IJROBP, Vol. 91, No. 5, pp. 898 e 906, 2015

Terapia blanco en lesiones óseas metastásicas

Sturge, J. et al. (2011) Bone metastasis in prostate cancer: emerging therapeutic strategies Nat. Rev. Clin. Oncol

Ra226

Descubierto en 1898

Vida media >1600 años

Actividad 1 Ci/g

3.28% rendimiento, emisión de R Gamma 0.184-2.84 MV, promedio 0.83 MV--> BQT

Suspendido por derrame de Rn222 de cápsulas de bqt

Emisión alfa no utilizada previamente

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Decaimiento radiactivo Ra223

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4 partículas alfa: 95% de la energía de decaimiento

RBE 3-5

Depósito de la energíaWeighting factor partículas alfa: 20

Depósito superficial de dosis

Rango de alcance <100 μm

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Protección

Efecto terapéutico con menor actividad administrada:

Menor exposición de personal y familiares

Protección adecuada con barreras de protección de rutina (guantes de látex)

Actividad estándar administrada 50 Kbq/kg

Adulto 70 kg=3.5 MBq

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Biodistribución.

Visible por gammagrafía

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Biodistribución

Inyección 20-30 minutos, visible en intestino y hueso

2% de actividad en sangre 4 hrs posterior a inyección76% excretado 6-8 horas

postinyección

Excreción5% renal, visible a los 30

minutos 20-30% anclada a sitios

de recambio óseo y lesiones óseas

52% tracto GI: 2 a 8 días 10-20% indetectable (probable excreción

urinaria a tasas indetectables)

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Selectividad: La cantidad de actividad captada en el hueso depende de la carga tumoral y su fenotipo (osteoblástico)

Seguridad: Redistribución de productos de decaimiento: 1% a 3 días

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Estudios preclínicos

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• Distribución ósea igual a Sr89• Protección de médula ósea: emisión alfa vs beta

• Eficacia: Mayor sobrevida en ratas inyectadas con células de cáncer de mama Mt-1, seguimiento a 67 días

Estudios fase 1

Larsen, 2005. 25 pacientes con metástasis óseas por Ca de mama y próstata

Tolerancia de hasta 250 kBq/kg como dosis única, sin toxicidad limitante de dosis

Recuperación de neutropenia y trombocitopenia leve y reversible en 4 a 5 semanas

Alivio de dolor y disminución de fosfatasa alcalina

Nilson, 2004. Inyección repetida en 6 pacientes con Ca Prostata

-2 ciclos de 125 kBq/kg con intervalo de 6 semanas

- 50 kBqx 5 ciclos con intervalo de 3 semanas

Nadir a las 3 semanas, con recuperación completa posterior

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Estudios Fase 2

Parker, 2013. 122 pacientes

3 inyecciones con intervalo de 6 semanas

- Dosis: 25,50, 80 kBq/kg

Relación dosis respueta

Disminución de

APE mayor al 50% en 0,6 y 13% de los pacientes en cada grupo de dosis p 0.0297

Disminución mayor al 50% de FA en 16,67 y 66% p<0.0001

Los 3 niveles de dosis fueron tolerados sin diferencia en la incidencia de toxicidad hematológica

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Estudios Fase 2

Nilson, 2013. 100 pacientes con Ca Prostata

Dosis única: 5,25,50,100 kBq/kg

Control de dolor

Respuesta favorable a las 2 semanas

Disminución del dolor a las 8 semnas en 40%, 63%, 56% y 71% de cada grupo de dosis.

Subgrupo: 64 pacientes con CA prostata requiriendo EBRT paliativa para control de dolor óseo

PostRT: Ra223 vs placebo

- Ra223 50kBq/kgx 4 ciclos cada 4 semanas

Disminución de FA

Mediana de progresión de APE 26 vs 8 semanas

Mejoria en SG HR 0.476 (95% CI 0.258-0.877, p0.017) IJROBP, Vol. 91, No. 5, pp. 898 e 906, 2015

Estudio Fase 3

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N Engl J Med 2013;369:213-23.

ElegibilidadCa prostata resistente a la castración (testosterona <50 ng/dl)APE 5ng/ml o mayorSin mets visceralesEnfermedad ósea sintomática requiriendo uso regular de analgésicos o EBRTFunción renal, hematológica y hepática conservadaEsperanza de vida >6 mesesECOG 0-2

ExclusiónQT en últimas 4 semanasRT hemicuerpo previoRT radioisotopos en 24 semanas previasTransfusión o EPO en ultimas 4 semanasLinfadenopatia mayor a 3cm en diámetroCompresión de médula espinal establecida o inminente

Estudio fase 3

921 pacientes

6 inyecciones intravenosas de Ra223 50 Bq/kg vs placebo 2:1

Mejores cuidados de soporte (EBRT, bifosfonatos, glucocorticoides, ketoconazol, antiandrogenos)

Análisis interino 314 muertes

Análisis final 528 muertes

N Engl J Med 2013;369:213-23.

Estudio fase 3

Objetivo principal: SG

N Engl J Med 2013;369:213-23.

Estudio fase 3

Objetivos secundarios

N Engl J Med 2013;369:213-23.

Estudio fase 3

Análisis de subgrupos

N Engl J Med 2013;369:213-23.

Estudio fase 3

Efectos adversos

N Engl J Med 2013;369:213-23.

Ongoing

A Phase I/IIa Study of Safety and Efficacy of Alpharadin® With Docetaxel in Patients With Bone Metastasis From Castration-Resistant Prostate Cancer

NCT01106352

Ra223+Docetaxel

Recolección de datos: Junio 2015

Control de dolor

Control de dolor permanente en la mayoría de los pacientes 1er-2do ciclo

Control incompleto, evaluar:

Dolor neuropático

Exacerbaciones de dolor por regimen analgésico suboptimo

Enfermedad no relacionada al tumor

Evaluar EBRT

En valoración de inicio de protocolos para retratamiento con Ra223

¿Evaluación objetiva de la respuesta?

Correlación entre respuesta clínica y estudios de imagen

Ca Mama: FDG PET previo y posterior a Ra223, en reclutamiento