Rare Disease: Abklأ¤rung und Therapie bei آ«fehlender ... Rare Disease: Abklأ¤rung und Therapie bei

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  • Rare Disease: Abklärung und Therapie bei

    «fehlender Literatur- Patienten»

    Jean-Marc Nuoffer

    Universitätskinderklinik und Universitätsinstitut für Klinische Chemie

    15. Bieler Forum SGV, 2017

  • 2

    ᵻ ᵻ ᵻ ᵻ ᵻ ᵻ ᵻ

    SIDS Blutung Autopsie!!!

    Leber Steatose

    Verdacht auf Kindsmisshandlung

    Präsymtomatisch

    getestet – diagnostiziert

    und behandelt

    1.- Fallbeispiel : Rare Disease

  • 3

    Was sind seltene Krankheiten?

    • Definition EU : KH Prävalenz < 1:2000

    aber Mehrheit

  • 4

    Was sind seltene Krankheiten?

    Jedes Jahr neue Krankheiten

    • 40-50% mindestens 1 falsche

    Diagnose mit Behandlung

    • 25%: 5-30 Jahre bis zur richtigen

    Diagnose

    • andere Region (25%); Land (2 %)

    • 33% nicht korrekte Mitteilung der

    Diagnose

  • 5

    Was sind seltene Krankheiten?

    Jedes Jahr neue Therapien beschrieben

    Orphanet Journal of Rare Diseases

    2011, 6:62

    Neue Orphan drugs (1-2%) • Spontanverlauf der Krankheit ?

    • Langzeiteffekt der Therapie ?

    • Industrie Bias: je seltener desto

    eher keine Zulassung

    • “patient driven

    research”

  • 6

    Charakteristika von Seltenen Krankheiten

    Rareness

    New diseases

    No knowledge

    Single cases studies

    No research No founding

    No therapy

  • 7

    Wie werden Diagnosen gestellt?

    Selektiv

    Screening

    Neugeborenen- Screening: Schweiz: 9 Krankheiten Deutschland: 13+ Krankheiten USA / Australien: 22 bis > 50 Krankheiten

    Akut

    oder

    . chronisch

    . intermittierend

    . Syndrom

    Selektives Screening:

  • 8

    Technologischer Fortschritt ermöglicht erweitertes metabolisches screening

    1934 heute

    Grundlagen zur Erfassung der Biochemischen Individualität

  • 9

    Reaktionen anlässlich des 1°erfassten Neugeborenen mit PKU in der Schweiz

    2 Geschwister

    Vor Screening nach

    1965

    Einführung des Neugeborenen-

    Screening in der Schweiz

  • 10

    1984: Maternales

    PKU-Syndrom 1965

  • 11

    Probleme bei der Kostenübernahme: Therapie

    Therapien:

    - Spezialitätenliste (SL)

    - Geburtsgebrechenmedikamentenliste (GGML)

    «Diejenigen Medikamente sind aus der obligatorischen

    Krankenpflegeversicherung zu bezahlen, welche den

    Versicherten der Invalidenversicherung (IV) wegen ihres

    Geburtsgebrechens bis zu ihrem 20. Altersjahr vergütet

    worden sind und welche die Versicherten ab diesem

    Zeitpunkt weiterhin benötigen.»

    - Maternale PKU - kein GGV Nummer

  • 12

    Wie erkenne ich den seltenen Patienten?

    Selektives Screening

    jlreynolds08.wordpress.com4040

    http://www.google.ch/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&frm=1&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0CAYQjB0&url=http://jlreynolds08.wordpress.com/2012/12/17/so-if-i-follow-these-instructions-i-will-be-happy-guide-for-young-adults/many-people-thinking-of-questions/&ei=Ms1hVMudHObW7AaU0IH4BA&psig=AFQjCNHf3fEGdCl_ePSS9SSEwvRum2a5XQ&ust=1415781681981324 https://www.google.ch/search?q=people&biw=1281&bih=783&tbm=isch&tbs=simg:CAQSWQkHxgqXa2X1kxpFCxCwjKcIGjwKOggCEhSDIu8h1RbwIcoW8SGBIscW9RbuIRogSVfL5eVtIsanbQlWBGbJqhzl44gUla66pf9Gu_1TX2-YMIXThxuAZa4qP

  • 13

    Akuter Fall: Wie erkenne ich den seltenen Patienten?

    Akute Manifestation

    • Familiarität

    • Konsanguinität

    • Koma

    • Unklares Organversagen

    • Hypoglykämie

    • Hyperammonämie

    • Unklarer Todesfall - Hautbiopsie

    - natives Gewebe auf -80° - Autopsie

    1.5ml Serum

    + 10ml Urin

    + Trockenblut-

    karte

  • 14

    Chronischer Fall: :

    Wie erkenne ich den seltenen Patienten?

    Selektiv

    Screening

    • Chronisch

    progredient

    • Intermittierend

    • Syndrom

    Entweder Sie erkennen den Defekt oder Sie Screening

  • 15

    Wie erfolgen die Diagnosen

    • Eingabe in internationale Internetforen (z.B. metab-L)

    • OMIM (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim)

    • Orphanet (http://www.orpha.net)

  • 16

    Alles Anekdoten!

    Nicht auf der AL!!

  • 17

    2.- Probleme bei Anträgen (Leistungserbringer)

    - Kein Bezug auf Artikel 71b

    - Qualität?

    Prävalenz

    ca. 1/20000 1.- Ablehnung durch KK mit Verweis auf IV und GGML

  • 18

    Metabolische oder Genetische Analysen

    Aminosäuren Kohlenhydrate

    organische Säuren /Acylcarnitine

    Glycosylierung

    Purine

    Pyrimidine

    Oligosacharide

    Fettsäuren

    Mucopolysacharide

    Single gene

    Exom

  • 19

    Wenn mehr als 4 Gene differentialdiagnostisch

    möglich sind, sollte ein whole exom diskutiert

    werden!

    Whole exom

  • 20

    Whole exom

    Nature Reviews Genetics; 2013, pp681ff

    • Bis 30% neu diagnostizierte Patienten

    • Neue Krankheitsgene

    • Genetisch Heterogenität wichtig für

    Prognose und Therapiemöglichkeiten

  • 21

    Probleme bei der Kostenübernahme:

    Genetische Analysen Diagnose

    • „ Die als Pflichtleistung zu vergütenden Analysen müssen

    nach Artikel 25 Absatz 1 KVG der Diagnose oder

    Behandlung einer Krankheit und ihrer Folgen dienen....

    • Punkt a-f: f „Die diagnostische Sensitivität......liegt im

    akzeptablen Bereich“ !

    • Aber:

    • „Analysen, bei denen schon zum Zeitpunkt der Anordnung

    fest steht, dass das Resultat keine medizinisch-

    therapeutischen Konsequenzen hat, sind von der

    Kostenübernahme ausgeschlossen.“

  • 22

    Probleme bei der Kostenübernahme:

    Genetischer Analysen Diagnose

    «Jede Diagnose hat medizinisch-therapeutische

    Konsequenzen»

    • Keine Pflichtleistung:

    • Postmortem Diagnosen !

    • Anlageträgerschaft (z.B.: A. rezessiven Krankheiten)

    • Bereits gemeldetes Geburtsgebrechen

    ᵻ ᵻ ᵻ ᵻ ᵻ ᵻ ᵻ SIDS Blutung Autopsie!!!

    Leber Steatose

    Verdacht auf Kindsmisshandlung

  • 23

    Bedeutung der Diagnose

    • Stopp Doktor Shopping – der Krankheit einen Namen geben

    • Betreuung durch Kompetenzzentrum

    • Genetische Beratung, pränatale Diagnostik, Familienscreening bei

    Präsymptomatischen falls Therapie

    • Prognose

    • Voraussetzung Krankheiten besser zu verstehen und neue Therapien

    zu entwickeln

    • Zugang zu spezifischer Therapie (selten)

  • 24

    Whole Exom: Bern - München - Japan

    Leigh Syndrom – Augenmotilität - Kardiomyopathie

    • 7/10 Laktat ↑ / 9/12 MRS (ZNS)

    • 5/9 Atemkettenenzyme abnorm

    • 2/9 mDNA Depletion

    Therapieversuch:

  • 25

    Therapie Ansätze

    1.- Valin arme Diät (aktuell ca. 20 Fälle, 2 Kinder behandelt

    (1 Erwachsener milde Form: Ataxie)

    2.- Kandidat Chaprone Therapie !

  • 26

    Probleme bei der Therapie seltener Krankheiten

    (Orphan drugs /Therapie)

    1. korrekte Diagnose nicht gemacht!!

    2. WZW-Kriterien KVG Art. 32:

    Abs1 Die Leistungen nach den Artikeln 25–31 müssen wirksam,

    zweckmässig und wirtschaftlich sein. Die Wirksamkeit muss nach

    wissenschaftlichen Methoden nachgewiesen sein.

    Probleme:

    - Ungenügende wissenschaftliche Daten publiziert (N=1 Studien)

    - keine Forschungsgelder für neglected orphan dieseases

    - keine Interesse der Industrie!!

  • 27

    Fallbeispiel

    Anamnese: 45j Patientin seit 24 Jahren unklare Myopathie:

    50% IV Rente mit 30 , arbeitet als Sekretärin

    Gehstrecke 2-3 km, Treppen 2-3 Stockwerke

    St nach einmaliger Rhabdomyolyse

    Diagnose VLCAD-Defekt vor 5 Jahren!!!

  • 28

    Problem Spezialnahrungsmittel/Vitamine:

    Therapie Optionen:

    Heptanoate (laufende Studien)

    MCT (mittelkettige Fettsäuren) ca. 30 Fallbeschreibungen (ca. 50%pos)

    Resveratrol (in vitro)

  • 29

    0

    20

    40

    60

    80

    100

    120

    ASAT ALAT

    U /L

    0

    200

    400

    600

    800

    1000

    1200

    Creatin-Kinase

    U /L

    -

    +

    Figur 1: Leber- und Muskelenzyme im Blut: ohne (-) vs. mit (+) MCT. Die Werte sind als

    Mittelwerte mit Standartabweichungen angegeben