Quelques éléments sur la prescription et la surveillance des antibiotiques

L’antibiothérapie curative

Technique Quelle posologie prescrire ? Quelle voie d’administration choisir ? Quel rythme d’administration choisir ? Quelle durée de traitement ?

Stratégie Faut - il prescrire une antibiothérapie ? Faut - il faire un prélèvement bactériologique préalable ? Quel antibiotique choisir ? Faut - il utiliser une monoantibiothérapie ou une

association? Le recours à la chirurgie est - il nécessaire ?

Quel antibiotique choisir ?

Choix dépendant de 3 critères Foyer infectieux:

diagnostic précis pharmacocinétique ATB utilisé

Germe Epidémiologie Spectre ATB

Terrain N-né, vieillard, femme enceinte, immunodépression Tares viscérales Allergies Interférences médicamenteuses

Traitement probabiliste: c’est le pari bactériologique Traitement documenté

Le prélèvement est il correct ? Le germe isolé est il responsable de la symptomatologie ?

Monothérapie ou association?

Elargir le spectre: Infections à étiologies

multiples Neutropénie fébrile Pneumonie nosocomiale

Obtenir une synergie Neutropénie fébrile index thérapeutique faible défenses locales ou

générales inopérantes Endocardite à

streptocoque Diminuer l’émergence de

résistances Ostéite Tuberculose

Bactéries Bacilles à Gram négatif

P. aeruginosa; Acinetobacter sp, Enterobacter sp

Enterobactéries secrétrices de beta lactamases à spectre étendu (BLSE)

Cocci à Gram positif infection grave à

streptocoques ou enterocoques betalactamine + gentamicine

(sauf si haut niveau de R aux aminosides)

infection à S. aureus phase initiale du traitement

Antibiotiques Acide fusidique, fosfomycine,

rifampicine Fluoroquinolones

phase initiale du traitement

ATTENTION A LA PHARMACOCINETIQUE

Quelle posologie prescrire ?

Pas de sous-dosage pour petite infection !!! mg/kg de poids Il faut parfois des posologies plus élevées que celles

du Vidal Résultante de plusieurs facteurs

sensibilité du germe : pneumocoque, méningocoque, pyocyanique

pharmacocinétique de l ’ATB : à adapter à réduction néphronique

nature du site infectieux : doses plus élevées dans EI

Deux grandes familles d’antibiotiques

Deux grandes familles d’antibiotiques Concentration- dépendants

Pic élevé >>> CMI Aminosides Kétek Fluoroquinolones Imidazolés

Temps-dépendants Concentration le plus possible > CMI /24h Soit: 3-4 administrations / j Bêtalactamines sauf rocéphine, pyostacine, vanco Soit: demi vie longue: 1 à 2 / j Macrolides,rocéphine, teicoplanine

Cmax/CMI

ASC 24h/CMI

Cmax

T (% 24h) > CMI

Aminosides pratique

Gentamicine 5 mg/kg, 1x/j en 30min Taux attendu: > 20

Amiklin 15 (20) mg/kg, 1x/j en 30min Taux attendu: > 40

Dosage sérique: 30 min après fin de perfusion Dosages en creux: uniquement si IR

Les antistaphylocoque

Staph Méti-S Staph Méti-R

Glycopeptides Vancomycine Teicoplanine Dalbavancine (à venir)

Zyvoxid Autres molécules

Staph méti-S

Produit de référence: oxacilline (bristopen)

Sont aussi efficaces Augmentin Tazo C3G IV Tiénam

Staph méti-R

Beta-lactamines Toutes sont inefficaces

Glycopeptides Régulièrement efficaces mais…. Staph de sensibilité diminuée au GP (GISA)

qq % USA et Japon: Staph vanco-R

Zyvoxid Résistances décrites aux USA

Autres molécules Rifampicine, fucidine, fosfomycine, synercid

Environ 30% de résistance à chacune: pas en probabiliste Gentamicine, bactrim

Sensibilité croissante mais non prévisible: pas en probabiliste

Glycopeptides :paramètres PK/PD d’efficacité

CMI

temps

concentrationstemps de contact à C > CMI (quelle valeur du rapport ?)

T= t1 + t2 + t3 (%24h) > CMI (quel % ?)

t1>CMI t2>CMI t3>CMI 24 h

Vancomycine

Doses Charge : 15 mg/kg en 1h suivie de Entretien: 30 mg/kg/j en SAP sur 24 h

Dosages A 24 h si dose de charge Taux attendu: ≥ 20 µg/ml (40 pour méninges)

Antistaphylocoque MEDIOCRE 10 fois moins active que l’oxacilline sur un staphylocoque méti-S Diffuse lentement (24 h) Lentement bactéricide (24 h)

Si association à autre chose que la genta Attendre 24h de vanco avant de débuter l’autre

Rifampicine, fosfomycine, fucidine, quinolones

Targocid

Doses Charge: 6 mg/kg/12h (5 injections

minimum puis dosage) Entretien:

6 mg/kg/j

Dosage Après 5 injections

Glycopeptides posologies adaptées au PK/PD

CMI Vanco et Teico à 0.5 et 1 mg/l objectifs: 2,5-5 mg/L pour V, et 5-10 mg/L pour T posologie «standard» pour V et T

CMI Vanco et Teico à 2 et 4 mg/l objectifs: 10-20 mg/L pour V, et 20-40 mg/L pour T posologie «standard» pour V, posologie élevée pour T

CMI Vanco et Teico à 8 et 16 mg/l objectifs: 40 mg/L pour V, et 80 mg/L pour T posologie très élevée pour V (sans garantie pour les conc.

tissulaires), posologie impossible pour T

Objectif: concentrations «résiduelles» 5-10 x CMI

Zyvoxid

Biodisponibilité orale = 100% Posologie:

Adulte: 600 mg 2 /12h Enfant: 10 mg/kg/12h

Bacteriostatique Liaison protéines plasmatiques : 30% Diffusion pulmonaire : Concentration ELF / plasma = 4,5

Excrétion urinaire: 30% forme non métabolisée Antibiotique temps dépendant

Objectif: 40% temps > CMI Cmax (equilibre): 600 mg PO; 21.2 µg/mL T1/2 = 5 - 7 h

Associations?

Vanco + Genta synergique si genta S

Vanco + rifam et vanco + fosfo indifférent ou synergique si S

Vanco + Linezolide Indifférent ou antagoniste

Vanco + bactrim indifférent ou synergique

Vanco + synercid indifférent ou synergique

Les KT et les verrous

Temps comparé de positivation des HC Automates d’hémocultures notent l’heure de

positivation des flacons en lecture optique Si HC sur KT positive > 2 heures avant HC

périph Infection sur KT

Sensibilité = 91% Spécificité = 94%

Selon le type de KT Courte durée: Se = 81% - Sp = 92% Longue durée: Se = 93% - Sp = 75%

Raad, AIM 2004

Blot, Lancet 1999

Les KT et les verrous

Infectionde KT

Probable

KT +P +

Délai > 2 h

Infectionde KT

Peu probable

KT +P +

Delai < 2 h

Infectionde KT

Probable

KT+P-

Infectionde KT

Peu probable

KT-P-

KT+P-

Refaire 2 Hc[1 KT, 1 P]

Infectionde KT

Peu probable

KT-P+

Pas d'infectionde KT

KT -P -

Les KT et les verrous

Ablation + antibiothérapie IV: Gold standard Sepsis sévère/Tunnelite/Endocardite/S. aureus, P. aeruginosa, fungi Durée: SA, PA: HC-: 7 j - HC +: 10 à 14

Maintien + antibiothérapie IV Rubin, CID 1999: Seul prédicteur de succes: S. epidermidis: (p=0,035) Dugdale, AJM 1990: 18% guéris sans ablation du cathéter Raad, ICHE, 1992: SCN: Risque récurrence: 2,9 si KT non enlevé Thorne, AIDS, 1998: succes: ATB + ablation: 90% / sans ablation: 95%

Maintien + verrou Messing, J Parent Ent Nutr 1988, 25/27 succes mais récurrences Johnson, PIDJ 1994: 8/10 succès Krzywda, ICHE 1995: 92% de succes Benoit, CID 1995: Bactériémies guéries mais rechute des candidémies

Maintien + verrou + antibiothérapie IV Longuet, CID, 2001: 5/16 (31%) succès

Exemple de verrous

Littérature Proposition Cocci Gram +

Vancomycine: 0,1 à 83 mg/ml [10 mg/ml] BGN

Amiklin : 1,5 à 40 mg/ml [10 mg/ml] Autres possibilités

Gentaline: 2 à 13 mg/ml Teicoplanine: 66 à 133 mg/ml Ampho B: 2,5 mg/ml

Quantité: 2 à 5 ml [3-5 ml] Rythme: 8/24 h/j [24h] Durée: 5-27 j [15j]

Brion, MMI, 1998

Berrington, JAC, 2001

Bactériémies sur PAC ou KT tunnélisé

S i é c h e c(H C + , d é té r io r a t io n

c lin iq u e )O T E R le K T

A T B 7 jo ur s + V e r r o u 1 0 à 1 4 jo ur s

K T m a in te n u

S ta p h C o a g n eg

O te r le K TA T B 1 4 jo u r s

s i E T O -

L a is s e r K TA T B + v e r r o u

1 4 jo u r s

S i é c h e c(H C + , d é té r io r a t io n

c lin iq u e )O T E R le K T

S .a u reu s

O te r le K TA T B 1 0 à 1 4 jo u r s

L a is s e r K TA T B + v e r r o u

1 4 jo u r s

S i é c h e c(H C + , d é té r io r a t io n

c lin iq u e )O T E R le K T

B G N

O te r le K TA T B 1 4 jo u r s

a p r è s d e r n iè r e H C +

C a n d id a

N o n co m p liq u éeIDSA, CID, 2001

Faut - il prescrire une antibiothérapie ?

Y a il une infection ? La fièvre ne signe pas l’infection

L’infection est elle bactérienne ? Savoir ne pas prescrire d ’antibiotique

Infection des VA rhinopharyngites angine : intérêt des tests diagnostics rapides bronchite

Escarres Ulcères chroniques Infection urinaire sur sonde Syndrome viral

Faut - il faire un prélèvement bactériologique préalable ?

Non, pas le temps Purpura fulminans

Oui, mais vite ! Sepsis sévère

Oui, toujours Endocardite d’osler

Oui mais de bonne qualité Biopsie osseuse pour les infections ostéo-articulaire Se méfier des écouvillons (flore cutanée) drains et

redons

Un TT médical est il suffisant ?

Faut il mettre le patient en réa ? Le recours à la chirurgie est - il

nécessaire ? Infections abdominales, des tissus mous Corps étranger, drainage

Réévaluation de l’antibiothérapie prescrite

A 48-72 heures première idée sur l’efficacité retour des examens bactériologiques et

antibiogrammes désescalade (spectre, association- monothérapie,

coût) Tous les jours, poser les 2 questions

cette antibiothérapie est - elle efficace ?

si non, changement cette antibiothérapie est - elle encore utile ?

si non, arrêt

Paramètres pharmacodynamiques

ASC

C max

Cmin

CMI

T > CMI (h)

temps

concentrationsCmax/CMI

ASC 24h/CMI

temps de contact à C>CMI [T (%24h) >CMI]

Bêtalactamines

Paramètre corrélé à l'efficacité temps de contact/24h à C > 4 ou 5 CMI = temps au dessus de la CMI = 40- 60% D’ou une administration

/8 ou 6h Voire en perfusion continue

0

20

40

100

60

80

20 40 60 80 100 (%)

pénicillines céphalosporines

(%)

Exemple: infection à pneumocoque Modèle animal Mortalité après 4 j de traitement

Craig, CID, 1998,26,1-12

Temps au dessus de la CMI

Fluoroquinolones

Paramètre corrélé à l'efficacité ASC 24 h / CMI > 100

Paramètre corrélé a la prévention de l'émergence de mutants résistants Cmax/CMI = 8 - 10

Modèles animaux pneumonie, péritonite, sepsis, infection de la cuisse bactéries à Gram positif et négatif

ASC 24h/CMI < 30 mortalité > 50% ASC 24h/CMI > 100 survie = 100%

Survie de 100% quand les concentrations sériques sont supérieures en permanence sur 24 heures à 4 fois la CMI

Craig, CID, 1998,26,1-12

FluoroquinolonesRelation ASC 24h/CMI et efficacité

0- 62,5- 125- 250- >5000

10

20

30

40

50

60

70

80

90

0-62,5 62,5-125 125-250 250-500 >500

Clinique

Bactériologique

Forrest,AAC, 1993,37,1073-81ASC/CMI à 24h

Guérison (%)

Enterobacteriaceae et -lactamines (1)

type sauvage bas niveau haut niveau Case1 Pase+CaseIRT

Pase Pase (E. coli) (E. coli)

Amino-P S R R R R RAminoP + BLI S S S/R R R RCarboxy-P S R R S R RUréido-P S I/R S/R S S/R RCIG S I I/R R R SCIIG S S S/R2 S3 R SCIIIG S S S S S SCarbapénème S S S S S S

E. coli, P. mirabilis, Salmonella, Shigella

1 : seulement pour E. coli; 2 : cefoxitine S; 3 : cefoxitine R

Enterobacteriaceae et -lactamines (2)

type sauvage type sauvage BLSEbas niveau Pase haut niveau Pase

Amino-P R R RAminoP + BLI S S/R ICarboxy-P R R RUreido-P I R RCIG S R RCIIG S I/R R / S (FOX)

CIIIG S S R / S (CTT)

Carbapénème S S S

K. pneumoniae, K. oxytoca, Citrobacter koseri, Escherichia hermannii

1)Si production à bas niveau de la pénicillinase, les souches peuvent apparaître "S", la réponse doit être I

2) Pour K. oxytoca : synergie possible entre AMC et AZT /CTX

jamais de synergie entre AMC et CAZ CAZ > CTX = hyperproduction de l’enzyme

chromosomique

Enterobacteriaceae et -lactamines (3)

type sauvage Haut niveau Haut niveau ESBLbas niveau Case Pase Case

Amino-P R R R RAminoP + BLI R R R RCarboxy-P S R R RUreido-P S R R RCIG R R R R

CIIG S/R* S/R R RCIIIG S S R RLatamoxef SCarbapénème SCefepime ICefpirome I

Enterobacter cloacae*, Enterobacter aerogenes* , Citrobacter freundii*, Providencia stuartii, Providencia rettgeri, Serratia marcescens

Si une souche de ce groupe est S à CTX, CRO, CAZ, AZT et I ou R à l’une ou l’autre des molécules testées, alors la réponse doit être I pour toutes.

P. aeruginosa et -lactamines

Phénotype TIC PIP CFP CFS CAZ ATM FEP IPM

• Pase R R R R S S S S

• Case déréprimée

faible expression R R R R R R S/I S

haut niveau R R R R R R R S

• Imperméabilité R V V V S S S S

• Porine D2 S S S S S S S R

TIC= carboxypénicilline; PIP = pipéracilline; CFP = céfopérazone; CFS = cefsulodine; CAZ = ceftazidime;ATM = aztréonam; IPM = imipénème; FEP = céfépimeR = résistant; S = sensible; V = variable

Base de la multirésistance

Efflux à large spectre : Masuda AAC 2000

Enzymes à large spectre : céphalosporinases déréprimées β-lactamases à spectre élargi

Imperméabilité à large spectreporine majoritaire : 103-104 moins permissive qu’E.coli

Caractéristiques pharmacodynamiques des aminosides

bactéricidie “dose-dépendante” : Cmax / CMI ASC 24h / CMI

effet rapide présence d’un effet post-antibiotique présence d’une résistance adaptative

Prédictifs de l’efficacité

PK-PD des aminosides

Corrélations Cmax/CMI : - in vitro : réduction cfu

- in vivo : réduction mortalité Objectif : Cmax/CMI 6 à 10 Soit en pratique : pic plasmatique idéal

: – > 24 à 40 mg/l pour tobra, genta et nétro– > 48 à 80 mg/l pour amik et isépa

Aminosides et effet post-antibiotique

Persistance d’un effet inhibiteur dans les heures suivant une exposition brève > CMI

Durée : 2 à 7 heures pour le couple PA-AG

Effet dose-dépendant

Aminosides etrésistance adaptative

Constatée chez les bactéries ayant survécu à un pic d’aminoside

“Unstable, time-dependant refractoriness to AG-mediated killing by subsequent drug doses”

Amikacin / endocarditic rabbit : effet maximal 6 à 18 heures après le pic

P.aeruginosa et les β-lactamines

Phénotype sauvage : céphalosporinase inductible +++ imperméabilité efflux actif

Résistance naturelle : aminopénicilline +/- IB C1G, C2G, C3G sauf céfépime, cefpirome, ceftazidime

Pseudomonas aeruginosa et résistance acquise aux β-lactamines Enzymatique

pénicillinase plasmidique β-lactamase à spectre élargi (BLSE) dérépression de la céphalosporinase chromosomique (par Apéni,

C1G, C2G) carbapénèmase

Efflux actif Diminution de la perméabilité :

Déficit en porine D2 : résistance isolée à l’imipénème (méropénème non concerné)

autre type de modification : sensibilité isolée à l’imipénème

L’antibiothérapie simplifiée

En 7 planches

-lactamines (1) Péni G/V

Syphilis, érysipèle, angine Amox et autres péni A

Poumon – méninges (méningo S– listeria – Pneumo S) Bristopen et autres péni M

Peau (Staph de ville) Augmentin

Pneumonies – abdominal de ville - sinusites Ticarpen/piperacilline

Pas en probabiliste: Pyo de ville Claventin Tazocilline

Abdominal nosocomial – pyo nosocomial

b-lactamines (2)

C1G Antibioprophylaxie

C2G Idem + orl + bpco

C3G orales Relais PO pour les pyélonéphrites

C3G IV Rocéphine – claforan: méninges – urine – poumon Fortum: pyo nosocomial Axepim: nosocomial

b-lactamines (3)

Carbapénèmes Invanz (ertapénem):

Abdominal communautaire - BLSE Tienam - Merem

Nosocomial

Monobactams Azactam

Pyo multi-R

MLS

Macrolides Pneumonies "atypiques" (legionelle, chlam, mycop..) Pneumonie en association avec -lactamine MST (si allergie autres)

Dalacine Alternative sur peau (staph de ville) ou abdominal

Pyostacine/Synercid Peau – orl – poumon (peu validé) SARM

Ketek Idem macrolides (tres supérieur sur pneumocoque,

moderement actif sur haemophilus)

Quinolones

Oflo: Prostatites Uréthrites/salpingites

Ciflox: Nosocomial Peste - charbon

Tavanic Pneumonies atypiques Pneumonie en association avec -lactamine Mieux que oflo sur pneumocoque/légionelle (mais risque

pneumo R) Isilox

Id tavanic (meilleur sur pneumocoque)

Autres (1)

Aminosides En association sur infections sévères (endoc, IN, choc,

neutropénie) Monodose. Contrôle pic 30’ après fin de 1ère inj.

Glycopeptides Inf à staph méti-R ou à PRP Si ATCD SARM – Hospit récente – matériel étranger Vanco: charge 15 mg/kg en 60-90 mn puis 30-40 mg/kg/j en SAP Contrôle taux sériques

Autres anti staph Fosfo – fucidine – rifam – synercid

Uniquement sur antibiogramme et en association Zyvoxid

Place a déterminer

Autres (2)

Cyclines 1 ère gen

MST – Bt 2ème gen

Tigécycline: SARM – BLSE Flagyl –tiberal

Anaérobies (inutile en probabiliste si aug/clav/tazo/tiénam) CPM

Phenicoles Méningite si R

Bactrim SARM (si S)

Colistine: Indications exceptionnelles En aerosols: pneumonies à pyo multiR