Quid des synergies et des interférences entre les

métaux physiologiques et toxiques ?

J.C. Leunis

Dr.Sc.Chimiste-Biologiste

Laboratoire ATEGIS

Propriétés chimiques et physiques

Les métaux lourds déplacent les métaux physiologiques.

Pourquoi ?

La réponse se trouve dans le tableau de Mendeleïev.

Comparaison des propriétés chimiques et physiques des métaux.

Et on comprend mieux pourquoi les métaux lourds sont capables dedéplacer les éléments essentiels.

MENDELEÏEV 8.2.1834-2.2.1907 en 1869 dixit :

• Les éléments, lorsqu'ils sont disposés selon leur masse atomique, montrent une périodicité apparente de leurs propriétés.

• L'arrangement des éléments, ou des groupes d'éléments dans l'ordre de leurs masses atomiques, correspond à leurs « prétendues » valences, aussi bien que, dans une certaine mesure, à leurs propriétés chimiques distinctives.

Ces remarques sont tirées de la communication présentée par Mendeleïev à la Société Russe de Chimie le 6 mars 1869. Il y aura donc 153 ans demain.

Les éléments dont les propriétés physiques et chimiques sont voisines sont antagonistes du point de vue biologique.

Les ions Cd++ et Hg++ possèdent la même structure électronique au niveau de la couche externe - couche de valence - que les ions Cu+ et Zn++.Ces métaux lourds peuvent remplacer le cuivre et le zinc.

Cu : (Ar) 3d10 4s1 Zn : (Ar) 3d10 4s2

Cu+ : idem moins 1e- : 4s Zn++ : idem moins 2 e- : 4s

Cd++ : (Ar) 3d10 4s2 4p6 4d10 5s Hg++ : (Xe) 4f14 5d10 6s

Ar : 1s2 2s2 2p6 3s2 3p6 Xe : (Ar) 3d10 4s2 4p6 4d10 5s2 5p6

Les éléments les plus incriminés sont : Al – Cd – Hg – (Ni) – Pb – Pd –

Sn – Ti – (Co) – (Cr)

• En ce qui concerne les métaux lourds, nous pensons qu’il n’existe pas de concentration inoffensive à l’échelle moléculaire.

• La réponse sera toujours « personnalisée » et dépendra de la susceptibilité génétique et du pouvoir tampon constitué par les métallothionéines ainsi que du phénotype d’ApoE.

• La sensibilité génétique, la concentration en métallothionéines et le phénotype d’ApoE varient d’un individu à l’autre.

Les Métallothionéines OU MT

Les MT sont des :

protéines atypiques, ubiquitaires formées de

61 acides aminés, dont aucun acide aminé

aromatique, de PM 6-8 kDA et contenant

30% de résidus cystéine et 7 atomes de

zinc par molécule.

Rôles de MTTampons régulateurs de la biodisponibilité des métaux physiologiques.

L'intoxication par les métaux lourds induit la synthèse des MT qui agissent dans ce cas comme agents chélateursprotecteurs.

MT impliquées dans :

- le développement neuronal- la maturation du cerveau - la maturation du tractus gastro-intestinal.

• Cette contribution au développement neuronal n’est assurée que si les MT sont saturées en zinc.

Rôles de MT- exposées au groupe NO → libération du Zn

→ inhibition de NOS.

- possèdent également un site de liaison du GSH (glutathion réduit).

- régulation de la réponse immune des M

- Si métaux lourds : production réduite des cytokines IL-1a, IL-6, IL-10 et IL-12 par les macrophages

Formes organiques du Hg : EtHg+ – MeHg+ - PhHg+

• On a montré que la liaison du mercure ou de l’éthylHg+ (EtHg+) aux MT induit la production d’Ac dirigés contre les MT.

Clin Exp Immunol 2003; 131 275–279 High positive frequency of antibodies to metallothionein and heat shock protein 70 in sera of patients with metal allergy.

• Les conséquences de l’ajout à certains vaccins de thimérosal dans l’autisme font actuellement l’objet de recherches fondamentales.

• Thimérosal : éthylthiosalicylate de mercure, qui par hydrolyse libère de l’éthylmercure

Thimérosal ou Thiomersal

PHENOTYPES APO E

Etiologie Maladies auto-immunes (MAI)Etiologie Maladies auto-immunes (MAI)

1.1. Mécanismes de liaisonMécanismes de liaison

2. Mécanismes de suroxydation2. Mécanismes de suroxydation

3.3. Effets liés au déplacement de métaux physiologiquesEffets liés au déplacement de métaux physiologiques

LIPOPHILIE

• Les membranes cellulaires sont composées de polypeptidiques riches en -SH et d'acides gras poly-insaturés qui sont des substrats privilégiés pour les métaux qui sous la forme ionisée sont lipophiles.

• La lipophilie leur permet de passer la barrière méningée et c'est la raison pour laquelle les vapeurs de mercure oxydées atteignent les sites nerveux cérébraux.

• L'hémoglobine est particulièrement riche en groupes sulfydryl -SH auxquels peuvent se lier des métaux toxiques qui, après avoir été oxydés par la catalase, peuvent être rapidement distribués par les globules rouges à tous les tissus irrigués.

1. 1. Mécanismes de liaisonMécanismes de liaison

Structures riches en – SH : méthionine, cystéine, glutathion réduit, métallothionéine, protéines, sites actifs des enzymes.

métaux lourds, de par leur liaison avec les composants riches en SH, interfèrent avec de nombreuses fonctions biologiques:

exemples: GSH + Hg++ GS - Hg – SG, qui mime GSSG

NH2 des acides nucléiques, sites de liaison du Hg++ et CH3Hg+

1. 1. Mécanismes de liaisonMécanismes de liaison

Métaux → Affinité pour les groupes:

- NH2

- NH -

- N =

- COOH

- C = O

- OH

Très forte affinité pour le groupe: - SH

1.1. Mécanismes de liaisonMécanismes de liaison

Les groupes -NH2 des acides nucléiques sont des sites de liaison du Hg++ et du CH3Hg+ .

Le DNA ayant complexé le mercure est incapable d'assurer la mitose normalement activée par les ions Mg++ et Zn++ , catalyseurs de la triphosphatase qui modifie le 8-oxo-2'-déoxyguanoside triphosphate en 8-oxo-dGTP au niveau du pool de DNA et du pool des d-nucléotides.

De plus, Ni induit la production de radicaux libres de l’oxygène conduisant à l’oxydation d’acides aminés et de bases puriques. Cet élément se liant à l’hétérochromatine est génotoxique, il induit des aberrations chromosomiques.

Les deux éléments Mg++ et Zn++ peuvent être remplacés par les ions Cu++ , Cd++ et Hg++, tandis que le Ni++ peut déplacer le Mg++.

1. 1. Mécanismes de liaisonMécanismes de liaison

Au titre de composants d'haptènes ou de pro-antigènes, les métaux lourds peuvent provoquer des réactions allergiques ainsi que des réactions auto-immunes.

La liaison d'un métal lourd modifie complètement la structure de composés physiologiques à un point tel qu’ils ne sont plus reconnus comme le Soi par notre système immunitaire.

De physiologique le Soi devient non physiologique, pire il devient non-Soi, donc étranger.

Un métal n'est donc jamais antigénique par lui-même, il crée des néo-épitopes à partir de structures physiologiques riches en groupes thiol ou en toute autre fonction chimique capable de former une liaison avec un métal lourd.

2. 2. Mécanismes de suroxydationMécanismes de suroxydation

Le mercure est un poison de la mitochondrie.

Mitochondrie = catabolisme de l’O2, véritable centrale électrique

Hg bloque le cycle de Krebs formation de radicaux libres oxydation non contrôlée

Substrats préférentiellement oxydés: acides aminés, protéines, acides gras poly-insaturés formant les membranes cellulaires et la gaine myélinique (SEP).

Les composants physiologiques modifiés par oxydation deviennent antigéniques et conduisent à la production d’anticorps.

Hg0

Poumon

Hg0 Hg0 catalase/GR Hg++

Hg0 Hg++ Hg+ - S – PBM (MBP)

Sang

Cerveau

Les éléments les plus incriminés sont :

Al – Cd – Hg – (Ni) – Pb – Pd – Sn – (Co) – (Cr)

L’allergie de type IV met en jeu cellules Th, les cytokines, le MHC I et II, ainsi que les cellules dendritiques et il n’y a pas d’anticorps circulants dans le sérum.Ici la réaction se passe entre l’antigène et les lymphocytes Th2. Il s’agit donc d’une réaction d’hypersensibilité cellulaire retardée (24-48h).

Hormis le Ni, Co et Cr possédant des propriétés biologiquesLes toxiques pas de propriété biologique connue toxicité dose-dépendante

Résultats des dosages des métaux toxiques souvent normaux ou inférieurs aux limites de détection allergie de type IV

3. 3. Effets liés au déplacement de métaux physiologiquesEffets liés au déplacement de métaux physiologiques

Le manque de Fe augmente l’absorption de : Cd – Pb – Al

Les effets toxiques du Pb ne sont plus à décrire mais il existe une synergie Pb avec Cd, Cr et Co DNA Single SB.

Le Cd déplace le Fe de ses sites de liaison induisant ainsi une augmentation du Fe dans le sang.

L’augmentation du Fe stimule l’oxydation des acides gras.

Le Cd inhibe l’activité de la Cu/Zn SOD, un des facteurs de la SLA (sclérose latérale amyotrophique).

Le Cd et le Cr sont des carcinogènes. En fait, le Cr est inducteur d’apoptose et le Cd inhibe cette l’induction apoptotique. Une intoxication par ces deux éléments favorise ainsi la survie des cellules néoplasiques.

Le Cd détruit la couche endothéliale vasculaire fibrinolyse thrombose

• Dans la plupart des cas, les résultats des dosages des métaux toxiques sont normaux.

• Il existe cependant des doses inférieures aux limites de détection qui entraînent des effets comparables aux allergies de type IV.

Apport du dosage des métaux lourds

Pour étudier le rôle possible des métaux lourds dans la pathogenèse des différentes maladies dégénératives, il faut rechercher ce que l’on appelle des marqueurs biologiques de susceptibilité et non pas se limiter au dosage des métaux, ni au dosage des anticorps dirigés contre des composés physiologiques oxydés.

Mesure la susceptibilité génétique du patient aux métaux toxiques et non pas le dosage pondéral des métaux

Hormis chez les jumeaux monozygotes, il est impossible de trouver des sujets possédant une identité de résistance ou de susceptibilité génétique aux métaux lourds inducteurs d’effets physiologiquement identiques.

Enfant autiste (jumeau 1)

Enfant autiste (jumeau 2)

Myofasciite à macrophageNF

Atteinte neurologique