Renale Nebenwirkungen neuer - Nephrologisches Seminar · RENALE NEBENWIRKUNGEN DER „SMALL MOLECULES“ Int J Mol Science 2016 2018 Prof. Dr. Martin Zeier Nierenzentrum Heidelberg

Medizinische Universitätsklinik Heidelberg Innere Medizin I – Sektion Nephrologie Im Neuenheimer Feld 162, 69120 Heidelberg

Renale Nebenwirkungen neuer Tumormedikamente M. Zeier

Thyrosinkinase-Inhibitoren

VEGF-Rezeptor-Inhibitoren

2018 Prof. Dr. Martin Zeier Nierenzentrum Heidelberg https://www.nierenzentrum-heidelberg.com

Sogenannte „Small Molecules“ fungieren als Inhibitoren des Thyrosin-Kinase-Signalweges und/oder des VEGF-Rezeptors

Thyrosinkinase-Inhibitoren Sunitinib (Sutent) Sorafinib (Nexavar) Imatinib (Glivec) VEGF-Inhibitoren Pazopanib (Votrient) m-TOR-Inhibitoren Temsirolimus

Inhibitoren


• Häufiger Einsatz beim metastasierten Nierenzell-CA

• Relevante Nebenwirkungen auf:

– Blutdruck

– Nierenstrukturen (glomeruläre, interstitiell)

• Reduktion der Nierenmasse durch Tumor-Resektion


Thyrosin-Kinase-Inhibitoren und VEGF-Inhibitoren

• 8 Studien mit TKI

• 4664 Patienten mit metastasiertem NCC

• In der 1. und 2. Linien-Therapie


8 Studien mit TKI / 4664 Patienten mit metastasiertem NCCIn der 1. und 2. Linien-Therapie


RENALE NEBENWIRKUNGEN DER „SMALL MOLECULES“

Int J Mol Science 2016


• Insgesamt 18 Studien mit 18.784 Patienten

– Ergebnisse als AE (adverse event) und SAE

• Hypertonie Häufigkeit

– 37% AE und 11% SAE (Therapie Eskalation)

• Proteinurie Häufigkeit nur in 7 Studien geprüft)

– 21% AE und 3,3% SAE (>3,5 g/d)


Hypertonie und Proteinurie bei TKI

Prädisposition zur Hypertonie bei TKI

GEGEN DEN VEGF-REZEPTOR GERICHTETE THERAPIE

Bevacizumab (Avastin)

„Small molecules“ Sorafinib, Sunitinib, Axitinib, Pazopanib) 2018 Prof. Dr. Martin Zeier Nierenzentrum Heidelberg https://www.nierenzentrum-heidelberg.com

Renale Nebenwirkungen von Bevacizumab

• 72 klinische Studien

• Risiken: Dosis, Tumor-Art, Begleitmedikation

• Hypertonie insgesamt 25,3% high grade Hypertonie 8,2% – RR insgesamt 3,6; high grade 5,17

• Proteinurie insgesamt 18% high grade 2,4% – RR insgesamt 3,36; high grade 5,4

Onco Target 2017 2018 Prof. Dr. Martin Zeier Nierenzentrum Heidelberg https://www.nierenzentrum-heidelberg.com


Pathogenese der Proteinurie bei TKI und VEGF-I

Doppelkontur der Basalmembran


• Am häufigsten thrombotische Mikroangiopathie

• Experimentell VEGF-/- Mausmodell

– Typische Veränderungen einer thrombotischen Mikroangiopathie

– Initial normale Podozyten, die später „abnormal“ aussehen

– Immunhistologisch bis auf Fibrin (++) unauffällig

N Engl J Med 2008


Pathologie der glomerulären Läsionen

N Engl J Med 2008

Case Reports in Oncological Medicine 2017


Sunitinib-Induced Acute Interstitial Nephritis in a Thrombocytopenic Renal Cell Cancer Patient


IMMUNTHERAPIE

Zulassung BCG (Bacillus Calmette-Guérin) für

Blasenkrebs Entdeckung der

Dendritischen Zelle Herstellung Tumor gerichteter monoklonaler Anti-körper

Zulassung IFN-α als adjuvante Therapie für das Melanom

Zulassung Rituximab für Therapie B-Zell-Lymphom

Durchführung des ersten adoptiven T-Zell Immun-therapie

Entdeckung von Checkpoint Inhibitoren

Zulassung der ersten Immuntherapie für Prostata-Carcinom (Sipuleucel-T)

Klonierung des ersten Tumor-antigens

(MAGE-1)

Zulassung IL-2 für Therapie RCC und Melanom (US)

Zulassung des ersten Checkpoint Inhibitoren Ipilimumab für das fortgeschrittene Melanom


Ansätze der Immuntherapie bei Krebserkrankungen – Meilensteine des 20. und 21. Jahrhunderts

1970 1980 1990 2000 2011

Immunologische Komponente bei Spontanregression des Melanoms beschrieben

CHECKPOINT-INHIBITION, IMMUNO-ONCOLOGY – MODE OF ACTION


Ribas et al., N Engl J Med 366, 2012

B7-CTLA-4 and PD-1-PD-L1 Checkpoint Blockade


Tumor:

Freisetzung von

Tumorantigenen

Präsentation von Tumorantigen

gegenüber der T-Zelle

T-Zell-Aktivierung

und Proliferation

Erkennung von

Tumorantigen

durch T-Zellen

Zerstörung

des Tumors

durch T-Zellen

1

4

2

3

5

Die T-Zell-vermittelte antitumorale Immunantwort

Topalian, N Engl J Med 366, 2012

Wolchock et al. N Engl J Med 2017


• Checkpoint Inhibitors = ICI = anti-PD-1 oder CTLA4 genannt – Ipilimumab = anti CTLA-4 antibody (Bristol-Myers Squibb)

– Nivolumab =PD-1 inhibitor (Bristol-Myers Squibb)

– Pembrolizumab =PD-1 inhibitor (Merck Sharp and Dohme)

• Renale Komplikationen: – AKI als seltene Komplikation der ICI Therapie

– Meist interstitielle Nephritis

– Nur einzelne Fälle von akutem Nierenversagen


Checkpoint-Inhibitoren – Immune-Checkpoint Inhibitors

Am J Nephrol 2017


• Inzidenz des akuten Nierenversagens bei 2,2% von insgesamt 3.695 Patienten

• Dialysepflichtiges akutes Nierenversagen 0,6%

• Klinik: Hämaturie (16%), Eosinophilie (21%), Verschlechterung einer bestehenden HTN (11%), Kreatininanstieg überhaupt (100%) and Leukozyturie (68%), nur bei CTLA4-AK: selten Nephrotisches Syndrom


Review zu renalen Nebenwirkungen von Checkpoint-I.

Am J Nephrol 2017

• 752 Patienten, die mit Ipilimumab behandelt wurden

• 2 mit akutem Nierenversagen

• Therapie mit Steroiden, danach Reskonstitution der Nierenfunktion


4 Zyklen des Anti-PD-1 Antikörpers Stabile Nierenfunktion und keine Zeichen einer Rejektion Allerdings in beiden Fällen Progress des Melanoms


EXTRAKORPORALE VERFAHREN IN DER ONKOLOGIE

Nephroonkologie • Innerhalb von Comprehensive cancer centers

– Nierenfunktion ist prognose-relevant

– Nephrologe in der onkologischen Versorgung • Therapie, Diagnostik, Stabilisierung der Nierenfunktion


Renal toxicities of targeted therapies; Target Oncol 2015; 10: 487

Safe administration of an anti-PD-1 antibody to kidney transplant patients: 2 clinical cases and review of the literature; J Immunother 2017; 40: 341

Acute interstitial nephritis related to immune checkpoint inhibitors; Brit Journal of Cancer 2016; 115: 1457

Adverse renal effects of immune checkpoint inhibitors: a narrative review; Am J Nephrol 2017


LITERATUR

Vielen Dank für ihre Aufmerksamkeit!


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