Arch. exper. Path. u. Pharmakol., Bd. 231, S. 526---541 (1957)

Aus dcm Department of Pharmacology der Harvard Medical School, Boston, Mass. (Direktor: Prof. Dr. O. ~RAYEE)

Quantitative Untersuehungen zur Frage der Abh/ingigkeit der St/irke vasoeonstrictorischer Wirkungen

yon der GrSlle der Ausgangsdnrchblutung + + +

Von .L D/JRNER und C. R. S~,VAINE

Mit 9 Textabbildungen

(Eingegangen am 15. Juli 1957)

Es ist bekannt , dab die St/~rke vasoconstr ic tor ischer Wirkungen yon dem K o n t r a k t i o n s z u s t a n d der Gef/£1~e abh~ngt. Die al lgemeine A nnahm e

ist, daft eine Gef/ if tkonstr ikt ion auf einen bes t immten Reiz hin um so ausgepr/~gter ausf/~llt, je st/~rker d i la t ier t das Blutgef/~B ist. Soweit wir

jedoch sehen, sind die quantitativen Beziehungen zwischen dem Kon t rak -

t ionszus tand der Gef/ifte und der Reaktionsst/~rke auf constr ictorische

Reize bisher n icht un te r such t worden. Wir versuchten daher an narkot i - s ier ten Hunden , die Abh/ingigkei t der Stg, rke vasoconstr ic tor ischer Wir-

kungen v o n d e r GrSBe der Ausgangsdurchblu tung zun~chst ffir ein

einzelnes Gef'X6gebiet aufzuzeigen.

M e t h o d i k

Die Vcrsuche wurden an 15 Hunden im mittleren Gewicht von 15 kg (12,9 bis 18,2 kg) durchgefiihrt. Vorbehandlung der Tiere mit Morphin (2 mg/kg i.m.); 1/~ Std sp/~ter i.v. Injektion von 1 cmS/kg einer Chloralose-Urcthanl6sung (Zu- sammensetzung pro Kubikzcntimcter: 60 mg Chloralosc und 250 mg Urethan). Die Hunde atmeten spontan durch Trachealkaniilc.

Durchblutungsmessung an den Vv. fcm. dextra ct sinistra mit SIHrnEv-l~ota- meter. Die Eichung der Rotameter erfolgte am Ende jedes Versuches mit dem Blur der Tiere. Durch Unterbindung dcr artcricllen und vcnSsen Hautgcf/~l]e und festes Umschniiren der Pfoten wurdc die Hautdurchblutung eingesehr~tnkt, so dal~ im wesentlichen die Muskeldurchblutung zur l%cgistrierung gelangte.

Der Blutdruck wurde in beiden Fcmoralarterien mit STxwKxM-Elementen (Strain gauges) seitenst/~ndig gemcssen, indem in eine Schlauchverbindung ein T-Stiick cingebunden wurde. Eichung in mm Hg. Alle Vorg/inge wurden mit cincm Direktschreiber registriert.

* Herrn Prof. Dr. F. HILDEBRANDT zum 70. Geburtstag in Vcrehrung gewidmet von scincm Schiller J. D.

** Durchgefiihrt mit Hilfe eines Stipendiums des National Research Council im I%ahmen des OEEC-Programms 151. Die Kosten diescr Untersuchungen wurden aus Beitr&gen des U. S. Public Health Service (H-2205) und des Eugene Higgins Trust gedeckt.

Abhangigkeit vasoeonstrictorischer Wirkungen yon der Ausgangsdurchblutung 527

Berechnung des mittleren Blutdrueks nachPoiast. + 1/3 (Psyst.--Pdtast.), Er- rechnung des Gef~Bwiderstandes W in den Hinterextremit/~ten in dyn. sec/cm a.

Die Bluttemperatur an don Durchstr5mungsstollen wurde durch Infrarot- beheizung auf normaler HShe gehalten; die Temperaturmessung erfolgte thermo- elektrisch im in die Femoralarterie einstrSmenden Blute. Die Rectaltemperatur lag immer im norma]en Bereich.

Die Gerinnung des Blutes wurde durch i.v. Injektion yon 20 mg/kg Mope- sulfat (,,Roche") 1 mit ansehlieBender Dauerinfusion yon 20 mg/kg/Std in die V. jugularis externa verhindert.

Die Hinterextremit~tengef~Be wurden durch Injektionen yon ~oradrenalin in Dosierungen yon 0,75, 1,5, 7,5 und 15 y/Tier in die A. fern. konstringiert. Diese Mengen wurden in jeweils 0,25 cm a physiologischer KochsalzlSsung gelSst und k5rperwarm innerhalb 20 see injiziert. Die Injektionen wurden bei jedem Tier bei den verschiedensten DurchblutungsgrSBen vorgenommen. Durch Dauerinfusion yon Acetylcholin in die A. fern. konnte die Durchblutung yon normalerweise 10 bis 30 cma/min bis auf iiber 300 cma/min gesteigert werden.

Die Versuchsdauer betrug yore Zeitpunkt der ~qarkose an gereehnet im aU- gemeinen 8--9 Std.

Ergebnisse Zur Beur te i lung des Reak t ionsausfa l l es wurden folgende GrSBen

herangezogen : 1. das M a x i m u m der D u r c h b l u t u n g s a b n a h m e ; 2. das M a x i m u m des lokal in der A. fern. gemessenen B lu td ruck-

anst ieges ; 3. die aus 1. und 2. sich e rgebenden ~ n d e r u n g e n des Gef/iBwider-

s t andes ; 4. die Daue r der D u r c h b l u t u n g s a b n a h m e .

I. Durchblutung Die Abh/ ingigke i t der m a x i m a l e n D u r c h b l u t u n g s a b n a h m e yon der

GrSBe der A u s g a n g s d u r c h b l u t u n g bei den vier verschiedenen Nor- ad rena l indosen zeigt die Abb. 1. Mit Ausnahme der k le ins ten Dosis yon 0,75 7 bes t eh t bei al len Dos ierungen bis zu e iner b e s t i m m t e n Durch- blutungsgrSBe, in der Abb . 1 durch eine un te rb rochene Linie gekenn- zeichnet , eine l ineare Beziehung zwischen der GrSBe der Ausgangsdurch- b lu tung und der St i i rke der D u r c h b l u t u n g s a b n a h m e . Aus der Lage der Regress ionsgeraden u n d der GrSBe der Regress ionskoeff iz ienten b 2, d ie besonders bei den be iden hSchs ten I )osen nahezu 1 sind, is t zu folgern, dab die D u r c h b l u t u n g s a b n a h l n e in dem erw//hnten Durchb lu tungsbe re i ch nach e iner gegebenen Dosis Norad rena l i n oder e inem K o n t r a k t i o n s r e i z b e s t i m m t e r St i i rke i m m e r nahezu m a x i m a l ist , unabh/~ngig yon der GrSBe der Ausgangsdur chblu tung.

Mepesulfat: Iqa-Salz des Polygalakturons~ureme~hylestermethylglykosidsul- fates. Fiir die ~berlassung des Pr/~parates danken wir der l~'a. Hoffmann-La Roche.

2 Berechnung der Regressionskoeffizlenten b nach S. :KoLLER, ,,Graphisehe Tafeln zur Beurteilung statistiseher Zahlen", Dresden und Leipzig 1943, S. 11.

528 ..l. D61~NER u n d C. R. SwA I~ E:

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Abh~ngigkeit vasoconstrietorischer Wirkungen yon der Ausgangsdurchblutung 529

Zum Be/spiel be t r ig t nach einer Noradrenalininjektion yon 15 y/Tier die Durchblutungsabnahme be/ e/net Ausgangsdurchblutung yon 20 cma/min im Durchschnitt 17 cmatmin und be/ einer Ausgangsdurchblutung yon 50 cma/min im Mittel 44,5 cma/min, so dal3 eine Restdurchblutung yon 3 bzw. 5,5 cma/min verbleibt. (Der yon uns vorstehend gebrauchte Terminus , ,max/male" Durch- blutungsabnahme schliel3t das Vorhandensein einer solchen fiir jede Dosis vor- schieden groBen Restdurchblutung ein.) ~Tach Iujektion yon 1,5 y/Tier geht ent- sprechend dem etwas kleineren Regressionskoeffizienten die Durchblutung mit steigender Ausgangsdurchblutung nicht auf ganz so niedrige Werte zuriick (be/ 40 cm3lmin Ausgangsdurchbhtung eine Restdurchblutung yon durchschnitf01ich 11 cma/min).

Die Regressionskoe//izienten b der ein- zelnen Dosen zeigen keine signifikanten Unterschiede 1. Die Regressionsgeraden er- fahren be/ den versehiedenen I)osierungen eine anniihernde Parallelverschiebung (Abb. 2), d .h . die mittlere Starke der Durehblutungsabnahme n/mint be/ gleich grol~er Ausgangsdurchblutung mit steigen- der Dosierung zu. Die Unterschiede in der Lage der Regressionsgeraden sind zwischen den/)osen yon 1,5y und 15 y und zwischen 1,5 y und 7,5 y hoch signifikant (P < 0,001), wiihrend der Unterschied zwischen den Rosen yon 7,5 y und 15 y nur mit einer Wahrscheinlichkeit yon P < 0,05 zu sichern/st 2.

]Die v o r s t e h e n d a u f g e z e i g t e n Be-

z i e h u n g e n zwi schen der GrSl~e de r

A u s g a n g s d u r c h b l u t u n g u n d de r Stii, r k e

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Au~ung~dunckblutun@ c'n~//min Abb. 2. Unterschiede zwischen den einzeInen Dosen in der Lage der Regressionsgeraden, die Ausdsuck des linearen Abhiingigkeit der St~rke des Durchblutungsabnahme yon der GsS[~e der Ausgangsdurchblutung fiis den unteren Duschblutungsbereich sind (Regres- sionsgeraden nach Abb. 1). Si_~nifikanz der

Unterschiede siehe Text

d e r D u r c h b l u t u n g s a b n a h m e i~ndern sich, soba ld ein gewisser D u r c h -

b l u t u n g s b e r e i c h i i b e r s e h r i t t e n w i r d (in Abb . 1 d u r e h die u n t e r b r o c h e n e n L i n i e n g e k e n n z e i c h n e t ) . B e / s t a r k e r S t r e u u n g de r E r g e b n i s s e k a n n n u n

e ine l inea re Bez i ehung , wie sie ff ir d e n u n t e r e n D u r c h b l u t u n g s b e r e i c h Gf i l t igke i t ha t , n i c h t m e h r au fgeze ig t werden . I m E inze l f a l l / s t n i c h t v o r a u s z u s a g e n , wie s t a r k de r R e a k t i o n s a u s f a l l sein wird .

Zur quantitativen Auswertung der Ergebnisse in diesem Durchblutungsbereieh sind wir folgendermaBen vorgegangen: Naeh Abb. 1 hat es trotz der starken Streu- ung der Ergebnisse den Anschein, als ob die Durchblutungsabnahme mit steigender Ausgangsdurchblu~ung im Durchschnitt zunichst zunimmt. Erst oberhalb einer Ausgangsdurchblutung yon ungefihr 140 cmS/min scheint es be/allen 4 Dosierungen nicht mehr zu e/her weiteren Steigerung der mittleren Durchblutungsabnahme zu kommen. Wir haben daher die mitttere Durehblutungsabnahme fiir verschiedene Bereiche der Ausgangsdurchblutung (60--99, 100--139 und 140 bis 250 cm3/min)

1 Statistische Auswertung nach A. LINDER, ,,Statistische Methoden", Basel 1951, S. 101.

2 Berechnung des Unterschiedes zweier Regressionsgeraden nach A. LINDER, ,,Statistische Methoden", Basel 1951, S. 182/183.

530 J. D6R~'ER und C. t~. SWATNE :

errechnet und die dabei erhaltenen Werte der einzelnen Dosen miteinander ver- glichen (Abb. 3).

Es bes t i / t ig t sich der nach Abb. 1 zu e rwar tende Befund, dal~ in hSheren Durchb lu tungsbere ichen die D u r c h b l u t u n g s a b n a h m e mi t steigen- der Ausgangsdu rchb lu tung bis zu einer gewissen GrSi3e der le tz te ren im Mi t te l z u n i m m t und dal~ die A b n a h m e mi t ErhShung der Dosis im D u r c h s c h n i t t s t i i rker ist.

Die statistische Auswertung haben wir durch Mittelwertsvergleich unter Be- nutzung des t-Testes 1 und der einfachen Varlanzanalyse 2 vorgenommen. Dabei

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6'0 80 1"00 fBO fqO 760 fSO Z.00 Z,20 ~qO A~ng~dupchb/~/vng 6m,~/m[n

Abb. 3. Mitt lere St~rke der Durchblu~ungs~bnahme bei den einzelnen Dosen fi ir die Bereiche der Ausgangsdurchblutung yon 60--99, 100--139 und 140 bis 250 cm'~/min (Durchschnit tswerte nach

Abb. 1). Signiflkanz dcr Unterschicde siehe Text

zeigte sich, dab die Unterschiede zwischen den einzelnen Dosen mit Ausnahme der beiden kleinsten Dosierungen fast alle signifikant (P < 0,01) oder hoch signifikant (P < 0,001) sind.

Nach den bisher igen Ergebnissen haben w i r e s in dem un te r such ten Gefi/]~gebiet mi t zwei verschiedenen Rea.ktionsweisen au f vasoconstr ic- tor ische Reize zu tun, je nachdem, ob wir uns oberha lb oder un te rha lb einer bes t immten , in Abb. 1 durch die un te rbrochenen Linien gekenn- ze ichneten Ausgangsdu rchb lu tung befinden. Die DurchblutungsgrSl3e, bei der sich dieser ~ b e r g a n g vollzieht , nennen wit ,kritische Durch- blutungsgr5fle". Sie kann fiir jeden einzelnen Versuch ann~hernd be- s t i m m t werden, wie weiter un ten am Beispiel der Abb. 4 gezeigt wird; sie i s t jedoch je nach Empf ind l i chke i t bei den einzelnen Tieren ver- schieden groI3. Man mu[3 sie daher an einem Tierkol lek t iv e rmi t te ln , wobei wir als kr i t i sche I)urchblutungsgrSl~e den W e r t der Ausgangs- du rchb lu tung bezeichnen, bei dem ers tmal ig bei einem solchen Ko l l ek t i v eine deut l iche Abweichung yon der l inearen Beziehung zwischen GrSBe der Ausgangsdurchb lu tung und St/~rke der Durc hb lu tungsa bna hme auf- t r i t t (s. Abb . 1).

1 A. LINDER, ,,Statistische Methoden", Basel 1951, S. 128. 2 A. LINDER, ,,Statistische Methoden", Basel 1951, S. 123ff.

Abh~ngigkeit vasoeonstrietorischer Wirkungen yon der Ausgangsdurehblutung 531

Genauer far die Bestimmung der kritisehen DurehblutungsgrSge w~re es, wenu letztere in jedem einzelnen Versuch ermittelt und des Mittel der so erhaltenen Werte als Nfag der kritisehen DurehblutungsgrSge bei einem Tierkollektiv erreehnet wiirde. Dieses Verfahren ist jedoch wegen der Sehwierigkeit einer exakten Fest- legung der kritischen DurchblutungsgrSl3e in j edem einzelnen Versuch experimentell nur in zeitraubenden Versuehen durchzufiihren.

In Abb. 4 sind die Unterschiede in der Reakt ionsweise un te rha lb und

oberhalb der kr i t ischen Durchb lu tungsgr6ge an einer Or ig inMkurve wiedergegeben.

W~thrend in diesem Versueh bis zu einer Ausgangsdurehbhtung yon 127 cm/min die ])urchblutung nach i.e. Injektion yon 15 y]Tier Noradrenalin immer his auf eine Restdurehblutung yen wenigen Kubikzentimetern zuriiekgeht, ist dies bei der

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Abb. 4. :Die Abh~ingigkeit der dureh 15 ~ Noradrenalin verursaehten Durehblutungsabnahme yon der GrSge der Ausgangsdurchblutung an einer Originalktrrve wiedergegeben. Die Durchblutung wurde durch i.a. Dauerinfusion steigender Desert Acetyleholin erh6ht. Linienabstand 20 sec.

Einzelheiten siehe Text

h6heren Ausgangsdurchblutung yon 152 bzw. 190 cm3/min nicht mehr der Fall. Die kritische Durchblutungsgr6Be liegt zwischen 127 und 152 cm3/min. Durch differenziertere Abstufung der Ausgangsdurchblutung liiBt sic sich noch exakter festlegen.

Zur Pr i i fhng der Frage , ob die vors tehend aufgezeigten Beziehungen

zwischen der GrSBe der Ausgangsdurchb lu tung und der St/irke der Durchb lu tungsabnahme yon der B lu tkonzen t r a t ion des in j iz ier ten Nor- adrenal ins abh~ngen, e r rechneten wit le tz tere bei allen Versuehen. In

Abb. 5 geben wir die dabei erhal tenen Ergebnisse fiir den Konzen t ra t ions -

bereieh wieder, in den re la t iv die meis ten Wer te fielen (0,1--0,19 ~ Nor- adrena l in /em 3 Blut). Trotz des zuf/illigen Fehlens yon Ergebnissen in

e inem gr6Beren Bereieh der Ausgangsdurehb lu tung ist aus der Abb. 5 deut l ieh ersiehtl ich, dab der I~eaktionsausfall im Pr inz ip gleichart ig is t wie in Abb. 1. Die mi t s te igender Ausgangsdurehb lu tung s i eh / i nde rnde Noradrena l inkonzen t ra t ion im Blur diirfte daher ffir die yon der GrSfie der Ausgangsdurehblu tung abhgngige Wirkungsweise der Noradrenal in-

in jek t ionen keine grebe B e d e u t u n g haben.

Neben der m~ximMen Durehblutungs~bnahme haben wir aueh als Meg fiir die St~rke der Gef~gkonstriktion des AusmaB der Durehblutungseinsehr/~nkung w~hrend der Gesamtdauer der Reaktion errechnet. Zu diesem Zweek, und weil die ]~iehkurven der Rotameter niehg linear verlaufen, haben wir jede Reaktion auf

532 J. D6~NER und C. 1~. SWATNE :

Millimeterpapier tibertragen und die yon der Durchblutungsabnahme eingeschlos. senen Quadrate ausgez/~hlt. Bei grSBerer Streuung der Ergebnisse ergaben sich dabei grunds/~tzlich gleichartige Resultate wie in Abb. 1. Dies zeitraubende Ver- fahren bietet daher gegeniiber der Bewertung der maximalen Durchblutungs- abnahme keine Vorteile.

I I . Blutdruck Der Blutdruck wurde in der A. fern. seitensti~ndig gemessen. Die nach i.a.

Injektion you Noradrenalin im Durchschnitt aller Versuche erfolgten systolischen und diastolischen Druckanderungen wurden zu der GrSBe der Ausgangsdurch- blutung in Beziehung gesetzt. Sie sind in Abb. 6 wiedergegeben.

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AusgangsduPohblulung

Abb. 5. Beziehungen zwischen GrSBe der Ausgangsdurchblutung und St~rke der Durchblutungs- abnahme bei einer Blutkouzent ra t ion des i.a. injizierten Noradrenalins yon 0,1--0,19 y / c m ~ Blur

a) Der systol ische B lu td ruckans t i eg is t bei geringer Ausgangsdurch- b lu tung a m sti~rksten. Das Max imum des Anst iegs l iegt je nach Dosierung bei e iner DurchblutungsgrSBe yon 20- -40 bzw. 30 - -60 cm3/min, d. h. in dem Bereich gerade un te rha lb der kr i t i schen Ausgangsdurchb lu tung nach Abb. 1. Mit Uberschre i t en der kr i t i schen Durchblutungsgr6•e fi~llt der systol ische Druckans t i eg in Abh~ingigkeit yon der Dosierung mehr oder weniger schnell ab. Bei den k le ins ten Dosen erfolgt bei hoher Ausgangsdu rchb lu tung wieder ein le ichter Anst ieg.

b) Die d ias to l i schen DruckerhShungen sind bei geringer Ausgangs- du rchb lu tung unbedeu t end und be t ragen un te rha lb der kr i t i schen Durch- blutungsgrSBe im Durchschn i t t hSchstens e twas mehr als 2 m m Hg. E r s t bei l~berschre i ten der kr i t i schen Ausgangsdurchb lu tung nach Abb. 1 s teigen sie auf W e r t e an, die auch bei wei terer Zunahme der

Abh~ngigkeit wsoconstrictorischer Wirkungen yon der Ausgangsdurchblutung 533

1)urchblutung [nit geringfiigigen Anderungen beibehalten werden. Dieses Verhalten ist bei den Dosierungen yon 7,5 und 15 y besonders ausge- prggt.

c) Entspreehend den systolischen und diastolischen Druck~nderungen ist die Blutdruckamplitude bei einer Ausgangsdurchblutung, die unter- halb der kritischen DurchblutungsgrSBe liegt, stark vergrSBert. Oberhalb dcr kritischen Ausgangsdurch- blutung nghert sic sich in Ab- hgngigkeit v o n d e r Dosierung mehr oder weniger schnell den Ausgangswerten, wobei im HSchstfalle eine mittlere Am- plitudenvergr6Berung yon 1 bis 2 mm Hg verbleibt.

Somit ergibt sich, dab die lokalen Blutdrucksteigerungen nach i.a. Injektion yon Nor- adrenalin ebenso wie die Durch- blutungsgnderungen eindeutige Beziehungen zur GrSBe der Ausgangsdurchblutung zeigen. Auch hier hat die bei Be- sprechung der Durchblutungs- ~nderungcn besehriebenc kri- tische DurchblutungsgrSBe als Grenze ffir den unterschied- lichen Ausfall dcr Reaktionen zu gelten.

H I . Gel~iflwiderstand

Die Errechnung des Gef~B- widerstandes und dcssen An- derungen in Abhgngigkeit von

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Abb. 6. Abh~ngigkeit der $t~rke der systoHschen und dias~olischen Blutdruck~nder~mgen n~ch Injektion yon 0,75, 1,5, 7,5 und 15 y No,adrenalin yon der GrSl~e der Ausgangsdurchblutung. Durchschnittswerte ffir verschiedene I~ereiche der Ausgangsdurchblutung (auf der Abscisse

gekeanzeichnet)

dcr GrSBe der Ausgangsdurchblutung in dem der Injektion unter- worfenen Strombett ergab die in Abb. 7 wiedergegebenen l~csultate. Bei allen Dosierungen sind die WiderstandserhShungen in dem unteren Durchblutungsbereich sehr ausgepr/~gt, wghrend sie bei hSherer Ausgangsdurchblutung gering werden. Die ~nderungcn des Wider- standes in dem unteren Durchblutungsbereich sind ferner dadurch ge- kennzeichnet, dab sie mit Ausnahme dcr kleinsten Dosis yon 0,75 y/Tier immer oberhalb eines bestimmten dosisabh~ngigen Minimalwertes liegen. Erst bei l~berschreiten einer gewissen DurchblutungsgrSBc, die in tier Abb. 7 ( S. 534) dureh die unterbrochenen Linien gekennzeichnet ist, fallen

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J. DSRNEI~ und C. R. SWAINE"

die Widerstands/~nderungen sehr sehnell auf geringe Werte ab. Auch bier ist also ein deutlicher Untersehied in der St/irk• des Reaktionsausfalls erkennbar, je naehdem ob wir uns unterhalb oder oberhalb einer be- st immten Durehblutungsgr613e (kritisehe Durehblutungsgr6fte) befinden.

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A/./~gan,9'~dur'c,~blu/ung gm.~/m in

A b b . 7. J~nderungen des peripheren Gef/iBwiderstandes W in A b h f i n g i g k e i t y o n d e r GrSl3e der Aus- gangsdurchblutung naeh Injektion y o n 0 ,75 , 1,5, 7,5 u n d 15 7 Noradrenalin. Die Ordinatenwerte

sind mit 1000 zu multiplizieren. Einzelheitea siehe T e x t

Ein Vergleich der kritischen DurchblutungsgrSge nach Abb. 7 (Wider- stands/~nderungen) mit der naeh Abb. 1 (Durchblutungsabnahme) zeigt weitgehende Ubereinstimmung.

Im Unterschied zu den Ergebnissen der Abb. 1 ist bei Best immung des Gef/~Bwiderstandes der Reaktionsausfall unterhalb der kritischen Ausgangsdurchblutung sehr weehselnd. Eine Beziehung zur Gr6fte der Ansgangsdurchblutung ist in diesem Durchblutungsbereich nicht zu erkennen. Die Ergebnisse streuen stark, und im Einzelfall kann nicht vorausgesagt werden, wie stark die :~nderungen sein werden. Oberhalb der kritischen Durehblutungsgr6Be n/~hern sieh die Ergebnisse einem Minimalwert. Innerhalb beider Durchblutungs- bereiche seheint demnaeh naeh Abb. 7 unter AuBerachtlassung einer

Abh~ngigkeit vasoconstrictorischer Wirkungen yon der Ausgangsdurchblutung 535

gewissen mit der untersehiedlichen Empfindlichkeit der Tiere zusammen- h/ingenden Obergangszone weitgehende Unabh~ngigkeit der St~rke der Widerstands/inderungen yon der Gr6Be der Ausgangsdurehblutung zu bestehen.

IV. Dauer der Durchblutungsabnahme

Setzt man bei einer bestimmten Dosis Noradrenalin die Dauer der Durchblutungsabnahme zur Gr6Be der Ausgangsdurchblutung in Be- ziehung, dann resultiert eine erhebliche Streuung der Ergebnisse (Abb. 8

830

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Abb. 8. Abh~ngigke i t der Daue r der D u r c h b l u t u n g s a b n a h m e yon der Gr61~o der Ausgangsdurch- b lu tung bei einer ~oradrena l indos i s yon 7,5 ~,. Bei den anderen Dos ie rungea wurden prinzipiel l

g le ichar t ige Ergebnisse e rha l ten

bei einer Noradrenalindosis yon 7,5 y/Tier). Man kann zwar deutlich erkennen, dab in dem unteren Durchblutungsbereich bis etwa 50 cm3/min, d .h . in dem Bereich unterhalb der kritischen Ausgangsdurchblutung, die Durchblutungsabnahme im Mittel ]~nger anh/~lt als bei hSherer Ausgangsdurchblutung, da[3 aber dariiber hinaus die Dauer der Abnahme yon der Gr6Be der Ausgangsdurchblutung weitgehend unabh~ngig zu sein seheint. Da bei den /ibrigen Dosierungen prinzipiell die gleichen Ergebnisse erhalten wurden, wird aus Grfinden der Raumersparnis auf deren Wiedergabe verzichtet.

Bei 13% der Reaktionen kehrte die Durchblutung nicht mehr auf den Aus- gangswert zurfick oder muBte die Dauer als fraglich angesehen worden. Diose Reaktionen blieben daher unberticksichtigt.

536 J. ]:)0RNER und C. 1%. SWAINE :

Die Auswertung unserer Versuche ergab ferner, dal3 zwischen der St/irke und der Dauer der Durchblutungsabnahme bei einer bestimmten Dosis Noradrenalin keine deutlichen Beziehungen bestehen.

Setzt man die mittlere Dauer der Ourchblutungsabnahme zu der angewandten Dosis in Beziehung, dann resultiert in dem unteren Durch- blutungsbereich bis 40 cm3/min eine lineare Abh£ngigkeit zwischen Nor- adrenalindosis und Dauer der Durchblutungsabnahme (Abb. 9). Bei

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Abb. 9. Abh~ingigkeit der mit~leren Dauer der Durch- btut, ungsabnahme yon der Gr6[te der Noradrenalin- dosis ffir den ]3ereich der Ausgangsdurchblutung bis

40 oln3!nlin

h6herer Ausgangsdurchblu- tung dagegen, also oberhalb der kritischen Durchblutungs- gr6f3e, konnten wir in unserem Ma,terial keine /~hnlichen Be- ziehungen feststellen; die Er- gebnisse waren hier sehr wechselnd, daher auch ohne praktische Bedeutung.

Besprechung der Ergebnisse Die aufgezeigte starke Ab-

h/ingigkeit der St/irke vaso- constrictorischer Wirkungen v o n d e r Gr6Be der Ausgangs- durchblutung und ihre quanti- tative Analyse dfirften in erster Linie ffir die Beurteilung vasoconstrictorischer Wirkun- gen von Bedeutung sein.

1. Durchblutungsiinderungen. Aus der Durchblutungskurve kann die Wirkungsst/irke eines bestimmten Konstriktionsreizes nur bcurteilt werden, wenn die maximale Durchblutungsabnahme zur Gr6fie der Aus- gangsdurchblutung in Beziehung gesetzt wird. Dabei ist zu unterscheiden, ob die Ausgangsdurchblutung unterhalb oder oberhalb einer bestinmlten GrSl3e, yon uns ,,kritische Durchblutungsgr6Be" bezeichnet, liegt.

a) Unterhalb der kritischen Durchblutungsgrd/3e ist die die lineare Be- ziehung zwischen der Gr6Be der Ausgangsdurchblutung und der maxi- malen Durchblutungsabnahme wiedergebende tlegressionsgerade zur Beurteilung der St£rke des Reaktionsausfalls heranzuziehen (s. Abb. 1, 2 u. 5). Den Regressionskoeffizienten als Ausdruck der Neigung dieser Regressionsgeraden kommt wegen nur geringffigiger Unterschiede keine groBe Bedeutung zu. ])agegen besteht eine deutliche, statistisch zu sichernde Abh/ingigkeit der Lage der Regressionsgeraden von der St/irke des Konstriktionsreizes (ann/ihernde Parallelverschiebung bei den verschiedenen I)osierungen; Abb. 2). Unterschiede in der St//rke

Abhi~ngigkeit vasoconstrictorischer Wirkungen yon tier Ausgangsdurchblutung 537

verschiedener Kons t r ik t ions re i ze kSnnen dahe r s t a t i s t i sch nachgewiesen werden

a) dureh untersehiedl iche Lage der Regress ionsgeraden oder

fi) dureh untersehiedl iehe St/~rke der D u r e h b l u t u n g s a b n a h m e bei gleieh groBer Ausgangsdurchb lu tung .

Letzteres Verfahren diirfte das schwierigere sein. Fiir die pr~ktische An- wendung k6nnte daher die F~rrechnung und der Vergleich der Regressionsgeraden empfohlen werden. Der Vorteil gegenilber den welter unten unter b) und c) diskutierten Verfahren l~ge darin, dab man im allgemeinen bei normaler Ausgangs- durchblutung arboiten kann. Nachteilig wirkt sich allerdings aus, dab dieses Vor- gehen relativ unempfindlich ist und nur gr61lere Unterschiede in der St/~rke des Kontraktionsreizes damit erfaBt werden kSnnen.

Ist der Konstriktionsreiz allerdings zu gering (bei uns z. B. 0,75 y/Tier l~or- adrenalin; s. Abb. 1), dann muB wegen des Fehlens einer linearen Beziehung der beschriebenen Art die Auswertung in der im folgend6n Abschnitt angegebenen Weise erfolgen. Die kritische Durchblutungsgr6Be ware in diesen F/~llen im unter- normalen Durchblutungsbereich zu suchen.

Es daft noch darauf hingewiesen werden, dal] bei unserer Versuchsanordnung und der Gr6Be unserer Tiere der Durchblutungsbereich unterhalb der kritischen Durchblutungsgr61le fast alle l~ormalwerte der Ausgangsdurchblutung umfaBt (s. Abb. 1).

b) Oberhalb der kritischen Durchblutungsgr6fle i s t wegen des Feh lens einer l inearen Beziehung zwischen der Gr61]e der A u s g a n g s d u r c h b l u t u n g und der S t~rke der D u r c h b l u t u n g s a b n a h m e und wegen der s t a rke n S t reuung der Ergebnisse als MaB ftir die St/~rke der Gef/£Breaktion die Durchblutungsabnahme /iir verschiedene Bereiche der A usgangsdurchblutung (bei uns z. B. 60- -99 , 100--139 und 140 cm3/min und mehr) im Mittel bei einem Tierkollektiv zu bestimmen (s. Abb . 3). Wi rkungsun te r sch iede sind durch Mi t te lwer t sverg le ieh zu verifizieren. Dieses Verfahren schein t uns das empfindl ichere zu sein, m i t dem es m6gl ich ist, bei en tsprechen- der Anzah l der Versuche auch re l a t iv geringe Wi rkungsun te r sch iede festzustel len.

c) Die kritische DurchblutungsgrSfle selbst k6nn te ebenfal ls als MaB fiir die S t£rke eines vasocons t r ic to r i schen l~eizes Verwendung finden. Vor- ausse tzung w/~re al lerdings ihre exak te Fes t l egung in j e d e m einzelnen Versuch mi t abschl ieBender Mi t te lwer t sberechnung . Da dieses Verfahren r e l a t iv umst~ndl ich und ze i t r aubend ist, k o m m t ihm sicher keine p rak t i s che Bedeu tung zu.

2. Blutdruek~inderungen. Wi l l man die nach einem vasocons t r ic - to r i schen Reiz b e s t i m m t e r St/~rke in demselben Gef/iBgebiet erfolgende Blutdruck/~nderung zur Beur te i lung der Gef/~Bwirkung heranziehen, so k a n n dies an einem Tierkollektiv durch Bestimmung der durchschnittlichen systolischen Drucksteigerungen innerhalb verschiedener Bereiche der Aus- 9angsdurchblutung geschehen (Abb. 6). Wi rkungsun te r sch iede s ind durch Mi t te lwer t sverg le ich zu erfassen. Die s t a rke S t reuung der E inze lwer te

538 J. ]:)6RI'~ER und C. R. SwAr~:

auch bei niederer Ausgangsdurchblutung und - - inl Gegensatz zur Durchblutungsmessung - - die in diesem Durchblutungsbereich vor- handene weitgehende Unabh/ingigkeit der St/~rke der Blutdruck- iinderungen v o n d e r Gr6Be der Ausgangsdurchblutung schliel3en eine Auswertung analog dem unter 1 a) angegebenen Verfahren aus.

Die diastolischen Druck~nderungen sind, da ohne wesentlichen Unterschied zwischen den einzelnen Dosierungen (Abb. 6), zur Beurtei- lung der Wirkungsst/~rke vasoconstrictorischer Reize kaum geeignet.

3. ,~nderungen des Gef~iSwiderstandes. Auch hier sind wegen der st~rken Abh~ngigkeit des l%eaktionsausfalls yon der GrSl~e der Aus- gangsdurchblutung und wegen der Streuung der Ergebnisse (Abb. 7) Rtickschlfisse aufdie St~rke des Konstriktionsreizes nur erlaubt, wenn die Ergebnisse an einem Tierkollelctiv gewonnen werden und der Bewertung die durchschnittliche Zunahme des Ge/iiflwiderstandes /iir verschiedene Bereiche der A usgangsdurchblutung zugrunde gelegt wird. Zweckm~l~igerweise wird man kleinere Bereiche der Ausgangsdurchblutung yon z.B. 3 0 - 4 0 cm3/min zusammenfasscn und Wirkungsunterschiede durch Mittelwertsvergleich statistisch sichern. Aus Raumgrfinden wurde auf eine derartige Wieder- gabe der Ergebnisse der Abb. 7 verzichtet.

4. Dauer der Durchblutungsabnahme. Die Frage, ob aus der Dauer der Durchblutungsabnahme Rfickschliisse auf deren St/~rke gezogen werden kSnnen, ist nicht ohne praktische Bedeutung, da die Dauer der Abnahme in den meisten F~llen exakter zu erf'assen sein wird als die St~rke. Zweifellos wird man eine solche Fragestellung nicht verallgemeinern, sondern nur auf Ergebnisse anwenden kSnnen, die mit Substanzen yon gleich schnellem Wirkungsverlust gewonnen wurden. Da wir immer Nor- adrenalin verwandten, trifft dies fiir unsere Versuche zu. Unter dieser Voraussetzung und unter unseren experimentellen Versuchsbedingungen besteht an einem Tierkollektiv in niederen Bereichen der Ausgangs- durchblutung - - wir fai~ten den Bereich bis 40 cma/min zusammcn - - eine lineare Beziehung zwischen der Gr5fle der Noradrenalindosis und der mittleren Dauer der Durchblutungsabnahme (Abb. 9). Diese Ergebnisse liefern vielleicht den Ansatz dazu, in bestimmten F/~llen auch die Dauer der Durchblutungsabnahme zur Beurteilung der Gef/~l~wirkung heran: zuziehen.

Somit ergibt sich, daft iiber die starke Abhiingigkeit der Stdrke der Ge/iifl- reaktion yon derGrS/3e der A usgangsdurchblutung hinaus unabhiingig vonder Art der gemessenen Gr6flen nut Untersuchungen an einem Tierkollektiv und deren statistiache Auswertung zu gi~ltigen Resultaten ]iihren kdnnen.

Das infundierte Acetylcholin scheint auf den Ausf'all der Reaktionen kcinen Einflu6 zu haben, da nach Abb. 1 im Bereich unterhalb der kritischen DurchblutungsgrSi3e die Reaktionen ohne und w~hrend einer Acetylcholininfusion auf derselben Geraden liegen.

Abhgngigkeit vasoconstrictorischer Wirkungen vonder Ausgangsdurchblutung 539

AbschlieBend sei der Versuch unternommen, die aufgezeigten Be- ziehungen in einigen Punkten theoretisch zu interpretieren.

Da ist der Befund, daB mit steigender Ausgangsdurchblutung die Durehblutungsabnahme naeh einer Standarddosis Noradrenalin nieht vermindert ist, obwohl die Blutkonzentration des injizierten Nor- adrenalins abgenommen haben muB. Eine der Ursaehen daffir ist darin zu sehen, dab nach dem Poiseuille'schen Gesetz die DurchstrSmungsmenge der vierten Potenz des Radius proportional ist. )~nderungen des Dureh- messers (in absoluten Einheiten) werden daher bei hoher Ausgangs- durehblutung (groSer Gef~l~durchmesser) zu weir st/~rkerer Abnahme der Durehblutung fiihren miissen als bei geringer Ausgangsdurchblutung (kleiner Gef/~Bquersehnitt). Dazu kommt, da$ mit zunehmender Dehnung der Gef/~Bwand die Kontrakt ionsspannung zun/~chst zunimmt, ein Opt imum erreieht und dann bei L~berdehnung naehl/~Bt. Der Einflu$ dieser einzelnen Komponenten (Blutkonzentration des injizierten Nor- adrenalin, Poiseuille'sches Gesetz, Dehnung der Gef/~Bmuskulatur) auf den Reaktionsausfall dfirfte quanti tat iv nur schwer oder nieht zu erfassen sein. Auf Grund unserer Ergebnisse glauben wir jedoch, folgendes annehmen zu kSnnen: Unterhalb der kritisehen DurchblutungsgrSBe ist es vor allenl die synergistisehe Wirkung der mit der vierten Potenz des Radius sich/~ndernden DurchblutungsgrSl3e und der mit der Dehnung der Gef/~Bmuskulatur zunehmenden Kontraktionsspannung, die trotz steigen- der Ausgangsdurchblutung nach einer Standarddosis Noradrenalin die Durehblutung immer auf Minimalwerte einsehr~nkt, so da$ bei geringer Streuung der Ergebnisse eine linear erscheinende Beziehung zwisehen der GrSSe der Ausgangsdurchblutung und der St/~rke der Durehblutungs- abnahme resultiert. _~imderungen in der Blutkonzentration des injizierten l~oradrenalin seheinen demgegenfiber nieht ins Gewicht zu fallen. Ober- halb eines gewissen Bereiches um die kritisehe DurchblutungsgrSBe herum ist die GefKBnmskulatur iiberdehnt, so daB ihre Kontraktions- spannung abnimmt. Mit zunehmender Gef/~l~erweiterung verh/~lt sieh diese damit immer st/~rker antagonistisch zu der Wirkung der Quer- schnittsKnderung auf die Durchblutung. In gleicher Richtung wirkt sieh die abnehmende Blutkonzentration des injizierten Noradrenalins aus. Dieses gegensinnige, im einzelnen quant i ta t iv nieht genau festlegbare Verhalten diirfte die Erkl//rung dafiir geben, dab in diesem Dureh- blutungsbereieh bei erheblicher Streuung der Ergebnisse die Durch- blutungsabnahme mit zunehmender Ausgangsdurehblutung im Mittel zun/£chst noch etwas zunimmt, um dann nicht mehr st/£rker zu werden. Der Bereich der kritischen DurchblutungsgrSl~e in jedem einzelnen Versueh kSnnte danach Ausdruck einer relativ, d. h. im Verh/£1tnis zur St/~rke des Konstriktionsreizes optimal entwickelten Kontrakt ions- spannung der Gef/~Bmuskulatur sein.

Arch. exper. Pa th , u. P h a r m a k o l . , Bd. 231 3 6

540 J, D6~EB und C. 1~. Sw~N~:

Bei den in der A. fem. proximal des konstringierten Gef//~gebietes gemessenen Blutdruckgnderungen ist zu beriicksichtigen, da6 eine m/i6ige systolisehe und diastolische Drucksteigerung allein dadurch zustande kommen kann, dal3 nach Konstriktion der Hinterextremit/~ten- gefii6e der periphere Gesamtwiderstand zunimmt, falls nieht andere Gef/iBgebiete kompensatorisch erweitert werden sollten. Dieser Effekt ist um so gr6fter, je h6her die Ausgangsdurehblutung, d. h. je st/~rker die vorausgehende Gef//Berweiterung ist. Auf der anderen Seite diirften aber Einfiiisse des injizierten Noradrenalins auf den elastischen Widerstand eine wesentliche Rolle spielen. Erh6hung des letzteren fiihrt zu Zunahme des systolisehen und Abnahme des diastolischen Druckes, vorausgesetzt, da6 die Durchstr6mung gleich bleibt. Aus unseren Versuchen ergibt sich, dag im Bereich unterhalb der kritischen Durchblutungsgr5ge der systolische Druek sehr stark aDsteigt, w//hrend der diastolische Druck fast unver/tndert bleibt oder nur sehr gering erhSht wird. Wir nehmen an, dab es hier zu einer st/~rkeren Wirkung auf den elastisehen Widcrstand kommt, wobei die Senkung des diastolischen Druekes durch die starkc Abnahme der Durchstr6mungsmenge aufgehoben wird. Mit zunehmender Gef~l~erweiterung treten die Wirkungen auf den elastischen G e f ~ - widerstand zuriick oder machen sich weniger stark bemerkbar, so da6 nun die ErhShung des peripheren Gef~6widerstandes ffir die in ihrem Ausmal3 sich n/~hernden systolischen und diastolischen Drucksteigerungen verantwortlich zu machen ist.

Die _~nderungen des StrSmungswiderstandes in dem der Konstriktion unterworfenen Gef~[tgebiet der A. fern. streuen in niederen Bereichen der Ausgangsdurchblutung stark (Abb. 7), w/ihrend die Werte ffir die ent- sprechenden Durchblutungs/~nderungen eng beieinander liegen (Abb. 1). Die Ursache mag darin gesehen werden, da~ geringe Durchblutungs- werte yon einigen cm3/min auf der Originalkurve in Millimetern oder Bruchteilen davon abgelesen werden mfissen. Im Verh~ltnis zur GrS~e der Durchblutung ist die Messung dabei mit einem relativ groBen Fehler belastet. Da die Bestimmung des StrSmungswiderstandes auf der Errechnung des Verh~ltnisses yon Druck zu Durchblutung beruht, machen sieh bei kleiner Durchblutungsgr6Be (z. B. w~hrend der Vaso- constriction) geringe Me6fehlcr derselben als starke Abweichungen des Gef~13widerstandes bemerkbar.

Inwieweit die fiir ein einzelnes Gef~6gebiet erhobenen Befunde auch fiir andere Gef~Bgebiete in gleieher Weise Gfiltigkeit haben, bedarf weiterer Kl~rung.

Summary Experiments were carried out on the vascular bed of the femoral

ar tery in 15 dogs. Blood flow was measured with a SHIPLEY rotameter ; blood pressure was measured in the femoral ar tery with a strain gauge

Abhi~ngigkeit vasoconstrictorischer Wirkungen yon der Ausgangsdurchblutung 541

manometer. Vascular constriction was produced by the in t raar ter ia l injection of Levarterenol in ibur different doses. The init ial blood flow was varied by an int raar ter ia l infusion of acetylcholine.

Decrease in blood flow, increase in systolic and diastolic blood pressure, change in vascular resistance and the durat ion of the blood flow decrease were evaluated.

The results show a dependence of the magnitude of the blood flow decrease and the other measured or calculated parameters upon the magnitude of the init ial blood flow. While the decrease in blood flow was a l inear function of the init ial blood flow in the lower flow ranges, no such relationship was apparent with higher blood flows. The blood flow value a t which the l inear relationship is no longer obvious is called the critical blood flow.

The relationship between init ial blood flow and maximal increase in femoral blood pressure and the relationship between initial blood flow and maximal increase in vascular resistance are compared to the blood flow relationships.

I t is concluded tha t changes in vasoconstrictor effects may be compared only when the results are obtained in a sufficiently large number of animals and when the magni tude of the vascular reaction is related to the init ial blood flow. Furthermore, the results are discussed from a theoret ical point of view.

Doz. Dr. ined. J. DbRI~ER, Pharmakologisches Institut der Universit~t GieBen, zur Zeit Bad Nauheim, W.-Kerckhoff-Institut

Dr. C. 1%. SWAINS., Dept. of Pharmaeol., Harvard Med. School, Boston 15, Mass.

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