorini M. Autoreactivity is highly prevalent in patients with

multiple intolerances to NSAIDs. Annals of Allergy, Asthma & Immunology, Vol.

88, Issue 5; 2002: 468–472.

6. Caproni M, Volpi W, Giomi B, Cardinali C, Antiga E, Melani L, Dagata A, Fabbri P.

Chronic idiopathic and chronic autoimmune urticaria: clinical and

immunopathological features of 68 subjects. Acta Derm Venereol. 2004; 84(4):288-

90.

7. Zuberbier T, Bindslev-Jensen C, Canonica W, Grattan CE, Greaves MW, Henz BM,

Kapp A, Kozel MM, Maurer M, Merk HF, Schäfer T, Simon D, Vena GA, Wedi B;

EAACI/GA2LEN/EDF. EAACI/GA2LEN/EDF guideline: definition, classification

and diagnosis of urticaria. Allergy. 2006; 61(3): 316-320.

8. Zuberbier T., R. Asero, C. Bindslev-Jensen, G. Walter Canonica, M. K. Church, A.

Gimenez-Arnau, C. E. H. Grattan, A. Kapp, H. F. Merk, B. Rogala, S. Saini, M.

Sanchez-Borges, P. Schmid-Grendelmeier, H. Schonemann, P. Staubach, G. A. Vena,

B. Wedi, M. Maurer Position paper EAACI/GA2LEN/EDF/WAO guideline:

definition, classification and diagnosis of urticaria. Allergy 2009: 64: 1417–1426.

9. Zuberbier T, Bindslev-Jensen C, Canonica W, Grattan CE, Greaves MW, Henz BM,

Kapp A, Kozel MM, Maurer M, Merk HF, Schäfer T, Simon D, Vena GA, Wedi B;

EAACI/GA2LEN/EDF. EAACI/GA2LEN/EDF guideline: definition, classification

and diagnosis of urticaria. Allergy. 2006; 61(3): 316-320.

10. Grattan CE, Wallington TB, Warin RP, Kennedy CT, Bradfield JW. A serological

mediator in chronic idiopathic urticaria–a clinical, immunological and histological

evaluation. Br J Dermatol 1986; 114: 583–590.

11. Riedl M, Ortiz G, Casillas AM. A primary care guide to managing chronic urticaria. J

Am Acad Physician Assist 2003;16:1-13.

12. Greaves M.W. Chronic Idiopathic Urticaria, Curr Opin Allergy Clin Immunol, 2003,

3(5): 363-368.

51

13. Greaves M.W. Chronic urticaria. N Engl J Med, 1995, 332(26): 1767-1772.

14. Sabroe R.A., Fiebiger E., Francis D.M., Maurer D., Seed P.T., Grattan C.E., Black

A.K., Stingl G., Greaves M.W., Barr R.M. Classification of anti-FcepsilonRI and

anti-IgE autoantibodies in chronic idiopathic urticaria and correlation with disease

severity, J Allergy Clin Immunol, 2002, 110(3): 492-499.

15. Vanderpump MPJ, Tunbridge WMG, French JM et al. The incidence of thyroid

disorders in the community: a twenty-year follow-up of the Whickham Survey. Clin

Endocrinol 1995, 43: 55.

16. Leznoff A, Josse RG, Denberg J, et al. Association of chronic urticaria and

angioedema with thyroid autoimmunity. Arch Dermatol 1983; 119: 636-40.

17. Leznoff A, Sussman GL. Syndrome of idiopathic chronic urticaria and angioedema

with thyroid autoimmunity: a study of 90 patients. J Allergy Clin Immunol 1989; 84:

66-71.

18. Williams ED, Doniach I. The post-mortem incidence of focal thyroiditis. J Pathol

Bacteriol 1962; 83: 255–264.

19. Brix TH, Kyvik KO, Hegedus L. A population-based study of chronic autoimmune

hypothyroidism in Danish twins. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85(2): 536–539.

20. Corapçioğlu D, Tonyukuk V, Kiyan M, Yilmaz AE, Emral R, Kamel N, Erdoğan G.

Relationship between thyroid autoimmunity and Yersinia enterocolitica antibodies.

Thyroid. 2002 Jul;12(7): 613-617.

21. Harach HR, Escalante DA, Onativia A, Lederer OJ, Saravia DE, Williams ED.

Thyroid carcinoma and thyroiditis in an endemic goitre region before and after iodine

prophylaxis. Acta Endocrinol 1985; 108(1): 55–60.

22. Pujo-Borrell R, Hanafusa T, Chiovato L, Bottazzo GF. Lectin-induced expression of

DR antigen on human cultured follicular thyroid cells. Nature 1983; 304(5921):71–

73.

23. Zheng RQ, Abney ER, Grubeck-Loebenstein B, Dayan C, Maini RN, Feldmann M.

Expression of intercellular adhesion molecule-1 and lymphocyte function-associated

antigen-3 on human thyroid epithelial cells in Graves’ and Hashimoto’s diseases. J

Autoimmun 1990; 3(6): 727–736.

24. Metcalfe RA, McIntosh RS, Marelli-Berg F, Lombardi G, Lechler R, Weetman AP.

Detection of CD40 on human thyroid follicular cells: analysis of expression and

function. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83(4): 1268–1274.

25. Stassi G, De Maria R. Autoimmune thyroid disease: new models of cell death in

autoimmunity. Nat Rev Immunol. 2002 Mar; 2(3): 195-204.

26. Blanchin S, Estienne V, Durand-Gorde JM, Carayon P, Ruf J. Complement activation

by direct C4 binding to thyroperoxidase in Hashimoto's thyroiditis. Endocrinology

2003 Dec; 144(12): 5422-9.

52

27. Chiovato L, Vitti P, Santini F, Lopez G, Mammoli C, Bassi P, et al. Incidence of

antibodies blocking thyrotropin effect in vitro in patients with euthyroid or

hypothyroid autoimmune thyroiditis. J Clin Endocrinol Metab 1990; 71(1): 40–45.

28. Kandeel AA, Zeid M, Helm T, et al. Evaluation of chronic urticaria in patients with

Hashimoto's thyroiditis. J Clin Immunol 2001; 21: 335-347.

29. Shahid A. Bangash, M.D. and Sami L. Bahna, M.D. Resolution of Chronic Urticaria

and Angioedema with Thyroxine Allergy and Asthma Proc.2005; Vol. 26, No. 5:415-

417.

30. Farid NR, Sampson L, Moens H, Barnard JM 1981 The association of goitrous

autoimmune thyroiditis with HLA-DR5. Tissue Antigens 17: 265–2684.

31. Moens H, Farid NR, Sampson L, Noel EP, Barnard JM 1978 Hashimoto’s thyroiditis

is associated with HLA-DRw3. N Engl J Med 299: 133–13.

32. Tandon N, Zhang L, Weetman AP 1991 HLA associations with Hashimoto’s

thyroiditis. Clin Endocrinol (Oxf) 34: 383–386.

33. Ban Y, Davies TF, Greenberg DA, Concepcion ES, Tomer Y 2002 The influence of

human leucocyte antigen (HLA) genes on autoimmune thyroid disease (AITD):

results of studies in HLA-DR3 positive AITD families. Clin Endocrinol (Oxf) 57: 81–

88.

34. Badenhoop K, Schwartz G, Walfish PG, Drummond V, Usadel KH, Bottazzo GF

1990 Susceptibility to thyroid autoimmune disease: molecular analysis of HLA-D

region genes identifies new markers for goitrous Hashimoto’s thyroiditis. J Clin

Endocrinol Metab 71: 1131–1137.

35. Wu Z, Stephens HAF, Sachs JA, Biro PA, Cutbush S, Magzoub MM, Becker C,

Schwartz G, Botazzo GF 1994 Molecular analysis of HLA-DQ and -DP genes in

caucasoid patients with Hashimoto’s thyroiditis. Tissue Antigens 43: 116–119.

36. Petrone A, Giorgi G, Mesturino CA, Capizzi M, Cascino I, Nistico L, Osborn J, Di

Mario U, Buzzetti R 2001 Association of DRB1*04 DQB1*0301 haplotype and lack

of association of two polymorphic sites at CTLA-4 gene with Hashimoto’s thyroiditis

in an Italian population. Thyroid 11: 171–175.

37. Honda K, Tamai H, Morita T, Kuma K, Nishimura Y, Sasazuki T 1989 Hashimoto’s

thyroiditis and HLA in Japanese. J Clin Endocrinol Metab 69: 1268–1273.

38. Ito M, Tanimoto M, Kamura H, Yoneda M, Morishima Y, Yamauchi K, Itatsu T,

Takatsuki K, Saito H 1989 Association of HLA antigen and restriction fragment

length polymorphism of T cell receptor β-chain gene with Graves’ disease and

Hashimoto’s thyroiditis. J Clin Endocrinol Metab 69: 100–104.

39. Hawkins BR, Lam KSL, Ma JTC, Wang C, Yeung RTT 1987 Strong association

between HLA-DRw9 and Hashimoto’s thyroiditis in Southern Chinese. Acta

Endocrinol (Copenh) 114: 543–546.

40. Zeitlin AA, Heward JM, Newby PR, Carr-SmithJD, Franklyn JA, Gough SC,

Simmonds MJ. Analysis of HLA class II genes in Hashimoto's thyroiditis reveals

differences compared to Graves' disease Genes Immun. 2008; 9(4): 358-63.

53

41. Gough SC, Walker LS, Sansom DM. CTLA4 gene polymorphism and autoimmunity.

Immunol Rev. 2005; 204: 102-15.

42. Yanagawa T, Hidaka Y, Guimaraes V, Soliman M, DeGroot LJ. CTLA-4 gene

polymorphism associated with Graves’ disease in a Caucasian population. J Clin

Endocrinol Metab 1995; 80: 41–45.

43. Pirro MT, De Filippis V, Di Cerbo A, Scillitani A, Liuzzi A, Tassi V.

Thyroperoxidase microsatellite polymorphism in thyroid disease. Thyroid 1995; 5:

461–464.

44. Ericsson UB, Christensen SB, Thorell J. A high prevalence of thyroglobulin

autoantibodies in adults with and without thyroid disease as measured with a sensitive

solid-phase immunosorbent radioassay. Clin Immunol Immunopathol 1985; 37: 154–

162.

45. Kong YM, David CS, Lomo LC, Fuller BE, Motte RW, Giraldo AA. Role of mouse

and human class II transgenes in susceptibility to and protection against mouse

autoimmune thyroiditis. Immunogenetics 1997; 46: 312–317.

46. Johansson SG, Hourihane JO, Bousquet J, Bruijnzeel-Koomen C, Dreborg S,

Haahtela T et al. A revised nomenclature for allergy. An EAACI position statement

from the EAACI nomenclature task force. Allergy 2001; 56: 813–824.

47. Gomes ER, Demoly P. Epidemiology of hypersensitivity drug reactions. Curr Opin

Allergy Clin Immunol 2005; 5: 309–316.

48. Settipane RA, Constantine HP, Settipane GA. Aspirin intolerance and recurrent

urticaria in normal adults and children. Epidemiology and review. Allergy 1980;

35:149–154.

49. Gomes E, Cardoso MF, Praca F, Gomes L, Marino E, Demoly P. Self-reported drug

allergy in a general adult Portuguese population. Clin Exp Allergy 2004; 34: 1597–

1601.

50. Kasper L, Sladek K, Duplaga M, Bochenek G, Liebhart J, Gladysz U et al. Prevalence

of asthma with aspirin hypersensitivity in the adult population of Poland. Allergy

2003; 58:1064–1066.

51. Jenkins C, Costello J, Hodge L. Systematic review of prevalence of aspirin induced

asthma and its implications for clinical practice. BMJ 2004; 328:434.

52. Kim JE, Kountakis SE. The prevalence of Samter’s triad in patients undergoing

functional endoscopic sinus surgery. Ear Nose Throat J 2007; 86:396–399.

53. Erbagci Z. Multiple NSAID intolerance in chronic idiopathic urticaria is correlated

with delayed, pronounced and prolonged autoreactivity. J Dermatol 2004; 31:376–

382.

54. Quiralte J, Blanco C, Delgado J, Ortega N, Alcntara M, Castillo R et al.

Challengebased clinical patterns of 223 Spanish patients with nonsteroidal anti-

inflammatory- drug-induced-reactions. J Investig Allergol Clin Immunol 2007;

17:182–188.

54

55. Layton D, Marshall V, Boshier A, Friedmann P, Shakir SA. Serious skin reactions

and selective COX-2 inhibitors: a case series from prescription-event monitoring in

England. Drug Saf 2006; 29:687–696.

56. Kowalski ML, Bienkiewicz B, Woszczek G. Diagnosis of pyrazolone drug

sensitivity: clinical history versus skin testing and in vitro testing. Allergy Asthma

Proc. 1999; 20: 347-352.

57. Mockenhaupt M, Schöpf E. Epidemiology of drug-induced severe skin reactions.

Semin Cutan Med Surg. 1996 Dec; 15(4): 236-43.

58. Grant JA, Weiler JM. A report of a rare immediate reaction after ingestion of

acetaminophen. Ann Allergy Asthma Immunol. 2001; 87: 227-229.

59. Blanca M, Perez E, Garcia JJ, et al. Angioedema and IgE antibodies to aspirin: a case

report. Ann Allergy. 1989; 62: 295-298.

60. Takahama H, Kubota Y, Mizoguchi M. A case of anaphylaxis due to ibuprofen. J

Dermatol. 2000; 27: 337-340.

61. Scala E, Giani M, Pirrotta L, et al. Selective severe anaphylactic reaction due to

ketorolac tromethamine without nonsteroidal anti-inflammatory drug intolerance. J

Allergy Clin Immunol. 2001; 107: 557.

62. Strom BL, Carson JL, Lee Morse M, et al. The effect of indication on hypersensitivity

reactions associated with zomepirac sodium and other nonsteroidal anti-inflammatory

drugs. Arthritis Rheum. 1987; 30: 1142-1148.

63. Strom BL, Carson JL, Schinnar R. The effect of indication on the risk of

hypersensitivity reactions associated with tolmetin sodium versus other nonsteroidal

anti-inflammatory drugs. J Rheumatol. 1988; 15: 695-699.

64. Levy MB, Fink JN. Anaphylaxis to celecoxib. Ann Allergy Asthma Immunol. 2001;

87: 72-73.

65. Mahboob A, Saeed Haroon T. Drugs causing fixed eruptions. A study of 450 cases.

Int J Dermatol. 1998; 37: 833-838.

66. Mockenhaupt M, Kelly JP, Kaufman D, Stern RS, SCAR Study Group. The risk of

Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis associated with

nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a multinational perspective. J Rheumatol.

2003; 30: 2234-2240.

67. Lyell A. Toxic epidermal necrolysis (the scalded skin syndrome): a reappraisal. Br J

Dermatol. 1979; 100: 69-86.

68. La Grenade L, Lee L, Weaver J, et al. Comparison of reporting of Stevens-Johnson

syndrome and toxic epidermal necrolysis in association with selective COX-2

inhibitors. Drug Saf. 2005; 28:917-924.

69. Sanchez-Borges M, Capriles-Hulett A, Caballero-Fonseca F. Adverse reactions to

selective cyclooxygenase-2 inhibitors (coxibs). Am J Ther. 2004; 11:494-500.

70. Pigatto PD, Mozzanica N, Bigardi AS, et al. Topical NSAID allergiccontact

dermatitis -Italian experience. Contact Dermatitis. 1993; 29: 39-40.

55

71. Torres MJ, Mayorga C, Blanca M. Nonimmediate allergic reactions induced by

drugs: pathogenesis and diagnostic tests. J Investig Allergol Clin Immunol 2009; 19:

80–90.

72. Allen JN. Drug-induced eosinophilic lung disease. Clin Chest Med. 2004; 25: 77-88.

73. Jolles S, Sewell C, Leighton C. Drug-induced aseptic meningitis. Diagnosis and

management. Drug Saf. 2000; 22: 215-226.

74. Ravnskov U. Glomerular, tubular and interstitial nephritis associated with non-

steroidal anti-inflammatory drugs. Evidence of a common mechanism. Br J Clin

Pharmacol. 1999; 47: 203-210.

75. Brezin JH, Katz SM, Schwartz AB, Chiwitz JL. Reversible renal failure and nephrotic

syndrome associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs. N Engl J Med. 1979;

301: 1271-1273.

76. Samter M, Beers RF Jr. Intolerance to aspirin. Clinical studies and consideration of its

pathogenesis.Ann InternMed 1968; 68: 975–983.

77. Szczeklik A, Nizankowska E, Duplaga M. Natural history of aspirin-induced asthma.

AIANE Investigators. European network on aspirin-induced asthma. Eur Respir J

2000; 16: 432–436.

78. Pleskow WW, Stevenson DD, Mathison DA, Simon RA, Schatz M, Zeiger RS.

Aspirin- sensitive rhinosinusitis/asthma: spectrum of adverse reactions to aspirin. J

Allergy Clin Immunol 1983; 71:574–579.

79. Kowalski ML. Aspirin-sensitive rhinosinusitis and asthma. Clin Allergy Immunol

2007; 19:147–175.

80. Mastalerz L, Setkowicz M, Sanak M, Szczeklik A. Hypersensitivity to aspirin:

common eicosanoid alterations in urticaria and asthma. J Allergy Clin Immunol 2004;

113:771–775.

81. Setkowicz M, Mastalerz L, Podolec-Rubis M, Sanak M, Szczeklik A. Clinical course

and urinary eicosanoids in patients with aspirin-induced urticaria followed up for 4

years. J Allergy Clin Immunol 2009; 123: 174–178.

82. Isik SR, Karakaya G, Celikel S, Demir AU, Kalyoncu AF. Association between

asthma, rhinitis and NSAID hypersensitivity in chronic urticaria patients and

prevalence rates. Int Arch Allergy Immunol 2009; 150: 299–306.

83. Asero R. Risk factors for acetaminophen and nimesulide intolerance in patients with

NSAID-induced skin disorders. Ann Allergy Asthma Immunol 1999; 82: 554–558.

84. Czerniawska-Mysik G, Szczeklik A. Idiosyncrasy to pyrazolone drugs. Allergy 1981;

36: 381–384.

85. Walker C, Kristensen F, Bettens F, deWeck AL. Lymphokine regulation of activated

(G1) lymphocytes: I. Prostaglandin E2-induced inhibition of interleukin 2 production.

J Immunol 1983; 130: 1770–1773.

56

86. Aberer W, Bircher A, Romano A, Blanca M, Campi P, Fernandez J et al. For ENDA:

the EAACI interest group on drug provocation testing in the diagnosis of drug

hypersensitivity reactions: general considerations. Allergy 2003; 58: 854–886.

87. Pichler W. J., Tilch J. The lymphocyte transformation test in the diagnosis of drug

hypersensitivity Allergy 2004; 59: 809–820.

88. De Weck AL, Stadler BM, Urwyler A, Wehner HH, Bulman RP. Cellular Allergen

Stimulation Test (CAST) - A new dimension in allergy diagnostics. Allergy Clin

Immunol New 1993; 5: 9-14.

89. Hope A.P., Woessner K.A., Simon R.A., Stevenson D.D. Rational approach to aspirin

dosing during oral challenges and desensitization of patients with aspirin-exacerbated

respiratory disease. J. Allergy Clin. Immunol. 2009; 123: 406-410.

90. Thomas M., Yawn B.P., Price D., Lund V, Mullol J., Fokkens W. On behalf of the

Eruopean Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps Group. EPOS Primary

Care Guidelines: European Position Paper on the Primary Care Diagnosis and

Management of rhinosinusitis and nasal polyps 2007. Primary Care Respir. J. 2008;

17: 79-89.

91. Sánchez-Borges M., Capriles-Hulett A., Caballero-Fonseca F., Perez C.R.

Tolerability to new COX-2 inhibitors in NSAID-sensitive patients with cutaneous

reactions. Ann. Allergy 2001; 87: 201-204.

92. Asero R. Tolerability of rofecoxib. Allergy 2001; 56: 916-917.

93. Sánchez-Borges M., Caballero-Fonseca

F., Capriles-Hulett

A., González-Aveledo L.

Hypersensitivity Reactions to Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs: An Update

Pharmaceuticals 2010; 3: 10-18.

94. Roujeau JC, Huynh TN, Bracq C, Guillaume JC, Revuz J, Touraine R. Genetic

susceptibility to toxic epidermal necrolysis. Archives of Dermatology. 1987; 123:

1171–1173.

95. Roujeau JC, Bracq C, Huyn NT, Chaussalet E, Raffin C, Duedari N. HLA phenotypes

and bullous cutaneous reactions to drugs. Tissue Antigens. 1986; 28: 251–254.

96. Kim SH, Park HS genetic markers for differentiating aspirin-hypersensitivity, Yonsei

Medical Journal, 2006; 47: 15-21.

97. Pacor MP, Di Lorenzo G, Mansueto P, Martinelli N, Pellitteri ME, Pradella P, Uxa L,

Di Fede G, Rini GB, Roberto Corrocher R. Relationship Between Human Leucocyte

Antigen Class I and Class II and Chronic Idiopathic Urticaria Associated With

Aspirin and/or NSAIDs Hypersensitivity Hindawi Publishing Corporation Mediators

of Inflammation Volume 2006: 1–5.

98. Kim SH, Choi JH et al. Leukotriene-related gene polymorphisms in patiens with

ASA-induced urticaria and ASA-intolerant asthma: differing contributions of ALOX5

polymorphism inKorean population. J Korean Med Sci 2005 (in press).

99. Choi JH, Kim SH et al. Polymorphisms of high-affinity IgE receptor and histamine-

related genes in patients with ASA-induced urticaria/angioedema. J Korean Med Sci

2005; 20: 367-72.

57

100. Bae JS, KimSH, Kang YM et al. Significant association of FcεR1a promoter

polymorphism with aspirin-intolerant chronic urticaria. J Asthma Allergy Immunol

2005; 25: S249.

101. Konstantinou G. N.et al Review article EAACI/GA2LEN task force consensus

report: the autologous serum skin test in urticaria Allergy 2009: 64: 1256–1268

102. (a)Tudose A. M, Popescu FD, Vieru M, Popescu F. Association between chronic

autoimmune urticaria and thyroid autoimmunity Analele Universităţii “Dunărea De

Jos” Galaţi, Medicină Fascicula XVII, no 1; 2012: 133-138.

103. Gaig P, Garcia-Ortega P, Enrique E, Richart C. Successful treatment of chronic

idiopathic urticaria associated with thyroid autoimmunity. J Investig Allergol Clin

Immunol 2000; 10: 342–345.

104. Fusade PM, Vermeulen C, Roquette AM, Bayrou O, Pecquet C, Leynadier

F.Chronic urticaria, thyroid disease and the autologous serum skin test. J Allergy

Clin Immunol 2002; Jan: S124.

105. Verneuil L, Leconte C, Ballet JJ, Coffin C, Laroche D, Izard JP et al. Association

between chronic urticaria and thyroid autoimmunity: a prospective study involving

99 patients. Dermatology 2004; 208: 98-103.

106. (b)Popescu FD, Tudose AM, Vieru M, Ionete OM, Paunescu A, Popescu F. Clinical

experience with autologous whole blood injections in chronic urticaria, 3rd

International Consensus Meeting on Urticaria and 12th Meeting of the AGMZB,

Mast Cell and Basophil Section of the ADF, 2008, Joint Meeting Berlin, Abstract

Book: 40.

107. Kim SH, Choi JH, Lee KW, Kim SH, Shin ES, Oh HB, Suh CH, Nahm DH, Park

HS. The human leucocyte antigen-DRB1*1302-DQB1*0609-DPB1*0201 haplotype

may be a strong genetic marker for aspirin-induced urticaria.Clin Exp Allergy. 2005

Mar; 35(3): 339-44.

108. Chen J, Tan Z, Li J, Xiong P. Association of HLA-DRB1, DQB1 alleles with

chronic urticaria. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci. 2005; 25(3): 354-6.

109. Ye YM, Hur GY, Park HJ, Kim SH, Kim HM, Park HS. Association of Specific IgE

to Staphylococcal Superantigens with the Phenotype of Chronic Urticaria. J Korean

Med Sci. 2008 Oct; 23: 845-51.

110. Bozek A, Krajewska J, Filipowska B, Polanska J, Rachowska R, Grzanka A, Jarzab

J. HLA status in patients with chronic spontaneous urticaria. Int Arch Allergy

Immunol. 2010; 153: 419-23.

111. Coban M, Erdem T, Ozdemir S, Pirim I, Atasoy M, Ikbal M. HLA class I and class

II genotyping in patients with chronic urticaria.

112. (c)Tudose A.M., Popescu F.D., Vieru M., Popescu F. The safety profile of

etoricoxib in autoreactive urticaria. Therapeutics, Pharmacology and Clinical Toxicology

Vol XVI, Number 2, June 2012: 1-5.

58

113. (d)Tudose AM, Vieru M,. Popescu F.-D, Popovici M, Popescu F. Management of

chronic urticaria associated with autoimmune thyroiditis. Medicine in Evolution

Volume XVII, No. 3; 2012: 467-475.

114. (e)Tudose A, Popescu F., Vieru M., Popescu F., Screening for anti-thyroid

peroxidase antibodies in Romanian patients with chronic autoreactive urticaria,

Allergy Volume 65, 2010 Issue Supplement s92: 448.

115. (f)Tudose AM., Udristoiu I, Vieru M, Popescu F, Moada V-C., Tudose D.

Mirtazapine in Chronic Autoimmune Urticaria. Romanian Journal of

Psychopharmacology. 2012; vol 12 (2): 96-106.