Purpura fulminans

Professeur Daniel Floret

Hôpital Édouard Herriot

Lyon

Définition

• En France association:– D’un syndrome infectieux grave– D’un purpura extensif– D’un état de choc

• Recouvre (en partie) « severe meningococcaemia » ou « meningococcal septic shock ». Ex Kirsch EA PIDJ 1996: 56 « severe meningocococcaemia

• 66% ont une méningite• 16% n’ont pas de méningite• 18% n’ont pas eu de PL

Étiologie

• En France, quasi synonyme d’infection invasive à méningocoque (critère de définition pour la DO depuis 2002)

• Autres étiologies (Darmstadt GL, Pediatr Dermatol 1998):

– Pneumocoque chez splénectomisés et drépanocytaires

– Haemophilus influenzae (avant vaccination)– Staphylococcus aureus (Kravitz GR, Clin Infect Dis 2005)

– Streptococcus pyogenes (probablement SCTS)– Varicelle

Epidémiologie des IIM

• Globalement, la France avec une incidence de l’ordre de 1/ 100 000 se situe dans la partie basse de la fourchette

• Incidence observée dans les pays industrialisés: entre 2,5 et 10/100 000

• Cependant: – Cause significative de mortalité chez les enfants– Augmentation régulière de l’incidence depuis 1992– Modifications des rapports respectifs des sérogroupes

France : épidémiologie

Nombre de cas d’IIM selon les principaux sérogroupesFrance, 1985-2003

BEH N°46 / 2004

Distribution des sérogroupes en 2003 des cas notifiés :

B : 59%, en augmentation depuis 1996

C : 32%, augmentation marquée en 2001 et 2002

W135 : 5%, stable depuis 2000

Evolution de l’incidence des infections invasives à méningocoque en France

Relations grippe/Méningocoque en France

Proportion de purpura fulminans: 30% (24% de 1985 à 2001)Purpura fulminans associé au groupe C dans 35% vs 27% au groupe BLétalité globale: 16% - séquelles: 6%Létalité 18% pour les IIMC versus 14% pour les IIMBLétalité des purpura fulminans: 35% vs 6% pour autres formes

Source: InVS (BEH 43/2003)

25%10%

France : épidémiologieTaux d’incidence des infections invasives à méningocoques

pour 100 000 par âge en France en 2003

BEH N°46 / 2004

Taux d’incidence le plus élevé était observé chez les moins de 1 an (15/100000)

2ème pic d’incidence à l’adolescence, supérieur à 2/100000 avec un maximum de 5,2/100000 à 17 ans

Age

• Pic maximal d’incidence: enfant < 5 ans: série pédiatrique: 95 cas Kirsch EA PIDJ 1996:– ≤ 2ans 32%– 2- 12 ans 53%– > 12 ans 15%

• Second pic: adolescent et adulte jeune (notamment méningocoque C)

La cascade du choc septique

Corrélation entre TNF circulant et pronostic du PFVan Deuren JID 1995- Waage A Lancet 1987

Girardin E N Engl J Med 1988

Physiopathologie

• Emballement du système des cytokines pro inflammatoire et down regulation du système des cytokines anti inflammatoire

• Rôle particulier de l’IL-6 comme facteur dépresseur du myocarde (Pathan N Lancet 2004)

• Déséquilibre entre les forces pro inflammatoires et les forces anti-inflammatoires, équilibre génétiquement contrôlé

Purpura fulminans et polymorphisme génétique des cytokines

• Étude de la production de TNF-α et IL-10 chez 190 parents (1°) de 61 sujets atteints de PF: risque d’avoir un patient avec issue fatale– X 10 si faible production de TNF– X 20 si forte production d’IL-10– Maximal si cumulent les 2 profils

» Westendorp RGJ Lancet 1997

• Des polymorphismes génétiques (pro coagulantes ou antifibrinolytiques) favorisant les nécroses cutanées et les amputations au cours du PF ont également été mises en évidence (JC Mercier Arch Pediatr 2001)

Nécrose hémorragique des surrénales

Simple conséquence du syndrome de CIVD, d ’ailleurs non spécifique àla septicémie à méningocoque

Même si de nouvelles études suggèrent un rôle bénéfique de lacorticothérapie à dose « substitutive », le choc du purpura fulminans n ’arien à voir avec une insuffisance surrénale aiguë

Physiopathologie • Le choc septique du PF associe:

– Une hypo volémie par • Vasoplégie• Syndrome de fuite capillaire

– Une dysfonction myocardique– Une atteinte microcirculatoire

• Mortalité associée à un débit cardiaque bas plutôt qu’un une diminution des RVS avec destruction des myocytes et élévation des taux de troponine I (Thiru Y, Crit Care Med 2000, Briassoulis Intensive Care Med 2001)

• Se distingue des autres chocs septiques par l’importance des lésions hémorragiques et surtout thrombotiques. CIVD responsable d’un déficit acquis en inhibiteurs de la coagulation (AT- PC) et d’une inhibition de la fibrinolyse (Leclerc F Intensive Care Med 1992)

Le Tableau clinique

• Installation brutale en quelques heures

• Tableau infectieux sévère– *fièvre d ’emblée élevée– *atteinte profonde de l ’état général– *vomissements, douleurs abdominales– *algies diffuses

Le Purpura

• Ne s ’efface pas à la vitropression

• Extension rapide

• Peut revêtir tous les types, des pétéchies aux ecchymoses. Pièges

• Sont surtout caractéristiques:– le caractère nécrotique– les troubles circulatoires associés: marbrures,

cyanose des extrêmités

Le Purpura

• Ne s ’efface pas à la vitropression

• Extension rapide• Peut revêtir tous les

types, des pétéchies aux ecchymoses. Pièges

• Sont surtout caractéristiques:– le caractère nécrotique– les troubles circulatoires

associés: marbrures, cyanose des extrêmités

Le choc

• La tension artérielle peut être élevée paradoxalement chez le nourrisson

• Souffrance tissulaire:– polypnée– tachycardie– troubles de conscience– oligurie

• Stade ultime: collapsus

Difficultés du diagnostic

• Il existe parfois ni purpura ni « aspect toxique »: série de 381 enfants avec IIM:– 45 (12%) dont 82% de 3- 36 mois examinés aux

urgences dans les 48 heures précédentes pour fièvre et renvoyés

– 2 (4,4%) décédés » Kuppermann N. Pediatrics 1999

• Le purpura peut être précédé ou remplacé par une éruption maculo- papuleuse– 69 IIM– 26 (38%) avec éruption maculo- papuleuse– 9 (13%) n’ont eu qu’une éruption maculo- papuleuse

» Marzouk O Arch Dis Child 1991

Purpura meningococccique:éléments purpuriques sur unfond d ’éruption morbilliforme

Difficultés du diagnostic

• Un purpura fébrile n’est pas synonyme d’IIM:– 411 purpura fébriles– 8 (1,9%) liés à une infection bactérienne invasive– 5 IIM

» Mandl KD J Pediatr 1997

• Intérêt ILL « Irritability, Lethargy, Low capillary refill »– Série 55 enfants avec infection bactérienne invasive– Sensibilité : 100% (IC 95% 48-100)– Spécificité: 60% (IC 95% 45- 74)– VPP 20% (11-31) – VPN 100% (88- 100)

» Brogan PA Arch Dis Child 2000

Difficultés du diagnostic

• Analyser l’aspect du purpura:– nécrotique: synonyme

de vascularite infectieuses

– Ecchymotique (Mandl KD J Pediatr 1997)

Reconnaître le choc

• Peut être problématique chez le nourrisson: capacité à maintenir par vasoconstriction une pression artérielle normale (voire élevée) la décompensation étant souvent brutale et irréversible

• Le diagnostic repose sur l’association d’un syndrome infectieux et de signes de souffrance tissulaire:– Polypnée– Tachycardie – Cyanose lèvres, extrémités– Troubles de conscience– oligurie

Limites des constantes physiologiques/ âge

1 jour ≤1mois ≤2 ans ≤ 10 ans

FR/ mn (90° percentile > 60 >40 >30 >20

FC/mn (90° percentile) >180 >160 >130 >120

PAS < 10° percentile <50 <65 <70 <80

PAD < 10° percentile <30 <35 <40 <50

PAM < 10° percentile <35 <45 <50 <60

Diurèse (ml/kg/h) < 10° p <0,5 <0,5 <0,5 <0,5

PaO2 < 10°percentile <40 <70 <80 <90

PaCO2 < 10°percentile >50 >45 >45 >45

pH< 10° percentile <7,20 <7,30 <7,35 <7,35

Martinot A. Pediatr Emerg Care 1997

Critères d’évaluation initiale

• L’importance du purpura et sa progression (entourer les lésions)

• La situation hémodynamique– RC, amplitude des pouls– Le TRC– La TA (attention à la diastolique)– La circulation périphérique (chaleur, cyanose)

• L’état respiratoire (RR) SpO2• L’état neurologique (Glasgow)

Le choix stratégique

• Faut-il – Transporter au plus vite dans uns structure

hospitalière?– Commencer la réanimation sur place et stabiliser le

malade? (Pollard AJ Arch Dis Child 1999)

• Fonction – De la distance qui sépare d’une unité de réanimation

pédiatrique– De l’état de l’enfant– Des ressources disponibles dans l’environnement

proche

La voie d’abord

• Problème crucial• Commencer par

essayer les veines périphériques

• La voie fémorale peut être un recours

• Ne pas hésiter à utiliser la voie intra osseuse

Le remplissage

• Elément essentiel de la prise en charge initiale: il existe une corrélation entre la survie et l’importance du remplissage initial

• Doit être rapide et massif: 20ml/kg en 15 minutes

• Utiliser plutôt (mais pas obligatoirement) un colloïde

Antibiothérapie

• Les recommandations du Conseil Supérieur d’Hygiène Publique de France sont d’administrer (devant un purpura fébrile) dès le domicile une dose (IV, IM) de 50mg/kg de ceftriaxone ou à défaut 100mg/kg de cefotaxime ou 100mg/kg d’ amoxicilline

• L’efficacité de cette mesure est contestée car ne repose pas sur des arguments scientifiques sérieux (Radetsky M PIDJ 1997)

• Problème: risque de compliquer le diagnostic microbiologique (mais on peut faire une hémoculture en préhospitalier!)

• Données françaises (InVS) 2002-2004: 507 purpura fulminans: 41% ont reçu des ATB avant admission. RR décès 24% vs 35% (p=0,01)

– Perrocheau A, Eurosurveillance 2005 in press

Traitement inotrope

• Critère d’introduction:signes de choc persistant malgré rempissage

• Ne pas négliger la TA diastolique• Quels inotropes?

– Dopamine (5γ/kg/mn) ± Dobutamine (5γ/kg/mn) classique

– Dobutamine (5γ/kg/mn) + Noradrénaline (0,1γ/kg/mn) collapsus, vasoplégie « choc chaud »(diastolique effondrée)

Mise en conditions avant transport

• L’intubation: généralement recommandée, indispensable pour les formes les plus graves avec état de choc patent– Une aggravation dramatique peut survenir à n’importe

quel moment– Permet la sédation – La ventilation mécanique permet de contrôler

l’hypertension intracrânienne

• Prémédication: proscrire les drogues à fort effet hémodynamique. Etomidate

Le transport

• Sédation ± analgésie (Hypnovel®± Fentanyl ®)

• Pas de contention serrée• Que surveiller durant le transport?

– La tension artérielle– La SpO2 (fiabilité±)– Les pupilles: les PF décèdent autant

d’oedème cérébral et d’engagement que de choc

Les examens utiles pour l  ’évaluation en réanimation

• Ionogramme (K, Ca, P, urée, créatinine, glycémie)

• Gaz du sang (acidose, hypoxie)

• Acide lactique (souffrance tissulaire)

• Hémogramme(PN, plaquettes)

• Coagulation avec PDF (CIVD)

• VS/CRP

• Radiographie thoracique (SDRA, volume cardiaque)

Évaluation de la gravité

• Nombreux scores (27 spécifiques…).Ne font pas mieux que le PRISM (voire la CRP…)

• Ne servent qu’à comparer les malades, notamment dans les essais cliniques

• Sont de mauvais pronostic vital(Leclerc F Reanim Urg 1999)– Âge < 1an– Rapidité d’évolution– Absence de syndrome méningé– Sévérité du choc

• Pronostic fonctionnel: importance des lésions cutanées et ischémies distales (non obligatoirement corrélées aux facteurs précédents)

Diagnostic microbiologique

• Important prophylaxie et médias!• Hémoculture: de moins en moins souvent

positive (recommandations…)• La PL augmente les chances d ’isoler le

méningocoque mais fait courir au malade un risque inacceptable

• Le diagnostic peut être récupéré par la biopsie de peau et la PCR (sang, LCR, peau)

Biopsie de peau dans un purpura fulminans (à pneumocoque): présence de nombreuses bactéries à gram positif

Le Monitorage en réanimation

• Monitorage minimal:– voie veineuse centrale et PVC– voie artérielle est PAS– sonde urinaire et débit horaire de la diurèse– Mesure du rapport cardio- thoracique sur RP

• Dans les formes difficiles:– echocardiographie (remplissage, fonction

myocardique)– sonde de Swan-Ganz: Pcap, DC, résistances– Techniques innovantes (système PICCO)

Traitement du choc: le remplissage

• Initial: plutôt colloïdes, initialement HES (max 35ml/kg/j)

• Secondairement albumine à 4%, parfois d’ emblée (Pollard AJ Arch Dis Child 1999). PFC uniquement pour CIVD

• Remplissage rapide : bolus de 20ml/kg en évaluant l’hémodynamique après chaque remplissage. Rechercher signes de surcharge (galop, gros foie, râles crépitants

• Besoins massifs: souvent 60ml/kg dans 1° heure, 120ml/kg dans les 4-6 heures suivantes, parfois 200ml/kg (3 masses sanguines) dans les 24 premières heures

Traitement du choc: les inotropes

• Dopamine: reste la plus utilisée: choc persistant malgré remplissage Raphael JC Reanim Urg 1997

• En cas d’inefficacité, association:– Dobutamine– Noradrénaline surtout choc « chaud »

• Adrénaline: incompétence myocardique résistance à la dobutamine surtout choc « froid ». Effets délétères sur circulation splanchnique

• Place des inhibiteurs des phospho-diéstérases, vasopressine, dopexamine, dérivés nitrés non définie

Éléments d’appréciation de l’efficacité du traitement

• Avant tout cliniques: ne pas s ’acharner à tout corriger. Diurèse+++

• Hémodynamiques: PVC, PA (non sanglante pour certains), Echocardiographie- doppler, PICCO, rarement mise en place de sonde de Swan-Ganz

• Biologique: acide lactique

Place de l’hémisuccinate d’hydrocortisone

• Recommandée par conférence de consensus SRLF 2000: 100mg/m2/j en 4 injections:– A l’admission: taux de cortisol significativement plus bas (Riordan

FAI Crit Care Med 1999) et d’ACTH plus élevé (Joosten KF J Clin Endocrinol Metab 2000) chez les non survivants

– Étude de Hatherill M Arch Dis Child 1999 52% des enfants en choc ont une IS (test au Synacthène) nécessitent plus d’inotropes et plus longtemps mais mortalité identique

• Pas d’évidence d’une réduction de la mortalité• Pas de raison d’adopter une attitude différente

de celle du choc septique de l’adulte

Les autres éléments du traitement

• Traiter l ’infection (C 3G)• Corriger les troubles métaboliques:

hypoglycémie (nourrissons),K, Ca (hypo dans 70% des cas, P, hypoxie, acidose, coagulation

• Prévenir et traiter les complications:– hémodynamiques: récidive du choc– respiratoires: SDRA– hémorragiques– neurologiques: œdème cérébral (PIC?), ischémie

Purpura fulminans. Coma persistant après contrôle du choc.Lésions cérébrales ischémiques

La mort cérébrale est une modalité significative de décès des PF!

Complications: insuffisance rénale aiguë

• Epuration extra rénale

• Le syndrome de fuite capillaire associé à une IRA et des besoins massifs de remplissage entraîne des prises de poids parfois monstrueuses. Le traitement /prévention est l ’hémofiltration. Cette technique, qui semble améliorer la survie est en passe d ’être utilisée d ’emblée dans les formes graves

Appareil d ’hemofiltration

Complications: nécrose des extrêmités

• Complication majeure, peut nécessiter des amputations étendues

• Facteurs favorisants: compression par œdème, syndrome des loges

• Prévention: éviter les contentions serrées, les oedèmes (hémofiltration)

• Traitement: aucun validé

Traitement des ischémies distales

• Prostacycline (iloprost ou Epoprosténol 2- 20ng/kg/mn) si hémodynamique contrôlée

• Bloc caudal: même impératif. Risque hémorragique

• Aponévrotomies de décharge

• AT ± PC, rTPA

• OHB non validé

Traitements non conventionnels

• Exsanguino transfusion, plasmaphérèses

• Héparine

• Nombreux essais cliniques:– plasma J5 HA-1A (réduction relative de

mortalité de 33% (Derkx B, Clin Infect Dis 1999)

– r TPA, AT III, – bactericidal/permealility-increasing protein,

protéine C activée,

Réduction de la mortalité (20% à 28 jours) dans le sepsis sévère par la protéine C activée (étude

PROWESS N Engl J Med 2001)

Protéine C activée

• Étude (mauvaise) pédiatrique dans le choc septique récemment interrompue par une évaluation intérimaire prouvant l’absence de possibilité de démontrer une balance bénéfice/ risque favorable

• Ce produit n’aura jamais d’AMM en pédiatrie• Place dans le purpura fulminans? (augmentation

des hémorragies intracrâniennes)

Heyderman RS, Wolf AAdvances in Sepsis 2005

Évolution

• 2/3 des décès surviennent dans les 18 premières heures (Van Deuren Clin Microb Rev 2000)

• Complications les plus fréquentes: – SDRA– Insuffisance rénale aiguë– Œdème cérébral

• Guérison le plus souvent sans séquelles neurologiques (75% Fellick JM Arch Dis Child 2001)

Évolution

• Séquelles les plus fréquentes: amputations des extrémités, nécessité de greffes (Cremer R Eur J Pediatr 1999)

• Syndrome inflammatoire secondaire 10 à 20% (fièvre, éruption, arthrites, péricardites

• Infarctus osseux avec troubles de la croissance (Cremer R Eur J Pediatr 1999)

Pronostic

• Mortalité 25- 30%• S’est- elle améliorée?

– Les malades les plus graves n’arrivaient pas en réanimation– Éternel problème des critères de définition

• Des équipes anglaises ont rapporté des taux de mortalité de 2% (Thoburn K Arch Dis Child 2001, Booy R, Arch Dis Child 2001) qu’ils attribuent à– Réanimation pré hospitalière– Stabilisation des malades avant transport– Algorythme de prise en charge– Équipe spécialisé « sepsis »– Mais biais (méningites, exclusion des décès précoces…)

Prophylaxie

• Un traitement prophylactique est recommandé pour les soignants qui ont été directement exposés aux sécrétions respiratoires. Ceci s’applique au médecin qui a intubé et à l’infirmière qui a aspiré

• Dans le cas du purpura fulminans, on n’attend pas la confirmation bactériologique

• Rifampicine 600mg X2 pendant 2 jours • Si CI (grossesse, hypersensibilité, porphyrie,

médicaments): Spiramycine 3M d’UX2 5 jours• Eventuellement vaccination ultérieure (méningo A, C,

W135)

Vaccination

• Bien que le méningocoque C soit proportionnellement à l’origine de plus de purpura fulminans, le problème dominant en France reste le méningocoque B contre lequel il n’existe pas de vaccin

• Vaccin protéique «  à la carte » pour faire face à certaines épidémies localisées (région de Dieppe, vaccin norvégien)

Les Vaccins anti méningocoques

0%

83%75%

41%

-100

-50

0

50

100

under 2years

2-9years

10-14years

15-20years

Eff

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cit

é v

ac

cin

ale

en

%

De Wals et al, De Wals et al, JAMA. 2001 Jan 10;285(2):177-81JAMA. 2001 Jan 10;285(2):177-81

LES VACCINS POLYSACCHARIDIQUESEfficacité en fonction de l’âge

Vaccin méningococcique :

Vaccins conjugués Méningococciques C

MCC- CRM-197 MENINVACT Aventis Pasteur MSD MENJUGATE® Chiron10 µg oligosaccharides purifiés sérogroupe CCouplé à CRM-197 (12,5-25 µg ) avec AlOH3

MCC- CRM-197 MENINGITEC® Wyeth 10 µg oligosaccharides purifiés sérogroupe CCouplé à CRM-197 (15 µg ) avec AlOH3

MCC- TT NEISVAC® Baxter10 µg oligosaccharides purifiés sérogroupe CCouplé à une anatoxine tétanique (10-20 µg ) avec AlOH3

Sujets contacts d’un cas d’infection à méningocoque C

Dans les zones délimitées où l’incidence du méningocoque C est particulièrement élevée (cas groupés ou épidémie) sur décision des autorités

janvier 2002 : département du Puy de Dôme (1,7/100000 versus incidence nationale 0,3) fin 2002 : 3 départements du Sud-Ouest (2,2/100000)

Enfants souffrant de déficit en fractions terminales du complément, en properdine, ou ayant une asplénie anatomique ou fonctionnelle

Avis du CSHPF du 15 novembre 2002 – BEH N°6 / 2003

Recommandations du vaccin méningocoque C pour des groupes à risque (2003)Pas de vaccination généralisée aux nourrissons, adolescents ou adultes jeunes à l’échelon national .

Surveillance épidémiologique renforcée et réévaluée périodiquement.Recommandations réexaminées à tout moment en fonction de l’évolution épidémiologique.

France : recommandations vaccinales

• Entre 2 mois et 2 ans : vaccin conjugué C

Enfants souffrant de déficit en fractions terminales du complément, en properdine, ou ayant une asplénie anatomique ou fonctionnelle

Sujets contacts d’un cas d’infection invasive à méningocoque C

Sujet vivant dans les zones délimitées où l’incidence du méningocoque C

est particulièrement élevée

• Au-delà de 2 ans :

Vaccin polysaccharidique tétravalent (A,C,Y,W135)

Enfants souffrant de déficit en fractions terminales du complément, en

properdine, ou ayant une asplénie anatomique ou fonctionnelle

Vaccin polysaccharidique (A+C) ou conjugué C Sujets contacts d’un cas d’infection invasive à méningocoque C Sujet vivant dans les zones délimitées où l’incidence du méningocoque C

est particulièrement élevée

France : recommandations vaccinales

Conclusions

• Reste une maladie grave avec mortalité élevée et risque de séquelles

• Les thérapeutiques innovantes à visée physiopathologique ont des résultats décevants

• L’amélioration du pronostic est plus à rechercher dans– La reconnaissance précoce par les familles

(apprentissage du test de la vitro pression), formation des médecins

– Centres spécialisés rôdés à la prise en charge de cette pathologie avec algorythmes de prise en charge