Raccomandazioni cliniche per i principali tumori solidi: tumori della ...

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  • Raccomandazioni cliniche per i principali tumori solidi:tumori della mammella, del polmone, del colon-retto,

    della prostata e ginecologici

    Luglio 2005

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    CAPITOLO 6RACCOMANDAZIONI CLINICHE PER IL

    CARCINOMA OVARICO

    Coordinatore: Angiolo GadducciGinecologia e Ostetricia, Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana

    Hanno collaborato alla stesura e revisione:

    Cognome e Nome Specialit Ente di AppartenenzaAiosa Carlo Oncologia ASL 12 Versilia

    Amoroso Domenico Oncologia ASL 12 Versilia

    Baglioni Tiziana Oncologia ASL 7 Siena

    Bardazzi Nara Ginecologia ASL 4 Prato

    Barsanti Gemma Oncologia ASL 2 Lucca

    Bernardeschi Paolo Oncologia ASL11 Empoli

    Berti Leonardo Ginecologia ASL 10 Firenze

    Cariti Giuseppe Ginecologia ASL 8 Arezzo

    Cianci Claudia Oncologia AOU Pisa

    Ciatto Stefano Radiologia CSPO Firenze

    Confortini Massimo Biologia molecolare CSPO Firenze

    Cristini Giorgio Ginecologia ASL 8 Arezzo

    Di Giacomo Anna Maria Oncologia AOU Siena

    Fabrini Maria Grazia Radioterapia AOU Pisa

    Filippeschi Marco Ginecologia ASL 11 Empoli

    Fiorentini Giammaria Oncologia ASL 11 Empoli

    Galardi Alessandra Radioterapia AOUC Firenze

    Gentili Cesare Anatomia patologica ASL 12 Versilia

    Marchionni Mauro Ginecologia AOUC Firenze

    Massi Gianbattista Ginecologia AOUC Firenze

    Mazzocchi Bruno Oncologia ASL 9 Grosseto

    Mazzucchelli Giorgio Ginecologia ASL 9 Grosseto

    Mignogna Marcello Radioterapia ASL 2 Lucca

    Petraglia Felice Ginecologia AOU Siena

    Pirtoli Luigi Radioterapia AOU Siena

    Rafanelli Paola MMG ASL 10 Firenze

    Raspollini Maria Anatomia patologica AOUC Firenze

    Santopietro Rosa Anatomia patologica AOU Siena

    Savino Luciano Ginecologia ASL 3 Pistoia

    Taddei Gian Luigi Anatomia patologica AOUC Firenze

    Vezzani Enola Radioterapia ASL 3 Pistoia

    Villanucci Alessandro Oncologia ginecologica AOUC Firenze

    AOUC = Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi Firenze; AOU Pisa = Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana;AOU Siena = Azienda Ospedaliero-Universitaria Senese; ASL = Azienda Sanitaria Locale; CSPO = Centro per lo Studio e laPrevenzione Oncologica Firenze; MMG = Medico di Medicina Generale.

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    CARCINOMA OVARICO

    6.1 INTRODUZIONE

    Il carcinoma dellovaio la settima causa di morte per tumore nella donna e la prima per patologia neoplasticaginecologica nei paesi sviluppati, ad eccezione del Giappone. Questo tumore, inesistente in et prepubere, ha una frequenza crescente dopo i 40 anni, con un picco di inciden-za tra i 50 e 69 anni. Il 70% delle pazienti in stadio avanzato al momento della diagnosi.La multiparit, il menarca tardivo, la menopausa precoce ed i contraccettivi orali hanno un effetto protettivo,ed in particolare luso di questi ultimi per tre o pi anni riduce del 30-50% il rischio di insorgenza di questaneoplasia.Pochi e inconclusivi dati esistono in letteratura sul ruolo etio-patogenetico di fattori alimentari e chimici. Una familiarit presente nel 10% circa dei casi di carcinoma ovarico, ed generalmente a mutazioni dei genioncosoppressori BRCA 1 e BRCA 2 o, pi raramente a mutazione dei geni del mismatch repair (MSH2,MLH1, PMS1, PMS2 e MSH6/GTBP) che codificano enzimi coinvolti nella riparazione del DNA. Complessivamente, il rischio cumulativo di carcinoma ovarico nellarco della vita 1,7% nella popolazione ge-nerale, circa il 12% nelle donne con sindrome di Lynch II, e varia dal 16 al 60% nelle donne con sindrome delcarcinoma mammario/ovarico ereditario, riconducibile nella quasi totalit dei casi a mutazioni dei geni BRCA1e BRCA2.La diagnosi spesso tardiva e lapproccio terapeutico interdisciplinare.

    6.2 DIAGNOSI

    6.2.1 Screening

    La possibilit di trovare un tumore ovarico maligno strettamente dipendente dallet, ed in particolare linci-denza di questa neoplasia di circa 4/100.000 donne allanno tra 25 e 29 anni ed aumenta progressivamente conlet sino a valori di 48/100.000 donne allanno tra 75 e 79 anni. Lipotesi di uno screening per il carcinoma ovarico pu apparire suggestiva per lelevata letalit della malattia eper levidenza di una prognosi assai pi favorevole per i casi diagnosticati in stadio iniziale. Tuttavia uno scree-ning di popolazione appare problematico per: la relativa bassa prevalenza della malattia; la mancanza di fattori di rischio capaci di selezionare in modo efficiente un sottogruppo di soggetti a pi ele-

    vata incidenza di malattia; la scarsa accuratezza dei mezzi diagnostici da applicare nello screening.I diversi marcatori sierologici (principalmente il CA 125) sembrano tutti volume-tumore-correlati e poco si pre-stano a garantire una diagnosi in fase precoce: i cut-off comunemente adottati per identificare neoplasie inizialirisultano poco specifici.Laltro possibile test di screening, lecografia trans-vaginale, non molto sensibile e soprattutto poco specifico,in quanto il carcinoma ovarico iniziale pu presentarsi come una cisti non complessa.Esperienze di screening condotte in Gran Bretagna sono state interrotte per la limitata detection rate, i costi ele-vati e la bassa specificit che, nellintento di massimizzare la sensibilit, aveva comportato un eccesso di accerta-menti invasivi (laparoscopia, interventi esplorativi) inutili.Al momento non sono disponibili metodologie diagnostiche alternative in grado di rilanciare lipotesi di unoscreening quale pratica corrente nella popolazione. Le ricerche nel settore della proteonomica saranno moltoimportanti per lidentificazione di nuovi marcatori tumorali per il carcinoma ovarico.Una problematica particolare rappresentata dalle donne con mutazioni dei geni BRCA1/BRCA2. La convin-zione della scarsa utilit di test di screening quali il CA 125 o lecografia pu far prendere in considerazioneunovaro-salpingectomia profilattica, con terapia ormonale sostitutiva, dopo lespletamento delle gravidanzedesiderate o comunque dopo i 35 anni di et.Questa chirurgia profilattica, che deve essere preferenzialmente eseguita per via laparoscopica, riduce significa-tivamente il rischio neoplastico ma non d una protezione completa, dal momento che un carcinoma papillareperitoneale pu svilupparsi nell1,8-10,7% delle pazienti a rischio annessiectomizzate per la comune derivazioneembriologica del peritoneo e dellepitelio di rivestimento ovarico. Alcuni autori suggeriscono di eseguire anchelisterectomia per asportare la porzione istmica della tuba, sebbene la quota di neoplasie che insorgono in questasede sia sconosciuta e nonostante che questo atteggiamento riduca laccettabilit della procedura e ne aumenti irischi e i costi.Lovaro-salpingectomia profilattica in corso di chirurgia addominale per altre cause comunque consigliabiledopo i 35 anni nelle donne con mutazioni del geni BRCA1/BRCA2 o con sindrome di Lynch. In queste ultime preferibile eseguire anche listerectomia profilattica, considerando che in questa sindrome aumentato anche ilrischio di carcinoma endometriale.

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    6.2.2 Anatomia patologica

    Per lallestimento dei preparati istologici definitivi raccomandata una campionatura estensiva. In presenza diun carcinoma, lanatomo-patologo deve specificare listotipo della neoplasia (sieroso, mucinoso, endometrioide,a cellule chiare, tipo Brenner, indifferenziato, e misto), il grado istologico (G1, ben differenziato; G2, moderata-mente differenziato; G3, scarsamente differenziato), la presenza di tumore sulla superficie esterna dellovaio,leventuale diffusione extra-ovarica. Lo studio di variabili biologiche (p53, erb-B2, bcl-2, bax, K-ras, myc, instabi-lit dei microsatelliti) oggetto di ricerca clinica.

    6.2.3 Iter diagnostico

    Il carcinoma ovarico asintomatico o con sintomatologia aspecifica in fase iniziale di sviluppo. Spesso i sintomidi esordio sono rappresentati da un senso di pesantezza al basso addome o da una vaga dolenza addomino-pel-vica o da un aumento di volume addominale. Pu essere presente una sintomatologia gastroenterica. Elementoessenziale per la diagnosi il rilievo allesame ginecologico di una massa pelvica. Nei testi di ginecologia questotermine sinonimo di tumefazione ovarica, dato che la patologia gonadica rappresenta il pericolo maggiore perla pelvi femminile. Escludendo dalla valutazione i fibromi uterini, stato calcolato che l1,5-2% delle donne ol-tre 40 anni presenta una patologia pelvica che si mostra clinicamente come una massa. Un razionale inquadra-mento diagnostico di queste formazioni essenziale per un corretto management clinico.Una massa pelvica con segni clinici sospetti per neoplasia ovarica necessita di unaccurata valutazione clinica,strumentale e di laboratorio. Elementi fondamentali per un giudizio clinico sono rappresentati dallet, dallostato menopausale, dalle dimensioni della massa, dalla mono- o bilateralit, dalla consistenza (parenchimatosao elastica), dalle caratteristiche morfologiche e di vascolarizzazione, dalla coesistenza di versamento peritonealee/o pleurico, dalla presenza di eventuale sintomatologia, dal livello del CA 125 sierico.Lecografia addominale e trans-vaginale, eventualmente associata a color-Doppler, di grande ausilio nella dia-gnosi differenziale delle tumefazioni pelviche, nellevidenziazione dellascite, e nella valutazione delleventualediffusione della malattia alla pelvi e alladdome superiore. Sono suggestive di malignit la presenza di irregola-rit della superficie, di setti spessi allinterno della massa, di una struttura disomogenea con alternanza di areeipoecogene ed ipercogene e di ascite. Laggiunta del color-Doppler pu evidenziare la neovascolarizzazione abassa resistenza tipica delle lesioni neoplastiche. Lecografia consente inoltre di effettuare un prelievo citologicoper aspirazione con ago sottile o unagobiopsia della tumefazione. necessario il dosaggio sierico preoperatoriodel CA125, e, nelle pazienti in et prepubere o adolescenziale, anche il dosaggio sierico dellAFP e della -HCG(marcatori di tumori germinali). Livelli elevati (> 35 u/ml) di CA 125 alla diagnosi sono presenti nell80% dellepazienti con carcinoma ovarico, ed in particolare, nel 50% di quelle con malattia in stadio iniziale e nel 90% diquelle con malattia in stadio avanzato. Tuttavia una percentuale non trascurabile di donne, soprattutto in etfertile, presenta concentrazioni dellantigene > 35 u/ml per lesistenza di affezioni ginecologiche benigne, qualilendometriosi o la malattia infiammatoria pelvica, il che determina una specificit relativamente bassa del CA125 test. Il dosaggio seriato del CA 125 molto utile nel monitoraggio della risposta alla chemioterapia e nel fol-low-up delle pazienti con carcinoma ovarico. Mentre pu essere razionale un atteggiamento di vigile attesa di fronte a masse annessiali anche di dimensio-ni > 5 cm con caratteri ecografici non sospetti e con valori di CA125 normali in donne in premenopausa, lamaggior parte delle tumefazioni ovariche nelle donne in postmenopausa richieder unesplorazione chirurgi-ca. Nessuna combinazione di parametri clinici, di laboratorio o di diagnostica per immagine ha unaccuratez-za diagnostica del 100% nel predire la presenza di una neoplasia maligna dellovaio soprattutto in stadio ini-ziale. La diagnosi definitiva di carcinoma ovarico si pone con lesplorazione chirurgica. In pazienti con verosimile car-cinoma ovarico e con ampia disseminazione di malattia alladdome superiore per la quale non sia consideratapossibile una citoriduzione ottimale (vedi paragrafo 6.3.1.2.1), si pu eseguire una biopsia ecoguidata della mas-sa ovarica per laccertamento istopatologico seguita dalla chemioterapia neoadiuvante.

    6.2.4 Stadiazione

    La stadiazione del carcinoma ovarico chirurgica (vedi paragrafo 6.3.1.1.1).In fase preoperatoria, la CT e la RM possono fornire informazioni aggiuntive allecografia per quanto riguardala diffusione della malattia alle strutture pelviche, ai linfonodi retroperitoneali, e alladdome superiore.LRX torace pu evidenziare un versamento pleurico da sottoporre ad ago-aspirazione per esame citologico.Se la paziente presenta sintomi gastrointestinali, sono indicate la colonscopia e/o il clisma opaco e lesofago-ga-stroscopia, per escludere una patologia neoplastica primitiva del tubo digerente e per evidenziare un interessa-mento secondario soprattutto del grosso intestino.

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    CARCINOMA OVARICO

    6.3 TERAPIA

    Le procedure sono riportate nel paragrafo 6.3.1.1.1.

    6.3.1. Terapia integrata

    6.3.1.1 Stadio iniziale (Ia-IIa)

    6.3.1.1.1 Chirurgia

    La chirurgia, che rappresenta il primo momento terapeutico, fornisce la conferma istologica definitiva della na-tura della tumefazione ovarica. La laparoscopia, che non raccomandata in pazienti in cui si sospetta un carci-noma ovarico, pu essere utile in presenza di una patologia annessiale di incerta natura in donne giovani perevitare il ricorso alla chirurgia laparotomica. Qualora un carcinoma ovarico venga evidenziato durante una la-paroscopia, lintervento deve essere convertito da laparoscopico a laparotomico.Una tumefazione ovarica sospetta viene asportata possibilmente integra ed inviata allesame istologico estem-poraneo. Se viene diagnosticato un carcinoma ovarico deve essere eseguita una stadiazione chirurgica intensivache prevede il lavaggio peritoneale per esame citologico, laccurata esplorazione del cavo addomino-pelvico conbiopsia di ogni eventuale lesione sospetta, biopsie multiple random del cavo del Douglas, del peritoneo preve-scicale, delle docce parietocoliche, del peritoneo diaframmatici e della radice del mesentere, lomentectomia in-fracolica, lappendicectomia e le biopsie dei linfonodi pelvici e lombo-aortici omolaterali al tumore. La linfade-nectomia sistematica pelvica e lombo-aortica non sembra dare un vantaggio terapeutico in termini di sopravvi-venza rispetto al sampling linfonodale (Livello di evidenza II).Per quanto riguarda lutero e lovaio controlaterale, il comportamento chirurgico dipende dallet e dal deside-rio riproduttivo della paziente, che deve essere possibilmente esplicitato in sede di consenso informato scrittopreoperatorio.Se la paziente in menopausa, o comunque non desidera conservare la fertilit, si esegue lovaro-salpingecto-mia controlaterale con isterectomia totale extrafasciale. Se la paziente desidera preservare la funzione riprodut-tiva, ci si deve limitare ad unaccurata esplorazione dellovaio controlaterale (su cui si possono eseguire biopsiesuperficiali su aree apparentemente irregolari) e ad unisteroscopia con biopsia endometriale o ad un esame fra-zionato della cavit uterina (la cui positivit fa classificare in Stadio IIa un tumore apparentemente confinato al-la gonade). sconsigliata la biopsia a cuneo dellovaio controlaterale macroscopicamente sano, per il rischio diindurre una sterilit su base meccanica. Nei casi di carcinoma endometrioide dellovaio, listeroscopia o lesamefrazionato della cavit uterina possono anche evidenziare leventuale presenza di un carcinoma sincrono del-lendometrio. Qualora un carcinoma ovarico in stadio apparentemente iniziale venga occasionalmente diagnosticato in unsoggetto giovane durante unesplorazione chirurgica, lintervento di prima istanza deve essere conservativo maassociato...

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