MULTIPLE MYELOMA

I. PENDAHULUAN

Keganasan sel plasma dikenal sebagai neoplasma monoklonal yang

berkembang dari lini sel B, terdiri dari multiple myeloma (MM),

makroglobulinemia Waldemstrom amiloidosis primer dan penyakit rantai berat.

Neoplasma monoklonal dikenal dengan banyak nama antara lain adalah gamopatia

monoklonal, paraproteinemia, diskrasia sel plasma dan disproteinemia. Penyakit ini

biasanya disertai produksi imunoglobulin atau fragmen-fragmennya dengan satu

penanda idiopatik, yang ditentukan oleh regio variabel identik dalam rantai ringan

dan berat. Istilah paraprotein, protein monoklonal atau komponen M, meunjukkan

adanya komponen yang eletrofoetik homogen ini dalam serum dan urin. Paraprotein

dapat merupakan imunoglobulin lengkap, biasanya tipe IgG atau Costa, jarang juga

tipe IgD atau IgE. Rantai ringan ini oleh ginjal dapat cepat dieksresi dan karena itu

terutama dapat ditunjukkan dalam urin (protein Bence Jones).1

Multiple myeloma adalah keganasan sel B dari sel plasma yang

memproduksi protein imunoglobulin monoklonal. Hal ini ditandai dengan adanya

proliferasi clone dari sel plasma yang ganas pada sumsum tulang, protein

monoklonal pada darah atau urin, dan berkaitan dengan disfungsi organ. Proliferasi

berlebihan dalam sumsum tulang menyebabkan matriks tulang terdestruksi dan

produksi imunoglobulin abnormal dalam jumlah besar, dan melalui berbagai

mekanisme menimbulkan gejala dan tanda klinis. Setelah sumsum tulang

dcostantikan oleh sel plasma ganas, sel normal sumsum tulang terdepresi, sel

hemopoietik normal terdestruksi, akhirnya sumsum tulang mengalami kegagalan

total, destruksi matriks tulang menimbulkan osteosklerosis, lesi osteolitik, fraktur

patologis, dan nyeri tulang. Dalam serum muncul sejumlah besar protein

monoklonal atau subunit rantai polipeptida produk dari proliferasi sel plasma

monoklonal, sedangkan imunoglobulin normal berkurang. Walaupun masih

kontroversial dikatakan bahwa semua kasus multiple myeloma berkembang dari

gammopatia monoklonal esensial atau MGUS (Monoclonal Gammopathy of

Undetermined Significance). 2,3

II. INSIDEN DAN EPIDEMIOLOGI

1

Multiple myeloma merupakan 1% dari semua keganasan dan 10% dari

tumor hematologik. Di Amerika Serikat, insiden multiple myeloma sekitar 3 sampai

4 kasus dari 100.000 populasi per tahun, dan diperkirakan terdapat 14.000 kasus

baru tiap tahunnya. Insidennya ditemukan dua kali lipat pada orang Afro Amerika

dan pada pria. Umur median pasien rata-rata 65 tahun, dan sekitar 3% pasien

kurang dari 40 tahun.4

III. ETIOLOGI

Penyebab multiple myeloma belum jelas. Paparan radiasi, benzena, dan

pelarut organik lainnya, herbisida, dan insektisida mungkin memiliki peran. Faktor

genetik juga mungkin berperan pada orang-orang yang rentan untuk terjadinya

perubahan yang menghasilkan proliferasi sel plasma yang memproduksi protein M

seperti pada MGUS. Dalam sel mana terjadi transformasi maligna tepatnya

terjadinya belum jelas. Dapat ditunjukkan sel limfosit B yang agak dewasa yang

termasuk klon sel maligna di darah dan sumsum tulang, yang dapat menjadi dewasa

menjadi sel plasma. Terjadinya onkogen yang paling penting diduga berlangsung

dalam sel pendahulu yang mulai dewasa ini atau bahkan mungkin dalam sel plasma

sendiri. Beragam perubahan kromosom telah ditemukan pada pasien myeloma

seperti delesi 13q14, delesi 17q13, dan predominan kelainan pada 11q. 1,5

IV. ANATOMI DAN FISIOLOGI

Lokasi predominan multiple myeloma mencakup tulang-tulang seperti

vertebra, costa, calvaria, pelvis, dan femur.6

Awal dari pembentukan tulang terjadi di bagian tengah dari suatu tulang.

Bagian ini disebut pusat-pusat penulangan primer. Sesudah itu tampak pada satu

atau kedua ujung-ujungnya yang disebut pusat-pusat penulangan sekunder.7

Bagian-bagian dari perkembangan tulang panjang adalah sebagai berikut:

1. Diafisis

Diafisis merupakan bagian dari tulang panjang yang dibentuk oleh pusat

penulangan primer, dan merupakan korpus dari tulang.

2. Metafisis

2

Metafisis merupakan bagian tulang yang melebar di dekat ujung akhir

batang (diafisis).

3. Lempeng epifisis

Lempeng epifisis adalah daerah pertumbuhan longitudinal pada anak-anak,

yang akan menghilang pada tulang dewasa.

4. Epifisis

Epifisis dibentuk oleh pusat-pusat penulangan sekunder.

Gambar 1. Perkembangan tulang panjang (dikutip dari kepustakaan 7)

V. PATOFISIOLOGI

Tahap patogenesis pertama pada perkembangan myeloma adalah munculnya

sejumlah sel plasma clonal yang secara klinis dikenal MGUS (monoclonal

gammanopathy of undetermined significance). Pasien dengan MGUS tidak

memiliki gejala atau bukti dari kerusakan organ, tetapi memiliki 1% resiko progresi

menjadi myeloma atau penyakit keganasan yang berkaitan.8

Perkembangan sel plasma maligna ini mungkin merupakan suatu proses

multi langkah, diawali dengan adanya serial perubahan gen yang mengakibatkan

penumpukan sel plasma maligna, adanya perkembangan perubahan di lingkungan

mikro sumsum tulang, dan adanya kegagalan sistem imun untuk mengontrol

3

penyakit. Dalam proses multilangkah ini melibatkan di dalamnya aktivasi onkogen

selular, hilangnya atau inaktivasi gen supresor tumor, dan gangguan regulasi gen

sitokin. 1

Keluhan dan gejala pada pasien MM berhubungan dengan ukuran massa

tumor, kinetik pertumbuhan sel plasma dan efek fisikokimia imunologik dan

humoral produk yang dibuat dan disekresi oleh sel plasma ini, seperti antara lain

paraprotein dan faktor pengaktivasi osteoklastik (osteoclastic activating

factor/OAF). 1

Paraprotein dalam sirkulasi dapat memberi berbagai komplikasi, seperti

hipervolemia, hiperviskositas, diatesis hemoragik dan krioglobulinemia. Karena

pengendapan rantai ringan, dalam bentuk amiloid atau sejenis, dapat terjadi

terutama gangguan fungsi ginjal dan jantung. Faktor pengaktif osteoklas (OAF)

seperti IL1-β, limfotoksin dan tumor necrosis factor (TNF) bertanggung jawab atas

osteolisis dan osteoporosis yang demikian khas untuk penyakit ini. Karena kelainan

tersebut pada penyakit ini dapat terjadi fraktur (mikro) yang menyebabkan nyeri

tulang, hiperkalsemia dan hiperkalsiuria. Konsentrasi imunoglobulin normal dalam

serum yang sering sangat menurun dan fungsi sumsum tulang yang menurun dan

neutropenia yang kadang-kadang ada menyebabkan kenaikan kerentanan terhadap

infeksi.1

Gagal ginjal pada MM disebabkan oleh karena hiperkalsemia, adanya

deposit mieloid pada glomerulus, hiperurisemia, infeksi yang rekuren, infiltrasi sel

plasma pada ginjal, dan kerusakan tubulus ginjal oleh karena infiltrasi rantai berat

yang berlebihan. Sedangkan anemia disebabkan oleh karena tumor menyebabkan

penggantian sumsum tulang dan inhibisi secara langsung terhadap proses

hematopoeisis, perubahan megaloblastik akan menurunkan produksi vitamin B12

dan asam folat.1

VI. DIAGNOSIS

Diagnosis multiple myeloma dapat ditegakkan melalui gejala klinis,

pemeriksaan laboratorium, pemeriksaan radiologi, dan pemeriksaan patologi

anatomi.

a. Gejala klinis

4

Myeloma dibagi menjadi asimptomatik myeloma dan simptomatik atau

myeloma aktif, bergantung pada ada atau tidaknya organ yang berhubungan dengan

myeloma atau disfungsi jaringan, termasuk hiperkalsemia, insufisiensi renal,

anemia, dan penyakit tulang (Tabel 1). Gejala yang umum pada multiple myeloma

adalah lemah, nyeri pada tulang dengan atau tanpa fraktur ataupun infeksi. Anemia

terjadi pada sekitar 73% pasien yang terdiagnosis. Lesi tulang berkembang pada

kebanyakan 80% pasien. Pada suatu penelitian, dilaporkan 58% pasien dengan

nyeri tulang. Kerusakan ginjal terjadi pada 20 sampai 40% pasien.2,4

Fraktur patologis sering ditemukan pada multiple myeloma seperti fraktur

kompresi vertebra dan juga fraktur tulang panjang (contoh: femur proksimal).

Gejala-gejala yang dapat dipertimbangkan kompresi vertebra berupa nyeri

punggung, kelemahan, mati rasa, atau disestesia pada ekstremitas. Imunitas humoral

yang abnormal dan leukopenia dapat berdampak pada infeksi yang melibatkan

infeksi seperti gram-positive organisme (eg, Streptococcus pneumoniae,

Staphylococcus aureus) dan Haemophilus influenzae.9

Kadang ditemukan pasien datang dengan keluhan perdarahan yang

diakibatkan oleh trombositopenia. Gejala-gejala hiperkalsemia berupa somnolen,

nyeri tulang, konstipasi, nausea, dan rasa haus.10

Pada pemeriksaan fisis dapat ditemukan :1,11

Pucat yang disebabkan oleh anemia

Ekimosis atau purpura sebagai tanda dari thrombositopeni

Gambaran neurologis seperti perubahan tingkat sensori , lemah, atau carpal

tunnel syndrome.

Amiloidosis dapat ditemukan pada pasien multiple myeloma seperti

makroglossia dan carpal tunnel syndrome.

Gangguan fungsi organ visceral seperti ginjal, hati, otak, limpa akibat

infiltrasi sel plasma (jarang).

5

Tabel 1 dan 2. Kriteria diagnostik multiple myeloma aktif dan kriteria staging

internasional. (dikutip dari kepustakaan 12)

b. Laboratorium

Pasien dengan multiple myeloma, secara khas pada pemeriksaan urin rutin

dapat ditemukan adanya proteinuria Bence Jones. Dan pada apusan darah tepi,

didapatkan adanya formasi Rouleaux. Selain itu pada pemeriksaan darah rutin,

anemia normositik normokrom ditemukan pada hampir 80% kasus. Jumlah leukosit

umumnya normal, namun dapat juga ditemukan pancytopenia, koagulasi yang

abnormal dan peningkatan LED. 5,6,11,13

.

6

c. Gambaran radiologi

1) Foto polos x-ray

Gambaran foto x-ray dari multiple myeloma berupa lesi litik multiple,

berbatas tegas, punch out, dan bulat pada calvaria, vertebra, dan pelvis. Lesi

terdapat dalam ukuran yang hampir sama. Lesi lokal ini umumnya berawal di

rongga medulla , mengikis tulang, dan secara progresif menghancurkan tulang

kortikal. Sebagai tambahan, tulang pada pasien myeloma, dengan sedikit

pengecualian, mengalami demineralisasi difus. Pada beberapa pasien, ditemukan

gambaran osteopenia difus pada pemeriksaan radiologi. 4,6,14,15

Saat timbul gejala sekitar 80-90% di antaranya telah mengalami kelainan

tulang. Film polos memperlihatkan :

Osteoporosis umum dengan penonjolan pada trabekular tulang, terutama

vertebra yang disebabkan oleh keterlibatan sumsum pada jaringan myeloma.

Hilangnya densitas vertebra mungkin merupakan tanda radiologis satu-

satunya pada myeloma multiple. Fraktur patologis sering dijumpai.

Fraktur kompresi pada corpus vertebra , tidak dapat dibedakan dengan

osteoprosis senilis.

Lesi-lesi litik “punch out lesion” yang menyebar dengan batas yang jelas,

lesi yang berada di dekat korteks menghasilkan internal scalloping.

Ekspansi tulang dengan perluasan melewati korteks , menghasilkan massa

jaringan lunak.

Walaupun semua tulang dapat terkena, distribusi berikut ditemukan pada suatu

penelitian yang melibatkan banyak kasus : kolumna vertebra 66%, costa 44%,

calvaria 41%, pelvis 28%, femur 24%, clavicula 10% dan scapula 10%.15

7

Gambar 2. Foto skull lateral yang menggambarkan sejumlah lesi litik “punch out

lesion” yang khas pada calvaria, yang merupakan karakteristik dari gambaran multiple

myeloma. (dikutip dari kepustakaan 16)

e

Gambar 3. Foto pelvic yang menunjukkan fokus litik kecil yang sangat banyak

sepanjang tulang pelvis dan femur yang sesuai dengan gambaran multiple myeloma.

(dikutip dari kepustakaan 9)

8

Gambar 4. Foto femur menunjukkan adanya endosteal scalloping (erosi pada cortex

interna) pada pasien dengan multiple myeloma. (dikutip dari kepustakaan 9)

2) CT-Scan

CT Scan menggambarkan keterlibatan tulang pada myeloma serta menilai

resiko fraktur pada tulang yang kerusakannya sudah berat. Diffuse osteopenia dapat

memberi kesan adanya keterlibatan myelomatous sebelum lesi litik sendiri terlihat.

Pada pemeriksaan ini juga dapat ditemukan gambaran sumsum tulang yang

tergantikan oleh sel tumor, osseous lisis, destruksi trabekular dan korteks. Namun,

pada umumnya tidak dilakukan pemeriksaan kecuali jika adanya lesi fokal. 6,9,17,18

Gambar 5. CT Scan sagital T1 – gambaran weighted pada vertebra lumbalis me-

9

nunjukkan adanya infiltrasi difus sumsum yang disebabkan oleh multiple myeloma.

(dikutip dari kepustakaan 17)

Gambar 6. Lytic expansile mass dari C5. Pada CT Scan tranversal C5 menunjukkan

adanya perluasan massa jaringan lunak (expansile soft-tissue mass) pada sepanjang

sisi kanan Vertebra Cervikal 5 dengan kerusakan tulang terkait. (dikutip dari

kepustakaan 4)

3) MRI

MRI potensial digunakan pada multiple myeloma karena modalitas ini baik

untuk resolusi jaringan lunak. Secara khusus, gambaran MRI pada deposit myeloma

berupa suatu intensitas bulat , sinyal rendah yang fokus di gambaran T1, yang

menjadi intensitas sinyal tinggi pada sekuensi T2. 6,15,17

Namun, hampir setiap tumor muskuloskeletal memiliki intensitas dan pola

menyerupai myeloma. MRI meskipun sensitif terhadap adanya penyakit namun

tidak spesifik. Pemeriksaan tambahan untuk diagnosis multiple myeloma seperti

pengukuran nilai gamma globulin dan aspirasi langsung sumsum tulang untuk

menilai plasmasitosis. Pada pasien dengan lesi ekstraosseus, MRI dapat berguna

untuk menentukan tingkat keterlibatan dan untuk mengevaluasi kompresi tulang.6,17

10

Gambar 7. Foto potongan sagital T1 weighted-MRI pada lumbar-sakral memperlihatkan

adanya diffusely mottled marrow yang menunjukkan adanya diffuse involvement pada

sumsum tulang dengan multiple myeloma. Juga didapatkan gambaran fraktur kompresi

pada seluruh vertebra yang tervisualisasi. Pada V-T10 terdapat adanya focal mass-like

lesion yang menunjukkan suatu plasmacytoma. (dikutip dari kepustakaan 19)

4) Radiologi Nuklir

Myeloma merupakan penyakit yang menyebabkan overaktifitas pada

osteoklas. Scan tulang radiologi nuklir mengandalkan aktifitas osteoblastik (formasi

tulang) pada penyakit dan belum digunakan rutin, pemeriksaan ini menggunakan

radiofarmaka Tc-99m senyawa kompleks fosfat yang diinjeksikan secara intravena.

Tingkat false negatif skintigrafi tulang untuk mendiagnosis multiple myeloma

tinggi. Scan dapat positif pada radiograf normal, membutuhkan pemeriksaan lain

untuk konfirmasi.6,20

11

Gambar 8. FDG PET scan pada pasien multiple myeloma dengan difuse yang berat

disertai focal disease. (dikutip dari kepustakaan 21)

5) Angiografi6

Gambaran angiografi tidak spesifik. Tumor dapat memiliki zona perifer dari

peningkatan vaskularisasi. Secara umum, teknik ini tidak digunakan untuk

mendiagnosis multiple myeloma.

d. Patologi Anatomi6,15

Pada pasien multiple myeloma , sel plasma berproliferasi di dalam sumsum

tulang. Sel-sel plasma memiliki ukuran yang lebih besar 2 – 3 kali dari limfosit,

dengan nuklei eksentrik licin (bulat atau oval) pada kontur dan memiliki halo

perinuklear. Sitoplasma bersifat basofilik.

12

Gambar 9. Aspirasi sumsum tulang memperlihatkan sel-sel plasma multiple myeloma.

Tampak sitoplasma berwarna biru, nukleus eksentrik, dan zona pucat perinuclear (halo).

(dikutip dari kepustakaan 6)

Gambar 10. Biopsi sumsum tulang menunjukkan lembaran sel-sel plasma ganas pada

multiple myeloma (dikutip dari kepustaan 6)

Kriteria minimal untuk menegakkan diagnosis multiple myeloma pada

pasien yang memiliki gambaran klinis multiple myeloma dan penyakit jaringan

konektif, metastasis kanker, limfoma, leukemia, dan infeksi kronis telah dieksklusi

adalah sumsum tulang dengan >10% sel plasma atau plasmasitoma dengan salah

satu dari kriteria berikut :1

- Protein monoclonal serum (biasanya >3g/dL)

- Protein monoclonal urine

- Lesi litik pada tulang

Sistem derajat multiple myeloma1,3,6,11

Saat ini ada dua derajat multiple myeloma yang digunakan yaitu Salmon Durie

system yang telah digunakan sejak 1975 dan the International Staging System yang

dikembangkan oleh the International Myeloma Working Group dan diperkenalkan

pada tahun 2005.

13

Salmon Durie staging :

a) Stadium I

• Level hemoglobin lebih dari 10 g/dL

• Level kalsium kurang dari 12 mg/dL

• Gambaran radiograf tulang normal atau plasmositoma soliter

• Protein M rendah (mis. IgG < 5 g/dL, Costa < 3 g/dL, urine < 4g/24

jam)

b) Stadium II

• Gambaran yang sesuai tidak untuk stadium I maupun stadium III

c) Stadium III

• Level hemoglobin kurang dari 8,5 g/dL

• Level kalsium lebih dari 12 g/dL

• Gambaran radiologi penyakit litik pada tulang

• Nilai protein M tinggi (mis. IgG >7 g/dL, Costa > 5 g/dL, urine > 12

g/24 jam)

d) Subklasifikasi A meliputi nilai kreatinin kurang dari 2 g/dL

e) Subklasifikasi B meliputi nilai kreatinin lebih dari 2 g/dl

International Staging System untuk multiple myeloma

a) Stadium I

• β2 mikroglobulin ≤ 3,5 g/dL dan albumin ≥ 3,5 g/dL

• CRP ≥ 4,0 mg/dL

• Plasma cell labeling index < 1%

• Tidak ditemukan delesi kromosom 13

• Serum Il-6 reseptor rendah

• durasi yang panjang dari awal fase plateau

b) Stadium II

• Beta-2 microglobulin level >3.5 hingga <5.5 g/dL, atau

• Beta-2 microglobulin <3.5g/dL dan albumin <3.5 g/dL

c) Stadium III

14

• Beta-2 microglobulin >5.5 g/dL

VII. DIAGNOSIS BANDING

Diagnosis multiple myeloma seringkali jelas karena kebanyakan pasien

memberikan gambaran klinis khas atau kelainan hasil laboratorium, termasuk trias

berikut :1

• Protein M serum atau urin (99% kasus)

• Peningkatan jumlah sel plasma sumsum tulang

• Lesi osteolitik dan kelainan abnormal lain pada tulang.

Keadaan yang dapat menjadi diagnosis banding multiple myeloma berupa

metastasis tumor ke tulang.22

Delapan puluh persen penyebaran tumor ganas ke tulang disebabkan oleh

keganasan primer payudara, paru, prostat, ginjal dan kelenjar gondok. Penyebaran

ini ternyata ditemukan lebih banyak di tulang skelet daripada ekstremitas. Bone

Survey atau pemeriksaan tulang-tulang secara radiografik konvensional adalah

pemeriksaan semua tulang-tulang yang paling sering dikenai lesi-lesi metastatik

yaitu skelet ekstremitas bagian proksimal. Sangat jarang lesi megenai sebelah distal

siku atau lutut. Bila ada lesi pada bagian tersebut harus dipikirkan kemungkinan

multiple myeloma.22

Gambaran radiologik dari metastasis tulang terkadang bisa memberi

petunjuk dari mana asal tumor. Sebagian besar proses metastasis memberikan

gambaran “lytic” yaitu bayangan radiolusen pada tulang. Sedangkan gambaran

"blastic" adalah apabila kita temukan lesi dengan densitas yang lebih tinggi dari

tulang sendiri. Keadaan yang lebih jarang ini kita temukan pada metastasis dari

tumor primer seperti prostat, payudara, lebih jarang pada karsinoma kolon, paru,

pankreas. Sedangkan pada multiple myeloma ditemukan gambaran lesi litik

multiple berbatas tegas, punch out, dan bulat. Selain gambaran radiologik,

ditemukannya proteinuri Bence Jones pada pemeriksaan urin rutin dapat

menyingkirkan adanya metastasis tumor ke tulang. 22

15

Gambar 11. Foto pelvic pada

metastasis tumor payudara ke tulang

memberikan gambaran osteolytic.

(dikutip dari kepustakaan 23)

Gambar 12. Foto pelvic pada multiple

myeloma menunjukkan adanya

multiple lytic lesions pada sepanjang

pelvis dan femur. (dikutip dari

kepustakaan 9)

VIII. PENGOBATAN

Pada umumnya, pasien membutuhkan penatalaksanaan karena nyeri pada

tulang atau gejala lain yang berhubungan dengan penyakitnya. Regimen awal yang

paling sering digunakan adalah kombinasi antara thalidomide dan dexamethasone.

Kombinasi lain berupa agen nonkemoterapeutik bartezomib dan lenalidomide

sedang diteliti. Bartezomib yang tersedia hanya dalam bentuk intravena merupakan

inhibitor proteosom dan memiliki aktivitas yang bermakna pada myeloma.

Lenalidomide , dengan pemberian oral merupakan turunan dari thalidomide.2,5

Setelah pemberian terapi awal (terapi induksi) terapi konsolidasi yang

optimal untuk pasien berusia kurang dari 70 tahun adalah transplantasi stem sel

autolog. Radioterapi terlokalisasi dapat berguna sebagai terapi paliatif nyeri pada

tulang atau untuk mengeradikasi tumor pada fraktur patologis. Hiperkalsemia dapat

diterapi secara agresif, imobilisasi dan pencegahan dehidrasi. Bifosfonat

mengurangi fraktur patologis pada pasien dengan penyakit pada tulang.3,14

16

Gambar 11. Pendekatan penatalaksanaan pada pasien baru terdiagnosis multiple

myeloma(MM). (dikutip dari kepustakaan 2)

IX. PROGNOSIS

Meskipun rara-rata pasien multiple myeloma bertahan kira-kira 3 tahun, beberapa

pasien yang mengidap multiple myeloma dapat bertahan hingga 10 tahun

tergantung pada tingkatan penyakit.12

Berdasarkan derajat stadium menurut Salmon Durie System , angka rata-rata pasien

bertahan hidup sebagai berikut : 6

• Stadium I > 60 bulan

• Stadium II , 41 bulan

• Stadium III , 23 bulan

• Stadium B memiliki dampak yang lebih buruk.

17

Berdasarkan klasifikasi derajat penyakit menurut the International staging system

maka rata-rata angka bertahan hidup pasien dengan multiple myeloma sebagai

berikut :6

• stadium I , 62 bulan

• stadium II, 44 bulan

• Stadium III, 29 bulan.

18

DAFTAR PUSTAKA

1. Syahrir, Mediarty. Mieloma Multipel dan Penyakit Gamopati Lain. Buku Ajar – Ilmu Penyakit Dalam Jilid II Edisi IV. Penerbit Departemen Ilmu Penyakit Dalam, FKUI. Jakarta: 2006.

2. Palumbo,Antonio M.D. and Anderson,Kenneth M.D. Medical Progress Multiple Myeloma. The New England Journal of Medicine, [online]. 2011;364:1046-60 [cited 2011 April 5]. Available from: http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMra1011442

3. Wenqi, Jiang. Mieloma Multipel. Buku Ajar – Onkologi Klinis Edisi 2. Balai Penerbit FKUI. Jakarta: 2008.

4. Angtuaco, Edgardo J.C, M.D, et al. Multiple Myeloma: Clinical Review and Diagnostic Imaging. Departement of Radiology and the Myeloma Institute, University of Arkansas, [online]. 2004 [cited 2011 April 5]. Available from: http://radiology.rsna.org/content/231/1/11.full.pdf+html

5. Fauci, Braunwald, Kasper, et al. Plasma Cell Disorder in Harrison’s – Principles of Internal Medicine 17th Edition. The McGraw-Hill Companies, Inc. US: 2008.

6. Besa, Emmanuel C, M.D. Multiple Myeloma. Medscape Reference, [online] 2011 [cited 2011 April 5]. Available from: http://emedicine.medscape.com/article/204369-overview

7. Baron, Rolland, DDS,PhD. Anatomy and Ultrastructure of Bone Histogenesis, Growth and Remodelling. Endotext – The most accesed source endocrinology for Medical Professionals, [online]. 2008 [cited 2011 April 5]. Available from: http://www.endotext.org/parathyroid/parathyroid1/parathyroid1.html

8. Belch, Andrew R,MD, et al. Multiple Myeloma Patient Handbook. Multiple Myeloma Canada, [online]. 2007 [cited 2011 April 5]. Available from: http://myeloma.org/pdfs/PHCanada.pdf

9. Ki Yap, Dr. Multiple Myeloma. Radiopaedia.org, [online]. 2010 [cited 2011 April 5]. Available from: http://radiopaedia.org/articles/multiple-myeloma-1

10.______. Multiple Myeloma Research. Department of Radiology, College of Medicine, University of Arkansas for Medical Sciences, [online] [cited 2011 April 5]. Available from: http://www.uams.edu/radiology/info/research/multiple_myeloma/default. asp

11.Schmaier, Alvin H.,MD, et al. Multiple Myeloma and Plasmacytoma - Hematology for the Medical Student. Lippincott Williams & Wilkins. United States of America: 2003.

12.Vickery, Eric, PA-C. Multiple myeloma: Vague symptoms can challenge diagnostic skill. Journal of the American Academy of Physician Assistans, [online]. 2008 [cited 2011 April 5]. Available from:

19

http://www.jaapa.com/multiple-myeloma-vague-symptoms-can-challenge-diagnostic-skills/article/121750/

13.Reyna, Rolando. Lytic Lesion in Multiple Myeloma – Radiology Teaching Files. MyPACS.net, [online]. 2005 [cited 2011 April 5]. Available from: http://www.mypacs.net/cases/LYTIC-LESIONS-IN-MULTIPLE-MYELOMA-1664181.html

14.______. Guidelines on the Diagnosis and Management of Multiple Myeloma. UK Myeloma Forum, [online]. [cited 2011 April 5]. Available from: http://www.ukmf.org.uk/guidelines/gdmm/context.htm

15.Kumar, Cotran, Robbins. Mieloma Multipel dan Gangguan Sel Plasma Terkait – Buku Ajar Patologi Edisi 7, Robbins volume 2. Penerbit Buku Kedokteran EGC. Jakarta: 2004.

16.Brant, William E.,et al. Fundamentals of Diagnostic Radiology – 2nd Ed. Lippincott Williams & Wilkins. 2007.

17.Berquist, Thomas H. Musculoskeletal Imaging Companion. Lippincott Williams & Wilkins. 2007.

18.______. Cardiothoracic Pulmonary Imaging Correlation Conference – Case of the Week. Virginia Commonwealth University Health System, [online]. 2009 [cited 2011 April 5]. Available from: http://www.vcuthoracicimaging.com/Historyanswer.aspx?qid=9&fid=1

19.______. MRI of Multiple Myeloma. Science Photo Library, [online]. [cited 2011 April 6]. Available from: http://www.sciencephoto.com/images/download_lo_res.html?id=771340876

20.______. Pelayanan Kedokteran Nuklir Diagnostik. Bagian Radiologi, Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta, [online]. 2005 [cited 2011 April 16]. Available from: http://www.radiologi.ugm.ac.id/kednuklirdiagnosis.html

21.______. Multiple Myeloma – PET CT Scan Images. Department of Radiology, College of Medicine, University of Arkansas for Medical Sciences, [online] [cited 2011 April 5]. Available from: http://www.uams.edu/radiology/info/clinical/pet/images.asp

22.Susworo, dr. Penyebaran Tumor Ganas di Tulang: Aspek Diagnostik dan Terapi. Cermin Dunia Kedokteran, [online]. 1981 [cited 2011 April 16]. Available from: http://www.kalbe.co.id/files/cdk/files/08PenyebaranTumor GanasdiTulang023. pdf/08PenyebaranTumorGanasdiTulang023.html

23.Weber, Kristy, MD. Rounds 2: Treatment of Metastatic Bone. The Johns Hopkins Arthritis Center, [online]. 2006 [cited 2011 April 16]. Available from: http://www.hopkins-arthritis.org/physician-corner/cme/rheumatology-rounds/metastatic_bone_disease_rheumrounds2.html

20

LAMPIRAN

21