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Aus der Klinik für Anaesthesiologie, Intensiv- und Schmerztherapie
der Berufsgenossenschaftlichen Kliniken Bergmannsheil - Universitätsklinik -
der Ruhr-Universität Bochum
Direktor: Prof. Dr. med. M. Zenz
Qualitätssicherung in der postoperativen Schmerztherapie:
Vergleich zweier Standardtherapieformen mit Paracetamol und Acetylsalicylsäure
Inaugural-Dissertation
zur
Erlangung des Doktorgrades der Medizin
einer
Hohen Medizinischen Fakultät
der Ruhr-Universität Bochum
vorgelegt von
Martin Kleinen
aus Bochum
2004
Dekan: Prof. Dr. med. G. Muhr
Referent: Prof. Dr. med. M. Zenz
Korreferent: Prof. Dr. phil. M. Hasenbring
Tag der mündlichen Prüfung: 18.10.2005
Für meine Familie
zum Dank für Ihre einzigartige Unterstützung,
mein Leben so zu gestalten, wie es jetzt ist.
Inhaltsverzeichnis 1 EINLEITUNG .............................................................................................................................. 1
1.1 ALLGEMEINE BEMERKUNGEN ................................................................................................. 1 1.2 BEHANDLUNGSKONZEPT ......................................................................................................... 2
1.2.1 Paracetamol ................................................................................................................... 2 1.2.2 Acetylsalicylsäure........................................................................................................... 3 1.2.3 Therapiemodell............................................................................................................... 4 1.2.4 Schmerzmessung............................................................................................................. 5
1.3 FRAGESTELLUNG .................................................................................................................... 6 2 PATIENTEN UND METHODIK ............................................................................................... 7
2.1 PATIENTEN.............................................................................................................................. 7 2.1.1 Einschlusskriterien ......................................................................................................... 7 2.1.2 Ausschlusskriterien......................................................................................................... 7
2.2 METHODIK .............................................................................................................................. 8 2.2.1 Medikation und postoperative Schmerzevaluation......................................................... 8 2.2.2 Endbeurteilung ............................................................................................................... 9 2.2.3 Methode der Datenverarbeitung .................................................................................... 9 2.2.4 Statistische Auswertung.................................................................................................. 9
3 ERGEBNISSE ............................................................................................................................ 11 3.1 PATIENTENKOLLEKTIV .......................................................................................................... 11 3.2 OPERATIONEN ....................................................................................................................... 11 3.3 WIRKUNGEN DER BASISMEDIKATIONEN ............................................................................... 12
3.3.1 Schmerzniveau.............................................................................................................. 12 3.3.2 Patientenzufriedenheit.................................................................................................. 14 3.3.3 Nebenwirkungen........................................................................................................... 14 3.3.4 Blutverlust .................................................................................................................... 15 3.3.5 Modellakzeptanz........................................................................................................... 18 3.3.6 Kosten........................................................................................................................... 18
4 DISKUSSION ............................................................................................................................. 20 4.1 ERGEBNISSE .......................................................................................................................... 20
4.1.1 Schmerzniveau.............................................................................................................. 20 4.1.2 Patientenzufriedenheit.................................................................................................. 20 4.1.3 Nebenwirkungen........................................................................................................... 21 4.1.4 Blutverlust .................................................................................................................... 21 4.1.5 Modellakzeptanz........................................................................................................... 22 4.1.6 Kosten........................................................................................................................... 23
4.2 LITERATURVERGLEICH.......................................................................................................... 23 4.2.1 Schmerzreduktion ......................................................................................................... 23 4.2.2 Sicherheit...................................................................................................................... 24 4.2.3 Juristische Aspekte ....................................................................................................... 26
4.3 SCHLUSSFOLGERUNGEN ........................................................................................................ 27 5 ZUSAMMENFASSUNG ........................................................................................................... 28
6 LITERATURVERZEICHNIS .................................................................................................. 30
Abkürzungsverzeichnis
ASS Acetylsalicylsäure
COX Cyclooxygenase
LAS Lysinacetylsalicylat
NSAIDs Nicht-steroidale Antirheumatika
NSAR Nicht-steroidale Antirheumatika
OP Operation
OPS 301 Operationsschlüssel nach §301 SGB V
PCM Paracetamol
VAS Visuelle Analogskala
VRS Verbal Rating Score
1
1 Einleitung
1.1 Allgemeine Bemerkungen Ein wesentlicher Teil der ärztlichen Behandlung besteht in der Vermeidung oder
Behandlung von Schmerzen. Schmerzen können unter anderem durch Krankheiten
oder Unfälle ausgelöst werden, aber auch durch ärztliches Handeln. Der Arzt hat
nicht nur die rechtliche, sondern vor allem auch die ethische Verpflichtung, die
Schmerzen seiner Patienten zu behandeln, insbesondere während und nach
operativen Eingriffen [1]. Intra- oder wie im Fall der vorliegenden Arbeit
postoperative Schmerzen sind zunehmend Gegenstand wissenschaftlicher
Untersuchungen [2, 3, 4], denn die Folgen des Schmerzes sind weitaus größer als
„nur“ das unangenehme Empfinden des Patienten. Atmung, Kreislauf,
Mobilisierung, und Verdauung können in ihrer Funktion erheblich gestört werden,
mit der möglichen Folge von postoperativen Komplikationen. Schmerzen des
Bewegungsapparates können der Grund für eine verzögerte Mobilisation mit der
Gefahr von Thrombosen oder Bewegungseinschränkungen sein. Bei
Thoraxschmerzen kann eine unzureichende „Schonatmung“ zu Sauerstoff-
Unterversorgung, Atelektasen und Pneumonie führen. Im Extremfall resultieren
kardiovaskuläre oder psychische Störungen [4, 5, 6]. In all diesen Fällen können die
Komplikationen zu erhöhter Morbidität, Mortalität oder zumindest längeren
Liegezeiten der Patienten führen.
Der Schmerz ist eine subjektive Empfindung und unterliegt zeitlichen, persönlichen
und situativen Einflüssen. Beispielhaft für situative Einflüsse sei hier das zeitlich
verzögerte oder abgeschwächte Auftreten von Schmerzen nach Unfällen genannt.
Dieser Mechanismus ist teleologisch sinnvoll, um sich nach erfolgter Schädigung des
Körpers z.B. aus einer Gefahrenzone entfernen zu können. Der nachfolgende
Schmerz dient der Ruhigstellung verletzter Körperareale, um die ersten Vorgänge der
Heilung einzuleiten, beispielsweise Annäherung von Frakturenden bei der
Konsolidierung von Frakturen. Diese ersten Vorgänge werden bei operativen
Eingriffen unter anderem durch Osteosynthese von Frakturen und Wundverschluss
schon vorweggenommen, so dass der postoperative Schmerz seinen protektiven
Effekt verliert.
Die Behandlung postoperativer Schmerzen erfolgt überwiegend durch systemische
Applikation von Schmerzmedikamenten oder durch lokalanästhetische Maßnahmen.
2
Ein gängiges Konzept zur Schmerzprophylaxe und -behandlung ist die
Verabreichung von nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR) als Basismedikation
und anschließend die Bedarf orientierte Gabe von niedrig dosierten Opioiden zur
Dämpfung auftretender Schmerzspitzen. Vorteil dieses Konzeptes ist eine
Einsparung von Opioidanalgetika und damit verbunden die geringere
Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen durch Opioide bei gleichzeitig guter
analgetischer Wirkung [7].
Uns interessierte diese Behandlung postoperativer Schmerzen mit einer
Basismedikation, weil sie die überwiegende Mehrheit aller Patienten betrifft. Als
Basismedikation bieten sich unter anderem folgende zwei Medikamente an:
1. Paracetamol
und
2. Acetylsalicylsäure
Beide besitzen analgetische sowie antipyretische Eigenschaften.
1.2 Behandlungskonzept
1.2.1 Paracetamol Paracetamol (Acetaminophen) ist ein relativ schwach analgetisch wirkendes
Medikament mit antipyretischen Eigenschaften [8]. Bekannt ist es schon seit Ende
des 19. Jahrhunderts, als man es auf der Suche nach Fieber senkenden Substanzen
entdeckte. Gegen Fieber und gegen leichte bis mittelstarke Schmerzen wird
Paracetamol auch heute eingesetzt. Die Wirkung wird zumindest teilweise über eine
Reduktion der zerebralen Prostaglandinsynthese durch Hemmung der
Cyclooxygenase-3 erklärt [9, 10, 11, 12].
Weiterhin gibt es Hinweise darauf, dass zusätzlich bisher nicht näher geklärte
zentrale Mechanismen für die analgetische Wirkung verantwortlich sind [13]. So
scheint die analgetische Wirkung von Paracetamol unter anderem auf einer
Verstärkung des absteigend inhibitorischen Systems zu beruhen [14].
Gut untersucht sind die pharmakokinetischen Eigenschaften von Paracetamol. Nach
oraler Applikation wird es schnell und vollständig aus dem Dünndarm resorbiert
[15]. Die analgetische Wirkung nach der Applikation hält etwa zwei bis vier Stunden
an [8]. Die übliche orale Einzeldosis beträgt 0,5 bis 1g bei einer Tagesdosis von
3
2-6 g. Andere mögliche Applikationsformen sind Suppositorien und intravenöse
Injektion.
Abbildung 1 Paracetamol
1.2.2 Acetylsalicylsäure Seit über hundert Jahren wird Acetylsalicylsäure (ASS) in der Behandlung von
Schmerzzuständen genutzt [16]. ASS ist ein Hemmstoff der COX-1 und COX-2,
zweier Isoenzyme, die maßgeblich am Arachidonsäure-Stoffwechsel beteiligt sind.
Die Interaktion von ASS mit den Enzymen geschieht durch nichtselektive
Acetylierung, wobei die COX-1 stärker gehemmt wird als die COX-2 [17].
Die Isoenzyme sind auf verschiedenen Genen codiert. Ihre Verteilung im Gewebe
und damit auch die physiologische Wirkung ist ebenfalls unterschiedlich. Die COX-1
findet sich hauptsächlich in Thrombozyten, in Nierengewebe und Magenmukosa. Sie
synthetisiert dort Eicosanoide, die der Aufrechterhaltung der
Blutgerinnungsfähigkeit, dem Schutz der Magenschleimhaut und der Regulation des
renalen Blutflusses dienen. Die COX-2 ist außer in Makrophagen nicht permanent
nachweisbar, jedoch tritt sie häufig in entzündlichem Gewebe auf.
Die Hemmung der Prostaglandinsynthese durch Acetylsalicylsäure erklärt sowohl
die antiphlogistische und antipyretische Wirkung, als auch die möglicherweise
auftretenden gastrointestinalen, und gerinnungshemmenden Nebenwirkungen [8, 18].
Weiterhin können im Zusammenhang mit hypovolämischen Ereignissen bei
vorgeschädigten Nieren auch nephrotoxische Effekte beobachtet werden [19, 20, 21].
Das bei der Acetylierung entstehende Abbauprodukt der ASS ist die Salicylsäure mit
einer antipyretischen und analgetischen Wirkung. Diese kann bei postoperativen
Schmerzzuständen sogar größer sein als die der Opioide [22].
Acetylsalicylsäure selbst besitzt eine Halbwertzeit von 15 Minuten, das
Abbauprodukt Salicylsäure bei analgetisch wirksamen Dosierungen eine von zwei
4
bis vier Stunden, abhängig vom pH-Wert des Urins. Die Wirkungsdauer von ASS ist
der von Paracetamol ähnlich und liegt ebenfalls bei zwei bis vier Stunden.
Die intramuskulär oder intravenös injizierbare Form von Acetylsalicylsäure ist deren
Lysinsalz Lysinacetylsalicylat (LAS). In der Wirkung ist Lysinacetylsalicylat der
von Acetylsalicylsäure im Wesentlichen gleich. Lysinacetylsalicylat sollte nach
Operationen intravenös verabreicht werden, da bei intramuskulärer Gabe aufgrund
der schwankenden Gewebeperfusion eine gleichmäßige und interindividuell
vergleichbare Verfügbarkeit nicht gesichert ist [23].
Abbildung 2 Acetylsalicylsäure
1.2.3 Therapiemodell Zur Behandlung postoperativer Schmerzen hat sich im klinischen Alltag das Modell
der Basistherapie mit Bedarf orientierter Zusatzmedikation bewährt [2, 24]. Hierbei
wird ein Basistherapeutikum aus der Gruppe der NSAR oder Paracetamol in einem
zeitlich sinnvollen Schema bis zur üblichen Tageshöchstdosis verabreicht. Bei der
Applikation von Paracetamol als Basistherapeutikum werden sechs Teilgaben zu 0,5
g bis 1,0 g notwendig, um gleichmäßige Wirkstoffspiegel und somit eine konstante
Wirkung zu erzielen. Bei der Applikation von Acetylsalicylsäure verhält es sich
analog. Gibt der Patient nach einer akzeptablen Wartezeit noch Schmerzen an, so
bekommt er stärker wirksame Analgetika aus der Gruppe der Opioide.
Vorteil dieses Behandlungskonzeptes ist die Möglichkeit, eine Schmerzstillung ohne
Opioide oder in wesentlich niedrigeren Dosierungen als bei einer Monotherapie mit
Opioidanalgetika durchführen zu können. Je niedriger die Dosierung der Opioide,
desto geringer ist auch die damit verbundene Inzidenz und Intensität unangenehmer
Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Obstipation oder Atemdepression.
5
1.2.4 Schmerzmessung Die Messung von Schmerz ist ein Problem, da große inter- und intraindividuelle
Unterschiede in der Empfindung existieren. Mittlerweile haben sich mehrere
Methoden der Schmerzmessung etabliert. Zwei verlässliche Instrumente zur
Schmerzmessung sind die „Visuelle Analog Skala“ (VAS) und der „Verbal Rating
Score” (VRS), die an dieser Stelle kurz vorgestellt werden sollen.
Die Visuelle Analog Skala ist eine Skala von 10 cm Länge, auf der ein Schieber
beweglich angebracht ist. Auf der dem Patienten zugewandten Seite befindet sich
eine zunehmend stärker gefärbte Skala, an deren einem Ende „stärkster" und am
anderen Ende „kein Schmerz" geschrieben steht. Der Patient kann den Schieber
gemäß seiner empfundenen Schmerzen einstellen. Auf der Rückseite kann der
Untersucher Zahlen von 0 bis 10 ablesen, mit deren Hilfe die Schmerzintensität
abgebildet werden kann (0 = kein Schmerz, 10 = stärkster vorstellbarer Schmerz).
Abbildung 3 Visuelle Analog Skala (VAS): Patientenansicht
Abbildung 4 Visuelle Analog Skala (VAS): Untersucheransicht
Eine noch einfachere Methode ist der „Verbal Rating Score" (VRS). Hierbei fragt
man den Patienten, welcher der Begriffe „kein, leicht, mittel, stark, äußerst stark“ am
ehesten auf seine Schmerzen zutrifft.
Diese beiden Methoden der Schmerzmessung haben sich als einfache und
reproduzierbare Methoden in der Beurteilung postoperativer Schmerzen etabliert
[25].
6
1.3 Fragestellung Paracetamol wird in manchen Kliniken als Basismedikament in der postoperativen
Schmerztherapie verwendet. Die Wirkungen und Nebenwirkungen werden bis heute
in der Literatur kontrovers diskutiert. Uneinigkeit herrscht auch über die richtige
Dosierung des Medikaments.
Acetylsalicylsäure wird als postoperative Schmerzprophylaxe bis heute kaum
eingesetzt, da ihr der Ruf vorauseilt, nach Operationen Blutungskomplikationen zu
induzieren [26, 27].
In der vorliegenden Arbeit soll geklärt werden, ob
1. Paracetamol eine ausreichende Wirkung als postoperatives Basis-
Schmerzmedikament entfaltet
und ob
2. Acetylsalicylsäure alternativ als postoperatives Basis-Schmerzmedikament
wirksam ist und welche Nebenwirkungen hier auftreten. Besondere Beachtung
wird hierbei möglicherweise auftretenden Blutungskomplikationen geschenkt.
7
2 Patienten und Methodik In einer kontrollierten Verlaufsuntersuchung mit prospektiver Datenerhebung sollten
��Wirkungen
��Nebenwirkungen,
��Kosten und
��Akzeptanz durch Patienten und medizinisches Personal
von Paracetamol einerseits und Acetylsalicylsäure bzw. Lysinacetylsalicylat
andererseits erfasst werden. Die Ethik-Kommission der Medizinischen Fakultät der
Ruhr-Universität Bochum gab ihre Einwilligung zu dieser Untersuchung, die als
Anwendungsbeobachtung durchgeführt wurde.
2.1 Patienten
2.1.1 Einschlusskriterien • Alter 18 Jahre und älter
• Durchführung von Allgemein- oder Knochenchirurgische Eingriffen
2.1.2 Ausschlusskriterien • Bekannte Allergie gegen Paracetamol oder Lysinacetylsalicylat/
Acetylsalicylsäure
• Asthma
• Klinisch relevante Leber- oder Nierenerkrankungen
• Ulkus oder Ulkusanamnese
• Chronische Alkoholeinnahme
• Drogenabhängigkeit
• Medikamentenabusus
• Gerinnungsstörungen
• Eingeschränkte Kommunikationsfähigkeit
• Postoperativer Einsatz rückenmarksnaher Regionalanästhesien
• Anlage eines Nervus femoralis Katheters zur Analgesie
8
• Intraoperativer Blutverlust von mehr als 1000 ml
• Blutdruckabfall intraoperativ unter 80 mm Hg systolisch
• Geplante Liegezeit von weniger als drei Tagen
2.2 Methodik Die Studie wurde in zwei zeitlich voneinander getrennten Blöcken durchgeführt, der
erste Block mit (Lysin-) Acetylsalicylsäure und der zweite mit Paracetamol als
Basisanalgetikum.
Folgende Prüfpräparate wurden verwendet:
• Aspisol® Injektionslösung, Bayer Vital GmbH & Co. KG, Leverkusen
(Lysinacetylsalicylat)
• Aspirin® plus C Brausetabletten, Bayer Vital GmbH & Co. KG,
Leverkusen (Acetylsalicylsäure)
• ben-u-ron® Tabletten, bene-Arzneimittel GmbH, München (Paracetamol)
• ben-u-ron® Zäpfchen, bene-Arzneimittel GmbH, München (Paracetamol)
2.2.1 Medikation und postoperative Schmerzevaluation Kurz vor Ausleitung der Narkose wurde 1g LAS (Aspisol® Injektionslösung)
gegeben, Paracetamol wurde als Suppositorium (2 g) nach Einleitung der Narkose
verabreicht.
Sobald der Patient ansprechbar war, wurde er nach seinem Schmerzniveau nach der
Methode des "Verbal Rating Score" befragt. Bei unzureichender postoperativer
Analgesie bekam der Patient im Aufwachraum entsprechend dem Therapiestandard
zusätzlich 3 mg Piritramid (Dipidolor®) wiederholt, bis die Schmerzintensität nur
noch gering war. Das Prüfpräparat sollte dann bis zum Ende des zweiten
postoperativen Tages jeweils um 6, 10, 14, 18 und 22 Uhr gegeben werden. Die
Dosierung betrug hierbei jeweils 0,8 g ASS-Brause-Tabletten bzw. 1 g Paracetamol
Tabletten, so dass eine Tagesdosis von 4 g ASS bzw. 5 g Paracetamol nicht
überschritten wurde. Bei nicht ausreichender Analgesie durch die Basismedikation
wurde das auf den Stationen übliche Schema angewendet: Zusätzlich Metamizol 30
Tropfen (750 mg), Tramadol 30 Tropfen (75 mg). Diese Therapie wurde verlängert,
9
wenn die Schmerzintensität am dritten und vierten postoperativen Tag einen Wert >
3 auf der VAS-Skala (0 – 10 cm) hatte.
Jeder Patient wurde vom Operationstag bis zum vierten postoperativen Tag mit Hilfe
der "Visuellen Analog Skala" nach seinem Schmerzniveau gefragt. Dies erfolgte
jeweils morgens um 8.00 Uhr und nachmittags um 17.00 Uhr. Bei kürzeren
Liegezeiten, wurde die Befragung mindestens bis zum zweiten postoperativen Tag
durchgeführt. Gleichzeitig wurden vom Prüfarzt die Komplikationen und
Nebenwirkungen sowie die Beschwerden erfasst.
Aus der Patientenakte wurden intra- und postoperative Blutverluste,
Operationsdauer, Anästhesieverfahren, Operationsschlüssel nach §301 SGB V,
Vormedikation, verabreichte Medikamente, Indikation zur Operation,
Vorerkrankungen, Alter, Geschlecht, Größe und Gewicht übernommen.
2.2.2 Endbeurteilung Wir erbaten von den Patienten eine abschließende Bewertung der postoperativen
Schmerztherapie am vierten postoperativen Tag (bei kürzeren Liegezeiten
entsprechend am Entlassungstag). Diese Einstufung wurde mit der VAS
vorgenommen (0 = exzellente Therapie, 10 =schlechteste Bewertung der Therapie).
2.2.3 Methode der Datenverarbeitung Zur Registrierung der Daten wurde ein Apple Newton® Handheld Computer mit
eigens programmierter Datenbank verwendet und die Daten später über eine
Docking-Station auf einen zentralen Computer überspielt. Insgesamt wurden knapp
400 Datenpunkte je Patient erfasst, die sich auf Angaben zu Anamnese, Medikation,
Operation, Schmerzmessung und Schmerztherapie bezogen.
2.2.4 Statistische Auswertung Zur Untersuchung der Therapiegruppen auf Unterschiede beim Blutverlust,
Zufriedenheit mit der Schmerztherapie (Durchschnittsscores) sowie sonstiger
potentieller Einflussfaktoren auf den Blutverlust wurde die Permutationsversion des
T - Tests von Hotelling eingesetzt. Bestimmt wurden der approximative p-Wert
sowie simultane Konfidenzintervalle zum Niveau 0,95. Das Verfahren benötigt keine
Verteilungsannahmen.
10
Den Operationsschlüsseln nach §301 SGB V (OPS301) wurden nach dem Verfahren
der marginalen Normalisierung numerische Werte zugewiesen.
Zur Zusammenhangsanalyse von Alter, Gewicht, Operationsdauer,
Operationsschlüsseln (skaliert) und Blutverlust wurde der Rangkorrelationstest von
Spearmann verwendet. Es wurden multiple Tests mit p-Wertanpassung nach dem
schrittweisen Bonferroni-Verfahren durchgeführt.
Zur Untersuchung der Therapiegruppen auf Unterschiede hinsichtlich der einzelnen
Grade der Zufriedenheit mit der Schmerztherapie sowie auf Unterschiede
hinsichtlich einzelner Schlüsselgruppen bei den Operationsschlüsseln wurde die
Monte Carlo Version des exakten Tests von Fischer in k x m – Kontingenztafeln
eingesetzt. Multiple Tests mit schrittweiser p-Wertanpassung auf der Basis der
durchgeführten Simulationen wurden durchgeführt.
Die p-Wertanpassungen und die Verwendung multivarianter Verfahren stellen sicher,
dass die Fehlerwahrscheinlichkeit erster Art, das heißt die Wahrscheinlichkeit,
Unterschiede zu konstatieren, obwohl faktisch keine vorliegen, nach oben
kontrolliert wird und somit so genannte „falsch positive“ Entscheidungen vermieden
werden.
11
3 Ergebnisse
3.1 Patientenkollektiv Die Anwendungsbeobachtung umfasste 1069 Patienten der
Berufsgenossenschaftlichen Kliniken Bergmannsheil in Bochum, die sich
knochenchirurgischen Eingriffen unterzogen. Postoperativ wurden 85 Patienten
wieder ausgeschlossen, da sie entweder einen intraoperativen Blutverlust von mehr
als 1000 ml aufwiesen oder die Therapie nicht wie vorgesehen durchgeführt werden
konnte. Die Beobachtung wurde in zwei zeitlich aufeinander folgenden Blöcken
durchgeführt, wobei jedem Block eine Therapieform mit einem der beiden
Medikamente als Basisanalgetikum zugeordnet wurde. Die Gruppe mit Paracetamol
als Basisanalgetikum (Paracetamol-Gruppe oder PCM-Gruppe) bestand aus 541
Patienten, die Gruppe mit Acetylsalicylsäure und Lysinacetylsalicylat (LAS/ASS-
Gruppe) aus 443 Patienten.
Die 984 Patienten waren im Durchschnitt 47 Jahre alt (Standardabweichung 17,0),
der jüngste Patient war 18 Jahre, der älteste 93 Jahre alt. 62% der Patienten waren
männlichen Geschlechts, 38% weiblich. Die Patienten der PCM-Gruppe waren mit
durchschnittlich 48 ± 17 Jahren älter als die der LAS/ASS-Gruppe (45 ± 17 Jahre).
Die Zahl der Patienten mit Vorerkrankungen war in der PCM-Gruppe mit 508
kumulativen Vorerkrankungen größer als in der LAS/ASS-Gruppe (338). In den
übrigen Charakteristika wie Gewicht, und Größe unterschieden sich die Gruppen
nicht signifikant.
3.2 Operationen Zur übersichtlichen Betrachtung der Unterschiede der Gruppen in den
Operationsarten wurden die OP-Schlüssel nach §301 SGB V (OPS301) zu 10
Schlüsselgruppen zusammengefasst:
12
Tabelle 1 Vereinfachte Einteilung der Operationen in 10 Schlüsselgruppen
Nr. Paracetamol LAS/Aspirin
Eingriffstyp OPS 301 abs. % abs. % 1 Weichteil-, Muskel-Operationen 1-502 bis 5-741 25 5 16 4 2 Andere Knocheneingriffe 5-78 117 22 132 30 3 Repositionen 5-79 162 30 105 24 4 Operationen mit Gelenkeröffnung 5-80 69 13 52 12 5 Arthroskopische Eingriffe 5-81 9 2 23 5 6 Protheseneingriffe 5-82 87 16 29 6 7 Wirbelsäuleneingriffe 5-83 24 4 19 4 8 Handchirurgie 5-84 8 1 6 1 9 Faszien, Sehnen, Bursen, etc. 5-85 34 6 43 10 10 Cutis und Subcutis 5-89 bis 5-90 6 1 18 4 Insgesamt 541 100 443 100
In der PCM-Gruppe fanden sich 87 (16%) Protheseneingriffe, in der LAS/ASS-
Gruppe 29 (6%), arthroskopische Eingriffe waren in der Paracetamol-Gruppe
signifikant seltener als in der LAS/ASS-Gruppe. In den übrigen Schlüsselgruppen
unterschieden sich die Gruppen nicht signifikant. Die OP-Dauer betrug in der PCM-
Gruppe zwischen 4 und 288 Minuten (durchschnittlich 85 ± 49 Minuten), in der
LAS/ASS-Gruppe zwischen 9 und 249 Minuten (durchschnittlich 70 ± 40 Minuten).
Die Eingriffe in der PCM-Gruppe waren somit größer und dauerten länger als in der
LAS/ASS-Gruppe. Die verwendeten Anästhesieverfahren waren vergleichbar.
3.3 Wirkungen der Basismedikationen
3.3.1 Schmerzniveau Das durchschnittliche Schmerzniveau der Paracetamol-Gruppe betrug am ersten
postoperativen Tag 4,0, das der LAS/ASS-Gruppe 3,1. Diese Werte fielen bis zum
vierten postoperativen Tag auf 2,1 in der Paracetamol-Gruppe und 1,8 in der
LAS/ASS-Gruppe. Die Menge und Art der zusätzlich verabreichten
Schmerzmedikamente und Medikamente anderer Indikationen in den beiden
Gruppen waren vergleichbar.
13
0
1
2
3
4
5
17:00h 8:00h 17:00h 8:00h 17:00h 8:00h 17:00h 8:00h 17:00h
OP-Tag 1.Tag 2.Tag 3.Tag 4.Tag
VA
S-W
ert
PCM-Gruppe ASS-Gruppe
Abbildung 5 VAS-Werte der beiden Gruppen an den Beobachtungstagen
Zusätzliche Analgetika waren in beiden Gruppen in großem Maße erforderlich (s.
Tabelle 5 Anhang). So erhielten fast alle Patienten im Beobachtungszeitraum
zusätzlich Metamizol, ein NSAID oder ein Opioid. Am OP-Tag bekamen 94% der
Patienten in der Paracetamol-Gruppe und 72 % in der LAS/ASS-Gruppe zusätzliche
Analgetika. Am ersten postoperativen Tag entsprechend 78% und 94%, am zweiten
postoperativen Tag 63% bzw. 66%. Dabei wurde Metamizol in beiden Gruppen am
häufigsten als Bedarfsmedikation eingesetzt (s. Tabelle 6 Anhang).
0102030405060708090
100
1. 2. 3. 4.
OP -Tag postoperativer Tag
Bed
arfs
med
ikat
ion
(%)
PCM-Gruppe ASS-GRuppe
Abbildung 6 Prozentzahlen der Patienten mit Bedarfsmedikation (s. auch Tabelle 5)
14
3.3.2 Patientenzufriedenheit Die abschließende Bewertung der Schmerztherapie durch den Patienten am 4.
postoperativen Tag (bei früherer Entlassung entsprechend am Entlassungstag) lag bei
den Patienten der Paracetamol-Gruppe bei 5,9, bei denen der LAS/ASS-Gruppe bei
7,1. Der Unterschied war signifikant, die PCM-Gruppe war somit retrospektiv im
Durchschnitt zufriedener mit der Schmerztherapie.
0
5
10
15
20
25
30
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
VAS-Wert
in P
roze
nt
PCM-Gruppe ASS-Gruppe
Abbildung 7 Abschließende Zufriedenheit der Patienten mit der Schmerztherapie
Die Häufigkeit eines niedrigen VAS-Wertes und damit einer besseren Bewertung der
Schmerztherapie war in der PCM-Gruppe höher, insbesondere trat der Wert „0“ sehr
viel häufiger in der PCM-Gruppe als in der ASS-Gruppe auf.
3.3.3 Nebenwirkungen Intraoperativ traten bei Patienten der PCM-Gruppe 4 hypotensive Zustände und je
ein Fall von Hypertension, Angina pectoris, supraventrikulärer Ektopie, Dyspnoe,
Erbrechen und allergischer Reaktion auf. In der LAS/ASS-Gruppe traten jeweils ein
Fall von Hypotension, Hypertension, Angina pectoris und Erbrechen auf.
Postoperativ kam es bei 159 Patienten (29%) der Paracetamol-Gruppe und bei 275
Patienten (62%) der LAS/ASS-Gruppe zu unerwünschten Ereignissen. Dieser
Unterschied war signifikant (p < 0,05) und war im Wesentlichen auf die häufigeren
Blutungsereignisse in der LAS/ASS-Gruppe zurückzuführen. In der Paracetamol-
Gruppe traten 21 Nachblutungen mit drei operativen Revisionen auf, gegenüber 141
Nachblutungen und 10 operativen Revisionen in der LAS/ASS-Gruppe. In der
15
Gruppe der mit Paracetamol behandelten Patienten zeigte sich mit 66 Fällen eine
höhere Rate an Übelkeit gegenüber 43 Fällen in der LAS/ASS-Gruppe. Auch waren
in der PCM-Gruppe sechs Fälle von Hypotension zu verzeichnen, in der LAS/ASS-
Gruppe keiner. Diese beiden Unterschiede waren jedoch nicht signifikant. Bei den
übrigen unerwünschten Ereignissen zeigten die Gruppen keinen Unterschied.
Tabelle 2 Unerwünschte Ereignisse postoperativ (* signifikant, p<0,05)
Paracetamol-Gruppe LAS-/ASS-Gruppe Gerinnung Nasenbluten 0 3 Hämatom 2 9 Nachblutung 21 * 141 * Operative Revision 3 10 Thrombose 1 0 Kreislauf Hypotension 6 0 Ventrikuläre Extrasystolen 1 0 Gastro-Intestinaltrakt Übelkeit 66 43 Erbrechen 36 33 Ulkus 0 2 Diarrhoe 8 1 Atmung Dyspnoe 0 2 Allergie / Unverträglichkeit Metamizol 2 0 Paracetamol 2 0 Tramadol 4 0 Andere Sensibilitätsstörungen 1 0 Kopfweh 1 8 Schwindel 2 5 „Verband drückt“ 3 15 Sturz 0 3 Insgesamt 159 (29 %) * 275 (62 %) *
3.3.4 Blutverlust Am ersten postoperativen Tag konnten die Blutverluste unter dem Einfluss der
Prüfmedikamente gemessen werden, wobei es hier mit einer Ausnahme keinen
signifikanten Unterschied gab. Lediglich bei Eingriffen mit Prothesenein- und -
ausbau (Schlüsselgruppe 6) war in der LAS/ASS-Gruppe mit 414±354* ml im
Gegensatz zu 244±200 ml in der Paracetamol-Gruppe eine erheblich höhere
Nachblutungsmenge zu verzeichnen (p<0,05).
16
0100200300400500600700800900
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Schlüsselgruppe Nr.
Blu
tver
lust
in m
l
PCM-Gruppe ASS-Gruppe
Abbildung 8 Nachblutungsmenge am ersten postoperativen Tag
Am zweiten und dritten postoperativen Tag war hingegen kein klinisch relevanter
Unterschied in der Nachblutungsmenge bei den Patienten der beiden Gruppen zu
verzeichnen (in der LAS/ASS-Gruppe 52 ± 9 ml, in der PCM-Gruppe 80 ± 24 ml).
0
100200
300
400
500600
700
800
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Schlüsselgruppe Nr.
Blu
tvel
ust i
n m
l
PCM-Gruppe ASS-Gruppe
Abbildung 9 Nachblutungsmenge am zweiten plus dritten postoperativen Tag
Betrachtet man den intraoperativen Blutverlust, so zeigte sich eine signifikante
Korrelation mit dem Alter der Patienten. Er stieg von durchschnittlich 31 ml in der
Altersgruppe von 11-20 Jahren auf durchschnittlich 289 ml in der Altersgruppe von
81-90 Jahren.
17
0
50
100
150
200
250
300
11–20 21–30 31–40 41-50 51–60 61–70 71–80 81–90 91-100
Alter in Jahren
Blutverlust in ml
Abbildung 10 Intraoperativer Blutverlust in Abhängigkeit vom Alter
Weiterhin gibt es eine signifikante Korrelation mit der mittleren intraoperative
Blutungsmenge und der Operationsdauer. Die Blutungsmenge stieg von 15 ml bei bis
zu 10 Minuten OP-Dauer auf 286 ml bei 231-270 Minuten.
0
50
100
150
200
250
300
0 - 1
0
11 –
20
21 –
30
31 –
40
41 -
50
51 –
60
61 –
70
71 –
80
81 –
90
91 -
100
101
– 11
0
111
– 12
0
121
– 13
0
131
– 14
0
141
– 15
0
151
– 17
5
176
– 20
0
201
– 23
0
231
- 270
OP-Dauer in Minuten
Mitt
lere
r B
lutv
erlu
st (m
l)
Mittlerer Blutverlust (ml)
Abbildung 11 Intraoperativer Blutverlust in Abhängigkeit von der OP-Dauer (nicht-lineare Abbildung)
Dies sind Unterschiede, die sich nicht auf die Prüfmedikamente zurückführen lassen,
da sie zum Zeitpunkt der Operation noch nicht gegeben worden waren.
18
Ein signifikanter Zusammenhang zwischen weiteren Merkmalen bzw. präoperativen
Daten der Patienten und Blutverlust war nicht feststellbar.
3.3.5 Modellakzeptanz Die weitere Einnahme von Paracetamol wurde in 17 Fällen von den Patienten
abgelehnt und die Therapie damit vorzeitig beendet. Davon in 4 Fällen mit der
Angabe von „Magenproblemen“, die restlichen Abbruchgründe waren nicht
klassifiziert. Aus der LAS/ASS-Gruppe brachen 32 Patienten die Behandlung
vorzeitig ab aufgrund von Diarrhöe (1), Erbrechen (4), schlechten Geschmacks (1),
subjektiver Ineffektivität (5), Magenproblemen (5), Müdigkeit (2), Nasenbluten (3)
und Übelkeit (6). Die übrigen fünf Gründe für einen Abbruch waren nicht näher
bezeichnet (s.a. Tabelle 4).
In der Mehrzahl der Fälle wurde die Schmerztherapie durch den zuständigen
Chirurgen beendet. Folgende Tabelle gibt Aufschluss über die Abbruchgründe in den
beiden Gruppen:
Tabelle 3 Angegebene Gründe für das Absetzen der Therapie durch den Chirurgen
Abgesetzt durch den Chirurgen wegen PCM-Gruppe LAS-/ASS-Gruppe
Allergie 3 0 Blutung 0 21 Colitis ulcerosa 0 1 Diarrhöe 2 0 Dyspnoe 0 2 Erbrechen 5 2 Ineffektivität 3 0 Magenproblemen 1 2 Sturz des Patienten 0 3 Übelkeit 7 2 Übergang auf Regionalanästhesie 14 2 Nicht klassifiziert 6 3 Summe 41 38
3.3.6 Kosten Die Therapiekosten für die in der Studie verwendeten Medikamente setzen sich wie
folgt zusammen:
a) Einmalige Therapiekosten am OP-Tag:
- PCM-Gruppe: ben-u-ron® Suppositorium 2x1000mg ca. €0,50
- LAS/ASS-Gruppe: Aspisol® Injektionslösung 1000mg ca. €4,00
19
b) Tagestherapiekosten an den vier postoperativen Tagen:
- PCM-Gruppe: ben-u-ron® Tabletten 2x500mg ca. €1,00
- LAS/ASS-Gruppe: Aspirin® Brausetabletten 800mg ca. €1,50
Die Angaben verstehen sich als durchschnittliche und gerundete Listenpreise der
Wirksubstanzen im Herbst 2003.
20
4 Diskussion
4.1 Ergebnisse
4.1.1 Schmerzniveau Das Schmerzniveau war an allen Tagen in der Paracetamol-Gruppe etwas höher als
in der LAS/ASS-Gruppe (s. Abbildung 12). Möglicherweise spielten hier die
größeren und längeren Operationen der Patienten aus der Paracetamol-Gruppe eine
beeinflussende Rolle. Das von den Patienten beider Gruppen angegebene
Schmerzniveau nahm in beiden Gruppen über die postoperativen Tage ab, was
vermutlich mit der zunehmenden Heilung des Operationstraumas zusammen hing.
Einen weiteren Hinweis darauf gaben die sinkenden Gaben der Bedarfsmedikation.
0
1
2
3
4
5
17:00h 8:00h 17:00h 8:00h 17:00h 8:00h 17:00h 8:00h 17:00h
OP-Tag 1.Tag 2.Tag 3.Tag 4.Tag
VA
S-W
ert
PCM-Gruppe ASS-Gruppe
Abbildung 12 VAS-Werte der beiden Gruppen an den Beobachtungstagen
4.1.2 Patientenzufriedenheit Bei der abschließenden Bewertung der Schmerztherapie durch die Patienten war die
Häufigkeit von Bewertungen, die im Bereich von 3 („gut“) bis 7 („ausreichend“)
liegen, in beiden Gruppen annähernd gleich (s. Abbildung 7). Vergleicht man jedoch
die Häufigkeit der Bewertungen 0 („exzellent“) bis 2 („sehr gut“), so fällt auf, dass
diese in der PCM-Gruppe mit 24% weitaus häufiger vorkamen als in der LAS/ASS-
Gruppe mit 9% (p<0,05). Entsprechend umgekehrt waren die Verhältnisse bei den
schlechteren Bewertungen mit den Werten 8 bis 10 („wenig zufrieden“ bis
„überhaupt nicht zufrieden“). Diese kamen in der PCM-Gruppe mit 47% seltener vor
21
als in der LAS/ASS-Gruppe mit 60% (p<0,05). Danach waren fast ein Viertel aller
abschließend befragten Patienten der PCM-Gruppe sehr zufrieden mit der
Schmerztherapie.
Hier besteht ein auffälliger Unterschied zu den Ergebnissen aus den Angaben über
die Schmerzintensität. Zum einen lag bei Patienten, die mit Paracetamol behandelt
wurden, die Schmerzintensität stets höher, als in der LAS/ASS-Gruppe. Zum anderen
waren mehr Patienten mit der Schmerztherapie zufrieden. Ob das ein Effekt der
möglicherweise zentralen Wirkung von Paracetamol war, bleibt zu untersuchen [28].
4.1.3 Nebenwirkungen Die im Rahmen der Studie aufgetretenen unerwünschten Wirkungen sind nicht
eindeutig auf die Prüfmedikamentengabe zurückzuführen. Für eine solche Analyse
ist die Fallzahl bei derart vielen Einflussfaktoren zu gering. Die Studie beschränkt
sich deshalb auf eine reine Deskription der Nebenwirkungen. Selbst wenn alle
berichteten unerwünschten Wirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, orthostatische
Probleme etc. allein auf die beiden Prüfpräparate zurückgeführt werden könnten, so
ergäbe sich trotzdem eine sehr niedrige Nebenwirkungsrate. Ein Punkt lässt sich mit
der Annahme vereinbaren, dass Acetylsalicylsäure die Blutgerinnung signifikant
hemmt, denn es traten in der LAS/ASS -Gruppe 141 Nachblutungen auf, die
größtenteils konservativ behandelt wurden, jedoch in 10 Fällen eine operative
Revision nötig machte. In der PCM Gruppe traten lediglich 21 Nachblutungen mit
drei operativen Revisionen auf.
4.1.4 Blutverlust Ein wichtiges Kriterium für die Beurteilung der Sicherheit der beiden verwendeten
Basisanalgetika war die Messung des postoperativen Blutverlusts.
Der postoperative Blutverlust war in den beiden Gruppen klinisch nicht relevant
unterschiedlich. Lediglich am ersten postoperativen Tag war bei Eingriffen mit
Prothesenein- und -ausbau (Schlüsselgruppe 6) in der LAS/ASS-Gruppe mit
414±354* ml im Gegensatz zu 244±200 ml in der Paracetamol-Gruppe eine
erheblich höhere Nachblutungsmenge zu verzeichnen (p<0,05). Dies könnte
Ausdruck einer gehemmten Thrombozytenaggregation durch LAS/ASS sein, wobei
dieser Effekt in klinisch relevanter Ausprägung möglicherweise nur bei größeren
Eingriffen in Erscheinung tritt.
22
Nicht erfasst wurden die Blutverluste durch Operationstücher, im Gewebe und in
postoperativ angelegten Verbänden. Bedeutung erlangt diese Tatsache durch die
erhöhte Rate an Nachblutungen in der LAS/ASS-Gruppe, die auch in einigen Fällen
zu einer operativen Revision geführt hat (s. 4.1.3 Nebenwirkungen). Bei diesen
Revisionen wurde ebenfalls kein Blutverlust erfasst. Hier können sich nicht
quantifizierbare Blutungsmengen verbergen.
Da Aspirin mit seiner hemmenden Wirkung auf die Thrombozytenfunktion die
Fähigkeit des Körpers zur Blutungsstillung verändert und zur Thromboseprophylaxe
zusätzlich Heparin gegeben werden musste, können sich die unterschiedlichen
Einflüsse auf die Blutgerinnung addieren. Diese Störung ist möglicherweise
ausgeprägter, als die derartigen Wirkungen der einzelnen Präparate.
4.1.5 Modellakzeptanz In 17 Fällen brachen die Patienten die Gabe von Paracetamol ab, was angesichts 541
behandelter Patienten ein akzeptabler Wert ist. In der LAS/ASS-Gruppe ist dieser
Wert mit 32 von 443 Patienten etwas höher. Auffällig häufig sind Abbrüche in der
LAS/ASS-Gruppe wegen gastrointestinaler Beschwerden (16) im Gegensatz zu 4
Fällen in der PCM-Gruppe. Dies könnte im Zusammenhang mit einer geringeren
unerwünschten Wirkung von Paracetamol auf die Cyclooxygenasen 1 und 2 stehen.
Tabelle 4 Angegebene Gründe für das Absetzen der Therapie durch den Patienten
Abgesetzt durch den Patienten wegen PCM-Gruppe LAS-/ASS-Gruppe
Diarrhöe 0 1 Erbrechen 0 4 Geschmack 0 1 Ineffektivität 0 5 Magenproblemen 4 5 Müdigkeit 0 2 Nasenbluten 0 3 Übelkeit 0 6 Nicht klassifiziert 13 5 Summe 17 32
Auch andere Gründe können die Compliance der Patienten beeinflussen. So ist die
Halbwertzeit von Paracetamol und auch von Acetylsalicylsäure recht kurz, weshalb
die Applikation der Medikamente in kurzen Abständen (bis zu sechs mal pro Tag)
23
erforderlich ist. Mit steigender Häufigkeit der Einnahme sinkt jedoch auch die
Bereitschaft des Patienten, die Therapie fortzuführen [29]. Weiterhin müsste die
Applikation eigentlich auch nachts erfolgen, um gleichmäßige Wirkspiegel zu
erreichen. Durch die Applikation eines länger wirkenden Opioidanalgetikums am
Abend kann auch nachts eine Schmerzfreiheit erreicht werden, ohne den Patienten
für eine Applikation von Aspirin oder Paracetamol zu wecken.
4.1.6 Kosten Die Therapiekosten für eine fünftägige postoperative Schmerzbehandlung nach dem
vorgestellten Modell liegen bei €4,50 für Paracetamol und €10,00 für
Acetylsalicylsäure. Dieser Unterschied gründet sich zum einen auf die Verwendung
von 1000mg Lysinacetylsalicylat i.v. mit einem sehr viel höheren Preis als 2000mg
an Paracetamol Suppositorien. Zum anderen wurden in der LAS/ASS-Gruppe als
Applikationsform an den postoperativen Tagen Acetylsalicylsäure-Brausetabletten
verwendet, die mit ca. €0,30 pro Dosis über 50% teurer sind als Acetylsalicylsäure-
Tabletten. Hier ergibt sich durch die Verwendung von ASS-Tabletten ein
Einsparpotential, so dass der Unterschied der Kosten für die Therapie mit LAS/ASS
insgesamt gering ist. Weiterhin geben die genannten Preise nur eine Größenordnung
wieder, da die Krankenhäuser die Medikamente für günstigere Preise erhalten und
der Unterschied damit weiter schrumpft. Die Kosten für eine postoperative
Schmerztherapie mit LAS/ASS sind somit ähnlich wie die für PCM.
4.2 Literaturvergleich
4.2.1 Schmerzreduktion Als postoperatives Schmerzmedikament ist Paracetamol längst im klinischen Alltag
etabliert. Wissenschaftliche Untersuchungen zeigen eine gleichwertige Reduktion
von schwachen bis mittelstarken postoperativen Schmerzen verglichen mit Morphin
[30]. Dabei scheint eine ausreichend hohe Dosierung Ausschlag gebend zu sein, denn
es wurde gezeigt, dass eine einmalige Dosis von 1 g Paracetamol rektal nicht
ausreichend war, um postoperative Schmerzen nach kleineren gynäkologischen
Eingriffen zu beherrschen [31].
Weiterhin existieren Untersuchungen, die eine maximale Wirkung von Paracetamol
in Abhängigkeit von der Spitzenkonzentration im Blutplasma aufzeigen [32]. Eine
Ursache für eine nur geringfügig ausgeprägte oder gar fehlende analgetische
24
Wirkung von Paracetamol als postoperatives Schmerzmedikament ist häufig eine zu
gering gewählte Dosis. Andere Studien legen den Schluss nahe, dass Paracetamol
eine bisher wenig beachtete zentrale Wirkungskomponente hat. So konnte die
Paracetamol-induzierte Schmerzreduktion bei Ratten durch Gabe des Opioid-
Antagonisten Naloxon rückgängig gemacht werden. Dies weist auf Bindungsaktivität
von Paracetamol an Opioidrezeptoren hin [13]. Paracetamol scheint auch beim
Menschen objektivierbare Wirkungen auf die zentrale Modulation des
Schmerzempfindens zu haben [33]. Dies könnte ein Faktor für die höhere
Patientenzufriedenheit in der PCM-Gruppe sein.
Für Acetylsalicylsäure hingegen konnte bisher kein zentraler Effekt nachgewiesen
werden. Trotzdem ist auch Aspirin in seiner Wirkung durchaus eine Alternative zu
Opioiden bei postoperativen Schmerzzuständen: In entsprechender Dosierung wirkt
Aspirin unter Umständen besser als 10 mg Morphin [22]. Die analgetisch wirksame
Dosierung bei Acetylsalicylsäure liegt zwischen 600 mg und 1200 mg, bei
niedrigerer Dosierung nähert sich die Schmerzreduktion der von Placebo [34, 35].
Die unterschiedlichen Aussagen zur analgetischen Potenz von Paracetamol und
Aspirin kommen möglicherweise auch dadurch zu Stande, dass bei schwachen
postoperativen Schmerzen leichte und starke Schmerzmittel gleichermaßen gut
wirken. Hierdurch kann der Eindruck entstehen, dass beispielsweise Paracetamol so
stark wirkt wie Morphin. Bei stärksten Schmerzen reicht hingegen die analgetische
Potenz des schwachen Schmerzmittels nicht aus, um deutliche Effekte zu erzielen.
Ein wichtiger Einflussfaktor auf den postoperativen Schmerz ist die Operationsart.
Das Schmerzniveau kann hier besonders stark variieren. Möglicherweise kann schon
zum Ende einer Operation eine grobe Aussage über die Art und die Menge der
postoperativ benötigten Schmerzmittel getroffen werden, was die Versorgung der
Patienten verbessern könnte (s. Abbildungen 14,15,16,17) [36].
4.2.2 Sicherheit Generell besteht bei jeder Medikamentengabe ein gewisses Risiko des Auftretens
von Komplikationen. Bei der Anwendung von Acetylsalicylsäure ist eine erhöhte
Rate an Nachblutungen aufgetreten (LAS/ASS: 141 / PCM: 21). Dass
Acetylsalicylsäure die Adhäsion und Aggregation von Thrombozyten hemmt, ist
schon seit 36 Jahren bekannt [37]. Es existieren jedoch widersprüchliche Aussagen
über eine Erhöhung der Blutungskomplikationen bei der Gabe von
25
Acetylsalicylsäure [26]. Als gesichert gilt die signifikante Reduktion von
thrombembolischen Ereignissen [38]. Die erhöhte Rate an Nachblutungen könnte
auch eine Folge der gleichzeitigen Gabe von Heparin sein, wobei sich die Gerinnung
hemmenden Aktivitäten von Heparin und Acetylsalicylsäure addierten. Dabei kann
Heparin als Thromboseprophylaxe nicht einfach weggelassen werden, da
Acetylsalicylsäure in dieser Funktion klinisch nicht etabliert ist. Früher wurde diese
Funktion sogar gänzlich in Abrede gestellt [39].
Es sind weitere Untersuchungen nötig, ob Acetylsalicylsäure als medikamentöse
Thromboseprophylaxe verwendbar ist. Weg weisend sind hierbei die
Untersuchungen bezüglich Thromboseraten nach Implantationen von Prothesen der
unteren Extremität, wobei diese Operationen ohne Thromboseprophylaxe sehr häufig
von Thrombosen der unteren Extremität gefolgt werden [40, 41]. Sharrock et al.
verwendeten zur postoperativen Prophylaxe von Beinvenenthrombosen als alleinige
Medikation 650 mg Acetylsalicylsäure [41]. In Verbindung mit weiteren
Maßnahmen kann die Thromboserate noch weiter gesenkt werden. Dazu gehören
zum Beispiel Heparine als medikamentöse Form und Kompressionsstrümpfe sowie
pneumatische Fußkompression als mechanische Form [42]. Die Steuerung der
Gerinnungshemmung ist durch die lange Wirkungsdauer von Acetylsalicylsäure
schwierig zu gestalten. Deren antiaggregatorische Wirkung ist noch 4-7 Tage nach
Gabe einer Einzeldosis nachweisbar, obgleich die Acetylsalicylsäure zu diesem
Zeitpunkt schon aus dem Plasma eliminiert ist [26]. Dies liegt wahrscheinlich an der
irreversiblen Hemmung der Cyclooxygenase in Thrombozyten.
Andere schwerwiegende Nebenwirkungen konnten nicht beobachtet werden, auch
andere Studien zeigen eine gute Verträglichkeit von Aspirin, selten treten
gastrointestinale Beschwerden, Schwindel und Erbrechen auf. Als weitere
Nebenwirkungen werden im allgemeinen Bronchospasmen bei Personen mit
Neigung zu Asthma bronchiale genannt, diese Patienten wurden allerdings von der
Studie ausgeschlossen [35, 44, 45]. Es konnten in der LAS/ASS-Gruppe keine
allergischen Reaktionen beobachtet werden. Hinweise auf eine immer wieder
diskutierte nephrotoxische Wirkung der Acetylsalicylsäure konnten in dieser Studie
und auch in einigen anderen nicht gefunden werden [20, 21].
Ein häufig diskutierter Kritikpunkt an Paracetamol ist die Hepatotoxizität, die bei
Dosierungen oberhalb der zugelassenen Maximaldosierung in Erscheinung treten
26
kann. Der Abbau von Paracetamol findet zum größten Teil in der Leber statt. Hohe
Konzentrationen des Medikaments rufen eine Erschöpfung der
Konjugationsreaktionen mit Glukuronsäure, Glutathion und Sulfat hervor, wodurch
hepatotoxische Zwischenmetabolite kumulieren können [46]. Sie können mit
zellulären Makromolekülen kovalente Bindungen eingehen und so an für das
Überleben der Zelle wichtigen Stellen für Störungen sorgen [8]. Patienten mit
Alkoholabhängigkeit haben dabei ein größeres Risiko, eine Leberschädigung zu
erleiden [47]. Der limitierende Faktor bei der Entgiftungsreaktion ist die
Anwesenheit von Glutathion, das mit den reaktiven Metaboliten zur Mercaptursäure
reagiert. Die rechtzeitige Gabe von N-Acetylcystein als Schwefelgruppendonator
kann die Schädigung der Leberzellen mit anschließendem Leberversagen verhindern
[48]. Derselbe Schädigungsmechanismus tritt in Erythrozyten bei Glucose-6-
Phosphat-Dehydrogenase Mangel in Erscheinung [46, 49]. Eine derartige Reaktion
konnte auch bei der im Vergleich mit anderen Studien relativ hohen Dosierung von
5g Paracetamol pro Tag nicht beobachtet werden.
4.2.3 Juristische Aspekte Dass der Arzt verpflichtet ist, postoperativ auftretende Schmerzen adäquat zu
behandeln, steht außer Frage. Zuständig für diese Behandlung ist im Operationssaal
und Aufwachraum der Anästhesist, auf der Intensivstation und Bettenstation der
Operateur. Auch wenn der postoperative Schmerz im Wesentlichen durch den
Operateur verursacht wird, bedürfen schmerztherapeutische Maßnahmen der
Einwilligung des Patienten. Er muss ausreichend über die Risiken und Alternativen
aufgeklärt werden. Maßgeblich für eine erfolgreiche Schmerztherapie ist das
subjektive Schmerzempfinden des Patienten und nicht irgendein Messwert. Dabei ist
der aktuelle Stand der medizinischen Möglichkeiten zu berücksichtigen. Das heißt,
dass der Patient zu jeder Zeit und an jedem Ort Anspruch auf Schmerzbehandlung
nach Facharztstandard hat, der durch den Krankenhausträger sichergestellt werden
muss [1, 50, 51]. Dieser Standard wird von Ärzten vorgegeben und muss dem
aktuellen Stand der Wissenschaft entsprechen [52]. Dabei ist nicht nur das
Verursachen eines Schmerzzustandes eine strafbare Handlung, sondern auch die
unterlassene Hilfe zur Beseitigung nicht selbst herbeigeführter Schmerzen. Die
postoperative Schmerztherapie ist eine selbstverständliche Aufgabe der Ärzte, und
diese sollten nicht erst dann handeln, wenn sie durch Gesetze dazu gezwungen
werden. Zur Sicherstellung der peri- und postoperativen Schmerztherapie sind
27
Organisationsmodelle verfügbar, um die vorhandenen Mittel effizient und sicher
einsetzen zu können [2].
4.3 Schlussfolgerungen Die postoperative Schmerztherapie mit Paracetamol als Basismedikament und der
Dämpfung von Schmerzspitzen durch eine Bedarfsmedikation (Metamizol oder
Opioidanalgetika) ist eine wirkungsvolle Methode. Paracetamol zeigte sich als
sicheres und wirksames Schmerzmedikament. (Lysin-)Acetylsalicylsäure steht in
seiner Wirkung als Schmerzmedikament der von Paracetamol nicht nach. Das
postoperative Schmerzniveau kann gleichermaßen gesenkt werden. Die
Nebenwirkungsrate beider Medikamente war niedrig, schwere Zwischenfälle blieben
aus. Beachtet man die Kontraindikationen der beiden Medikamente, können beide als
sichere Basismedikation eingesetzt werden. Eine oft befürchtete Nebenwirkung von
Acetylsalicylsäure ist die Erhöhung von postoperativen Blutungskomplikationen.
Klinisch relevant war das aber nur in einer Untergruppe von Operationen, bei
Prothesenein- und -ausbau. Hier sollte auf den Einsatz von (Lysin-)
Acetylsalicylsäure als Basismedikation verzichtet werden, sofern Heparin weiterhin
als Thromboseprophylaxe gegeben wird. Die Kosten für Acetylsalicylsäure liegen
bei gleicher Dosierung um etwa 50% höher, wurden aber dadurch, dass im Vergleich
zu Paracetamol für die Schmerzbehandlung eine geringere Einzeldosis benötigt
wurde, auf nahezu die gleichen Kosten gesenkt. Damit ist Acetylsalicylsäure in der
postoperativen Schmerztherapie durchaus eine Alternative zu Paracetamol.
28
5 Zusammenfassung Postoperative Schmerzen werden nach verschiedenen Methoden behandelt. Eine
Methode, die sich klinisch bewährt hat, ist die Verabreichung eines
Basismedikaments aus der Gruppe der Nicht-Opioid-Analgetika. Es wird in einem
festen Zeitschema gegeben und auftretende Schmerzspitzen zusätzlich mit stärker
wirksamen Analgetika aus der Gruppe der Opioide behandelt. Vorteil hierbei ist die
Möglichkeit einer Schmerzstillung unter Einsparung von Opioiden. Damit können
auch die oft unangenehmen Nebenwirkungen der Opioide verringert werden.
Untersucht wurde, ob sich Acetylsalicylsäure ebenso wie Paracetamol als
Basisanalgetikum zur postoperativen Schmerzprophylaxe eignet. Dabei wurden
eventuell auftretende unerwünschte Wirkungen und die postoperativen Blutverluste
in besonderem Maße beobachtet.
Zwei Gruppen von Patienten wurden untersucht, wobei eine Gruppe von 541
Patienten Paracetamol und eine andere Gruppe von 443 Patienten (Lysin-)
Acetylsalicylsäure als Basisanalgetikum erhielt. Die Patienten wurden am OP-Tag
und den vier postoperativen Tagen zwei mal täglich mittels einer „Visuellen Analog
Skala“ nach ihrem Schmerzniveau gefragt. Die ermittelten Werte wurden zusammen
mit Daten aus der Krankenakte (unter anderem Blutverlust, unerwünschten
Wirkungen, Operationsart und -dauer) erfasst und in einem zentralen Computer
gespeichert.
Das durchschnittliche Schmerzniveau der Paracetamol-Gruppe betrug am ersten
postoperativen Tag 4,0, das der LAS/ASS-Gruppe 3,1. Diese Werte fielen bis zum
vierten postoperativen Tag auf 2,1 in der Paracetamol-Gruppe und 1,8 in der
LAS/ASS-Gruppe (0 = kein Schmerz, 10 = stärkster vorstellbarer Schmerz). Die
Bedarfs- und Zusatzmedikationen in den beiden Gruppen waren vergleichbar. Am
Entlassungstag oder spätestens am 5. postoperativen Tag wurden die Patienten nach
ihrer abschließenden Beurteilung der Schmerztherapie gefragt. Die Patienten der
PCM-Gruppe war mit durchschnittlich 5,9 zufriedener mit der Schmerztherapie als
die der LAS/ASS-Gruppe (7,1), wobei „0“ einer exzellenten, „10“ der schlechtesten
Bewertung entsprach.
Postoperativ, also nach Einsatz der Prüfmedikation, gab es mit einer Ausnahme keine
Unterschiede in der Höhe des Blutverlustes. Lediglich bei Patienten mit
Prothesenein- und -ausbau war in der LAS/ASS-Gruppe mit 414±354 ml im
29
Gegensatz zu 244±200 ml in der Paracetamol-Gruppe ein erheblich höherer
Blutverlust in den ersten 24 postoperativen Stunden zu verzeichnen (p<0,05). Am 2.
und 3. postoperativen Tag waren klinisch keine relevanten Blutungsmengen zu
verzeichnen. Ein signifikanter Unterschied zeigte sich jedoch in der Zahl der
Nachblutungen. In der LAS/ASS-Gruppe waren 141, in der PCM-Gruppe lediglich
21 zu verzeichnen. Operative Revisionen waren deshalb in der LAS/ASS-Gruppe in
21 Fällen, in der PCM- Gruppe in 3 Fällen erforderlich. Die hier aufgetretenen
Blutverluste wurden nicht erfasst.
Die übrigen aufgetretenen unerwünschten Wirkungen konnten wegen der vielen
Einflussfaktoren nicht eindeutig als Nebenwirkungen der Prüfpräparate bestimmt
werden. Es waren jedoch keine schwerwiegenden Zwischenfälle zu verzeichnen. Die
Medikation wurde in 38 Fällen in der LAS/ASS-Gruppe und in 41 Fällen in der
PCM-Gruppe durch den Chirurgen auf der Station aus verschiedenen Gründen
abgesetzt und die Studie damit für diese Patienten abgebrochen. Bei Beachtung der
Gegenanzeigen und bei Vermeidung eines Einsatzes bei Operationen mit
Prothesenein- und -ausbau, ist (Lysin-)Acetylsalicylsäure bezüglich der Sicherheit
und hinsichtlich der analgetischen Wirkung zur Behandlung postoperativer
Schmerzen durchaus eine Alternativsubstanz zu Paracetamol.
30
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36
Anhang: Ergänzende Tabellen und Diagramme Tabelle 5 Prozentzahlen der Patienten mit Bedarfsmedikation
OP -Tag 1. 2. 3. 4.
postoperativer Tag Paracetamol - Gruppe Buprenorphin 1 0 1 1 1 Ketamin 0 0 0 0 Metamizol 1g 17 19 16 15 7 Metamizol 2,5g 27 0 0 0 0 Metamizol / Tramadol "30/30"
14 26 24 22 14
andere NSAR 6 29 19 20 11 Piritramid 28 4 2 0 0 Tilidin 1 0 1 1 0 Summe 94 78 63 59 33
LAS / Aspirin - Gruppe Buprenorphin 2 1 0 0 0 Ketamin 2 0 0 0 0 Metamizol 1g 4 4 2 1 Metamizol 2,5g 5 0 0 0 0 Metamizol / Tramadol "30/30"
46 60 41 31 22
andere NSAR 5 29 21 20 12 Piritramid 12 0 0 0 0 Tilidin 0 0 0 0 Summe 72 94 66 53 35
37
Tabelle 6 Summe der gegebenen Bedarfsmedikation
OP -Tag 1. 2. 3. 4. postoperativer Tag Summe Paracetamol - Gruppe Buprenorphin 8 2 4 3 4 21 Ketamin 90 101 89 80 39 399 Metamizol 1g 146 146 Metamizol 2,5g 76 142 129 118 75 540 Metamizol / Tramadol "30/30"
32 156 102 108 57 455
andere NSAR 154 19 12 2 187 Piritramid 3 2 3 6 2 16 Tilidin 1 0 1 1 0 3 Summe 1767
LAS / Aspirin - Gruppe Buprenorphin 9 3 1 2 1 16 Ketamin 10 10 Metamizol 1g 19 16 11 4 50 Metamizol 2,5g 20 20 Metamizol / Tramadol "30/30"
202 267 182 137 99 887
andere NSAR 27 157 114 108 65 471 Piritramid 23 128 95 90 51 387 Tilidin 0 0 0 0 0 0 Summe 1841
38
Magen-Operationen
0
5
10
15
20
25
30
0 1 2 3 4 5 6 >6
Anzahl der Injektionen
in %
Abbildung 13 Anzahl der Schmerzmittelinjektionen der ersten 48 Stunden nach Magen-Operationen (modifiziert nach [53])
Gallenblasen-Operationen
0
5
10
15
20
25
30
0 1 2 3 4 5 6 >6
Anzahl der Injektionen
in %
Abbildung 14 Anzahl der Schmerzmittelinjektionen der ersten 48 Stunden nach Gallenblasen-Operationen (modifiziert nach [53])
39
Appendektomie
05
101520253035404550
0 1 2 3 4 5 6 >6
Anzahl der Injektionen
in %
Abbildung 15 Anzahl der Schmerzmittelinjektionen der ersten 48 Stunden nach Appendektomie (modifiziert nach [53])
Hernien-Chirurgie
0
10
20
30
40
50
60
0 1 2 3 4 5 6 >6
Anzahl der Injektionen
in %
Abbildung 16 Anzahl der Schmerzmittelinjektionen der ersten 48 Stunden nach Hernien-Chirurgie (modifiziert nach [53])
Danksagungen
Vielen Dank an Herrn Prof. Dr. med. M. Zenz für die freundliche Überlassung des
Themas und die Möglichkeit, die Studie in der Klinik für Anaesthesiologie, Intensiv-
und Schmerztherapie des Universitätsklinikums Bergmannsheil/Bochum der
Berufsgenossenschaftlichen Kliniken Bergmannsheil in Bochum durchführen zu
können
Ich danke Herrn Dr. med. A. Wiebalck für die hervorragende Betreuung und die
unermüdlichen Anstrengungen, die Arbeit so zu formen, wie sie jetzt ist.
Großer Dank gilt meinen Eltern für die Möglichkeit, überhaupt studieren zu können.
Meinem Vater und Götz danke ich herzlichst für Korrekturlesen, unermüdliche
Hilfestellung und 1001 wertvolle Tipps.
Meinen Eltern, Geschwistern und Freunden sei für die immer währende Sorge um
das gute Gelingen und den Fortschritt der Arbeit ebenfalls innig gedankt.
Insbesondere sei Sandra Grootoonk für ihre Hilfe bei grundsätzlichen und speziellen
Fragen zur Dissertation gedankt.
Lieben Dank an Sandra Weißmann für hilfreiche Tricks bei der Formatierung des
Textes.
Ich danke weiterhin dem Pflegepersonal und den Ärzten/-innen der Klinik für
Anaesthesiologie, Intensiv- und Schmerztherapie des Universitätsklinikums
Bergmannsheil/Bochum für die Unterstützung bei der praktischen Ausführung der
Studie. Ebenso danke ich dem Pflegepersonal und den Ärzten/-innen der Stationen
C4, C5, C7 und C11.
Lebenslauf Persönliche Daten: Name Martin Kleinen Adresse Franzstraße 12 44787 Bochum Geburtsdatum/ -ort 22.03.1975 in Bochum Staatsangehörigkeit Deutsch Familienstand ledig Schulausbildung: 1981 - 1986 Grundschule Vörstetten 1986 - 1995 Albert-Schweitzer-Gymnasium Gundelfingen Studium Oktober1995 Studium der Humanmedizin
an der Ruhr-Universität Bochum Mai 2002 Abschluss des Studiums Praktische Tätigkeiten Juli - September1996 Krankenpflegedienst Chirurgische Station
Evangelisches Krankenhaus Elisabethenstift Darmstadt Februar - September 1998 Fluoreszenzmikroskopie zur Chlamydiendiagnostik in der gynäkologischen Gemeinschaftspraxis Dr. Dieterle/ Dr. Neuer, Dortmund Juli 1999 - Juni 2000 Krankenpflege-Aushilfe Allgemeinchirurgische Station
und Transplantationschirurgie Knappschaftskrankenhaus Bochum-Langendreer
Arbeit als Arzt im Praktikum August 2003 –
Januar 2004 Klinik für Allgemein-, Gefäß- und Thoraxchirurgie des Klinikums Rosenheim, Prof. Dr. med. P.K. Wagner
Arbeit als Assistenzarzt Seit Mai 2004 Klinik für Orthopädie am St.-Anna-Hospital Herne,
Prof. Dr. med G. Godolias Bochum, den 01.08.2004
