Rare Disease: Abklärung und Therapie bei

«fehlender Literatur- Patienten»

Jean-Marc Nuoffer

Universitätskinderklinik und Universitätsinstitut für Klinische Chemie

15. Bieler Forum SGV, 2017

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ᵻ ᵻ ᵻ ᵻ ᵻ ᵻ ᵻ

SIDS Blutung Autopsie!!!

Leber Steatose

Verdacht auf Kindsmisshandlung

Präsymtomatisch

getestet – diagnostiziert

und behandelt

1.- Fallbeispiel : Rare Disease

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Was sind seltene Krankheiten?

• Definition EU : KH Prävalenz < 1:2000

aber Mehrheit <1:100‘000

betrifft alle medizinischen Spezialitäten

• Viele verschiedene Krankheiten: 5000-8000

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Was sind seltene Krankheiten?

Jedes Jahr neue Krankheiten

• 40-50% mindestens 1 falsche

Diagnose mit Behandlung

• 25%: 5-30 Jahre bis zur richtigen

Diagnose

• andere Region (25%); Land (2 %)

• 33% nicht korrekte Mitteilung der

Diagnose

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Was sind seltene Krankheiten?

Jedes Jahr neue Therapien beschrieben

Orphanet Journal of Rare Diseases

2011, 6:62

Neue Orphan drugs (1-2%) • Spontanverlauf der Krankheit ?

• Langzeiteffekt der Therapie ?

• Industrie Bias: je seltener desto

eher keine Zulassung

• “patient driven

research”

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Charakteristika von Seltenen Krankheiten

Rareness

New diseases

No knowledge

Single cases studies

No research No founding

No therapy

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Wie werden Diagnosen gestellt?

Selektiv

Screening

Neugeborenen- Screening: Schweiz: 9 Krankheiten Deutschland: 13+ Krankheiten USA / Australien: 22 bis > 50 Krankheiten

Akut

oder

. chronisch

. intermittierend

. Syndrom

Selektives Screening:

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Technologischer Fortschritt ermöglicht erweitertes metabolisches screening

1934 heute

Grundlagen zur Erfassung der Biochemischen Individualität

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Reaktionen anlässlich des 1°erfassten

Neugeborenen mit PKU in der Schweiz

2 Geschwister

Vor Screening nach

1965

Einführung des Neugeborenen-

Screening in der Schweiz

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1984: Maternales

PKU-Syndrom 1965

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Probleme bei der Kostenübernahme: Therapie

Therapien:

- Spezialitätenliste (SL)

- Geburtsgebrechenmedikamentenliste (GGML)

«Diejenigen Medikamente sind aus der obligatorischen

Krankenpflegeversicherung zu bezahlen, welche den

Versicherten der Invalidenversicherung (IV) wegen ihres

Geburtsgebrechens bis zu ihrem 20. Altersjahr vergütet

worden sind und welche die Versicherten ab diesem

Zeitpunkt weiterhin benötigen.»

- Maternale PKU - kein GGV Nummer

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Wie erkenne ich den seltenen Patienten?

Selektives Screening

jlreynolds08.wordpress.com4040

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Akuter Fall: Wie erkenne ich den seltenen Patienten?

Akute Manifestation

• Familiarität

• Konsanguinität

• Koma

• Unklares Organversagen

• Hypoglykämie

• Hyperammonämie

• Unklarer Todesfall - Hautbiopsie

- natives Gewebe auf -80° - Autopsie

1.5ml Serum

+ 10ml Urin

+ Trockenblut-

karte

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Chronischer Fall: :

Wie erkenne ich den seltenen Patienten?

Selektiv

Screening

• Chronisch

progredient

• Intermittierend

• Syndrom

Entweder Sie erkennen den Defekt oder Sie Screening

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Wie erfolgen die Diagnosen

• Eingabe in internationale Internetforen (z.B. metab-L)

• OMIM (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim)

• Orphanet (http://www.orpha.net)

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Alles Anekdoten!

Nicht auf der AL!!

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2.- Probleme bei Anträgen (Leistungserbringer)

- Kein Bezug auf Artikel 71b

- Qualität?

Prävalenz

ca. 1/20000 1.- Ablehnung durch KK mit Verweis auf IV und GGML

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Metabolische oder Genetische Analysen

Aminosäuren Kohlenhydrate

organische Säuren /Acylcarnitine

Glycosylierung

Purine

Pyrimidine

Oligosacharide

Fettsäuren

Mucopolysacharide

Single gene

Exom

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Wenn mehr als 4 Gene differentialdiagnostisch

möglich sind, sollte ein whole exom diskutiert

werden!

Whole exom

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Whole exom

Nature Reviews Genetics; 2013, pp681ff

• Bis 30% neu diagnostizierte Patienten

• Neue Krankheitsgene

• Genetisch Heterogenität wichtig für

Prognose und Therapiemöglichkeiten

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Probleme bei der Kostenübernahme:

Genetische Analysen Diagnose

• „ Die als Pflichtleistung zu vergütenden Analysen müssen

nach Artikel 25 Absatz 1 KVG der Diagnose oder

Behandlung einer Krankheit und ihrer Folgen dienen....

• Punkt a-f: f „Die diagnostische Sensitivität......liegt im

akzeptablen Bereich“ !

• Aber:

• „Analysen, bei denen schon zum Zeitpunkt der Anordnung

fest steht, dass das Resultat keine medizinisch-

therapeutischen Konsequenzen hat, sind von der

Kostenübernahme ausgeschlossen.“

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Probleme bei der Kostenübernahme:

Genetischer Analysen Diagnose

«Jede Diagnose hat medizinisch-therapeutische

Konsequenzen»

• Keine Pflichtleistung:

• Postmortem Diagnosen !

• Anlageträgerschaft (z.B.: A. rezessiven Krankheiten)

• Bereits gemeldetes Geburtsgebrechen

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Leber Steatose

Verdacht auf Kindsmisshandlung

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Bedeutung der Diagnose

• Stopp Doktor Shopping – der Krankheit einen Namen geben

• Betreuung durch Kompetenzzentrum

• Genetische Beratung, pränatale Diagnostik, Familienscreening bei

Präsymptomatischen falls Therapie

• Prognose

• Voraussetzung Krankheiten besser zu verstehen und neue Therapien

zu entwickeln

• Zugang zu spezifischer Therapie (selten)

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Whole Exom: Bern - München - Japan

Leigh Syndrom – Augenmotilität - Kardiomyopathie

• 7/10 Laktat ↑ / 9/12 MRS (ZNS)

• 5/9 Atemkettenenzyme abnorm

• 2/9 mDNA Depletion

Therapieversuch:

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Therapie Ansätze

1.- Valin arme Diät (aktuell ca. 20

Fälle, 2 Kinder behandelt

(1 Erwachsener milde Form: Ataxie)

2.- Kandidat Chaprone Therapie !

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Probleme bei der Therapie seltener Krankheiten

(Orphan drugs /Therapie)

1. korrekte Diagnose nicht gemacht!!

2. WZW-Kriterien KVG Art. 32:

Abs1 Die Leistungen nach den Artikeln 25–31 müssen wirksam,

zweckmässig und wirtschaftlich sein. Die Wirksamkeit muss nach

wissenschaftlichen Methoden nachgewiesen sein.

Probleme:

- Ungenügende wissenschaftliche Daten publiziert (N=1 Studien)

- keine Forschungsgelder für neglected orphan dieseases

- keine Interesse der Industrie!!

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Fallbeispiel

Anamnese: 45j Patientin seit 24 Jahren unklare Myopathie:

50% IV Rente mit 30 , arbeitet als Sekretärin

Gehstrecke 2-3 km, Treppen 2-3 Stockwerke

St nach einmaliger Rhabdomyolyse

Diagnose VLCAD-Defekt vor 5 Jahren!!!

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Problem Spezialnahrungsmittel/Vitamine:

Therapie Optionen:

Heptanoate (laufende Studien)

MCT (mittelkettige Fettsäuren) ca. 30 Fallbeschreibungen (ca. 50%pos)

Resveratrol (in vitro)

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0

20

40

60

80

100

120

ASAT ALAT

U/L

0

200

400

600

800

1000

1200

Creatin-Kinase

U/L

-

+

Figur 1: Leber- und Muskelenzyme im Blut: ohne (-) vs. mit (+) MCT. Die Werte sind als

Mittelwerte mit Standartabweichungen angegeben (siehe Text). Normbereiche.

Therapie mit MCT- Öl (6 Monate trial) Kosten ca 60.-/Woche

Resultate : Subjektive Besserung

Gehstrecke verbessert verdreifacht

Muskelenzyme normalisiert

Keine Kostenübernahme da WZW-Kriterien nicht erfüllt, Spezialnahrungsmittel zumutbar

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ᵻ

Fallbeispiel: N=2

Reye syndrom and Ataxie

Diagnosis of Glutaric aciduria Typ II

At age 6 and 9 years

1990 1993

Kosten von IV übernommen

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Hypothesis of exogenous

Ketone Body Supplementation

1. Energy

2. Myelin + Neurotransmitter synthesis

Substrate for lipid synthesis

Substrate for N-Acetylaspartate (NAA)

→→Substrat für N-acetylspartylglutamat

Natrium Hydroxy-Butyrate (NaHB) => Acetyl-CoA Repletion

Energy yield of Hydroxy-Butyrate: 4.69 kcal/g

≡ 2.8 kcal/kgKG/d

≈ 3% of daily requirement (brain capable of ketolysis)

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Kosten: 3500.-/Monat Effekt erst nach 6 Monaten sichtbar

21’000.- für 6 Monate!!!

Non-responder nicht publiziert? (Internetforen)

Nach ca. 6 Monaten Korrespondenz: KK 3000.- eine Stiftung 500.- /Monat

Antrag: Nutzenbeurteilung – single case studies

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Unterschiedliche Handhabung zwischen

grossen und kleinen KK

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1. Es gibt keine Referenzzentren für wirkliche seltene KH-

nur Netzwerke

2. Publikationsbias (Einzelfall Studien)

Nur positive Effekte werden publiziert

Bedeutung Internetforen

3. Industriebias: nur was rentiert wird produziert

4. Run before we walk

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Change:……………………..

Leistungserbringer)

Überarbeitung GGML - Gleichstellung IV/KK

Monitoringsystem Artikel 71a/b Rare Disorders:

Gutsprachen und Ablehnungen

1. Leistungserbringer (Arzt): Qualität Antrag

- fehlendes Wissen der gesetzlichen Grundlagen (KVV)

- fehlendes Fachwissen des Antragstellers

- fehlende Zeit des Antragssteller (hoher finanzieller Aufwand)

2. Kostenträger: Qualität Antwort

- fehlendes Fachwissen «Rare Disorders»

- inadequate Beurteilungstools

- mangelnder Kontakt zu Leistungserbringer/Spezialist

- Kommunikation über Sachbearbeiter WZW Kriterien

- Einzelfallstudien, fehlende Finanzierung

- fehlende Langzeitverläufe

- Rekurs:

- Zeitliche und finanzielle Möglichkeiten für Rekurs und

verlangter Wirkungsnachweis (single case studies)

Überwachung Artikel 71

- fehlende Überwachung (BAG)

Versicherung

SOP: KOGU

Versicherungsmediziner

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Life must be lived forward but

can only be understood

backward (Kierkegaard)