ARTICLE IN PRESS

Rontgenpraxis 56 (2007) 137—144

0035-7820/$ - sdoi:10.1016/j.

�KorrespondE-Mail: Han

www.elsevier.de/rontge

Radiotherapie der endokrinen Orbitopathie –

State of the Art und LiteraturubersichtRadiotherapy of Graves’ ophthalmopathy –

State of the art and review of the literature

Hans Theodor Eicha,�, Oliver Mickeb, M. Heinrich Seegenschmiedtc

aKlinik und Poliklinik fur Strahlentherapie, Klinikum der Universitat zu Koln,Joseph-Stelzmann-Str. 9, 50924 Koln, GermanybKlinik fur Radioonkologie & Strahlentherapie, Franziskus-Hospital BielefeldcKlinik fur Radioonkologie & Strahlentherapie, Alfried-Krupp Krankenhaus Essen

SCHLUSSELWORTEREndokrine Orbitopa-thie;Radiotherapie;Nebenwirkungen

KEYWORDSGraves ophthalmo-pathy;Radiotherapy;Toxicity

ee front matter & 2006rontge.2006.07.002

ierender Autor. Tel.: +4s-Theodor.Eich@medizi

ZusammenfassungDie endokrine Orbitopathie (EO) ist die haufigste extrathyreoidale Manifestationeines Morbus Basedow. Es handelt sich um eine Autoimmunerkrankung mit bislangunklarem Pathomechanismus. Obwohl die EO nur bei 3–5% der betroffenen Patienteneinen schweren klinischen Verlauf nimmt, kann die Lebensqualitat von Patienten mitmilderen Verlaufen bereits stark eingeschrankt sein. Der klinische Einsatz derRadiotherapie bei der EO wird derzeit kontrovers diskutiert. Aktuelle randomisierteStudien, bis auf eine, konnten jedoch bestatigen, dass die Radiotherapie der EO eineeffektive und sichere, d.h. wenig toxische, Behandlungsoption darstellt. In dervorliegenden Arbeit werden die Indikation zur Bestrahlung, die technische Durch-fuhrung, die moglichen Dosierungskonzepte inklusive Fraktionierung und diepotentiellen radiogenen Nebenwirkungen einer Strahlenbehandlung bei der EOdargestellt.& 2006 Elsevier GmbH. All rights reserved.

AbstractGraves’ ophthalmopathy (GO), the most frequent extrathyroidal manifestation ofGraves’ disease, is a disorder of autoimmune origin, the pathogenic mechanisms ofwhich are still incompletely understood. Although GO is severe in only 3–5% ofaffected individuals, quality of life is severely impaired even in patients with mildGO. The role of radiotherapy in the management of GO is discussed controversially.However, recent randomized clinical trials have, with one exception, confirmedthat orbital radiotherapy is an effective and safe therapeutic procedure for GO.

Elsevier GmbH. All rights reserved.

9 221 478 5449; fax: +49 221 478 6158.n.uni-Koeln.de (H.T. Eich).

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H.T. Eich et al.138

This article describes the sequences, dosages and fractionation schemes as well asthe risks and side effects of the radiotherapy.& 2006 Elsevier GmbH. All rights reserved.

Einleitung

Die endokrine Orbitopathie (EO) ist eine schild-drusenassoziierte Autoimmunerkrankung. Der ge-naue Pathomechanismus der Erkrankung ist bislangnicht bekannt, wobei man heute davon ausgeht,dass die von den Patienten gebildeten Autoanti-korper gegen TSH-Rezeptoren im Bindegewebe derAugenmuskeln die Ursache der Erkrankung bilden.Histologisch lassen sich zumeist entzundliche Infil-trate und ein Begleitodem nachweisen. Hierdurchkommt es zu einer deutlichen Volumenzunahme desretrobulbaren Raumes (aktive Erkrankungsphase)[1,2]. Die Erkrankung verlauft in Phasen uber einenZeitraum von 2–5 Jahren und geht schließlich in dasStadium der Fibrosierung der extraokularen Mus-keln mit nachfolgender Atrophie (Burn-out-Phase)uber.

Der klinische Einsatz der Radiotherapie bei derEO wird derzeit kontrovers diskutiert. Die Strah-lentherapie wird in Deutschland als Therapieoptionvor allem in den mittleren Erkrankungsklassen (2–5nach NO-SPECS-Klassifikation), insbesondere beimanifesten Augenmuskelfunktionsstorungen, ein-gesetzt [3]. Ungefahr 65–75% der Patienten mitEO zeigen nach der Radiotherapie ein gutes bis sehrgutes Ansprechen [5,6]. Es soll dabei sowohl deranti-inflammatorische als auch der anti-prolifera-tive Effekt der Radiotherapie genutzt werden, umeine zeitliche Verkurzung der Entzundungsphasemit Verhinderung spaterer Komplikationen wie z.B.einer Sehnervkompression mit Visusverlust odereiner Fixation der Augenmuskeln in Fehlstellungzu erreichen [6,7].

Im vorliegenden Artikel werden die Indikation zurBestrahlung, die technische Durchfuhrung, diemoglichen Dosierungskonzepte inklusive Fraktio-nierung und die potentiellen radiogenen Neben-wirkungen einer Strahlenbehandlung bei der EOdargestellt.

Indikationen zur Radiotherapie der EO

Vor Einleitung einer Radiotherapie ist eine voll-standige klinische Untersuchung beider Augendurch einen Ophthalmologen notwendig. Hierbeiwerden Augenmotilitat, Visus, Proptosis und in-traokularer Druck gepruft sowie eine Hornhaut-

beteiligung ausgeschlossen. Die Radiotherapie wirdim allgemeinen nur bei manifesten und anhalten-den Beschwerden eingesetzt, wenn die Erkran-kungsklassen 2–5 nach NO-SPECS-Klassifikationoder ein CAS 44 Punkte erreicht ist (Tabelle 1)[3,8].

Vor Beginn der Bestrahlung sollte eine euthyreo-te Stoffwechsellage vorliegen. Deshalb ist auchimmer eine nuklearmedizinische bzw. endokrinolo-gische Abklarung und ggfs. eine langerfristigemedikamentose Behandlung erforderlich. Das An-sprechen der Bestrahlung lasst sich fruhestens 3Monate nach Abschluss der Radiotherapie evaluie-ren, langfristige Erfolge sind aber erst ab 12Monaten sicher zu beurteilen [9,10].

Bestrahlungstechnik

Die Radiotherapie der EO wird heutzutage amLinearbeschleuniger mit 4–6MV Photonen durch-gefuhrt. Nach Anpassung einer individuellen Mas-kenfixation und der Durchfuhrung einer Be-strahlungsplanungs-Computertomographie wirddas klinische und planerische Zielvolumen defi-niert: Das Zielvolumen erfaßt immer den gesamtenOrbitatrichter, d.h. dorsal beginnend vom ZINN-schen Ring an der Orbitaspitze, die hinteren zweiDrittel des Bulbus erfassend bis 6mm hinter demLimbus Corneae, d.h. bis zum Ansatz der extrao-kularen Augenmuskeln. Die Distanz zwischen Kor-neaoberflache und Linsenruckflache betragt beimNormalkollektiv etwa 8mm. Vergleicht man diekonventionelle und die virtuelle Simulation bei derRetrobulbarbestrahlung, so bestatigt sich meist,daß man sich im Alltag gut auch am außerenLidwinkel bei der Einstellung der seitlichen Felderorientieren kann. Außerdem kann man sich auch amLimbus corneae orientieren. Der laterale knocher-ne Kanthus ist dagegen als Orientierung fur dieventrale Feldgrenze ungeeignet. CT-anatomischsind bei der Planung bestimmte Großenverhaltnissezu beachten (Tabelle 2).

Nach Durchfuhrung der 3D-Bestrahlungsplanungweisen die Bestrahlungsfelder haufig eine Mindest-große von ca. 5� 5 cm2 bzw. 6� 6 cm2 auf, um eineausreichende Dosisauslastung im gesamten Zielvo-lumen zu erreichen. Meistens werden dann seitlichopponierende Felder mit Divergenzausgleich

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Tabelle 1. Klassifikation der endokrinen Orbitopathie

NO SPECS-Klassifikation [3]Klasse 1Oberlidretraktion, Blickstarre, verzogerter Lidschlag 0 ¼ nein, 1 ¼ ja

Klasse 2Weichgewebeeinbezug0 ¼ nein, a ¼ minimal, b ¼ moderat, c ¼ schwer

Klasse 3Protrusio Hertel Ophtalmometer0p20mm, a ¼ 21–23mm, b ¼ 23–25mm, cX26mm

Klasse 4Extraoculare Muskelbeteiligung (Diplopie)0 ¼ fehlend, a ¼ vorhanden bei limitierter Bewegung, b ¼ Einschrankung Bewegung, c ¼ Fixation eines/beider Augen

Klasse 5Korneale Mitbeteiligung (Lagophtalmus)0 ¼ fehlend, a ¼ Tupfelung der Kornea, b ¼ Ulzeration, c ¼ Trubung, Nekrose, Perforation

Klasse 6Sehverlust (Mitbeteiligung Sehnerv)0 ¼ fehlend, a ¼ Visus 3–10/10, b ¼ Visus 1–2/10, c ¼ Blindheit Visus o1/10

Clinical Activity Score (CAS) [8]Spontaner retrobulbarer Schmerz und Schmerzen bei AugenbewegungErythem der AugenliderInjektion der KonjunktivenChemosisSchwellung der Caruncula lacrimalisLidodemPtosis von 2mm oder mehr in den letzten 1–3 MonatenAbnahme der Sehscharfe in den letzten 3 MonatenAbnahme der Augenbewegung um 5 Grade oder mehr in den letzten 1–3 Monaten

Tabelle 2. Topographische Messungen am Orbita-CT bei der endokrinen Orbitopathie 5 Meßgroßen; nach Gripp et al.[11]

Messstrecken Anzahl (N) Mittelwert(mm)

Wertbereich(mm)

95%-Konfidenzintervall(mm)

Orbitaspitze – Kornea 50 54,6 44,3–67,1 53,3–55,8Orbitaspitze – Lidwinkel 50 40,3 31,0–47,6 39,4–41,2Orbitaspitze – lateraler Kanthus 50 31,4 15,4–39,7 30,2–32,5Kornea – extraokulare Muskeln 42 14,1 10,4–17,1 13,6–14,5Kornea – Linsenruckflache 42 8,3 6,3–10,7 7,9–8,7

Radiotherapie der endokrinen Orbitopathie 139

eingesetzt, um die Linsen optimal zu schonen(Abb. 1). Weitere Bestrahlungstechniken sind zumeinen die Halbfeld-Technik mit Mittelblock, die einenDivergenzausgleich uberflussig macht, zum anderendie Rotationstechnik und die explizite Linsenscho-nung mittels zentraler Abschirmblocke [11,12].

Die Augenlinsen werden durch spezielle Tech-niken (z.B. Halbfeldblock-Technik) geschont, so daßkeine strahlenbedingte Katarrakt entstehen soll-ten, wenngleich dies heutzutage kaum mehr alsklinisches Problem von Seiten der Opthalmologenerkannt wird. Die schwerwiegendere Strahlenreti-

nopathie (ab 50Gy) oder die Schadigung des Nervusopticus (ab 45Gy) sind bei der eingesetztenniedrigen wirksamen Gesamtdosis aber sehr un-wahrscheinlich. Die Wahrscheinlichkeit fur dieInduktion eines sekundaren Malignoms bei Co-60Bestrahlung fur eine 20-jahrigen Frau wurde ineinem theoretischen Modell auf 1% geschatzt,ohne dabei aber die Moglichkeit von Hochvolt-Photonen und Individualabsorbern zu berucksich-tigen. Heutzutage werden die Gehirnanteile unddie Nasennebenhohlen mit individuell geformtenBleisatelliten geschutzt.

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Abbildung 1. Bestrahlungsplanungs-CT mit Isodosenver-teilung.

H.T. Eich et al.140

Dosierungs-und Fraktionierungskonzepte

Allgemeine Empfehlungen zur Dosierung oderFraktionierung einer Radiotherapie der EO existie-ren nicht. Gemass einer reprasentativen nationalenUmfrage der AG

’’gutartige Erkrankungen

’’

derDEGRO fuhren die meisten strahlentherapeutischenInstitutionen in Deutschland eine Radiotherapie derEO durch und benutzen dazu eine Gesamtreferenz-dosis (GRD) von 16–20Gy und Einzeldosen von 2Gyin 5 Fraktionen pro Woche [12,13]. Es ist aber bisheute unklar, ob nicht auch wesentlich niedrigereDosen isoeffektiv sind – je nach dem in welchemStadium sich die Erkrankung befindet. NiedrigereGesamtdosen konnten das potentielle Risiko fureine radiogene Tumorinduktion weiter vermindern.

Kahaly et al. [14] fuhrten eine randomisiertedreiarmige Studie bei insgesamt 65 Patientendurch, die eine moderate EO in den Klassen 2–5nach NO SPECS aufwiesen. Alle Patienten derGruppe A erhielten 20 Fraktionen mit je 1Gy, 1�wochentlich bis zu einer GRD von 20Gy (langeTherapiezeit, niedrige Einzeldosis, hohe Gesamt-dosis). Alle Patienten der Gruppe B erhielten 10Fraktionen mit je 1Gy, 5� wochentlich bis zu einerGRD von 10Gy (mittlere Therapiezeit, niedrigeEinzeldosis, mittlere Gesamtdosis). Alle Patientender Gruppe C wurden mit einer GRD von 20Gy undEinzeldosen von 2Gy in 5 Fraktionen pro Wochebestrahlt (kurze Therapiezeit, hohe Einzeldosis,hohe GRD). Die Patienten aller drei Gruppenzeigten vergleichbare Ansprechraten im Hinblickauf die Besserung der opthalmologischen Sympto-me und Veranderungen in der MRT. Allerdings wardie Gruppe A hinsichtlich der Ruckbildung der

beklagten Weichgewebsschwellung und Augenmo-tiliatseinschrankung denen der Gruppe B und Cdeutlich uberlegen.

In einer weiteren randomisierten Studie zurNiedrigdosis-Radiotherapie wurde zwischen einerRadiotherapie mit 8 Fraktionen zu je 0,3 Gy, 5-malwochentlich bis zu einer GRD von 2,4Gy (n ¼ 43Patienten) und einer Standardbehandlung mit8� 2Gy in konventioneller Fraktionierung bis zueiner GRD von 16Gy (n ¼ 43 Patienten) verglichen[15]. Beide Therapiearme waren hinsichtlich derklinischen Ergebnisse isoeffektiv.

Gorman et al. [16] fuhrten eine doppelblindrandomisierte Studie durch, in der am gleichenPatienten ein Auge mit Standardtherapie von 20Gyin Einzeldosen von 2Gy in 5 Fraktionen pro Wochebehandelt wurde, wahrend das andere Auge nureine Scheinbestrahlung erhielt. Die Effektivitatbeider Modalitaten war dabei gleich. Allerdingshatte das scheinbestrahlte Auge tatsachlich infolgeeines nicht zu vernachlassigenden Streustrahlenan-teils (ca. 0,4 Gy pro Fraktion im Orbitatrichter) eine

’’Niedrigdosisradiotherapie

’’

erhalten.Alle genannten Publikationen machen allerdings

keine Angaben uber den Zeitpunkt der Radio-therapie bezogen auf die aktuelle Erkrankungspha-se der EO. Eine Niedrigdosistherapie scheint wohleher in der fruhen entzundlichen Phase der EOwirksam zu sein. Mit fortschreitender Erkrankungmussen dagegen hohere Dosen eingesetzt werdenum die gleiche Effektivitat zu erreichen, mogli-cherweise weil hier das Target die Bindegewebs-zellen bei zunehmender Fibrosierung derWeichteile ist.

Die perkutane Radiotherapie kann auch mit einersystemischen Gabe von Glukokortikoiden kombi-niert werden. Diese kombinierte Therapie wirdzumeist bei den schweren Verlaufsformen einge-setzt. In einer randomisierten Studie war dieWirksamkeit einer Bestrahlung der Orbita kombi-niert mit systemischen Kortikosteroiden gegenubereiner alleinigen Therapie mit Kortikosteroidenuntersucht worden. Die kombinierte Therapie wardabei der Monotherapie klar uberlegen [4,17,18].

Weitere klinische Ergebnisse der perkutanenStrahlentherapie in Abhangigkeit von der Dosisund der gewahlten Erfolgsparameter zeigen dieTabellen 3 und 4.

Radiogene Nebenwirkungen

Die Akutreaktionen der Radiotherapie der EOsind insgesamt sehr gering ausgepragt. Auch dasAuftreten von Spatreaktionen ist selten. Das Risiko

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Tabelle 3. Resultate und Erfolgskriterien bei der Radiotherapie der Endokrinen Orbitopathie (modifiziert nachSeegenschmiedt et al. [47])

Studie Jahr Anzahl(N)

Dosis (Gy) RT-Art Ansprech-rate (%)

Definition der Erfolgskriterien

I. Gesamtdosis o20GyEsser et al. [22] 1988 30 10 C 7–40

’’Besserung einzelner Symptome

’’

;

’’keine Progredienz

’’

82Esser et al. [23] 1995 155 12 K, L — Mehrere objektive

ophthalmologische Kriterien und

’’Besserung einzelner Symptome

’’

nach etablierten ScoresFeyerabend [24] 1989 15 2,5–20 K 67

’’Besserung klinischer

Symptomatik

’’

Friedrich [25] 1997 142 13 K 80’’sehr gutes

’’

und’’gutes

Ansprechen

’’

Fritsch et al. [26] 1981 83 16 B, K 30 30%’’gebessert

’’

, 70%

’’unverandert

’’

Grauthoff et al. [27] 1980 10 p10 K 100’’sehr guter Erfolg

’’

Heinze et al. [28] 1974 40 8–12 B 50–68’’Besserung einzelner Symptome

’’

Horster et al. [29] 1983 21 o20 R 80’’keine Progredienz

’’

Hurbli et al. [30] 1985 62 10,5–20 K, L, R 56’’Besserung einzelner Symptome

’’

Pfluger et al. [31] 1990 37 10/16 L 97’’keine Progredienz

’’

Staar et al. [32] 1997 225 16–19,2 L 68’’Besserung der meisten

Symptome

’’

Uhlenbrock et al. [33] 1984 56 3–10 R 62’’allgemeine klinische Besserung

’’

Wildmeister [34] 1972 36 2,5 R 45’’allgemeine klinische Besserung

’’

II. Gesamtdosis RT X20GyBartalena et al. [35] 1988 36 20 K, L 72 33%

’’sehr gutes

’’

, 39%’’gutes

Ansprechen’’

Donaldson et al. [36] 1973 23 20 L 65’’sehr gutes

’’

und’’gutes

Ansprechen

’’

Friedrich [37] 1997 106 26 K, L 78’’sehr gutes

’’

und’’gutes

Ansprechen

’’

Kriss et al. [38,39] 1983/1989

80 20 L 67’’sehr gutes

’’

und’’gutes

Ansprechen

’’

Lloyd et al. [40] 1992 36 20 L 92’’keine Progredienz

’’

Marcocci et al. [41] 1987 30 20 K 60’’sehr gutes

’’

und’’gutes

Ansprechen

’’

Marcocci et al. [42] 1991 44 20 K, L 25/55’’sehr gutes

’’

und’’gutes

Ansprechen

’’

;’’minimales

Ansprechen

’’

Petersen et al. [43] 1990 311 20/30 L 90’’keine Progredienz

’’

Olivotto et al. [44] 1985 28 20 L 68’’gutes Ansprechen

’’

Sandler et al. [45] 1989 35 20 — 71’’keine Progredienz

’’

Seegenschmiedt et al.[46,47]

1995/1998

60 20 L 80 subjektive Angaben der Patienten:

’’sehr gutes

’’

und’’gutes

Ansprechen

’’

und quantitativeScores (ATA-, Stanford Score, OInach Grußendorf)

Gy ¼ Gray; ED/GD ¼ Einzeldosis/Gesamtdosis; B ¼ Betatron; C ¼ Telecasium; K ¼ Telekobalt; L ¼ Linearbeschleuniger;R ¼ Konventionelle Rontgenbestrahlung.

Radiotherapie der endokrinen Orbitopathie 141

des Auftretens eines radiogenen Katarakts hangtvom Alter, von den vorherrschenden Begleiterkran-kungen, wie z.B. einem Diabetes mellitus, ab. DieToleranzdosen fur die Linse werden durch eine

suffiziente Bestrahlungstechnik meist nicht erreicht[1,19]. Die Gefahr einer Retinopathie steigt aberbei Gesamtzielvolumendosen uber 20Gy an. Da eskeine klinische Evidenz gibt, dass Dosen 420Gy bei

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Tabelle4.

The

rapiean

sprech

enbez

ogen

aufSymptome/Stad

ien-Literaturubersich

t

Stud

iePa

t(n)

Symptomdau

erKat.2S

(%)

Kat.3P(%)

Kat.4(%)

Kat.5C(%)

Kat.6S(%)

Respon

se(%)

Zusatztherap

ie

Bartalena

etal.[4]

362,25

Jahre

9756

93—

100

72CS+RT

100%

;nu

rCS;

Aug

en-O

p3%

12(0,25–

15)

100

4556

——

25

Esseret

al.[23]

155

0,8Jahre

2/3Pa

t.(67%

)po

0,00

1(55%

)po

0,01

(55%

)—

——

137CS–RT

nur18

RT

Friedrich

etal.[25]

106

0,8Jahre

5662

70—

—78

(26G

y)10

6nu

rRT

;14

2CS+RT

;Aug

en-O

P3%

142

(0,4

–4)

7956

70—

—80

(13G

y)

Hurbliet

al.[30]

620,6Jahre

—23

7423

5756

CS+RT

423

%;Aug

en-O

p34

%(0,1

–1,5)

Konishiet

al.[48]

171,75

Jahre

(6Pa

t.)

(5Pa

t)(8

Pat)

(2Pa

t)(4

Pat)

59RT

–CS18

%(0,2

–8,0)

Lloy

det

al.[49]

36—

(22Pa

t)(14Pa

t)(15Pa

t)(3

Pat)

—92

(*)

—

Olivo

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al.[44]

280,75

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9326

4385

100

68CS+RT

18%;Aug

enOp50

%(0,2

–5,0)

VanOuw

erke

rket

al.[50]

241,0Jahre

100

(11Pa

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——

—CS+RT

75%

(0,25–

3,0)

Palm

eret

al.[51]

290,9Jahre

7852

24—

6748

CS+RT

34%;Aug

en-O

p45

%(0,2

–10

)

Petersen

/Kriss

etal.

[52,39

]31

10,9Jahre

8051

5671

65—

CS+RT

32%;Aug

en-O

p29

%

Pige

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al.[53]

211,0Jahre

7647

3262

–57

CS+RT

67%;

(0–5,0)

Prum

mel

etal.[18]

28—

64—

43—

—50

nurCSCS+RT

28—

38—

85—

—46

Rav

inet

al.[54]

37—

’’viele

’’

324

11—

89—

CS+RT

418

%;Aug

en-O

p4

6%

Sand

leret

al.[45]

350,7Jahre

——

——

7871

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80%;Aug

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p40

%(0,1

–5,8)

Staa

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al.[32]

225

0,7Jahre

8064

69—

—68

CS+RT

100%

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en-O

p29

%(0,2

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etal.[55]

205,8Jahre

(9Pa

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——

35CS+RT

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(0,9

–25

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Wilsonet

al.[56]

33—

85—

54—

——

nurRT

Seeg

enschm

iedtet

al.[47]

601,5Jahre

50/6

039

/56

37/5

413

/15

8/17

nurRT

;Aug

en-O

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%70

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en-O

p¼

Aug

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ompressionod

erLidko

rrek

tur).

H.T. Eich et al.142

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Radiotherapie der endokrinen Orbitopathie 143

der EO wirksamer sind, werden hohere Dosen in derRegel nicht empfohlen; damit scheidet die Retino-pathie als mogliche schwere radiogene Nebenwir-kung weitgehend aus. Prinzipiell besteht bei derRadiotherapie der EO ein statistisch geringes Risikoeiner Tumorinduktion [20,21]. Bislang wurde in derLiteratur aber noch uber keinen solchen Fallberichtet. Bei jungeren Patienten unter 30 Jahrensollte aber die Indikation zur Radiotherapie der EOzuruckhaltender gestellt werden.

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