Prot£©inose alv£©olaire et m£©tabolisme lipidique 2015. 3. 6.¢  20/04/2009 1 Prot£©inose alv£©olaire

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  • 20/04/2009

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    Protéinose alvéolaire et métabolisme lipidique

    Rola Abou Taam

    Centre de Référence des Centre de Référence des Maladies Respiratoires Rares Maladies Respiratoires Rares

    Hôpital Necker Enfants MaladesHôpital Necker Enfants Malades

    Protéinose alvéolaire pulmonaire (PAP)

    • Rapportée la première fois par Rosen et coll. en 1958

    • Pneumopathie interstitielle chronique

    • Matériel intra-alvéolaire granuleux, PAS+, lipoprotéinacé

    • Formes idiopathiques / Formes secondaires

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    Protéinose alvéolaire chez l’enfant

    o Age moyen au diagnostic : 15 mois (3 sem - 6 ans) 6 fois avant 6 mois

    o Clinique au diagnostic

    o Polypnée, signes de lutte

    o Oxygénodépendance

    o Retard staturo-pondéral

    o Hippocratisme digital

    o Atteintes hépatique (cirrhose) et cérébrale possibles

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    Protéinose alvéolaire primitive

    � 20 enfants réunionnais suivis à Necker � Traitement: LBA itératifs � Risque d’évolution vers l’insuffisance

    respiratoire et la fibrose (biopsie transbronchique) � � bolus de methylprednisolone

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    Pathogenèse des PAP« primitives »

    o Maladie génétique o Plusieurs cas d’atteinte dans la fratrie o Incidence de 1/10 000 dans le cirque de Cilaos à la Réunion

    o Résulterait de troubles héréditaires ou acquis de l’homéostasie du surfactant.

    o Anomalie de SPB? SPC? ABCA3? o Anomalie du GM-CSF ou de la chaîne ß du récepteur du GM-CSF

    (GM-CSFRßc) o Anomalie au niveau des voies de signalisation du GM-CSF ? o Maladie auto-immune ? présence d’anticorps anti GM-CSF chez

    l’adulte mais pas chez l’enfant o Gènes modificateurs ? Rôle de l’environnement ?

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    ABCA3ABCA3 GMCSFGMCSF--RR

    Protéinoses Alvéolaires: Gènes Candidats

    a. Acteurs moléculaires impliqués dans le métabolisme lipidique pulmonaire :

    • ABCA3

    • ABCG1

    • ABCA1: Maladie de Tangier • APOE: Dysbétalipoprotéinémie de Type III • CYP27A1: Xanthomatose Cérébrotendineuse • LIPA: CESD-Wolman

    b. ABCG 1: expression induite par les récepteurs nuclé aires PPAR γγγγ et LXR dans le macrophage et le foie

    ► LXR= « senseur du cholestérol »; active la transcription de gènes cibles en réponse à des taux élevés d’oxystérols intracellulaires.

    ►Gènes cibles de LXR: › ABCA1 › ABCG1 › APOE › CYP27A1 › ABCG5/ABCG8: Sitostérolémie

    Protéine ABCG1 et Métabolisme Lipidique.

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    Sauvage

    WT

    Mutée

    ABCG1 -/-

    ABCG1 - KO

    8 mois

    *

    WT KO

    Macrophages Pneumocytes

    WT KOKO

    Données Expérimentales : Souris ABCG1-KO � évolution vers la lippoprotéinose

    Hypertrophie des M et PnII Accumulation de lipides dans les M et PnII Accumulation de protéines du surfactant

    L’Hypothèse ABCG1

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    Atteinte hépatique dans la PAP : rôle de ABCG1?

    Cirrhose Stéatose Cholestase

    Atteinte cérébrale dans la PAP: rôle possible de ABCG1 et ABCG4

    � ATP-binding cassette transporters G1 and G4 mediate cholesterol and desmosterol efflux to HDL and regulate sterol accumulation in the brain. Wang et al, Faseb J 2008

    � ABCG1 and ABCG4 are coexpressed in neurons and astrocytes of the CNS and regulate cholesterol homeostasis through SREBP-2. Tarr et al, J Lipid Res 2008

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    Pathogenèse des PAP « primitives » : résultats préliminaires

    � 8 enfants explorés � Indemnes de déficit en SPB, SPC ou

    d’anomalie du GMCSF-Rβ � Explorés pour des mutations du gène

    de ABCG1 � 8 variations détectées, absentes ou très rares chez les témoins

    � Rôle de ABCG1 comme nouveau locus causal de la PAP de l’enfant?

    PHRC 2009 : � Objectif : démontrer le rôle de ABCG1 dans la PAP par

    altération de l’homéostasie du surfactant pulmonaire chez l’homme

    � 20 enfants réunionnais ayant une PAP, 200 témoins, apparentés des enfants malades

    � Études : � marqueurs de l’inflammation, lipidomique, protéomique � Génétique: ABCA3, GMCSF R α et β, ABCA1… � Histologie, microscopie électronique � Mutagenèse dirigée

    � Perspectives: � si l’hypothèse lipidique inductrice d’inflammation et de

    fibrose est démontrée dans la PAP de l’enfant

    � �nouvelles bases pathogéniques de la fibrose pulmonaire

    � �nouvelles perspectives diagnostiques et thérapeutiques dans les pneumopathies interstitielles

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    Merci de votre attention

    � Coordonnées : Rola.aboutaam@nck.aphp.fr

    01 44 49 48 47

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