Reazioni Avverse da Farmaci

eFarmacovigilanza

Reazioni avverse da farmaciDefinizioni

REAZIONE AVVERSA DA FARMACO

“Risposta ad un farmaco che sia dannosa e non intenzionale e che si verifichi alle dosi normalmente utilizzate nell’uomo per profilassi, diagnosi o terapia”

Organizzazione Mondiale della Sanità

REAZIONE AVVERSA DA FARMACO

“Risposta dannosa o spiacevole di una certa entità, dovuta all’uso di un medicinale, che rappresenta un rischio per ulteriori somministrazioni, che richiede prevenzione o trattamento specifico o modificazioni del dosaggio o

sospensione del prodotto stesso”

Edwards and Aronson, 2000

Reazione avversa grave

Una reazione avversa è grave quando:

– è ad esito fatale

– minaccia la sopravvivenza

– determina una invalidità, incapacità persistente o significativa

– provoca o prolunga il ricovero in ospedale

– determina una anomalia congenita o un difetto alla nascita

Reazione avversa inattesa

Una reazione avversa, la cui natura o intensita’ non corrispondono a quanto riportato nella scheda tecnica o nell’autorizzazione rilasciata per la commercializzazione o che sia inaspettata in base alle caratteristiche del farmaco.

Evento avverso

Qualsiasi evenienza medica non voluta che può comparire durante un trattamento con un farmaco, ma che non necessariamente abbia una relazione di causalità con il trattamento stesso.

Effetto collaterale

Qualsiasi effetto non intenzionale di un farmaco che si verifichi alle dosi normalmente impiegate e che sia connesso alle proprietà del farmaco (ad es. secchezza delle fauci da anticolinergici o gastrite da FANS)

Incidenza delle reazioni avverse

• Molto frequente > 1/10 esposti (10%)

• Frequente tra 1/10 e 1/100 (1-10%)

• Occasionale tra 1/100 e 1/1000 (0.1-1%)

• Rara tra 1/1000 e 1/10.000 (0.01-0.1%)

• Molto rara < 1/10.000 (0.01%)

Incidenza di reazioni avverse in relazione al numero di farmaci assunti

N° di farmaci assunti

>5

6-10

11-15

16-20

>21

% reazioni avverse

4.2

7.4

24.2

40.0

45.0

Incidenza di reazioni avverse in relazione all’età dei pazienti

Fascia d’età

20-29

30-39

40-49

50-59

60-69

70-79

80-89

% reazioni avverse

3.0

5.7

7.5

8.1

10.7

21.3

18.6

Reazioni avverse da farmaciClassificazione

Definizione Caratteristiche Esempi

Tipo A Effetti indesiderati correlati all’azione farmacologica nota di un farmaco

Prevedibili

Dose-dipendenti

Alta frequenza

Bassa mortalità

Crisi ipoglicemiche da insulina

Reazioni emorragiche da

anticoagulanti

Sedazione da benzodiazepine

Tipo B Effetti indesiderati non correlati all’azione farmacologica nota di un farmaco

Non prevedibili

Non dose-dipendenti

Bassa frequenza

Alta mortalità

Agranulocitosi da clozapina

Sindrome maligna da neurolettici

Sindrome di Stevens-Johnson da lamotrigina

Classificazione delle reazioni avverse da farmaci

Rawlins and Thomson, 1977

Classificazione delle reazioni avverse da farmaci Classificazione delle reazioni avverse da farmaci (Lancet 2000, 356:1255-9)(Lancet 2000, 356:1255-9)

Tipo di reazione Caratteristiche Esempi

A (Augmented) Correlate alla dose, comuni, prevedibili, bassa mortalità, collegate ad un’azione farmacologica

Sedazione da benzodiazepine Effetti anticolinergici da triciclici Convulsioni da clozapina

B (Bizarre) Non correlate alla dose, non comuni, imprevedibili, alta mortalità, non collegate ad un’azione farmacologica

Agranulocitosi da clozapina Sindrome maligna da neurolettici

C (Chronic) Non comuni, correlate alla dose cumulativa Aumento di peso da antipsicotici

Iperplasia gengivale da fenitoina

D (Delayed) Ritardate, non comuni, generalmente collegate alla dose, si manifestano a volte alla sospensione

Discinesie tardive da neurolettici

E (End of use) Non comuni, si manifestano subito dopo la sospensione

Insonnia rebound da sospensione di benzodiazepine

F (Failure) Inaspettato insuccesso terapeutico, comuni, correlate alla dose, spesso causate da interazioni

Antidepressivi triciclici ed induttori enzimatici

Reazioni avverse da farmaciMeccanismi patogenetici e fattori di rischio

Fattori di rischio alle reazioni avverse

• Farmaco

- posologia - via e modalità di somministrazione - indice terapeutico - formulazione

• Paziente

- variabilità farmacocinetica e farmacodinamica

a) fattori genetici b) fattori fisiologici (età, sesso, gravidanza) c) fattori patologici (affezioni epatiche, renali, ecc.) d) fattori ambientali (farmaci, alcool, fumo, dieta)

Fattori che influenzano la risposta ai farmaci

FARMACOCINETICA

FARMACODINAMICA

Fisiologici- età- sesso

Risposta

Genetici - enzimi metabolizzanti- trasportatori- recettori

Patologici- malattie epatiche - malattie renali

Ambientali- terapie concomitanti- dieta- fumo- alcool

Reazioni avverse di tipo A

Fattori genetici

Controllo genetico della risposta ai farmaciTarget farmacogenetici

• Geni che codificano per gli enzimi del metabolismo

• Geni che codificano per i trasportatori

• Geni che codificano per i recettori

Controllo genetico del metabolismo dei farmaci

Enzima Frequenza (%) Farmaci Conseguenza

CYP2C9

CYP2C19

CYP2D6

Diidropirimidina deidrogenasi

Pseudocolinesterasi

N-acetiltransferasi

Tiopurina metiltransferasi

UGT1A1

0.2-1

2-3

3-10

0-1

0-0.5

40-50

0-3

10-15

Warfarina

Fenitoina

Diazepam

Triciclici

Beta-bloccanti

Antiaritmici

Fluorouracile

Succinilcolina

Sulfonamide

Procainamide

Mercaptopurina

Irinotecano

Emorragia

Sintomi cerebellari

Sedazione eccessiva

Cardiotossicità

Beta-blocco prolungato

Aritmie

Neuro- e mielotossicità

Apnea prolungata

Lupus farmaco-indotto

Mielotossicità

Diarrea

Reazioni avverse di tipo A

Fattori fisiopatologici

Sindrome del bambino grigio

• Sintomatologia

- vomito, respiro rapido e irregolare, colorazione cinerea, ipotermia

• Meccanismi patogenetici

- ridotta coniugazione con acido glucuronico per immaturità enzimatica nelle prime 3-4 settimane

- ridotta escrezione renale del farmaco non coniugato

Cloramfenicolo: tossicità neonatale

Reazioni avverse di tipo A

Fattori ambientali

• Interazioni farmaco-farmaco• Interazioni farmaco-cibo• Interazioni farmaco-erba medicinale (fitofarmaco)

Le interazioni sono la causa più frequente di reazioni avverse

Reazioni avverse di tipo B

- Allergiche o immuno-mediate

- Idiosincrasiche o genetiche

Differenze fra reazioni allergiche ed idiosincrasiche

Reazioni allergiche Reazioni idiosincrasiche

Richiedono sensibilizzazione, cioè un

primo contatto con il farmaco o con

farmaci strutturalmente simili (sensibilità

crociata)

Le manifestazioni allergiche sono

uniformi indipendentemente dalla

struttura chimica del farmaco

Sono in genere dose-indipendenti

Sono espressione di una caratteristica

genetica individuale e non richiedono

sensibilizzazione

Le manifestazioni idiosincrasiche sono

diverse da farmaco a farmaco

E’ presente la relazione dose-effetto

Cute• Orticaria• Rush maculopapulare• Eritema nodoso• Eczema• Eruzione lichenoide• Vasculite• Sindrome di Stevens-Johnson• Necrolisi epidermica tossica

Sangue• Trombocitopenia• Agranulocitosi• Anemia emolitica• Anemia aplastica

Fegato• Epatite colestatica• Epatite epatocellulare

Rene• Nefrite interstiziale• Glomerulonefrite

Polmone• Polmonite (eosinofila, alveolare,

interstiziale)

Sistemiche• Anafilassi• Vasculiti• Malattia da siero• Lupus eritematoso sistemico

Esempi di reazioni avverse a farmaci su base allergica

Reazioni immunologiche di tipo I o anafilattiche

Mediata da: Organi principalmente colpiti Caratteristiche

IgE che si legano ai mastocitied ai basofili e causanoliberazione di mediatoridell’infiammazione

Tratto gastroenterico(allergia alimentare)

La reazione avvienerapidamente in soggettiprecedentementesensibilizzati

Cute(orticaria e dermatite atopica)Sistema respiratorio(rinite ed asma)Apparato cardiovascolare(shock anafilattico)

Reazioni immunologiche di tipo II o citotossiche

Mediata da: Principali esempi Caratteristiche

IgM o IgG che attivano direttamente il complemento e determinano lesioni di cellule circolanti

Anemia emolitica da: penicillina metildopa

La reazione si sviluppa lentamente e reverte dopo molti mesi dalla sospensione del farmaco

Porpora trombotica trombocitopenica da: chinidina ticlopidina clopidogrel

Agranulocitosi: sulfamidici clozapina

Lupus eritematoso sistemico procainamide idralazina

Reazioni immunologiche di tipo III o da immunocomplessi

Mediata da: Principali esempi Caratteristiche

IgG con formazione di complessiantigene anticorpo che fissano ilcomplemento. Tali complessi sidepositano nell’endotelio vascolaredando luogo ad una rispostainfiammatoria (malattia da siero)

Sindrome di Stevens-JohnsonEritema multiformeArtriteNefrite

La reazione si sviluppalentamente, dura 6-12giorni e quindi scemalentamente dopo chel’agente responsabile èeliminato

Reazioni immunologiche di tipo IV o cellulo-mediate o ritardate

Mediata da: Principali esempi

Mediata da T-linfociti e macrofagi.Le cellule sensibilizzate vengono acontatto con l’antigene e si genera unarisposta infiammatoria mediata dalinfochine con infiltrazione di neutrofilie macrofagi

Dermatite da contatto:Nichel

Alterazione genetica Farmaci coinvolti Reazione avversa

Deficit di glucosio-6-fosfato

deidrogenasi

Deficit di metaemoglobina

reduttasi

Alterazioni del canale del

Ca++ nelle fibre muscolari

Deficit di uroporfirinogeno-

sintetasi

Antimalarici, sulfamidici,

cloramfenicolo

Prilocaina, lidocaina

Alotano, protossido d’azoto

Barbiturici, sulfamidici,

contraccettivi orali

Crisi emolitiche

Cianosi da metaemoglobina

Ipertermia maligna

Porfiria acuta

Reazioni idiosincrasiche

FarmacovigilanzaDefinizione ed obiettivi

“insieme di attività mirate allo studio sistematico dei rischi e dei benefici derivanti dall’uso dei farmaci”

“insieme di attività tendenti a valutare il rischio di effetti indesiderati potenzialmente associati ad un trattamento farmacologico”

Farmacovigilanza

• Identificazione delle reazioni avverse precedentemente non

riconosciute e stima della loro incidenza

• Quantificazione delle reazioni avverse gravi, ma note, e di quelle

meno gravi ma sufficientemente fastidiose da limitare l’utilizzo di

un farmaco efficace

• Identificazione dei fattori di rischio delle reazioni avverse

• Stabilire profili comparativi di reazioni avverse tra farmaci della

stessa classe terapeutica

• Identificazione delle interazioni tra farmaci

Obiettivi della farmacovigilanza

FarmacovigilanzaPresupposti storici

“tutte le sostanze sono veleni e nessuna è innocua: la mancanza di effetti tossici, infatti, dipende sempre dalla dose”

Paracelso (1493-1541)

Intervallo di tempo tra l’introduzione di un farmaco in commercio e la scoperta di importanti reazioni avverse

Farmaco Anno di introduzione

Reazione avversa Anno di scoperta

Fenacetina

Aspirina

Fenitoina

Cloramfenicolo

Carbamazepina

Acido valproico

Clozapina

1887

1899

1938

1942

1962

1967

1972

Nefropatia

Emorragia gastrica

Osteomalacia

Anemia aplastica

Anemia aplastica

Epatotossicità

Agranulocitosi

1953

1938

1962

1943

1963

1977

1975

• Il caso talidomide

• Il caso practololo

Presupposti storici

Il caso talidomide

• 1953: sintesi della talidomide, un carbammato con proprietà sedative ed ipnotiche

• 1956-58: commercializzata in Germania Occidentale (Contergan) e Gran Bretagna (Distaval)

• 1959-61: segnalazione in Germania Occidentale di numerosi casi di focomelia, attribuiti ad un fattore limitato al territorio tedesco, ad es. una malattia virale

• 1961: lettera di McBride sul Lancet e ritiro dal commercio

Thalidomide and congenital abnormalities(McBride WG. Lancet December 16, 1961)

Sir, - Congenital abnormalities are present in approximately 1.5% of babies. In recent months I have observed that the incidence of multiple severe abnormalities in babies delivered of women who were given the drug thalidomide (“Distaval”) during pregnancy, as an antiemetic or as a sedative, to be almost 20%. These abnormalities are present in structures developed from mesenchyme – i.e., the bones and musculature of the gut. Body development seems to be affected in a very striking manner, resulting in polydactyly, syndactyly, and failure of development of long bones (abnormality short femora and radii). Have any of your readers seen similar abnormalities in babies delivered of women who have taken this drug during pregnancy?

la necessità di un comportamento responsabile dell’industria farmaceutica

la necessità di sorvegliare i farmaci dopo la loro commercializzazione

la necessità di test affidabili sugli animali da esperimento

Il caso practololo

• 1970: entra in commercio

• 1972: primi casi di dermatite

• 1974: cheratocongiuntivite in pazienti che avevano precedentemente sviluppato dermatite

• 1974: primi casi di peritonite sclerosante

• 1975: definizione della sindrome oculo-muco-cutanea

• 1976: ritiro dal commercio

N.B. Nel corso della sperimentazione clinica pre-marketing era stata registrata, ma giudicata irrilevante, una maggiore incidenza (20%) di disturbi oculari nel gruppo trattato vs il gruppo controllo (6%)

FarmacovigilanzaPresupposti teorici e pratici

Limiti delle sperimentazioni pre-marketing

Ridotto numero di pazienti (< 3000)

Impossibiltà di scoprire reazioni avverse rare

Protocolli sperimentali rigidi

Esclusione di sottogruppi della popolazione

Durata limitata (max. 1-2 mesi)

Impossibilità di scoprire reazioni avverse ritardate

N° pazienti richiesto per scoprire 1, 2, 3 casi di reazioni avverse

(Legge del tre o Legge di Hanley)

Incidenza aspettatadi ADRs

N° di pazienti da osservare per rilevare 1, 2, 3eventi

1 2 31 in 100 300 480 6501 in 200 600 960 1.3001 in 1000 3.000 4.800 6.5001 in 2000 6.000 9.600 13.0001 in 10000 30.000 48.000 65.000

FarmacovigilanzaMetodologie

Principali metodologie utilizzate in farmacovigilanza

Approccio descrittivo

• Segnalazione spontanea (non sistematica ed organizzata)

• Case report

Approccio analitico

• Studi sperimentali: studi o trials clinici randomizzati (RCT)

• Studi osservazionali: studi di coorte, studi caso-controllo

Ulteriori metodologie

• Prescription Event Monitoring

• Record-Linkage

• Metanalisi

Approccio descrittivo

Segnalazione spontanea

Segnalazione

È la descrizione di un evento clinico non previsto e/o non desiderato che il segnalatore ritiene che possa essere collegato al(i) farmaco(i) che il paziente assume

Segnalazione spontanea

Può essere considerata come un classico sistema di segnale ed il suo scopo principale è quello di fornire l’allarme di un possibile rischio il più presto possibile

Dopo la tragedia della talidomidela segnalazione spontanea da:

NON SISTEMATICA

• Non organizzata

• Non sollecitata

• Non regolamentata

SISTEMATICA

• Organizzata

• Sollecitata

• Regolamentata

Inizio della segnalazione spontanea sistematica:

• USA 1961

• UK 1963

Segnalazione spontanea

Vantaggi

• È un sistema semplice, rapido ed economico• Può riguardare tutti i farmaci in commercio• Può coinvolgere tutti i pazienti• Non interferisce con la pratica prescrittiva• Fornisce allarme precoce su reazioni non note

Limiti

• È difficile stabilire una relazione causale tra farmaco ed evento • È difficile individuare reazioni ritardate• Non fornisce direttamente dati di incidenza• Determina una sottostima delle reazioni a causa della sottosegnalazione

Esempi di reazioni avverse individuate con la segnalazione spontanea

Farmaco

Estrogeni

Alotano

Metoclopramide

Amiodarone

Clozapina

Cisapride

Cerivastatina

Reazione

Tromboembolismo

Ittero colestatico

Discinesia tardiva

Epatite

Occlusione intestinale

Cardiotossicità

Rabdomiolisi

Attualmente 65 Nazioni hanno sistemi di segnalazione spontanea ed aderiscono al

WHO International Drug Monitoring Programme

La banca dati della segnalazione spontanea dell’OMS contiene circa 3 milioni di report

WHO INTERNATIONAL DRUG MONITORING PROGRAMME NAZIONI ED ANNO DI ADESIONE

Argentina 1994

Australia 1968

Austria 1991

Belgio 1977

Bulgaria 1975

Canada 1968

Cile 1996

Corea 1992

Costarica 1991

Croazia 1992

Cuba 1994

Danimarca 1968

Filippine 1995

Finlandia 1974

Francia 1986

Germania 1968

Giappone 1972

Grecia 1990

Indonesia 1990

Irlanda 1968

Islanda 1990

Israele 1973

Italia 1975

Malesia 1990

Marocco 1992

Nuova Zelanda 1968

Norvegia 1971

Olanda 1968

Oman 1995

Polonia 1972

Portogallo 1993

Rep. Ceca 1992

Rep. Slovacca 1993

Romania 1976

Russia 1997

Singapore 1993

Sud Africa 1992

Spagna 1984

Svezia 1968

Svizzera 1991

Regno Unito 1968

Tailandia 1984

Tanzania 1993

Tunisia 1993

Turchia 1987

Ungheria 1990

USA 1968

Venezuela 1995

La segnalazione spontanea in Italia

Normativa

Come mi devo comportare?

Decreto Legislativo n. 95 dell’ 8 aprile2003

Compiti dei medici e degli altri operatori sanitari:

• segnalare tutte le sospette reazioni avverse gravi o inattese di cui vengano a conoscenza nel corso della loro attività

• segnalare tutte le sospette reazioni avverse osservate (gravi, non gravi, attese, non attese) relative ai vaccini ed ai farmaci posti sotto monitoraggio intensivoed inclusi in elenchi pubblicati periodicamente dal Ministero della Salute

• trasmettere le segnalazioni di sospette reazioni avverse, tramite l’apposita scheda, tempestivamente, direttamente al responsabile di farmacovigilanza della ASL competente per territorio o, nel caso

di cliniche o case di cura, tramite la Direzione Sanitaria

La scheda di segnalazione

Regione e Centri FV

Agenzia Italiana del Farmaco

Ufficio di Farmacovigilanza (Ministero della Salute)

Medici ed altri operatori sanitari

Responsabili di FV delle Aziende Sanitarie

Industria Farmaceutica

EMEA

Invio scheda cartacea

tempestivamente

Inserimento nel database ministeriale

Flusso delle schede di segnalazione di sospette reazioni avverse nel sistema di farmacovigilanza

entro 7 giorni

Entro 15 giorni per effetti gravi

Informazione di ritorno

Approccio analitico

Studi di coorte e studi caso-controllo

STUDI

CASO-CONTROLLO

STUDI

DI COORTE

Esposizione al farmaco Reazione avversa

Lo studio di coorte

INCIDENZA DELl’EFFETTO

2002

2001

2000

1999

Gruppo A trattatocon il farmaco

Gruppo Bcontrollo

Lo studio caso-controlloFREQUENZA DI ESPOSIZIONE AL FARMACO

2003

2002

2001

2000

Gruppo A(casi)

Gruppo B(controlli)

Studio retrospettivo

Passata esposizione al fattore di rischio

Studi di coorte e studi caso-controllo

Studi di coorte Studi caso-controllo

Vantaggi Raccolta completa di tutti i dati clinici

Stima dell’incidenza

Stima del rischio assoluto e relativo

Effetti rari e/o ritardati

Stima del rischio relativo

Rapidità esecutiva

Poco costosi

Limiti Costosi

Limitati ad un farmaco specifico

Ridotta possibilità di scoprire reazioni ritardate (se prospettici)

Efficacia condizionata dalla durata dell’osservazione e dalla numerosità del campione

No stima di incidenza

Limitati ad una patologia specifica

Competenza specialistica per possibili fattori di confondimento

Necessità di accedere a dati affidabili

Farmaco

Verifica dell’efficacia e della tollerabilità

- Rilevazione ed identificazione delle reazioni avverse

- Completamento del profilo di efficacia

- Individuazione di nuove indicazioni

- Scoperta di nuove interazioni farmacologiche

Valutazione dell’impatto sociale- Studio dei benefici, dei rischi e dei costi sociali

Valore terapeutico