Resistensi Artemisinin Pada Malaria Plasmodium Falciparum Translate

Embed Size (px)

Citation preview

  • 7/26/2019 Resistensi Artemisinin Pada Malaria Plasmodium Falciparum Translate

    1/12

    Penyebaran Resistensi Artemisinin Pada

    Malaria Plasmodium Falciparum

    Latar belakang

    Resistensi artemisinin pada Plasmodium falciparum telah muncul di Asia

    Tenggara dan sekarang menimbulkan ancaman bagi kontrol dan eliminasi malaria.

    Pemetaan batas geogras dalam melawan resitensi ini sangat penting untuk

    strategi perencanaan pencegahan dan eliminasi.

    Metode

    Antara Mei !"" dan April !"#$ kami mendata ".%" orang dewasa dan

    anak&anak dengan malaria falciparum tanpa komplikasi akut pada penelitian

    terbuka di "' lokasi di "! negara () di Asia dan # di Afrika*. Pasien menerimaartesunat$ diberikan secara oral dengan dosis harian baik mg per kilogram berat

    badan per hari atau % mg per kilogram$ selama # hari$ diikuti dengan dosis lan+utan

    # hari yang merupakan standar terapi kombinasi berbasis artemisinin. ,umlah

    parasit dalam sampel darah perifer pasien diukur setiap - +am$ dan waktu paruh

    pembersihan parasit +uga ikut ditentukan.

    asil

    Rata rata waktu paruh pembersihan dari parasit malaria ber/ariasi dan

    sekitar "$0 +am di Republik 1emokratik 2ongo sampai )$! +am di perbatasan

    Thailand&2ambo+a. Pembersihan parasit malaria yang lambat (dengan waktu paruh

    clearing 3 ' +am*$ sangat terkait dengan mutasi titik tunggal pada daerah 4baling&baling4 dari kelch gen protein P pada falciparum yaitu pada kromosom "# (kelch

    "#*$ yang terdeteksi di seluruh daratan Asia Tenggara dari selatan 5ietnam untuk

    Myanmar tengah. 6nsiden sebelum terapi dan sesudah terapi$ +umlah gametosit

    parasite lebih tinggi pada pasien dengan waktu paruh clearance parasite yang

    lambat$ dan ini menun+ukkan adanya potensi besar untuk ter+adinya transmisi. 1i

    bagian barat 2ambo+a$ di mana terapi kombinasi berbasis artemisinin gagal$

    pemebrian terap selama - hari terapi antimalaria memberikan tingkat kesembuhan

    sekitar 0)$)7 (dengan indeks 86 0'7$ 0!$0&00$%* pada % hari.

    2esimpulan

    Resistensi artemisinin untuk P. falciparum$ yang sekarang telah banyakter+adi di seluruh daratan Asia Tenggara$ terkait dengan mutasi pada kelch "#.

    Pemberian terapi kombinasi berbasis artemisinin dalam +angka waktu lama saat ini

    berkhasiat di daerah yang mana pemberian terapi selama # hari yang merupakan

    terapi standar telah gagal. (1idanai oleh 1epartemen 6nggris Pembangunan

    6nternasional dan lain&lain9. 8linicalTrials.go/ nomor$ :8T!"#'!;'-*

  • 7/26/2019 Resistensi Artemisinin Pada Malaria Plasmodium Falciparum Translate

    2/12

    1eri/at dari artemisinin masih sangat ampuh serta cepat dalampenanganan malaria sehingga banyak digunakan dan dengan cepat menggantikan

    obat obat antimalaria yang ada. 1an sudah +elas akan kemampuan dari deri/ateartemisinin ini dalam pembersihkan parasit malaria. Pada "00!&an$ resistensi

    terhadap obat antimalaria seperti klorokuin dan sulfadoksin&pirimetamin memburuk

    di seluruh wilayah di dunia yang terdapat endemis malaria.

  • 7/26/2019 Resistensi Artemisinin Pada Malaria Plasmodium Falciparum Translate

    3/12

  • 7/26/2019 Resistensi Artemisinin Pada Malaria Plasmodium Falciparum Translate

    4/12

    disediakan informed consent lisan di hadapan saksi. Persetu+uan langsung dapat

    diperoleh dari anak di bawah umur yang lebih tua dari "! tahun.

  • 7/26/2019 Resistensi Artemisinin Pada Malaria Plasmodium Falciparum Translate

    5/12

    asil Penelitian

    asil utamanya adalah waktu paruh parasit$ ukuran tingkat bersihnya +umlah

    parasite berasal dari segmen linier dari kur/a log parasitemia&waktu (parasit iBin

    paruh log e dibagi dengan tingkat clearance parasit*. asil sekunder adalah

    proporsi pasien dengan waktu paruh parasit pembersihan parasit lebih dari ' +am$

    parasitemia dideteksi pada microskop pada hari ketiga$ gametocytemia setelahpengobatan$ ke+adian anemia$ dan efekti/itas dari re+imen - hari artesunate

    ditambah artemisinin berbasis terapi kombinasi$ diperiksa dengan cara genotiping

    menggunakan P8R.

    Analisis statistik

    Perhitungan ukuran sampel didasarkan pada tingkat pembersihan parasit

    antara ".0' pasien yang diobati dengan artesunat peroral antara !!" dan !"! di

    barat laut Thailand$ yang memiliki distribusi log&normal$ dengan tingkat

    pembersihan parasti secara geometrik antara !$"0 dan !$% per +am dan logging

    skala standar de/iasi antara !$%! dan !$'' (koesien /ariasi pada skala asli$ %#&

    %07*. Atas dasar komponen log&linear yang landau dari parasitemia&waktu$ kamimenghitung bahwa sampel '! pasien per kelompok di setiap lokasi akan

    memberikan "$ "'$ dan ")7 presisi dan ;!7 kekuatan untuk mendeteksi !7$ '

    7$ dan )7 penurunan rata&rata pada geometris dari tingkat pembersihan parasit

    untuk tarif antara !$") dan !$#! per +am$ dengan asumsi nilai log dari standar

    de/iasi berubah dari !$%!$ !$'!$ dan !$''$ masing&masing. 2ami menghitung bahwa

    kita perlu mengumpulkan -! pasien per kelompok untuk meminimalkan kehilangan

    kehilangan data follow up men+adi "!7.

    1ata yang dimasukkan ke dalam database berbasis web (=pen8linica$ /ersi

    #.!* dan dibersihkan serta dianalisis dengan menggunakan perangkat lunak

  • 7/26/2019 Resistensi Artemisinin Pada Malaria Plasmodium Falciparum Translate

    6/12

    asil

    Pasien pasien penelitian

    Antara Mei !"" dan April !"#$ total ";.;-' pasien disaring dan hanya

    ".%" pasien dengan malaria falciparum yang terdaftar$ di antaranya ;0 (-)7*

    sedang dalam keadaan demam pada saat di daftar. aktu paruh pembersihan parasit berkisar dari +am di Attapeu (Laos*$ ) +am di

  • 7/26/2019 Resistensi Artemisinin Pada Malaria Plasmodium Falciparum Translate

    7/12

    Ada gradien berkepan+angan pada pembersihan parasit$ dengan proporsi

    tertinggi (3 ' +am* di 2ambo+a barat dan Thailand timur (%0&)#7*$ dibandingkan

    dengan "% sampai ;7 di utara 2ambo+a$ 5ietnam$ dan Myanmar timur$ dan

    proporsi yang rendah di tempat lain. Proporsi pasien dengan parasitemia dapat di

    deteksi menggunakan mikroskop pada ) +am (hari #*$ ada banyak kriteria untuk

    menun+ukkan adanya resitensi artemisin$ dan berkisar antara !7 di 2enya untuk-;7 di Thailand timur. 1i antara lokasi penelitian di benua Afrika$ nilai rata rata

    waktu paruh pembersihan parasit hamper sama di di 2enya dan :igeria (P !$)'*$

    tetapi secara signikan lebih pendek di Republik 1emokratik 2ongo di bandingkan di

    dua situs tersebut Afrika (P H!.!!"*.

    Pembersihan parasit nilai paruh geometris berarti mempunyai waktu paruh

    yang sama pada kelompok yang menerima artesunat dengan dosis mg per

    kilogram dan kelompok yang menerima artesunat dengan dosis % mg per kilogram.

    Perbedaan secara keseluruhan$ dikelompokkan menurut situs$ adalah &%$07 (0'7

    condence inter/al N86O$ &"!$) "$%9 P !$"#*. 1alam 2inshasa$ nilai waktu paruh

    pembersihan parasit secara signikan lebih lama dengan artemether& lumefantrinedibandingkan dengan artesunat dengan dosis % mg per kilogram ($ +am Nrentang$

    "$&%$-O /s "$0 +am Nrentang$ !$)&)$!O 9 P !$!!#*.

    2orelasi enetik dari pembersihan parasit lambat

  • 7/26/2019 Resistensi Artemisinin Pada Malaria Plasmodium Falciparum Translate

    8/12

    Mutasi tunggal pada sebuah titik pada baling&baling dari kelch"# setelah posisi %%!

    dikaitkan dengan peningkatan nilai rata&rata waktu paruh pembersihan parasite

    sampai ""-7 (0'7 86$ "!#&"#"9 P H!.!!"*.

    1alam model regresi logistik multi/ariat$ dengan penyesuaian untuk usia$

    +umlah parasit dasar$ dan dosis artesunate$ sebuah infeksi terkait dengan mutasi

    pada baling&baling kelch"# secara substansial lebih mungkin untuk memiliki iBin

    parasit paruh lebih lama dari ' +am (rasio odds$ 0%$)9 0'7 86$ '%$-&"-%$!9 P

  • 7/26/2019 Resistensi Artemisinin Pada Malaria Plasmodium Falciparum Translate

    9/12

    H!$!!"*. 1alam studi ini$ mutasi pada baling baling kelch"# memiliki sensiti/itas

    0"$;7 dan ;;$%7 spesisitas dalam mengidentikasi waktu paruh pembersihan

    parasite yang lebih lama dari ' +am. 1i antara infeksi dengan tipe liar dari alel

    kelch"#$ #$%7 (" dari -""* memiliki nilai waktu paruh pembersihan parasit lebih

    lama dari ' +am.

    Pembawa gametosit

    ametositemia yang +elas telihat (kepadatan gametocyte atas tingkat

    mikroskop deteksi* dilaporkan di "' pasien pada saat pendaftaran$ dengan tingkat

    tertinggi di Republik 1emokratik 2ongo (#"7* dan 2ambo+a barat ("07 di Pailin dan

    ";7 di Pursat *. 1urasi rata&rata gametositemia adalah -$) hari (kisaran$ H- +am

    untuk "!$' hari*9 itu tidak berbeda secara signikan antara situs (P !$#-* dan

    tidak berhubungan dengan parasit iBin paruh. ametocytemia mulai berkembang di

    %; pasien dalam waktu % +am$ dan di %) pasien lain antara hari " dan hari ke&)

    (waktu rata&rata untuk muncul$ % +am9 kisaran$ %&"-0*. Pre/alensi gametocytemia

    saat pendataan lebih tinggi di antara pasien dengan pembersihan parasit lambat.

  • 7/26/2019 Resistensi Artemisinin Pada Malaria Plasmodium Falciparum Translate

    10/12

    Efekti/itas Pengobatan

    Pasien di follow up selama ; hari di 2inshasa dan selama % hari di Pailin$

    Attapeu$ ?inh Phuoc$

  • 7/26/2019 Resistensi Artemisinin Pada Malaria Plasmodium Falciparum Translate

    11/12

    1iskusi

    P. falciparum resisten artemisinin sekarang banyak di timur Myanmar$

    2ambo+a barat$ Thailand$ dan 5ietnam selatan$ dan mulai muncul di Laos selatan

    dan timur laut 2ambo+a. Meskipun adanya penyebaran resistensi yang baru$ kami

    menemukan bahwa terapi kombinasi berbasis artemisinin di wilayah ini masih

    sangat efektif$ mungkin karena tingkat kepercayaan keefekti/itasaan obat yang dikombinasikan dengan artesunat lebih tinggi sehingga pemberian komponen

    artemisinin lebih kecil.

    :amun$ tingkat kegagalan pengobatan dengan artesunat&meJoIuine di

    Thailand dan dengan dihydroartemisinin&piperaIuine di 2ambo+a telah meningkat

    dengan faktor lebih dari '. 1enagn pemodelam matematika$ secara in /itro$ dan

    studi transcriptomic semua menun+ukkan bahwa kerentanan berkurangnya

    kerentanan dari tahap 8incin parasit menyebabkan ppembersihan parasit lambat.

    ?ukti kuat keterkaitan genetik dengan daerah kromosom P. falciparum "# sekarang

    telah translasi ke penemuan marker molekuler & polimorsme nukleotida tunggal

    (

  • 7/26/2019 Resistensi Artemisinin Pada Malaria Plasmodium Falciparum Translate

    12/12

    pada posisi %%" (tidak terkait dengan pembersihan parasit yang lambat* +uga lebih

    sering di 2inshasa (#! dari ) pasien*. Pembersihan parasit lambat setelah

    pengobatan dengan turunan artemisinin +arang diteliti lagi setelah di perkenalkan

    sebagai obat antimalarial di Asia. Faktor lain adalah dosis awal dari turunan

    artemisinin$ yang ber/ariasi antara terapi kombinasi berbasis artemisinin yang

    berbeda dan berkisar dari "$- mg artemeter per kilogram di artemeter&lumefantrine$' mg dihydroartemisinin per kilogram di dihydroartemisinin&piperaIuine untuk %

    mg artesunat per kilogram dalam terapi kombinasi berbasis artemisinin lainnya. 1i

    2inshasa$ pembersihan parasit lebih cepat dengan artesunat dengan dosis % mg per

    kilogram per hari dibandingkan dengan artemeter dengan dosis "$- mg per

    kilogram per hari$ menun+ukkan efek submaCimal dengan artemeter.

    Ada efekti/itas yang baik dengan pengobatan - hari di daerah dengan

    resistensi artemisinin. Pada hari % tingkat kegagalan 7 (0'7 86$ "&0*$ di Pailin

    setelah # hari dari artesunate diikuti oleh # hari dari dihydroartemisinin&piperaIuine

    menun+ukkan "! kali lebih rendah dari tingkat kegagalan baru&baru ini '7 (0'7

    86 $ "!&'"* dengan standar # hari re+imen dihydroartemisinin&piperaIuine di area

    yang sama. Program pemberian pengobatan berkepan+angan adalah salah satupilihan untuk mengobati malaria dengan resisten artemisinin.

    asil yang lebih tinggi dari sebelum pengobatan dan pasca&pengobatan

    gametocytemia pada pasien dengan pembersihan parasit yang lambat

    menun+ukkan bahwa resitstensi artemisinin pada infeksi P. falciparum memiliki

    transmisi yang dapat mendorong penyebaran resistensi. Peningkatan pasca

    perawatan gametocytemia ini mungkin sebagai pertanda meningkatnya tingkat

    kegagalan pengobatan$ seperti dilaporkan sebelumnya dengan sulfadoksin&

    pyrimethamine.Pada !"$ >= memperkuat rekomendasinya untuk

    menambahkan gametosidal dosis tunggal dari primakuin untuk terapi kombinasi

    berbasis artemisinin untuk membatasi penyebaran ter+adinya resistensi artemisinin$tetapi adopsi kebi+akan >= ini mengecewakan.

    Penyebaran resistensi artemisinin dan akibat timbulnya resistensi sampai

    meningkatnya obat kombinasi yang tidak terproteksi pada re+imen kombinasi

    berbasis artemisinin mungkin membalikkan keuntungan pada pencapaian

    pengendalian malaria. =bat antimalaria baru sedang dalam pengembangan$ tetapi

    tidak akan tersedia selama beberapa tahun. Langkah&langkah radikal diperlukan di

    daerah Asia Tenggara untuk mencegah resistensi terhadap artemisinin dan obat&

    obatan kombinasinya agar tidak menyebar ke sampai ke 6ndia dan kemudian ke

    benua Afrika.