Pharmacocinétique des anesthésiques halogénés

Propriétés physico-chimiques

Concentration alvéolaire minimale

Cinétique

Métabolisme et toxicité

Anesthésiques volatils halogénés : historique

Ether : 1842Chloroforme : 1847

Protoxyde d ’azote : 1844

1° Agent halogéné moderne : halothane 1951

composé volatil utilisé pour ses propriétés anesthésiques générales, administré sous forme de vapeur

Les halogénés

Les halogénés : principe d’administration

Composés volatils conservés sous forme de liquide et administrés sous forme de vapeur

Les halogénés :propriétés physiochimiques

Les halogénés :propriétés physiochimiques

PoidsMoléculaire

T°Ebullition

Pression devapeur

Saturante (20°)

Halothane 197 50 240

Enflurane 184 56 175

Isoflurane 184 48,5 240

Sévoflurane 200 58 ,6 157

Desflurane 168 23,5 644

Pharmacocinétique des halogénés :coefficients de partage Sang-Gaz

- ISOFLURANE : 1,30- ENFLURANE : 1,90- HALOTHANE : 2,47- SEVOFLURANE : 0,65- DESFLURANE : 0,42- N2O : 0,47- N2 : 0,014

CerveauSang

Foiesang

Reinsang

Musclesang

Graissesang

Halothane 2,0 2,1 1,2 4,0 62

Enflurane 1,4 2,1 1,7 36

Isoflurane 1,6 1,8 1,2 3,4 52

Sévoflurane 1,7 1,8 1,2 3,6 55

Desflurane 1,3 1,4 1,0 2,3 30

Pharmacocinétique des halogénés :coefficients de partage

Concentration alvéolaire d’anesthésique

Equilibre entre la pression partielle alvéolaire des agents gazeux et la pression partielle artérielle et tissulaire, en particulier cérébrale

variations de concentration alvéolaire = reflet des variations de concentration cérébrale

Monitorage aisé de la concentration alvéolaire des halogénés

Concentration alvéolaire minimale qui provoque l’absence de réponse à un stimulus nociceptif chez 50% des patients

= index de l ’effet anesthésique

halothane : 0,76enflurane : 1,68isoflurane : 1,15desflurane : 7,25sévoflurane : 2,05

Les halogénés : notion de concentration alvéolaire minimale

CAM :

De la concentration à l’effet…De la concentration à l’effet…

MAC

MAC 95 = 1,3 MAC

MAC awake ≈≈≈≈ 0,3-0,4 MAC

Evolution de la concentration alvéolaire

Influence de la ventilation alvéolaire sur l’évolution de la concentration alvéolaire par rapport à la concentration inspirée

Captage sanguin

C = λλλλ. Q. (PA - PV)/PB

C : quantité de gaz halogéné capté par le tissuλλλλ : coefficient de partage sang/gazQ : débit cardiaquePA-PV : différence alvéoloveineuse de pression partiellePB : pression atmosphérique

Captage sanguin

C = λλλλ. Q. (PA - PV)/PB

C : quantité de gaz halogéné capté par le tissu

λλλλ : coefficient de partage sang/gaz

Coefficient de partageml gaz/ml sang (37°)

Halothane 2,4Enflurane 1,8Isoflurane 1,4Sévoflurane 0,69Desflurane 0,46

Evolution de la concentration alvéolaire par rapport à la concentration inspirée en fonction du temps

Evolution de la concentration alvéolaire par rapport à la concentration inspirée en fonction du temps

Captage sanguin: rôle du débit cardiaque

Augmentation du débit cardiaque

augmentation du captage

ralentissement de la vitesse d ’accroissement FA/FI

endormissement plus lent

Influence du débit cardiaque sur l’évolution de la concentrationalvéolaire par rapport à la concentration inspirée

Captage tissulaire et gradient alvéolo-veineux

Facteurs déterminant le captage au niveau des tissus :

débit régionalcoefficient de partage entre les tissus et le sanggradient de pression partielle artério-tissulaire

Distribution tissulaire des halogénés

Evolution de la pression partielle d’anesthésique dans les différents territoires

Propriété essentielle, déterminant la pharmacocinétique des halogénés

Coefficient de partage = Rapport des concentrations d ’anesthésique entre deux phases à l ’équilibre

Les halogénés : Solubilité dans les différents milieux

Coefficient de partageml gaz/ml liquide (37°)

Dans l ’eau dans le sang dans l’huile

Halothane 0,8 2,4 224Enflurane 0,8 1,8 97Isoflurane 0,6 1,4 91Sévoflurane 0,37 0,69 47Desflurane 0,23 0,46 19

Evolution de la concentration alvéolaire à l’arrêt de l’administration

Métabolisme des halogénés

Le métabolisme des halogénées influence la cinétique lorsque la fraction métabolisée est élevée.

Métabolisme hépatique principalPhase I : dégradation par les monooxygénases, cytochrome P450

Phase II : glucuroconjugaison

halothane : 20 - 45%enflurane : 2,5 - 8,5%isoflurane : 0,17%desflurane : 0,02%sévoflurane : 3,3%

Métabolisme des halogénés : halothane

Métabolisme des halogénés

Desflurane acide trifluoroacétique + F-

Peu ou pas d ’induction enzymatique

Sévoflurane hexafluoroisopropanol + F-

Augmentation du métabolisme par isoniazide, phénytoïne, éthanol, phénobarbital chez l’animal

Métabolisme des halogénés : isoflurane

Très peu métabolisé

Isoflurane

Acide trifluoroacétique + F-

Induction enzymatique théorique mais, absence d ’augmentation de la production de F-

Métabolisme des halogénés : enflurane

enflurane

Acide chlorofluoacétiqueacide difluoroacétique

+ F- + Cl-

faible induction enzymatique par le pentobarbital, la phénitoïne, l ’éthanol

Augmentation importante du métabolisme par l ’isoniazide

Toxicité hépatique des Halogénés : Halothane

Deux types d ’atteinte hépatique

Forme mineure : 1/4 anesthésies à l’halothaneDiscrète cytolyseNécrose hépatique focaleExposition unique

Forme grave : hépatite à l’halothane (1/30000 anesthésies)Insuffisance hépatocellulaireNécrose hépatique massiveExpositions multiplesAnomalies immunologiques :

éosinophilescomplexes immuns circulantsautoanticorps