1/19/2006

Joint Annual Meeting of the American Epilepsy Society and the American Clinical Neurophysiology Society

Reformulating the ketogenic diet:eight decades overdue

Hot Topics SymposiumElizabeth A. Thiele, MD PhD

Massachusetts General HospitalHarvard Medical School

2Faculty Disclosure

3

• Classic Ketogenic Diet– History and formulation– MCT Diet

• Ketogenic diet 2005

• Variations on a theme:– Modified Atkins Diet– Low Glycemic Index Treatment

• Where do we go from here?

Dietary treatments for Intractable Epilepsy

Reformulating the ketogenic diet:eight decades overdue

4The Ketogenic Diet:  History

• Fasting as a treatment for epilepsy was described in the Bibleand in texts from the Middle Ages– Hippocrates, “Sacred Disease”, wrote that modification of diet required

to treat epilepsy– Erasistratus 3rd century BC­ “one inclining to epilepsy should be made

to fast without mercy and be put on short rations”– Galen, 2nd century AD recommended dietary restrictions in treatment of

epilepsy

• In 1911, first modern use of diet in medical literature by Frenchphysicians Guelpa and Marie.

The Ketogenic Diet:  History

5

• In 1921, Dr. Rawle Geyelin reported to the AMA the successfultreatment of epilepsy by fasting, by osteopath Dr. HughConklin.

• Conklin believed epilepsy was caused by intoxication from thePeyer’s patches of the intestine, so he developed program to“put intestines at rest”.

• He would fast patients, with water only, for as long astolerated, up to 25 days

The Ketogenic Diet:  History

The Ketogenic Diet:  History

6

• 1924:  The “Ketogenic Diet” was designed to mimic starvation.– First described at the Mayo Clinic, with 1 g of protein per kilogram of

body weight in children, 10­15 g of carbohydrate per day, and theremainder of calories as fat.  Subsequent reports from Harvard, Univ. ofRochester.

• 1927: Talbot at  MGH, Harvard described the protocol still usedfor calculating and initiating diet:– 36­48 hours of fasting to hasten production of ketosis– gradually increasing amounts of dietary fats introduced over several

days during hospitalization– Maintenance on diet:

• Specific meal plans requiring weighing of all foods• Caloric restriction to 75%• Fluid restriction to 80%

The Ketogenic Diet:  History

The Ketogenic Diet:  History

7

• Because bromides and phenobarbital were the onlymedications available at the time, there was a flurry of clinicaland research activities on the Ketogenic Diet.

• The diet was widely used during the 1930’s, but it fell out ofvogue when diphenylhydantoin was introduced in 1938.Compared with DPH treatment, the diet was viewed as difficult,rigid, and expensive.

The Ketogenic Diet:  History

The Ketogenic Diet:  History

8

• In 1971, Huttenlocher et al. described the Medium ChainTriglyceride (MCT) diet ­­ an attempt to make the classicketogenic diet more palatable.

• MCT oil is more ketogenic per calorie compared with otherfats, and therefore permits a greater bulk of other foods.

• However, the MCT diet is associated with nausea, diarrhea,and bloating.

The Ketogenic Diet:  History

The Ketogenic Diet:  History

9The Ketogenic Diet:

Resurgence of popularity

• Ketogenic diet in popular culture– 1993:  First do no harm (Charlie Foundation)

• Ketogenic diet in medical literature:Medline citations (ketogenic diet and epilepsy):– 1965­1995 56 in 31 years– 1996­2005 243 in 9 years

• Ketogenic diet in the kitchen:   The Atkins diet?

The Ketogenic Diet:Resurgence of popularity

10Ketogenic Diet vs American Diet

Ketogenic Diet vs American Diet

American Diet

CarbsFats

Protein

Ketogenic Diet

Fats

ProteinCarbs

American DietKetogenic Diet

ProteinCarbs

11Ketogenic Diet:  Formulation

• Calories ­ based on age, ideal body weight, and current intake.• Protein ­ RDA or above.• Vitamins and minerals –RDI

• Ratio is limited by protein requirement

Ketogenic ratioRatio (by grams)     Fat : (Protein + Carbohydrate)

i.e. 4:1 ratio implies 4 grams of fat to1 gram combined of protein and carbohydrate.

Ketogenic Diet:  Formulation

12

Seizure ControlAuthor Year # Pts >90% 90­50% <50%Peterman 1925 37  60%  35%  5%Helmholz 1927 91  31%  23%  46%Wilkins 1937 30  24%  21%  50%Livingston 1954 300  43%  34%  22%Huttenlocheret al. ­­ MCT

1971 12 ­­­ 50%  50%

Trauner ­ MCT  1985 17  29%  29%  42%Sills et al. ­ MCT 1986 50  24%  20%  56%Kinsman et al.  1992 58  29%  38%  33%Freeman et al.  1998 125  34%  26%  40%Katyal et al. 2000 42  38%  33%  29%

overall 762 37% 30% 33%

Ketogenic Diet:Efficacy in children with intractable epilepsy

Ketogenic Diet:Efficacy in children with intractable epilepsy

13Ketogenic Diet:  Published data

• 22 retrospective and prospective studies publishedevaluating clinical efficacy in children with intractable epilepsyfrom 1925­2005 (13 over past 6 years)

• 2 retrospective studiesevaluating efficacy in treatment of infantile spasms

• 1 prospective studyevaluating efficacy in adults with refractory epilepsy

Ketogenic Diet:  Published data

14

The Ketogenic Diet in children:Outcome by Seizure Type

Seizure Type >90% Seizure ReductionMyoclonic 69%Atonic­drop 69%Absence 75%Atypical absence 75%Tonic­clonic 48%Tonic 33%Complex partial 53%Simple partial 100%

from Swink et al. 1997

The Ketogenic Diet in children:Outcome by Seizure Type

15Ketogenic Diet 2005

• Classic diet: child fasts until in ketosis, hospitalization 5­7 days• Maybe not necessary:

– Wirrell et al JCN 200214 patients initiated on KGD without initial fast; 6 as outpatient

– Kim et al Pediatrics 200441 patients initiated without fast, with increasing calories over 3 days

– Bailey et al (in preparation)73 patients initiated without fast

• Charlie Foundation survey of ketogenic diet programs (2002­present)– 27 programs responded:

• 16 programs initiate with a fast (most are overnight fast; max. 48h fast)• 9 programs initiate with no fast• 2 programs use both approaches

Is fasting necessary?

16Ketogenic Diet 2005

• Advantages of diet initiation without fast– Shortened hospitalization (2 vs. 7 days)

• But hospitalization still recommended for diet initiation– Less physiologically stressful

• Reduced acidosis• Reduced hypoglycemia

– Less psychologically stressful

Ketosis is readily achieved and efficacy appears similar

Is fasting necessary?

17Variations on the theme:  Modified Atkins Diet

18Atkins for Seizures

Kossoff, et al Neurology 2003

• Case series of 6 patients (4 over age 18 yr); 2003• Prospective study of 20 patients, 16/20 completed 6 mo study;

in press65% with 50% reduction in seizure35% greater than 90% reduction in seizures

Atkins for Seizures

19Atkins for seizures, Kossoff et al

• Modified Atkins protocol:– Outpatient initiation– No initial fast– No caloric, fluid restriction– No weighing of foods; no specific meal plans– CHO limited to 10 gm/day for first month; subsequent liberalization to

15­20 gm/day if too restrictive

Atkins for Seizures

20

KGD  LGIT 

Variations on the theme:  Low Glycemic Index Treatment

21Glycemic Index (GI) defined

The two hour blood sugar response ofa high­GI food versus a low­GI food

Reference food (Glucose, GI=100)

Bloo

d gl

ucos

e

Bloo

d gl

ucos

eTime Time

Test food with equal wt carbohydrateGI=40

Glycemic Index (GI)

22Glycemic Index (GI) examples

Examples of foods with various glycemic index:

Fruits Breads

HIGH Melons BagelsMODERATE Apple Whole Grain BreadLOW Grapefruit Whole Grain Bread 2.5 ­ 3 gms fiber

Glycemic Index (GI)

23Ketogenic Diet vs American Diet vs LGIT

American Diet

CarbsFats

Protein

Ketogenic Diet

Fats

ProteinCarbs

American DietKetogenic Diet

ProteinCarbs

Carbs 4%Protein 6%

Fat 90%

Carbs 50­60%Protein 10­20%

Fat 30­40%

24Ketogenic Diet vs American Diet vs LGIT

American Diet

CarbsFats

Protein

Ketogenic Diet

Fats

ProteinCarbs

American DietKetogenic Diet

ProteinCarbs

Protein

Fat

Low GI Carbs

LGITLGI Carbs 10%Protein 20­30%

Fat 60­70 %

Carbs 4%Protein 6%

Fat 90%

Carbs 50­60%Protein 10­20%

Fat 30­40%

25Pfeifer and Thiele, Neurology, in press

20 patients initiated on LGIT:­ 9 after a trial of the classic KGD­ 11 prior to initiation of the classic KGD

§ Ages: 5 ­ 34 years§ 7 boys, 13 girls§ average # of previous AED’s = 7§ Seizure frequency: 100/day ­ one/6wks§ Length of treatment: average 20 weeks

(range 2.5 ­124 weeks)

MGH ­ LGIT Program

26

MGH –LGIT Protocol compared to KGD

40 gm/dayGI < 50

10 gm/dayCarbohydrate

Daily Multivitamin and Calcium supplement

General guidelinesRough portion control

Precise menu planPrecise weighing

Management

Roughly limited by CHOlimitation

Strictly calculatedTotal calories

LGITKGD

Pfeifer and Thiele, Neurology, in press

27

§ Seizure type:§ Generalized: 10§ Partial onset: 8§ Lennox Gastaut: 2

§ Various seizure etiologies:§ Aicardi syndrome§ NF1§ complex 1 mitochondrial disease§ frontal encephalocele§ meconium aspiration§ cerebral hemorrhage§ unknown

MGH LGIT Cases:Seizure characterization

Pfeifer and Thiele, Neurology, in press

28

0

1

2

3

4

5

6

7

8

No Change <50% 50­90% >90%

Percent Seizure Reduction

# of

 Pat

ient

s

GeneralizedPartial OnsetLennox­Gastaut

50%

25%15%

MGH LGIT Cases:Efficacy by Seizure type

Pfeifer and Thiele, Neurology, in press

29The low glycemic index treatment in pediatric epilepsy

MGH LGIT program: an update

– 36 patients now started on LGIT with no prior dietary therapy:• 25 F, 11 M• Average age: 10.4 (3­19 years)• 69% with numerous daily seizures• 2.5 ACDs at initiation (1­7); 3 prior ACDs (0­9)

30The low glycemic index treatment in pediatric epilepsy

MGH LGIT program: an update

– 36 patients now started on LGIT with no prior dietary therapy:• 25 F, 11 M• Average age: 10.4 (3­19 years)• 69% with numerous daily seizures• 2.5 ACDs at initiation (1­7); 3 prior ACDs (0­9)

0

2

4

6

8

10

12

14

No Change <50% 50­90% >90%

Percent Seizure Reduction

# of

 Pat

ient

s 25%31%

25%19%

31KGD, modified Atkins and LGIT

how do they compare?

Calculated diet compositions for:• 8 year old child, 50% weight and height• Calculations with Nutritionist Pro and Keto Calculator• KGD   ­­­­­ Modified Atkins ­­­­­ LGIT

KGD, modified Atkins and LGITHow do they compare?

32KGD, modified Atkins and LGIT

how do they compare?

Calculated diet compositions for:• 8 year old child, 50% weight and height• Calculations with Nutritionist Pro and Keto Calculator

KGD, modified Atkins and LGITHow do they compare?

0.7 : 14 : 1Diet ratio182018201820Total calories

61%12390%182Fat28%1276%31Protein11%502.3%104%14.5Carbohydrate

%kcalgm%kcalgm%kcalgm

Low glycemicindex (LGIT)

Modified Atkinsdiet

Ketogenic diet(4:1)

33Dietary therapy in epilepsy:where do we go from here?

• Classic KGD– ? Most effective treatment available for intractable epilepsy– However, implementation and restrictions difficult for child and family– Would initiation without fast, and liberalization of fluids make more

“doable”?• Current alternatives­­­modified Atkins and LGIT

– Both very promising initial observations­­­need broader experience.– Multicenter trials comparing efficiacy and tolerability

• But why do these diets work?

Dietary therapy in epilepsy:where do we go from here?