Referat hepatoma

Embed Size (px)

DESCRIPTION

Referat hepatoma

Citation preview

LAPORAN REFLEKSI KASUS

KARSINOMA HEPATOSELULAR

Disusun Untuk Memenuhi Sebagian Syarat Program Kepaniteraan Klinik Bagian Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran dan Ilmu KesehatanUniversitas Muhammadiyah Yogyakarta

Disusun OlehNurul Attikah Zain 20100310120

Diajukan Kepada :dr. Hj. Arlyn Yuanita, M.Kes, Sp.PD

BAGIAN ILMU PENYAKIT DALAMRSUD SETJONEGORO WONOSOBOFAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU KESEHATANUNIVERSITAS MUHAMMADIYAH YOGYAKARTA2014

HALAMAN PENGESAHAN

MINI REFERATKARSINOMA HEPATOSELULAR

Disusun Oleh:Nurul Attikah Zain 20100310120

Disetujui oleh:Dokter Pembimbing Kepaniteraan KlinikBagian Ilmu Penyakit DalamRSUD KRT Setjonegoro Wonosobo

dr. Hj. Arlyn Yuanita, M.Kes., Sp.PD

KATA PENGANTAR

Assalamualaikum Wr. Wb.Puji syukur atas kehadirat Allah SWT yang berkat rahmat dan hidayah-Nya sehingga penyusun dapat menyelesaikan mini referat yang berjudul Karsinoma Hepatoselular sebagai syarat mengikuti ujian akhir program pendidikan profesi kedokteran di bagian Ilmu Penyakit Dalam.Dalam penyusunan mini referat ini telah melibatkan banyak pihak, sehingga penulis mengucapkan terimakasih kepada :1. dr. Hj. Arlyn Yuanita, M.Kes., Sp.PD selaku dokter pembimbing yang telah mengarahkan dan membimbing dalam menjalani stase Ilmu Penyakit Dalam serta dalam penyusunan mini referat ini.2. dr. H. Suprapto, Sp.PD atas bimbingan dan bantuanya selama menjalani kepanitraan klinik di bagian Ilmu Penyakit Dalam RSUD Setjonegoro Wonosobo.3. dr. Widhi Prassidhasunu, Sp.PD atas bimbingan dan bantuanya selama menjalani kepanitraan klinik di bagian Ilmu Penyakit Dalam RSUD Setjonegoro Wonosobo.4. Rekan-rekan Co-Assistensi dan Perawat Bangsal Cempaka atas bantuan dan kerjasamanya.

Penulis berharap bahwa mini referat ini dapat bermanfaat untuk menambah pengetahuan bagi penulis dan pembaca.

Wassalamualaikum Wr. Wb.

Wonosobo, 22 September 2014

Penulis

DAFTAR ISI

2

Laporan Refleksi Kasus 1Rangkuman KasusIdentitas PasienNama: TugiminUsia: 53 tahunJenis Kelamin: Laki-lakiAlamat: WadaslintangPekerjaan: BuruhAnamnesisSeorang laki-laki datang ke Instalasi Gawat Darurat (IGD) dengan keluhan perut membesar sejak 1 tahun yang lalu. Pasien juga mengalami mual (+), muntah (+), dan perut terasa berat. BAK (+) normal, BAB (+) normal, demam (-).Riwayat penyakit dahulu, pasien mempunyai riwayat penyakit kuning disangkal, infeksi hepatitis disangkal.Riwayat penyakit keluarga, dalam keluarga tidak ada yang mengalami gejala yang sama.Riwayat personal, pasien makan teratur, tidak pernah minum-minuman keras.Pemeriksaan FisikTTV,Nadi: 88 kali/menitRR: 28 kali/menitSuhu: 36CTD: 120/78 mmHgKesadaran: CMKU: SedangPernapasan: ThoracoabdominalKepala: CA (-/-), SI (-/-)THT: Faring hiperemis normalLeher: JVP tidak meningkat, pembesaran kelenjar getah bening tidak adaThorax: Simetris, retraksi (-) Taktil fremitus sama kedua lapang paru Perkusi suara sonorCor: bunyi jantung 1 dan 2 murni irama reguler, suara tambahan jantung (-) Pulmo : suara dasar vesikuler, suara tambahan (-)Abdomen: Distended, tidak ada tanda inflamasi Bising usus (+) normalPerkusi hepar : perkusi redup di SIC V kanan hingga 5-6 cm di bawah arcus costa kanan. Perkusi redup 4-5 cm di bawah processus xyphoideus.Nyeri tekan (+) kuadran kanan atas hingga kuadran kanan bawahEkstremitas: Akral hangat, udem (-)Diagnosis: Hepatoma

BAB IPENDAHULUANLATAR BELAKANGSalah satu masalah utama kesehatan di dunia adalah kanker. Diagnosis kanker yang paling sering ditemukan di masyarakat antara lain ialah kanker paru, payudara dan kolorektal, sedangkan kanker yang paling sering menimbulkan kematian ialah kanker paru, gaster, dan hati (Jemal et al., 2011). Insidensi kanker hati atau karsinoma hepatoselular (HCC) terus mengalami peningkatan setiap tahunnya. Di Indonesia, khususnya Jakarta, HCC paling banyak ditemukan pada pasien berusia 50 hingga 60 tahun, dengan predominasi pada laki-laki, dimana perbandingan rasio kejadian HCC pria : wanita ialah 4 : 1 (Jones & Baylin, 2011).HCC merupakan tumor ganas hati primer yang berasal dari sel hepatosit (Jones & Baylin, 2011). Sebanyak 85% keganasan pada hati ialah HCC, sedangkan sisanya merupakan Cholangiocarcinoma (CC) dan sistoadenokarsinoma. Majunya perkembangan teknologi serta riset mengenai kanker dalam beberapa waktu terakhir telah meningkatkan modalitas terapi yang memberikan harapan untuk sekurang-kurangnya perbaikan pada kualitas hidup pasien (Budihusodo, 2007).

TUJUAN PENULISAN1. Tujuan UmumReferat ini diajukan untuk memenuhi sebagian dari syarat dalam mengikuti pendidikan profesi dokter dibagian Ilmu Penyakit Dalam.2. Tujuan KhususUntuk mengetahui lebih lanjut tentang karsinoma hepatoselular secara komprehensif sehingga tepat dalam pemberian terapi, menyelamatkan jiwa pasien, dan meningkatkan derajat kesehatan.

MANFAAT PENULISANReferat ini diharapkan dapat memberikan manfaat baik bagi penulis maupun bagi pembaca dalam memahami karsinoma hepatoselular, mulai dari diagnosis, terapi, dan prognosis karsinoma hepatoselular.

BAB IITINJAUAN PUSTAKA

DEFINISIKanker didefinisikan sebagai suatu pertumbuhan sel yang yang tidak teratur serta merupakan suatu invasi atau metastasis jaringan. Nama lain kanker adalah neoplasma. Fenotip ganas pada kanker sering membutuhkan mutasi pada gen berbeda yang dapat mengatur proliferasi sel. Mutasi yang menyebabkan kanker akan mengaktifkan jaringan transduksi sinyal sehingga menimbulkan penyimpangan proliferasi sel dan gangguan diferensiasi sel (Jones & Baylin, 2008). Sel normal mempunyai suatu mekanisme perlindungan, dimana ketika sel normal rusak, maka sel akan mengaktifkan suicide pathway untuk mencegah kerusakan pada organ. Pada sel kanker, mekanisme ini tidak terjadi, sehingga sel rusak tidak mengalami apoptosis dalam jangka waktu yang lama (Jones & Baylin, 2008). HCC merupakan keganasan pada hati yang berasal dari sel hepatosit (Jones & Baylin, 2011). Sebanyak 85% keganasan pada hati ialah HCC, sedangkan sisanya merupakan Cholangiocarcinoma (CC) dan sistoadenokarsinoma.

1. Faktor Resiko HCCTerdapat beberapa faktor resiko terjadinya HCC, antara lain infeksi virus hepatitis, sirosis hati, paparan karsinogen kimia, obesitas, diabetes mellitus (DM), pecandu alkohol. Faktor Resiko Karsinoma Hepatoseluler. (1)TerseringJarang

Sirosis hati dari penyebab apapun Infeksi kronis hepatitis B atau C Konsumsi etanol kronis Non-Alkohol steatohepatitis (NASH) Aflatoksin B1 atau mikotoksin lain Sirosis bilier primer Hemochromatosis Defisiensi antitrypsin -1 Non-Alkohol steatohepatitis (NASH) penyakit penyimpanan glikogen Citrullinemia Porfiria cutanea tarda Keturunan tyrosinemia Wilson's Disease

1. Infeksi Virus HepatitisPenelitian cose control dan cohort menunjukkan adanya hubungan yang kuat antara tingkat carrier hepatitis B kronis dengan peningkatan kejadian HCC. Pada orang Taiwan, carier laki-laki yang mempunyai antigen permukaan hepatitis B (HBsAg) positif memiliki resiko 98 kali lipat lebih besar untuk menjadi HCC dibandingkan individu dengan HbsAg-negatif. Kejadian HCC pada orang pribumi di Alaska meningkat secara nyata berhubungan dengan prevalensi infeksi virus hepatitis B (HBV) yang tinggi. HCC yang disebabkan oleh HBV tidak selalu bermula dari sirosis hati. (1) Karsinogenitas HBV terhadap hati disebabkan proses inflamasi kronik, peningkatan proliferasi hepatosit, integrasi sel HBV DNA ke dalam DNA sel penjamu dan aktivitas protein spesifik HBV yang berinteraksi dengan gen hati. Pada dasarnya, perubahan hepatosit dari kondisi inaktif menjadi sel yang aktif bereplikasi menentukan tingkat karsinogenesis hati. Siklus sel dapat diaktifkan secara tidak langsung oleh kompensasi proliferatif sebagai respon nekroinflamasi sel hati. Proliferasi sel juga dapat dipicu oleh ekspresi berlebihan dari suatu atau beberapa gen yang berubah akibat HBV. (10)HCC pada orang kulit hitam di Afrika tidak berhubungan dengan sirosis hati, namun HCC pada ras Afrika memiliki diferensiasi buruk dan bersifat sangat agresif. Peningkatan angka insidensi HCC di Jepang dalam tiga dekade terakhir diperkirakan disebabkan oleh hepatitis C. Antibodi terhadap HCV telah ditemukan sebanyak 76% dari pasien dengan HCC di Jepang, Italia, dan Spanyol dan 36% di Amerika Serikat. Berbeda dengan HCC disebakan oleh HCV, HCC jarang terjadi pada carier HBV sebelum terjadi sirosis hati. (5) HCC yang disebabkan oleh HCV cenderung lebih cepat berkembang menjadi sirosis dibandingkan dengan HBV. (1)

2. Sirosis HatiSirosis hati merupakan faktor resiko utama HCC di dunia dan melatarbelakangi lebih dari 80% kasus HCC. Setiap tahun tiga sampai lima persen dari pasien sirosis hati akan menderita HCC, dan HCC merupakan penyebab kematian pada sirosis hati. Prediktor utama HCC pada SH adalah jenis kelamin laki-laki, peningkatan alfa feto protein (AFP) serum, beratnya penyakit dan tingginya aktivitas proliferasi sel hati. (10)

3. Karsinogen KimiaKarsinogen kimia alami yang paling kuat berasal dari tumbuhan, jamur, dan bakteri, seperti pohon-pohon semak yang mengandung alkaloid pyrrollizidine serta asam tannic dan safrol. Polutan seperti pestisida dan insektisida dikenal karsinogen binatang pengerat. Kasinogen yang berasal dari jamur Aspergillus, disebut aflatoksin B1. Produk aflatoksin dapat ditemukan dalam biji-bijian yang disimpan di tempat yang panas, tempat-tempat lembab, kacang dan nasi disimpan tidak dalam lemari es. Kontaminasi aflatoksin bahan pangan berkorelasi baik dengan tingkat insidensi di Afrika dan China. Pada daerah endemik di Cina, bahkan hewan ternak seperti bebek telah mengidap HCC. Berdasarkan percobaan pada binatang diketahui bahwa AFB1 bersifat karsinogen. Metabolit AFB1 1-2-3- epoksid merupakan karsinogen utama dari kelompok utama aflatoksin yang mampu membentuk ikatan dengan DNA maupun RNA. Salah satu mekanisme karsinogenesisnya ialah kemampuan AFB1 menginduksi mutasi pada kodon 249 dari gen supresor tumor p53. (10)

4. ObesitasSuatu penelitian kohort prospektif pada lebih dari 900.000 individu di Amerika Serikat dengan masa pengamatan selama 16 tahun menunjukkan adanya peningkatan angka mortalitas sebesar lima kali akibat kanker hati pada kelompok individu dengan berat badan tertinggi (Indeks Massa Tubuh (IMT) : 35-40 Kg/m2) dibandingkan dengan kelompok individu yang IMT-nya normal. Obesitas merupakan faktor resiko utama untuk non-alchoholic fatty liver disease (NAFLD), khususnya non alchoholic steatohepatis (NASH) yang dapat berkembang menjadi sirosis hati dan kemudian dapat berlanjut menjadi HCC. (10)

5. Diabetes Mellitus (DM)DM merupakan faktor resiko penyakit hati kronik maupun untuk HCC melalui terjadinya perlemakan hati dan steatohepatis non alkoholik (NASH). DM juga dihubungkan dengan peningkatan kadar insulin dan insulin like growth factors (IGFs) yang merupakan faktor promotif potensial untuk kanker.

6. AlkoholPada dasarnya alkohol tidak memiliki kemampuan mutagenic, namun peminum berat alkohol (>50-70 g/hari dan berlangsung lama) berisiko untuk menderita HCC melalui sirosis hati alkoholik. Hanya sedikit bukti adanya efek karsinogenik langsung dari alkohol. Alkoholisme juga meningkatkan resiko terjadinya sirosis hati dan HCC pada pengidap infeksi HBV atau HCV. Pada sirosis alkoholik terjadinya HCC juga meningkat bermakna pada pasien dengan HBsAg-positif atau anti HCV-positif. Ini menunjukkan adanya peran sinergistik alkohol terhadap infeksi HBV maupun infeksi HCV. Efek hepatotoksik alkohol bersifat dose-dependent, sehingga asupan sedikit alkohol tidak meningkatkan resiko terjadinya HCC. (10)

Patofisiologi HCCMekanisme karsinogenesis HCC belum sepenuhnya diketahui. Transformasi maligna hepatosit dapat terjadi melalui peningkatan turnover sel hati yang diinduksi oleh cedera (injury) dan regenerasi kronik dalam bentuk inflamasi dan kerusakan oksidatif DNA. Hal ini dapat menimbulkan perubahan genetik seperti perubahan kromosom, aktivasi onkogen selular, inaktivasi gen supresor tumor, aktivasi telomerase, serta induksi faktor-faktor pertumbuhan maupun angiogenik. Hepatitis virus kronis, alkohol dan penyakit metabolik seperti hemokromatosis dan defisiensi antitrypsin-alfa 1 berpotensi menginflamasi sel hati kemudian berkembang menjadi sirosis hati yang pada akhirnya bertransformasi menjadi HCC.Selama masa hidupnya, sel normal sering terpapar dengan berbagai tekanan (stress) endogen maupun eksogen yang dapat menyebabkan mutasi dan mengarah ke pembentukan neoplasma. Gen p53 merupakan suatu gen supresor tumor yang berfungsi menghentikan siklus G1 checkpoint dan G2 checkpoint dengan menghambat CDK (Cyclin D Kinase) serta menginduksi proses apoptosis yang diatur secara negatif oleh mekanisme umpan balik (Kumar et al., 2010; Syaifudin, 2007). Mekanisme umpan balik yang ada pada sel normal tidak terjadi pada HCC dikarenakan inaktivasi p53 yang disebabkan oleh kelainan kromosom, mutasi genetik dan kerusakan DNA (Kumar et al., 2010; Taylor et al, 2004; Cannistra, 2004).

Infeksi HBV dihubungkan dengan kelainan di kromosom 17 maupun di lokasi yang berdekatan dengan gen p53. Pada kasus HCC, lokasi integrasi HBV DNA di dalam kromosom sangat bervariasi, oleh karena itu, HBV mungkin berperan sebagai agen mutagenik insersional non selektif. Integrasi dapat menyebabkan terjadinya beberapa perubahan dan selanjutnya mengakibatkan proses translokasi, duplikasi terbalik, delesi dan rekombinan. Semua perubahan ini dapat berakibat hilangnya gen-gen supresi tumor maupun gen-gen seluler penting lain. Dengan analisis Southern Blot, sekuen HBV yang telah terintegrasi ditemukan di dalam jaringan tumor, namun tidak ditemukan di luar jaringan tumor. Produk gen X, lazim disebut HBx, dapat berfungsi sebagai transaktivator transkripsional dari berbagai gen seluler yang berhubungan dengan kontrol pertumbuhan. Sehingga dapat memunculkan hipotesis bahwa HBx mungkin terlibat pada hepatokarsinogenesis oleh HBV.(10)Di wilayah endemik HBV ditemukan hubungan yang bersifat dose-dependent antara pajanan AFB1 dalam diet dengan mutasi pada kodon 249 dari p53. Mutasi ini spesifik untuk HCC dan tidak memerlukan integrasi HBV ke dalam DNA tumor. Mutasi gen p53 terjadi pada sekitar 30% kasus HCC di dunia, dengan frekuensi dan tipe mutasi yang berbeda menurut wilayah geografik dan etiologi tumornya. (10)Infeksi kronik HCV dapat berujung pada HCC setelah berlangsung puluhan tahun dan umumnya didahului oleh terjadinya sirosis. Hal ini menunjukkan bahwa HCC dapat terjadi melalui proses inflamasi hati kronik yang diikuti oleh regenerasi dan sirosis akibat infeksi HCV. (10)Metastasis intrahepatik HCC dapat melalui pembuluh darah, saluran limfe atau infiltrasi langsung. Metastasis ekstrahepatik dapat melibatkan vena hepatika, vena porta atau vena kava. Pada beberapa kasus dapat terjadi metastasis pada varises oesophagus dan paru. Metastasis sistemik tersering ialah ke kelenjar limfoid hingga mediastinum. Bila metastasis sampai di peritoneum, dapat menimbulkan asites hemoragik, yang berarti sudah memasuki stadium terminal.(10)

Penegakan diagnosis HCCTimbulnya HCC sering tidak terduga sampai terjadi penurunan kondisi pada pasien sirosis yang sebelumnya stabil. (4) Gejala klinis HCC antara lain cachexia, nyeri perut, penurunan berat badan, kelemahan, abdominal fullness, asites, penyakit kuning, dan mual seringkali menyebabkan kesalahan diagnosis. (1),(4)Perut bengkak dan perdarahan intra abdomen menunjukkan adanya trombosis vena porta akibat tumor atau pendarahan dari tumor nekrotik.(4) Asites disebabkan oleh penyakit hati kronis yang mendasarinya atau dikarenakan tumor berkembang dengan pesat. Nekrosis atau perdarahan akut ke dalam rongga peritoneum dapat menyebabkan kematian. Pada negara yang memiliki program surveilans aktif, HCC cenderung diidentifikasi sedini mungkin. Ikterus dapat terjadi karena gangguan pada saluran intrahepatik oleh penyakit hati yang mendasarinya, sedangkan hematemesis disebabkan oleh adanya varises oesophagus akibat hipertensi portal. Nyeri tulang terlihat pada 3-12% pasien, namun pada beberapa pasien mungkin dapat tidak menunjukkan gejala yang berarti. (1)

1. Pemeriksaan FisikPada pemeriksaan fisik dapat ditemukan adanya pembesaran hati (hepatomegali) dengan massa yang dapat di palpasi. Studi epidemiologi di Afrika menunjukkan presentasi khas pada pasien muda berupa massa yang berkembang pesat intra abdomen.(4) Hepatomegali adalah tanda dari pemeriksaan fisik yang paling umum, terjadi pada 50-90% pasien. Bruit ditemukan pada 6-25% pasien sedangkan asites terjadi pada 30-60% pasien.(1) Bruit pada tumor atau friction rub dapat terdengar melalui auskultasi ketika prosesnya telah meluas ke permukaan hati.(4) Splenomegali disebabkan karena hipertensi portal. Weight loss dan penurunan massa otot disebabkan oleh tumor yang tumbuh dengan cepat. Demam ditemukan pada 10-50% pasien, dari penyebab yang tidak jelas. Tanda-tanda penyakit hati kronis dapat ditemukan, seperti ikteruss, dilatasi vena abdomen, eritema palmar, ginekomastia, atrofi testis, dan edema perifer. (1)HCC yang kecil dapat dideteksi lebih awal dengan pendekatan radiologi yang akurasinya 70 95% dan melalui tumor marker alphafetoprotein yang akurasinya 60 70%. (9) Kriteria diagnosa HCC menurut PPHI Perhimpunan Peneliti Hati Indonesia), yaitu :1. Hati membesar berbenjol-benjol dengan/tanpa disertai bising arteri.2. AFP (Alphafetoprotein) yang meningkat lebih dari 500 mg per ml.3. Ultrasonography (USG), Nuclear Medicine, Computed Tomography Scann (CT Scann), Magnetic Resonance Imaging (MRI), Angiography, ataupun Positron Emission Tomography (PET) yang menunjukkan adanya HCC.4. Peritoneoscopy dan biopsi menunjukkan adanya HCC.5. Hasil biopsi atau aspirasi biopsi jarum halus menunjukkan HCC.Diagnosa HCC didapatkan bila ada dua atau lebih dari lima kriteria atau hanya satu yaitu kriteria empat atau lima.

2. Pemeriksaan Penunjanga. Penanda TumorAlfa-fetoprotein (AFP) adalah protein serum normal yang disintesis oleh sel hati fetal, sel yolk sac dan sedikit sekali oleh saluran gastrointestinal fetal. Rentang normal AFP serum adalah 0-20 ng/ml. Kadar AFP meningkat pada 60% -70% dari pasien HCC, dan kadar lebih dari 400 ng/ml adalah diagnostik atau sangat sugestif untuk HCC. Nilai normal juga dapat ditemukan juga pada kehamilan. Penanda tumor lain untuk HCC adalah des-gamma carboxy prothrombin (DCP) atau PIVKA-2, yang kadarnya meningkat pada hingga 91% dari pasien HCC, namun juga dapat meningkat pada defisiensi vitamin K, hepatitis kronis aktif atau metastasis karsinoma. Ada beberapa lagi penanda HCC, seperti AFP-L3 (suatu subfraksi AFP), alfa-L-fucosidase serum, dll, tetapi tidak ada yang memiliki agregat sensitivitas dan spesifitas melebihi AFP, AFP-L3 dan PIVKA-2. (10)

b. Gambaran Ultrasonografi (USG)Pemeriksaan USG hati merupakan alat skrining yang sangat baik. Dua karakteristik kelainan vaskular berupa hipervaskularisasi massa tumor (neovaskularisasi) dan trombosis oleh invasi tumor. (1) Perkembangan yang cepat dari gray-scale ultrasonografi menjadikan gambaran parenkim hati lebih jelas. Keuntungan hal ini menyebabkan kualitas struktur echo jaringan hati lebih mudah dipelajari sehingga identifikasi lesi-lesi lebih jelas, baik merupakan lesi lokal maupun kelainan parenkim difus. (7) Pada hepatoma/karsinoma hepatoselular sering diketemukan adanya hepar yang membesar, permukaan yang bergelombang dan lesi-lesi fokal intrahepatik dengan struktur eko yang berbeda dengan parenkim hati normal.

c. Manajemen Terapi HCCTerapi HCC berpusat pada eliminasi jaringan kanker dan pencegahan pertumbuhan sel kanker melalui pembedahan maupun kemoterapi (Herzog & Vincent, 2011). Aplikasi terapi HCC bergantung pada stadiumnya (Jones & Baylin, 2008). Pada stadium satu hingga stadium dua, dilakukan operasi pengangkatan massa, ablasi lokal, dan transplantasi hati sedangkan pada stadium tiga hingga empat, terapi yang diberikan ialah kemoterapi regional maupun sistemik serta terapi paliatif (Jones & Baylin, 2008; Lu et al., 2008).

d. Prognosis HCCPrognosis HCC ialah Dubia ad Malam.

BAB IVKESIMPULAN

1) Hipertensi merupakan keadaan dimana tekanan darah sistolik 140 mmHg dan tekanan darah diastolik 90 mmHg pada seseorang yang tidak sedang makan obat antihipertensi.2) Pengobatan hipertensi terdiri dari terapi non farmakologis berupa modifikasi gaya hidup dan terapi farmakologis. Pengobatan antihipertensi umumnya untuk seumur hidup, penghentian pengobatan cepat atau lambat akan diikuti dengan naiknya tekanan darah sampai sebelum dimulai pengobatan antihipertensi.

BAB VDAFTAR PUSTAKA

Jemal, Ahmedin., Freddie Bray., Melissa M. Center., Jacques Ferlay., Elizabeth Ward., David Forman. Global Cancer Statistic. CA Cancer J Clin. 2011;61:69-90Jones, P.A., Baylin, S.B. 2008 . Harrisons Principlesof Internal Medicine. (17th ed). United States of America: The McGraw-Hill Companies

Wonosobo, 02 April 2014 PraktikanDokter Pembimbing

Ari Irawandr Widhi P. S., Sp. PD