6 2 8 W. KE[DERLING, M. LEE und H. A. E. Sm~D~: Ver~nderungen des Eisenstoffwechsels Klinisehe Woehenschrift

soll dem , , therapeut i sehen I m p e r a t i v " (KATSCI-I) einer e x a k t e n Stoffweehself i ihrung P l a t z machen.

Zusammen/assung. 3000 a m b u l a n t e d iabe t i sche P a t i e n t e n ~,~urden oph tha lmolog isch un te r such t . Die F requenz der L insen t r i ibungen und der g e t i n o p a t h i a d i abe t i c s ~narde in Beziehung zu folgenden F a k t o r e n ausgewer te t : Lebensa l t e r und Geschleeht de r K r a n k e n , Mani fes ta t ionsa l te r und Daue r des Diabe tes s o m e Gii te der Dauer f i ih rung des Stoffweehselleidens. E ine tangfr is t ig sehleehte Stoffweehselbalanee fSrder t nach- weislich die En t s t ehung be ider oph tha lmolog ischen Diabe teskompl ika t ionen . Sic is t der einzige b isher

bee inf lugbare pa thogene t i sche F a k t o r . Hie raus e rg ib t sich die Konsequenz einer mSgl iehst e xa k t e n Daue r - f i ihrung al ler Diabe t ike r , vor a l lem der k ind l i chen und jugendl iehen.

Literat~r. DUBLI:g, L. J. : The facts of life from birth to death. New York: Macmillan & Co. 1952. Zit. naeh Diabetes 1, 275 (1952). - - Fiscm~., F. P.: Senescence of the eye. In A. Soa~sY, Modern trends in ophthalmology, Bd. II . London: Butterworth & Co. 1948. - - MomwI~, G. : Dtsch. med. Wsehr. 1957, 1904. - - Mo~'I~X~, G., H. J ~ u. H. Rie~m~: Z. klin Ned. 153, 114 (1955). - - P ~ T ~ s o ~ , J .W. , and X. F)~K~s: Amer. J. Ophthal. 44, 341 {1957) . - S c ~ e ~ : , V. : Z. klim IVied. 150, 326 (1953). - - W E s t , , E. : GrundriB der biologisehen Statistik, 3. Aufl. Jena 1957.

RADIOEISENSTUDIEN ~BER YERJ(NDERUNGEN DES EISENSTOFFWECHSELS NACH EXPERIMENTELLEtt LEBERSCH_~DIGUNG*

Von

W. KEIDt~RLINa, M. LEE und H. A. E. S C ~ D ~

Aus der Medizinischen UniversRgtsklinik Freiburg L B:r. (Direktor: Prof. Dr. Dr. h. c. L. t tE~EyEE)

Einleitung Es ist sei t l angem bekann t , dab E r k r a n k u n g e n des

Lebe rpa renchyms den Eisenstoi fwechsel ver~ndern . Bei der H e p a t i t i s wurde zuers t yon H ~ : ~ E ~ m (1939) eine Vermehrung des z i rkul ie renden Plasmaeisens be- sehrieben. Dieser Be iund h a t sieh in zahlre ichen Nach- un te r suchungen bes t a t i g t [l~a~B~aW, M o a ~ , BOISSIE~ und N E ¢ ~ (1946); BE~D~ und R~ss~L (1949); LE- MAIIaE, LOEPEI~ und L o ~ P ] ~ (1949); KEID]~t~LING und SC~Am~ (1952); PETERSON (1952); ECKE~ (1953) U. a. m . ] .

Der Meehanismus dieser Eisenstoffwechsels tSrung konn te bis heute noeh n ieh t e indeut ig gekl/~rt werden. I n zahl re iehen Beobaeh tungen a m K r a n k e n b e t t h a t sieh gezeigt, d a g das P lasmae isen in der pr/~ikterisehen und vor a l lem in der febr i len In i t i a lphase der Hepa - t i t i s - - den In fek tgese tzen gehorehend - - auI er- n iedr ig te W e r t e abf//l l t [ H E ~ M E L ~ (1939, 1951); KEIDERLII~-G a n d SCttARPF (1952)]. E r s t in de r ik te r i sehen Phase is t die P l a smae i senkonzen t r a t i on mi t g roger Regelm/~gigkeit au i W e r t e bis fiber das Doppe l t e de r N o r m erhSht . E in abweiehendes Verha l t en zeigen nu r solehe Hepatitisfi~lle, die durch einen entzf indl ichen ProzeB (Cholangitis, Al lgemeininfekt ion) oder dureh einen e x t r a h e p a t i s e h e n T u m o r kompl iz ie r t s ind [ K ~ - D ~ L ~ 5 ~ und SCHA~PF (1952); PI~Tm~SON (1952); E C ~ Y (1953)].

Aus diesem Verha l ten l~gt sich schliegen, da[~ der Eisenstoffwechsel durch eine Seh/~digung der Leber- pa renchymze l l en und durch eine A k t i v i e r u n g des Ab- wehrze l l sys tems in versch iedener Weise beeinfluBt wird. U m diese in te r fe r ie renden Mechan ismen dex Eisenstoffweehselver/~nderung bei Lebe rpa renehym- sch/~digungen wei ter zu analys ieren , h a b e n wir t ier- exper imente l l e Un te r suehungen an K a n i n e h e n Yer- mi t t e l s der l~adioeisentechnik durchgef t ihr t , die vor a l lem Einb l iek in die D y n a m i k des Eisenstoffweehsels gew/~hrt.

Zur exper imente l l en Leberseh/ id igung haben wi t Agent ien mi t verseh iedenem Angr i f f spunk t benutz t . D u t c h E inver le ibung yon Tet rach lorkohlens tof f sol l ten vor a l lem die epi the l ia len und yon kol lo idMem t~adio- gold die re t ieu loendothe l ia len L e b e r s t r u k t u r e n ge- seh~;digt werden.

* )lit Un~erstiitzung durch die Deutsche Forschungsgemeinschaf~.

Material 1 Radioaktive Indicatoren. Ftir die beschriebenen tier-

experimentellell Untersuchungen des Eisenstoffwechsels wurde das Radioeisenisotop Fe 59, ein fi- und y-Strahler mit einer ttalb- wertszeit yon 45,1 Tagen, einer maximaIen fi-Energie yon 0,26 und 0,46 MeV und einer y-Energie vor~ 1,1 and 1,3 MeV be- nutzt. Das Isotop wurde als F%0 s mit einer hohen spezifischen Aktivit~t yon mindestens 100 #C/rag Eisen aus dem ,,Atomic energy research establishment, Isotope division in tIarwe]l, Berks./Eng]and" bezogen.

2. Versuehstiere. Als Versuchstiere dienten 46 Bastard- Xaninchen mit einem Durehschnittsalter yon 8--12 Monaten und einem durchschnittliehen K5rpergewicht yon 2,6~2,9 kg. Die Versuchstiere wurde wegen hgufigen Coccidiosebefalls einer prophylaktisehen Vorbehandlung mit ti~glich 0,25 g Sulfacino] ,,Wander" per os tiber eine Woehe unterzogen. Zum Eisenstoffweehselversuch warden nut solche Tiere heran- gez0gen, die nach Sulfaeinolbehandlung bei mehrfaeher Stuhl- kontrolle frei yon Coecidien waren.

3. Agentien zur experimentellen LeberseMidigung. a) Tetra. ehIorlcohlensto]]. Zur Ausl5sung einer Leberparenchymschgdi- gung wurde Tetrachlorkohlenstoff pro anal. ,,Merck" benutzt, das bei Kaninchen in Dosierungen yon 1 cm s CC14 vermittels diirmer Schlundsonde enteral appliziert wurde. Naeh der Applikation wurde unmittelbar mit 2 cm s Leitungswasser naehgesptilt. Bei einer anderen Tiergruppe ~lxrde Tetrachlor- kohlenstoff subcutan in Dosierungen yon 3mal 0,025 und 0,05 cmS/kg K6rpergewieht im dreitggigen Intervall tinter die t~tickenhaut injiziert.

b) Racliogold. Das Radiogoldisotop Au 19s mit eiller Ilalb- wertszeit yon 2,69 Tagen, einer maximalen fl-En.ergie ~-on 0,96 und eirter y-Energie yon 0,411 MeV ~mrde in kolloidMer Form in Dosierungen yon 0,6 and 1,32 mC/kg K6rpergewicht hltra- venSs appliziert. Das radioaktive Material wurde aus HarwelI, Berks./England, bezogen.

Methoden 1. Blutvolumina. Die Bestimmung der Blutvolumina er-

foIgte aus dem Plasmavolumen und dem It~matokrit, wobci das Pl~smavolumen in iiblieher Weise dutch Extrapolation der Abwanderungskurve des Fe59-Globulins auf den Weft zur Zeit t o entsprechend dem Vorgehert yon HufF, I{~NEssY and LAw~E~e~ (1949) sowie WASS~MA~, I~A, I~AStIKOFF, LE~- VIT~, MAYE~ und PO~T (1952) bestimmt wurde. ~'iir die Er- mittlung des HS~matokrits wurden Wintrobe-g6hrchen mit einem Volumes yon 1 cm 3 und einer Unterteilung in 1/100 cm 3 bermtzt.

2..Relative and absolute Plasmaeisenmenge. Die Bestim- mung der Plasmaeisenkonzentratioa wurde mit der o-Phen- anthrolinmethode nach I-IEILMEYEI~ und PLST~a (1937) vorgenommen. Das Produkt der Plasmaeisenkonzentration und des Plasmavolumens ergab die absolute Plasmaeisen- menge.

3. Halbzeit der Plasma-FO~-Clearanee. %'iir die Bestimmung der Abwanderungsgeschwindigkeit des Radioeisens aus dem Plasma wurden den Versuehstieren etwa 10 cm ~ Plasma unter

Jg. 36, gef~ 13 ~¥. IgXEIDE]aLIN~, M. LEE und tI. A. E. 8CttNIDT : Ver~nderungen des Eisenstoffwechsels 629 1. Juli 1958

sterilen und vfllig eisenfreien Bedingungen entnommen und nit eiaer Radioeisenmenge yon etwa 1,0--1,5#C l~'e 59, ent. spreehend etwa 7--10 ;~ Eisen, bei 38 ° C fiber 30 rain bebrfitet. Nach Abtremmng des h~eBstandards wurde der restliehe Anteil des markierten Transf~qns intravenfs injiziert. In den naeh- folgenden 2 Std wurden mehrere Blutproben zur Messung der Plasmaaktiviti~t entnommen. Die in 1 em ~ Plasma ermittelten Impulse pro Minute wurden semilogarithmiseh gegen die Zeit aufgetragen und die tIalbzeit der Eisenabwanderung be- stimmt.

~. Tgglicher Plasmaeisenumsatz. Die im Plasma t~glieh umgesetzte Eisenmenge wurde nach den :Formeh] yon I4v~, HE~SS:~" und L~WR~:>rc]~ (1949) ~us der absoluten Plasma- eisenmenge m Milligramm und aus der Abwanderuugskon-

stante ~ T~A ] in Milligr~mm Fe/24 Std und in Miliigramm

Fe/24 Std/kg K6rpergewieht bereehnet. Der Quotient aus den t~iglieh umgesetzten Plasmaeisen und der im Plasma vorhan. denen absoluten Eisenmenge gibt dis t~gliehe Erneuerungs. rate des Plasm~eisens an.

5. Fea%Einbaurate in die Erythrocyten. Der in dis neu- gebildeten ]~rythroeyten e£ngebaute Radioeisenanteil wurde durch Messung der Erythrocyten-Radio&ktivit&t in 2--3t~gigen Abst~nden fiber einen Zeitraum yon 15--20 Tagen ver~olgt. Dabei wurde so vorgegangen, dab 1 cm ~ Vollblut in ein Wintrobe-Hgma,~okrit-l~.6hrchen pipettier~ und fiber 60 rain bei 3000 Umdrehungen pro Minute zentrifugierg wnrde. Naeh Verwerfen des fiberstehenden Plasmas wurde die Ery~hroeyten- aktivit~t bestimmt und auf i em ~ geballte Erythroeyten nm- gereehnet. Die gemessenen Impulse pro Minute wurden unter Be~qieksiehtigung des Erythroeytenvolumens naeh Umreeh- nung in Pro~ent der zugeftihrten Dosis gegen die Zeit in ein Koordin~tensystem eingetragen nnd so die maximale Fe ~- Utilisation far die H&moglobinbildung bestimmt.

6. Messung der ~-Aktivitiit. Die Fe~-Radioaktivit/~t yon jeweils 1 cm ~ Plasma oder Vollblut wurde im Szintillations- z~hler ni t Bohrlochkrist~lI tiber 5 rain vermit~els sines ,,1000- Sealers, Tra, eerlab/Boston" gemessen und in Impulse pro Minute umgerechnet. Es wurden regelmal3ig Doppelbestim- mungen durchge~fihrt.

Ergebnisse I. Untersuchung des EisenstoHwechsels unter

Normalbedingungen Voraussetzung ffir die Beurteilung experimentell

bedingter Abweiehungen bildet die Festlegung des physiologisehen Streubereiehs. Bei 9 gesunden B~- stardkaninehen wurde deshalb der Eisenstoffwechsel- versueh unter Bestimmung der Plasmaeisenkonzen- tration und der absoluten Plasmaeisenmenge, der Plasma-FeS%Cleara, nee, des t~gliehen Plasmaeisenum- satzes und der FeSS-Einbaurgte in die Erythrocyten durehgefiihrt. AuBerdem wurden - - neben den It/~mo- globin- and Erythrocytenwerten und dem Hgmato- krit - - die Blutvolumina in der beschriebenen Weise a.us der Abwandernngsgesehwindigkeit des ~eSS-Glo- bulins bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefaBt.

Wie einUberblick zeigt, ergaben sich bei den H/~mo- globin- nnd Erythroeytenwe~en nur relativ geringe,

Tabelle 1. Eisensto[[wechsel bei Normall~aninchen

H~moglobin (%) . . . . . . . . . Erythroeyten (Mill./mm s) . . . . . . Hgmatokrit (%) . . . . . . . . . . Gesamtblutvolumen (cm s) . . . . . Pla.sm~volumen (em ~) . . . . . . . Erythroeytenvolumen (era 3) . . . . Plasmaeisen (y- % ) . . . . . . . . Plasm~-Fe59-Clearanee (T,A/[min,]) • Pl~smaeisenumsatz (rag Fe/24 Std/kg) Pla.sm~eisenerneuerungsrate/24 8td . l~9-Einbaurate in dis Erythroeyten

(% der Dosis) . . . . . . . . . . Xlin. Wschr, 36. Jahrg.

Streubereich ~Iittel- werte

81--89 4,5--5,7

27,7--34,2 152--222 109--158 42--69

193--262 62--93

1,03--1,46 10,8--16,3

89,7---94,6

85 5,2

31,5 183 126

57 225

76 1,26

13,3

93,1

bei den H~mokritwerten wie auch den Blutvolumina etwas gr6Bere Schwankungen um den entsprechenden Mittelwert. Die Plasmaeisenwerte schwankten zwischen 193 and 261,5y-% und betrugen im Durchschnitt 225,1 y-%. Die Hiflfte des zugefiihrten Fe59-Globulins wurde innerhMb 62--93 rain aus den Plasma entfernt. Die Berechnung der in der Zeiteinheit umgesetzten Plasmaeisenmenge ergab einen I)urchsehm'ttswert yon 1,26 und einen unteren und oberen Grenzwert yon 1,03 bzw. 1,46 mg Fe/2¢ Std/kg X5rpergewicht. Hier- aus resultierte eine Erneuerungsrate des Plasmaeisens yon 10,8--I6,3/24Std, im Mittel yon t3,3/24Std. Die Einbauraten des Radioeisens in die neugebildeten Eryttn'ocyten sehwankten innerhalb eines relativ engen Bereichs yon 89,7--94,6% der zugeffihrten Dosis. Unter physiologischen Bedingungen weisen die ein- zelnen Grfl3en des Eisenstoffwechsels demnach nur relativ geringe Streuungen um ihren Mittelwert auf.

I I . Veriinderungen des Eisensto//wechsels nach experimenteller Leberschi~digung dutch Tetrachlor-

]~ohIensto]/ Tetrachlorkohlenstoff ist bekanntlich ein oxy-

dationshemmendes Gift, welches bei Einverleibung in den Organismus - - nach kurziristiger Initia]phase n i t gesteigerter Zell~ktivit£t und 5Etochondrienvermeh- rung - - in den naehfo]genden Stunden zu ttomogeni- sierung and Verfliissigung der Leberparenehymzellen und damit zur Koagulationsnekrose ~fihrt [ B ~ c t ~ (1957)]. J~hnliche Ver~nderungen am Leberp~renchym wnrden bei akuter Virushepatitis beobachtet [ALT- ~Asfr (1949)]. Um die Ver/~nderungen des inter- medi//ren Eisenstoffwechsels unter Einwirkung einer vorwiegend epithelialen Leberseh~,digung zu studieren, ~-arde versucht, diesen T~3 ? dureh Intoxikation yon Kaninehen n i t Tetrachlorkohlenstoff zu hnitieren. Da dieses toxische Agens aber nieht nur eine Seh//digung der Leber, sondern auch des Knochenmarks bewirkt, wurden unterschiedliehe Applikationsformen nnd Do- sierungen gew//hlt. Der ersten Gruppe yon 8 Versuehs- tieren wurde Tetrachlorkohlenstoff subcutan, der zweiten yon 22 Tieren hingegen enteral vermittels Schlundsonde appliziert.

1. Parenterale Tetrachlorkohlensto//intoxikation Die parenterale Intoxikation wurde bei 3 Kanin-

ehen n i t einer Dosiernng yon 3maI 0,025 cm 3 und bei 5 wei~ren Tieren n i t 3real 0,05 em 3 TetraehtorkoNen- stoff pro anal. ,,Merck" am 1., i. und 7. Tage durch subeutane Injekfion unter die l~iiekenhaut vorge- nommen. Am 10. Tag naeh Versuchsbeginn bzw. am 3. Tag naeh der letzten CCl~-Injektion wurde der Eisen- stoffwechselversueh in der besehriebenen Weise dureh- gefilhrt. Die Untersuchungsergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt.

Die tI/~moglobin- und Erythroeytenwerte nahmen bei den Tetraehlorkohlenstofftieren, wie ans Tabelle 2 hervorgeh~, bis zum Beginn des l~adioeisenversuehs durchsehnittlieh um 12,7 bzw. 22,5% des Ausgangs- wertes ab. Signifikante Unterschiede irmerhalb der beiden Gruppen n i t niederer und hfherer CCt4-Dosie- rung ergaben sieh nieht. Im Verhalten des Plasma- eisenspiegels traten jedoch insofern dosisabh/ingige Unterschiede hervor, als die niedrig dosierte Gruppe I mit einem Durehsehnittswert yon 185,7 ?,-% eine ab- fallende, die h6her dosierte Gruppe I I n i t 279,2 y-%

42

630 W. KEIDERLII~G, ~[. LEE und H. A. E. SeH~n)T: Veri~nderungen des Eisenstoffwechsels Klinische Wochenschrif~

hingegen eine ans te igende Tendenz der Ptasmaeisen- wer te im Vergleich zu den Kon t ro l l en (225,1 y -% ) er . kennen lieBen. Die Ha lbze i twer t e der P l a s m a - F e 5~- Clearance ]agen in be iden Versuchsgruppen innerha]b des Norma]bere iehs , wobei sich die Mi t te lwer te yon Gruppe I mi t 67,7 mil l im un te ren u n d y o n Gruppe I I

a) Fe59-Ve'rsy~h 5Ta'~ n~'#] CC'~-[,qloxikah'~fl ;'~,~ ,

0 10 20 30 e SO eO 70 eO UO ";'~,.. -,~n,,~ 7zomm Ze/7 " .-

% 9 " " "~ log b) Fe ~ - l/eP..cuch fO Tcge n~c,4 CCi.~- /n/oxz'ic~//~n

Ze// --~

~gO c) ge 5~- Ver~uch 20 T~ge n~c/~ CCL~- [~/ox/~//~z

5~ i , i 4 ~ i J i }

ze//

Abb. 1. Abwande~'ungsgeschwindlgkei~ des FeS~-Globulins aus dem Plasma bcim Kaninchen nach experimenSeller Lebersch~digung dutch

Te~rachlorkohlens~off

m i t 81,8 rain im oberen :Normalbereich be~anden. Die Bereehnung der in de r Zei te inhei t im Plasm~ umge- se tz ten Eisenmenge ergab in Gruppe I m i t 1,19 mg Fe]24 S td /kg K6rpe rgewich t einen normalen , in Grup- pe I I mi t 1 ,64mg F e / 2 4 S t d / k g K6rpe rgewich t hin- gegen einen e rh6hten Wer t . Die ti~g]iche Erneuerungs- r a t e des P lasmaeisens lieB in den E inze lwer ten be ider

Tabelle 2. EisenstoHwechsel nach parenteraler Tetrachlorkohlen-

CC14-Dosis H~moglobin (%)

vor C01 a nuch CCla

Erythrocyten (Mill./mm 8) vor CCl 4 nach CC14

K~matolrrit (%) . . Gesamtblutvolumen

(em 8) Plasmavolumen (era s) Ery~hrocytenvolu-

sto//intoxikation

Gruppe I (3 Tiere)

Streubereieh Mit~el- werte

),025cma/kg/3Tage

82--84 83 65--80 71

4,1--8,6 4,0--5,2

30,0--31,5

160--189 110--131

men(cm 3) . . : . .50,0--59,0 Plasm~eisen (y- %) . 135--247 Plasma-Fe59-Clea-

rance (TvJ[min]) . Plasmaeisenumsatz

(rag Fe]24 Std/kg) Plasmaeisenerneue.

rungsrate]24 Std . Fe59-Einbaurate in

die Erythrocyten (% der Dosis) . . 29,6--51,5

51--91

0,55--2,0

11,0--21,3

Gruppe II (5 Tiere)

Strenbereich Mittel- werte

0,05 cm~/kg/3 Tage

6,4 4,8

30,8

170 117

53,0 7

7

3

80--100 66--87

5,2--7,5 3,7--5,9

22,0--39,7

180--189 108--155

41,0--72,0 189--360,5

52--115

0,97--2,91

8,8--19,0

33,1--73,6

85 75

6,4 4,9

28,8

184 132

52,4 279,2

81,8

1,64

13,3

53,9

Versuchsgruppen s t~rkere Schwankungen als in de r Kon t ro l l g ruppe erkennen. Signi f ikante Abweichungen der Mi t te lwer te erg~ben sich jedoeh nicht . Die E inbau- r a t e des F e ~9 in die neu gebi lde ten E r y t h r o e y t e n war in be iden Versuehsgruppen gegenfiber den Kont ro ] l t i e ren (Tabelle 1) u n d auch gegeniiber den entera l ve rg i f t e tep Tieren (T~belle 3) mi~ 38,6 und 53,9% der zugef i ihr ten Radioeisendosis deu t l i ch herabgese tz t .

2. Enterale Tetrachlorkohlensto]/intoxikation

Den 22 K a n i n e h e n dieser Versuchsgruppe wurde eine ein~heitliehe Giftdosis v o m 1 em 3 CC14 auf ente- ra lem Wege ve rmi t t e l s Sehlundsonde appl iz ier t . Es wurden 3 Versuchsgruppen gebildet , wobei der Eisen- s toffweehselversuch in Gruppe I (7 Tiere) am 6. Tag, in Gruppe I I (7 Tiere) am 11. Tag und in Gruppe I I I (8 Tiere) a m 21. Tag nach I n t o x i k a t i o n durehgef i ihr t wurde. Die Untersuchungsergebnisse s ind in Tabel le 3 a b und dargestell~.

Die W e r t e des ro ten Blu tb i ldes ergaben, wie ein ~ b e r b ] i e k fiber die Tabel le zeigt, im Gegensatz zur pa ren te ra l en I n t o x i k a t i o n s g r u p p e (vgl. Tabel le 2)

TabeUe 3. Eisens~of]wechsel nach peroraler Tetrachlor~ohlenstof]intoxikation

b) 10 Tage nach CCl¢Intoxika~ion

H~moglobin (%) vor CCI~ nach COl 4

Ery%hrocyten (~ii1./mm a) vor CCI a nach CCl~

Hamatokrit (%) Ges~mtbhtvolumen (cm s) Plasmavolumen (cm 3) Erythroc•tenvolumen (cma) . . . . . . .

a) 5 Tage nach

Streubereich ~ittelwer te

66--89 76,4 69--82 74,3

3,9--4,5 4,2 3,6---4,4 4,1 26--32 30

128--180 157 93--126 104 33--67 53

182--420 26--59

0,96--2,31 11,5--24,5

75,8--90,0

CCl,-Intoxikation

Streubereich I Mittelwerte

64--91 66--90

3,0--4,98 3,2--4,8 30--40

132--288 80--136 38--83

78,3 77,4

4,1 4,0

33,9 175 114

61 147--399 25--43

0,95--3,20 19,0--40,8

Plasmaeisen (~- % ) . . . . . . . . . . . . Plasma-Fe59- Clearance (T~/:] [mini) . . . . . Plasmaeisenumsat.z (rag Fe]24 Std]kg) . . . Plusm~eisenerneuerungsra.te/24 Std . . . . Fe59-Einbaurate in die Erythrocyten

( % der Dosis) . . . . . . . . . . . . . 42--80,3

c) 20 Tage nach CCla-Intoxikation

Streubereich

65--85 67--85

3,7--4,4 3,5--4,7 30--35

158--280 111--184

47--96 175--420 45--79

1,10--2,18 6,9--18,6

72,5--92,0

Mittelwerte

76,1 75,6 4,1 4,1

32,1 2O5 139 66

283,0 60,4

1,48 12,8

84,1

Jg. ~6, :t:[ei~ 13 W. K ~ D ~ L ~ O , M. LEE u n d H . A. E. Sc~az~m: Veranderungen des Eisens tof lwechse ls 65] - 1. Juli 1958

keine signifikanten Untersehiede. Der Plasmaeisen- spiegel war in allen 3 Versuchsgruppen erh6ht, und zwar in Gruppe I and II mit Durehschnittswerten yon 254,6 und 254,7 y-% weniger als in Gruppe III mit 283 y- %. Die Abwanderungsgesehwindigkeit des ~e s~- Globulins war zwar in fast allen F~llen mehr odor weniger verkfirzt, rig, berne sieh aber mit zunehmendem Abstand yon der Intoxikation mehr und mehr der Norm (Abb. 1).

P/a;maei~em]m~a/z[ mq Pet k~/g4 hI t I I [ I I [ 1 I I • " r ~ "~ ~ ! !

o 4e o,,~ o,¢ o,,0 s.o 1,2/,¢ ze Z# do ~e M 2,¢ ~0 a,O 3,z ~¢ ~,~ 7¢dTm~Tbepe/u~

5 fa~Te zoch COL,

/n/ox/,i'ali6

n~'~ CC[4-< /z lox/d-~ I/o n

hack CCL {n loxl'~all ~

Abb. 2. Plasmaeisenumsatz beim Kaninchen nach experimenf~eller Leberschi~digung durch Tetraehlorkohlenstoff

Aueh die Durchsehnittswerte des Plasmaeisen- turnovers waren in den 3 Versuehsgruppen erh6ht, n/ihorten sich aber - - wie die Abw&nderungsgesehwin- digkeit - - mit zunehmendem Abstand yon der CCt 4- Gabe dem Normalbereieh (Abb. 2). VSllig die gleiche Normatisierungstendenz trat aueh im Verhaltmn der Fe~-Einbauraten in die neugebildeten Erythrocyten

tuft. Vom radio~kt, iven Goldkolloid daft d&her, wenn os in geeigneter Dosis hltra, ven6s appliziert wird, ein andersartiger, vorwiegend retieuloendot, helialer Typ yon I~bersehgdigung bei gleiehzeitiger Beeintr/~eh~i-

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3o 20 I

~z 0 I 2 3 ¢ 5 ~ 7 3 $ I0 ll l213T~e "~ Ze// ---

I c)FeSS-l/ersuch, gOTaye n.Inlox/katibu 100 ~o.

6'0 J~

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' I I J I I I

Z e / 7

Abb. 3. Verhal£,en der Fe~-~adioaktivi~ clef ~ry~hrocyten beim Kanin- chert rmch experimenteller Lebersct~digung durch TetrachIorkohlenstoff

gung des fibrigen Reticuloendot, hels erw~rtet werden. Von der aus 7 Kaninchen bestehenden Versuehsgruppo wurde 2 Tieren in Gruppe I je 0,6 mC und 3 Tieren

0 2 q G ¢7 70 IZ 7¢ f8 16' ZO ZZ 2~" Z~ Z8 30 3Z 3!I Nopma/be/'eich

paren/erale CEL~- Znloxik~I/uz

en/eP~/e ~8 C C I.~ - f nloxikalion

Applikal/o,¢ von RdloidDlem Radiogdd "i'~ . . . . . . . . . . . ~" - u ' "

t [4.<ylk~13Ts.c.]

Abb. 4. Tggliche Erneu~rungsrate des Pl~smaeisonbes~andes nach experimcnt~Iler Leber~ch~Idigung d~i~ch Tetraohlorkohlenstoff und kolloidales Radiogo]4

(Abb. 3) sonde der t~,glichen Erneuerungsraten des Plasmaeisens (Abb. 4) hervor.

I l l . V e r d n d e r u n g e n des E i s e n s t o f f w e c h s e l s n a c h e x p e r i -

m e n t e I l e r L e b e r s c h ~ d i g u n g d u t c h k o l l o i d a l e s R a d i o g o l d

K o l l o i d a l e s R a d i o g o l d w i r d b e i i n t r a v e n 6 s e r A p p l i - k a t i o n b e v o r z u g t i n d e n r e t i c u l o e n d o t h e l i a l o n Z e l l e n y o n L e b e r u n d Mi lz g e s p e i e h e r t , w o e s b e i m r a d i o . a k t i v e n Z e r f a ] l d u r e h A u s s e n d u n g e n e r g i e r e i e h e r fl- T e i l c h e n u n d y - Q u a n t e n d i c h t e I o n i s u t i o n e n h e r v o r -

in Gruppe II je 1,32 mC AulgS/kg K6rpergewicht intra- ven6s injiziert. Am 11. Tag nach Radiogoldapplikation wurde der Eisenstoffwechselversuch durchgeffihrt. Die beiden Versuchstiere in Gruppe III erhielten - - zu- s£tzlich zur AulgS-Dosis yon je 1,32 mC/kg - - am 1 1 , 12. und 13. Tag je 0,5 y/kg K6rpergewicht reines Lipo- polysaecharid-Pyrogen aus dem Salmonell&keim Abor- tus equi 1 subcutan, w/~hrend der Radioeisenversueh

i Das Priiparat wurde vom Dr. A. Wander-Forschungsinstitut l~rei- burg i. Dr. zur Verf~tgung gestellt, woffir dem Direktor des Instituts, Herrn Prof. Dr. 0. WESTPHAT~, bestens gedankt sei.

42*

632 W. KEIDEI~LING, M:. L~E und H. A. E. Se~i~Dm: Ver~nderungen des Eisenstoffwechsels Klinische Wochenschrift

7'00

# 70 20 ~O qO 5# S~ 7~ 7 c?# ,90 fO~ 770 Y20 7"30 7qOm{n Ze/7 .-

7,32 mC Au zSa/kgi.~ 7.9.8 ~ - -

F,32 mC A~ /k~ ~.v:+b 'popo/y~acckar /d- / ) / rogen[45y/~/2Ts, c i . . . . ~ m O A u l S s / 7 ~ i . ~

Abb. 5. Abwanderungsgesehwindigkeit des Fe ~- GIobulins aus dem :Plasma beim Kaninchen nach experimenteller Lebersch~digung dureh kolloidMes Radiogold*

o 42 4/t 4~ 48 z,~' z,2 z,¢ ~ z8 gn 22 4¢ 2,~ g8 3,0 4z 4¢ M

IVorm~/zJer~i'ci~

(0,6" mE Au ~SS/k~ z: <1 ~ I . . . . . . . . . . . . .

Gruppe Pl [ I

+ i b o z o l y m c c k a r i V - - . . . . . . . . . . Pyrogen ( 4 5 z l k ~ l a T s . c.}

Abb, 6, Plasmaeisenumsatz beim Kaninchen nach experimenteller Lebersch[tdigung dllreh kolloidales Radiogold

q \ • • ,>b

'

0 Y 2 3 8 6' 7 ~ Y N 11 72 13 7~zT(~ge

Ze// ,.

Abb. 7. VerhMten 4er Fe~-l~adioak~ivit~¢ der Ery&hrocy~en beim Kaninehen nach experimenteller LebersehMigung dutch kolloidNes I~adiogotd

z, szme Au ~se/k~ L~.

+ L~pop~iyxu~ck ~/d-

am 14. Tug vorgenommen wurde, Die Ergebnisse zeigt Tabelte 4.

Wie man sieht, ergaben sieh in der t~adiogoldgruppe bei Untersuehung des roten Blutbildes nnd des H/ima- tokrits, die zu Beginn des Fe59-Ver- suehs durehgeffihrt wurde, gegenfiber den Kontrolltieren nut geringgradig reduzierte Werte. Die Plasmaeisen- konzentration war in Gruppe I und I I erhSht, tieg aber naeh zus£tzlicher Pyrogenbelastung in Gruppe I I I wieder eine abfallende Tendenz erkennen> Besonders markant waren die Ver- /~nderungen der Ptasma-Fe59-Clearanee, welehe dosisabh/ingig mit dureh- setmi~ttiehen Halbzeiten yon 225 und 347 rain hoehgradig, und zwar his fiber das Vierfaehe des norma.len Durch- sehnittswertes, verz6gert war. Dutch zus/~tzliehe Belastung mi t bakteriellem Pyrogen, das einen starken Akti- vierungsreiz anf das Abwehrzellsystem ausiibt [KEIDEt~LING, SOttMIDT, LEE und FRA~K {1955); KwI~ER.LI~-G, LE~ und SC~MII)T (1956)], wurde die Ge- sehwindigkeit des Eisenabstroms aus dem Plasma in Gruppe I I I mit 225 min gegenfiber den nur mit Radiogold behandelten Tieren etwas erh5ht (abb. 5).

Der Plasmaeisenumsatz zeigte in allen F£11en herabgesetzte Werte, die z, T. nur 1/~ des Normalumsatzes be- trugen. Naeh zus/~tzlicher Pyrogen- belastung nahm der reduzierte Eisen- umsatz geringgradig zu (Abb. 6).

Die Erneuerung des Plasmaeisens erfolgte unter I~adiogoldeinwirkung auBerordentlieh verzSgert und betrug mit 2 ,0--4 ,3/24Std nur 15,0--32,3% des normalen Durehsehnitts. Nach zus/~tzliehen Pyrogengaben nahm sie geringgradig zu (Abb. 4). Auch der Eiseneinbau in die Erythroeyten er- wies sich unter Radiogold gestSrt; zus~tzliche Pyrogeninjektionen bat ten keinen nennenswerten Einflug (Abb. 7).

Tabelle 4. EisenstoMwechsel nach Radiogoldapplikation

Gruppe I (2 Tie, e) (0,6 mC Au~/kg)

Einzelwerte NIttel-

70 4,0

20,0 182 150 32

tt&moglobin (%) 72 Erythroeyten (Milt./mm a) 4,5 t{&matokrit (%) 28,6 Gesamtblut.voinmen (cm a) 176 Plasmavoinmen (era a) 126 Erythrocytenvolumen (cm a) 50 P1a.smaeisen @- % ) . . . . . . . i 25815 Plasma-Fe59-Cleara.nce (T%l[min]). I 220 Pl~smaeisenumsatz

(rag Fe/24 Stdikg) . . . . . . 0,50 Plasmaeisenerneuerungsratei24 St d 4,3 :Fe59-Einbaurate in die Erythro-

cyten (% der Dosis) . . . . . 52,2

233,5 230

0,33 2,0

63,7

I werte .......

71 4,3

24,3 179 138 41

246,0 225

0,41 3,1

58,0

74 4,3

32,3 115 78 37

Gruppe II (3 Tiere) (1,32 mC Aul~S/kg)

Einzelwer te

75 80 4,2 4,5

28,6 34,2 166 95 119 60 47 35 2 ; 322 ]2o7,o432 0,28 0,20 2,4 2,5

I 49,8

Nittel- werte

76 4,3

t 31,7 I25 86 39

347

0,27 2,7

47,4

Gruppe I I I (2 Tiere) (1,32 mG Au~S/kg + + 0,5 y/kg Pyrogen)

Einzelwerte ~li~tel- werte

78 76 77 5,3 4,1 4,7

31,0 23,1 27,0 170 200 185 1]0 159 135 60 41 50

.86,0 201,5 230 :20 225

0,51 0,4! 0,45 4,3 4,0 4,1

45,1 43,6 44,3

Jg. 36, Heft 13 HELLMUT OTTO : (~-ber den Einfiu,8 des CarboanhydrasehemmstoHes 633 1, ,Tall 1958

Diskussion Uberblickt man die vorgelegten Untersuchungs-

ergebnisse, so stellt man ~est, dal~ sowohl durch Tetru- chlorkoh]enstoff wie auch durch kolloidales Radiogo]d Veri~nderungen im Eisenstoffwechsel hervorgerufen werden. Diese sind beam Tetrachlorl~ohlenstoff durch Anstieg der Plasmaeisenkonzentration und Beschleuni~ gung des Eisenabstroms aus dem Plasma charakteri- siert, so dab eine Steigerung des Eisenumsatzes im Plasma resultiert. Kolloidales Radiogold fiihrt dem- gegenfiber bei gleich~alls erhShtem PIa.smaeiseEbestand zu einem verzSger~en Eisenabstrom aus dem Plasma, so dag dot Eisenturnover herabgesetzt wird. Dutch vorwiegende Schgdigung der Epithe]zenen (CCla) wird somit eine Steigerung, der reticuloendothelialen Zellen (Au ~gs) hingegen eine Hemmung des intermedi£ren Eisenumsatzes bewirkt. Unter Normalbedingungen wird die GrTBe dieses Umsatzes zu 75--80% durch die Blutmauserung und zu den resflichen 20--25 % durch Umsatz der iibrigen KTrpereisenverbindungen be- stimmt. Das Retieuloendothei nimm% im Rahmen dieser intermedfdren Eisenumsetzungen eine wichtige Stellung ein. Eine selektive Seh£digung dieses Gewebs- systems durch Radiogold geht daher mit einer Ein- schr£nkung der regulierenden Funktion im Eisenstoff- wechsel einher, die sich in Verminderung des Eisen- umsatzes und im Anstieg der Eisenkonzentration im Plasma mani~estiert. Selbstverst£ndlich ist an diesen Ver£nderungen des Eisenstoffwechsels auch eine ttem- mung der Knoehenmarksti~tigkeit mi~beteiiigt, wie aus dem herabgesetzten Eiseneinbau hervorgeht.

Wesentlich komp]exer gestal~et sieh dieses Ge- schehen, wenn eine bevorzugte Sch£digung der Epifl~el- ze]]en vermittels eines oxydationshemmenden Giftes wie Tetrachlorkohlenstoff ausgelTst ~drd. Auf der einen Seite gibt darm die toxiseh gesch£digte und mit Koagulationsnekrosen mehr oder minder durchsetzte Leber das gespeicherte Eisen frei, welches in Ferritin- form in der Blutbahn erschein~ [HEr~v.yE~ and WTgLE]~ (1957)]. Aadererseits wird dureh die Iebhaft einsetzenden regenerativen Prozesse im Leberparen- chym ein vermehrter Eisenverbrauch End damit ein besehleunigter Abstrom und vermehrter Umsatz des Plasmaeisens bedingt. Durch Aktivierung des Retieulo- endothels in~olge vermehrten An~alls toxischer, cellu- l£rer Abbauprodukte werden diese intermedi£ren Eisenumsetzungen noeh zus£tzlich modifiziert und erhSht.

Die beschriebenen Eisenstoffwechselver£nderangen treten bei enteraler L~toxika%ion stgrker als bei par- enterater hervor und lassen korrelative Beziehungen zur Intensit£t der Parenchymsch£digung erkennen. Aus diesem Grunde bilden sich die StSrungen ira Eisen- umsatz mit zunehmendem Abstand yon der Intoxi-

kation mehr und mehr zm~iick. Die unterschiedlichen Effekte der beiden AppIikationsarten erklgren sich wob] in erster Linie aus dem HauptangriffspunlCt des toxischen Agens, der bei enteraler Applikation - - ent- sprechend dem Resorptionsweg - - in der Leber liegt. Bei subcutaner Injektion hingegen gelangt Tetrachlor- kohlenstoff aus dem Gewebsdepot prim;~r in den grol~en Kreislauf und trifft offenbar vorwiegend das Knochenmark, da der Radioeiseneinbau in die Ery- throcyten mehr reduziert ist als bei der entera]en Gruppe.

Zusammen/assung. In tierexperimentelten Unter- suehungen am Kaninehen wurde der EinftuB yon experimenteller Lebersehgdigung auf den Eisenstoff- wechse] mit der Radioeisentechnik studiert und den Normalbefunden gegeniibergestellt. Dabei zeigte sich, dal~ eine vorwiegende Schgdigung der epithelialen Parenchymanteile dureh Tetrachlorkohlenstoff nieht Eur die Plasm&eisenkonzeEtration erhSht, sondern auch den Abs%rom und den Umsatz des Plasmaeisens besohleunigt. Bei vorwiegender Schgdigung der ret, i- culoendothelialen Anteile durch kolloidsles Radiogold hingegen werden Eisenabstrom aus dem Plasma und Plasmaeisenturnover ~ bei erhShter Plasmaeisen- konzentration - - herabgesetzt.

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UBER DEN EINFLUSS DES CARBOANHYDRASEHEMMSTOFFES 2-ACETYLAMINO-1,3,4-THIADIAZOL-5-SULFONAMID (ACETAZOLAMID)

AUF DIE CITRONENSXUREAUSSCHEIDUNG IM HARN Von

HELLI~UT OTTO

Aus der II. l~[edizinischen Xlinik des Allgemeinen Krankenhauses Eargburg-]3~rrnbeck (Chefarzt: :Prof. Dr. F. BERTRAm)

Geslmde E~vaehsene scheiden in 24 Std 500--800 mg gehend unabhKngig. Eine Citratausseheidung yon konstant Citronens~ure im Harn ~us. Das AnsmaB der Citraturie ist weniger als 400 mg pro die ist, yon bestimmten exper~ente]len veto Citronens£uregehalt des Serums (1,5---2,7 rag-%) weir- Bedingungen ~bgesehen, als pathologisch venniude~ aufzu-