1

Retrosynthese – Functional GroupsFunktionelle Gruppen• Synthesen erfolgen i.d.R. an funktionellen Gruppen oder in deren Nachbarschaft• Ausnahmen: Radikalreaktionen an KW, C-H-Insertion von Carbenen oder Metallfragmenten• Im Zusammenhang mit Retrosynthese: FG sind oft Teile von Retrons• Wichtig für das Verständnis chemischer Reaktivität

Einteilung von FG• Auf der Basis elektronischer Eigenschaften (induktive und mesomere Effekte)

• Elektronenziehend (Carbonyl, Cyano, Sulfonyl, Nitro)• Elektronenschiebend (Alkoxy, Amino)

• Weitere Unterteilung oft sinnvoll, z.B.: primär, sekundär, tertiäre, phenolisch, enolische OH-Gruppen

Alternative Einteilung von FG• Vorläufer für bestimmtes Synthone (sind oft auf den ersten Blick verschieden)• Bsp.: Vorstufen für reaktive Carbokationen

OR H + HOR

OR H

H

OR

H

a) heterolysis

b) protonation of enol ethers

MeOR

MeOR

Hc) electron transfer

[- H-]

Functional Groups – Definition nach EvansFunktionelle Gruppen• Klassische Definition ist etwas inkonsistent insofern als

• a) Heteroatom stellt die funkt. Gruppe dar oder• b) Heteroatom plus benachbartes C-Atom umfassen die funktionelle Gruppe

• zu a) FG an sp3-C: nur Heteroatom• zu b) FG an sp2- oder sp-C: C zählt zur FG

compound heteroatom/group functional group

Br

Si O SO

OCF3

NH

C N

O SO

OCF3

Br

NR

N

O SO

OCF3

Br

C NR

C N

2

Functional Groups – Definition nach EvansEmpfehlung von Evans (insbesondere für Retrosynthese)

• Nur Heteroatom zählt zur FG• Lit.: Evans, D. A.; Andrews, G. C.: Allylic Sulfoxides: Useful Intermediates in Organic Synthesis. Acc.

Chem. Res. 1974, 7, 147-155

Typen funktioneller Gruppen (3 Typen werden unterschieden)• Typ E

• Heteroatom oder Gruppe von Heteroatomen ist elektronenziehend (-I, -M)• ipso-C wird elektrophil• Bsp.: Alkylhalogenide, Ketone

• Typ G• Gruppen oder Atome verleihen dem ipso-C nucleophilen Charakter• Hierzu zählen insbesondere elektropositive Elemente wie Metalle• werden oft in-situ dargestellt (Grignard etc.)

Type E C Eδ+

OR, =O, -NR2, =NR, X

Type G C Gδ-

metals (group 1, 2 , 12), SiR3, SnR3, AlR2

Functional Groups – Definition nach EvansTypen funktioneller Gruppen• Typ A

• Gruppen zeigen ambivalenten Charakter• abhängig von den Reaktionsbedingungen: ipso-C erhält elektrophilen oder nucleophilen

Charakter• Verbindungen können stabil sein oder reaktive Reagenzien darstellen (Ylide, metallorganische

Verbindungen)• die meisten funktionellen Gruppen gehören zum Typ A

Type A C Aδ+/δ-

-NO2, =NOH, =N-NHR, =N2, -N+R3

-SR, -S(O)R, -SO2R, -S+R2, similar: Se derivatives

-PR2, -P(O)R2, -P+R3

-BR2, =CR2, CRtransition metals (group 4 - 10)

3

LadungsalternierungFunktionelle Gruppe ändert die Elektronendichte am ipso-C• Doppelbindungen in Konjugation können diesen elektronischen Einfluss weiterleiten• Vinylogie-Prinzip• Resultat: relative Elektronendichten werden alternierend auf das C-Gerüst verteilt• Evans/Seebach: Erweiterung (formal) auf gesättigte Systeme• Regel: beginnend mit dem ipso-C (trägt FG) werden alternierende Ladungen auf dem C-Gerüst verteilt

E G

Br Br

O

Hexamples:

O

H

UmpolungÄnderung einer funktionellen Gruppe• Falls die Änderung einer funktionellen Gruppe die Polarität am ipso-C und damit an allen anderen

ändert, spricht man von Umpolung• Lit.: Seebach, D.: Methoden der Reaktivitätsumpolung. Angew. Chem. 1979, 91, 259-278; Angew.

Chem. Int. Ed. Engl. 1979, 18, 239.• Bsp.: Grignard-Reagenz

Br MgBrMg

Et2O

Umpolung einer Carbonylgruppe• Normalerweise: elektrophil• am α-C nucleophil (als Enol bzw. Enolat)

R1 H

O

R1 G

Umpolung

R1 G

R2

R1 R2

Odeprotonation

alkylationregeneration

R1

O

4

Umpolung der CarbonylgruppeUmpolung einer Carbonylgruppe• Temporäre Änderung der Polarität:

• 1,3-Dithian, Enolether, Nitro-Gruppe, Cyanhydrin, Benzotriazol, Thiazolium-Salz (Stetter-Reagenz)

S S

R HRX H

X = O, S

R-CH2-NO2

OSiMe3R

H CN

NN

N

OPh

RO SnBu3 ClMg SiR3

N

SHO H Cl

Thiazolium Salz

Umpolung der CarbonylgruppeNitro-Gruppe• Nitroalkan: sehr C-H acid [pKa = 10 (in Wasser)]• geht leicht Michael-Additionen ein• Hydrolyse zur Carbonylgruppe via Nitronat-Anion (z.B. mit TiCl3, = Nef-Reaktion)

O

O

O

O NO21 2 3 4

Synthese:

NO2

MVK, iPr2NHO

NO2

TiCl3

H2O1

5

Andere Methoden der UmpolungEinführung von Heteroatomen• C neben einer Carbonylgruppe: Donor (-)• Umwandlung in ein Akzeptor-C durch Halogenierung

OMe

O

BrOMe

Ointroduction ofhalide

Modifizierung einer funktionellen Gruppe• Deprotonierung von Methylformiat: nicht möglich• H-CN hingegen ist sehr acide (als Salz wichtiger nucleophiler C1-Baustein)

H OMe

O functional groupconversion

HC

N

Consonant and Dissonant Difunctional RelationshipsAlternierende Ladungen bei einer weiteren funktionellen Gruppe• Zwei Möglichkeiten• Konsonante Systeme

• Egal wo man anfängt, die alternierenden Polaritäten passen• Dissonante Systeme

• die alternierenden Polaritäten passen nicht (eine Gruppe bekommt eine falsche Polarität)

O O O

O1,3-Dicarbonyl 1,4-Dicarbonyl

Polariät passt nicht

dissonantconsonant

6

Consonant and Dissonant Difunctional RelationshipsÜbersicht• Abstand und Art der Gruppen sind entscheidend

E

( )n

E

G

( )n

G

E

( )n

G

( )n

E(G)

( )n

E(G)

bifunktionelle Beziehung n gerade n ungerade

dissonant consonant

dissonant

dissonant

dissonant

dissonant

consonant

consonant

consonant

consonant

O

OHdissonant

O Odissonant consonant

Oconsonant

Zugang zu konsonanten difunktionellen SystemenIm Allgemeinen leicht zugänglich• Retrosynthetische Schnitte können praktisch beliebig zwischen den beiden Gruppen gesetzt werden• Man gelangt zu „normalen“ Synthonen (Ester, Enolate, Halogenide, 1,2-ungesättigte Carbonyle,

Iminium-Ionen etc.)• entsprechende Schnitte stehen für klassische Organische Reaktionen

1,3-Dicarbonyle• Claisen, Dieckmann

O O

OMe

O O

OMe

O O

OMeorXMeO

1,5-Dicarbonyle• Michael-Addition

Ph Ph

O O

Ph Ph

O O+

7

Zugang zu konsonanten difunktionellen Systemen3-Aminocarbonyle• Mannich

Isochinolin• Bischler-Napieralski-Reaktion (intramolekulare Vielsmeier-Reaktion)

NMe

Me

O

NMe

Me

O

NMe

Me+

Zwischenstufe in der Overman-Reaktion wird über Aza-Cope gebildet

N

MeO

MeO H

MeO

N

MeO

MeOMe

N

MeO

MeOMe

N

O

N

OH

N

HO

NH

O

α-Aminoketon

Zugang zu dissonanten difunktionellen SystemenUnlogische Spaltung verbunden mit Umpolung• Eines der Fragmente muss umgepolt werden• Vorgehensweise:

• a) Schnitt• b) Polaritäten verteilen• c) Polarität in einem Fragment umpolen• d) entsprechendes Reagenz einsetzen bzw. finden

Bsp.: 1,4-Diester• Michael-Addition mit umgepolter Carbonylverbindung• Lit.: Stetter, H.; Kuhlmann, H.; Haese, W.: The Stetter Reaction: 3-Methyl-2-Pentyl-2-Cyclopenten-1-

one (Dihydrojasmone). Org. Synth. 1987, 65, 26-31; Org. Synth., Coll. Vol. 8, 620-624.

umgepolt

E

E

E

E

+

invert polaritiesin one fragment E

E

+

= Michael-Akzeptor

O

O O

O

R +

8

Zugang zu dissonanten difunktionellen SystemenStetter continued:• Umpolung mittels des Thiazolium-Salzes (wird in 0.1 Equiv. zugesetzt)

N

SHO H

BnCl

Thiazlium Salz

Et3N N

SR1

Bn

Ylid, nucleophil

O

R H N

SR1

Bn

O

RH

N

SR1

Bn

OH

R

N

SR1

Bn

OH

R

O

OH

N

S

ORH

Bn

R1

EtOH80 °C

EtOH

R

O

O

Art Brook-Umlag.

Zugang zu dissonanten difunktionellen SystemenVerwendung von Dreiringen• Bei der Verteilung der alternierenden Polaritäten wird ein C ausgelassen (übersprungen)• Eröffnet zwei praktische Synthesewege zu solchen Systemen:

• a) Bindung zwischen den beiden C-Atomen {Cyclopropane, leicht via [2+1]-CA zugänglich}• b) Falls E ein Carbonyl-C ist, spricht man von einem Homoenolat (können, aber müssen nicht

Dreiringe sein)

E

E

auslassen

E

Econsonant

EH

E+

E

E

E

E+ +

1 2 3 4

5 6 7 8

1

(Carben)

Homo-Enolat

9

Zugang zu dissonanten difunktionellen SystemenBsp.: Spaltung von Donor-Akzeptor-substituierten Cyclopropanen• Spaltung ist leicht (Aufhebung der Ringspannung, Stabilisierung der Ladungen, Art Retro-Aldol)• Oxycyclopropan aus Enolether und α-Diazoketon

BuO+

HCO2Me

N2

OCu

HCO2Me

O

BuO

H3O+CO2Me

OH

O

1

4

NaOMeCO2Me

O

1 2

3 4

5

consonant

Zugang zu dissonanten difunktionellen SystemenBsp.: Spaltung von Donor-Akzeptor-substituierten Cyclopropanen• In diesem Fall entsteht ein Enon, welches über eine CA abgefangen wird

CO2MeMe3SiO O

CO2Me

Me3SiO

Me3SiO

O

CO2Me1 2

3

4

HF NEt3

wird über [2+1]-CA dargestellt!

Bsp.: γ-Ketoester aus β-Ketoester• Cycloaddition am intermediären Enol, dann Retro-Aldol• Lit.: Brogan, J. B.; Zercher, C. K.: Zinc-mediated Conversion of β-Keto Esters to γ-Keto Esters. J. Org.

Chem. 1997, 62, 6444-6446

O O

R OMe

CH2I2, ZnEt2 O

R OMe

O

H

ZnLn

R

O

O

OMe

5 6 7

10

Zugang zu dissonanten difunktionellen SystemenHomoenolate (Silyloxycyclopropane)• das versteckte Homoenolat lässt sich freisetzen, in dem man ein elektrophiles Metall (Lewis-Säure,

TiCl4 od. ZnCl2) zugibt• Zn-C Bindung ist relativ wenig nucleophil (cf. Reformatsky)• Lit.: Nakamura, E.; Kuwajima, I.: Copper-Catalyzed Conjugate Addition of a Zinc Homoenolate. Org.

Synth. 1987, 66, 43-49; JACS 1987, 109, 8056

OSiMe3

OEt+ ZnCl2

Et2OZn

CO2Et

CO2Et

+ 2 Me3SiCl

O

+ Zn

CO2Et

CO2EtMe3SiCl

OSiMe3

CO2Et

1,6-Dicarbonyl-Verbindung

1 2

3 4

CuBr.Me2S

Zugang zu dissonanten difunktionellen SystemenHomoenolate (Grignard-Reagenzien mit geschützter Carbonylfunktion)• abgeleitet von 1-Brom-3-ketonen

1 2

R1 MgBrOO

R1OO

protected homoenolate

+O

Cl SPh Ni(II)

THF, 0 oCO

SPhR2-MgBr

Fe(III), THF, 0 oC

R1OO

O

R2

3

4O

O

Br(ähnlich, kommerziell erhältlich, aus Acrolein)

5

Weitere relevante Literaturstelle:• Hoppe, D.: Die Homoaldol-Reaktion oder wie man Probleme der Regio- und Stereoselektivität in den

Griff bekommt. Angew. Chem. 1984, 930-946

11

Dissonante Bausteine - AcetylenAcetylen ist ein dissonanter Baustein• Verwendet man Acetylen in C-C-Knüpfungsreaktionen (mit consonanten Reagenzien), resultiert

automatisch ein dissonantes Produkt• pKa = 25 [Anion im niedrigliegenden sp-Orbital (viel s-Anteil)]

H H

dissonant building block

Ausnahme• Kombination von zwei umgepolten Reagenzien ergibt ein konsonantes Produkt• Bsp.: Dithian-Anion + Epoxid• Lit.: Smith, A. B., III; Adams, C. M.: Evolution of Dithiane-Based Strategies for the Construction of

Architecturally Complex Natural Products. Acc. Chem. Res. 2004, 37, 365-377.

S S

Li

+ RO

S R

OHS Thiophil

H2O R

OHO

H

Dissonante Bausteine - AcetylenBsp.: Ketoaldehyde aus Propargylmethylether• Lit.: Lu, X.; Guo, C.; Ma, D.: A New Three-Carbon Homologating Agent for Synthesis of γ-Keto

Aldehydes. J. Org. Chem. 1991, 56, 6712-6714

HR1

O

O

2

R1

OH

OMe

2. HCl1

1. IrH5[P(iPr)3]2 (cat)

H

O

OMeO2C

4 (54%)

OMeR1

Ovia:

H

H

O

O

5 (58%)

3

RR

Metall

R

HMetall

R

Bei der Isomerisierung von Alkinen spielt das Propin-Allen-Glgw. eine entscheidende Rolle

12

Dissonante Bausteine - OxiranOxiran - Homoformaldehyd• Ringöffnung mit Nucleophilen gut möglich [Hetero- und C-Nucleophile (Acetylide, Dithian-Anion)]• Bsp.: Lithiumacetylid/BF3-Et2O und Oxiran• Lit.: Yamaguchi, M.; Hirao, I.: An Efficient Method for the Alkynylation of Oxiranes using Alkynyl

Boranes. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 391-394

O HO=

BnO BnOO

OH R

homopropargyl alcohol

RLi+

1 2 3

Synthon

Dissonante Bausteine - FuranFuran• eines der vielseitigsten Moleküle• wichtiger C4-Baustein• zahlreiche Reaktionen möglich (Alkylierung, 1,3-dipolare CA, Cyclopropanierung, Diels-Alder)• Bsp.: Alkylierung und Hydrolyse der beiden Enolether-Funktionen ergibt 1,4-Dicarbonyle

O

easy to deprotonate(directed metalation

O

H3O+

O O

1,4-dicarbonyl2

3

13

Dissonante Bausteine - CycloalkeneCyclohexen• Ozonolyse führt zu dissonanten Produkten (1,6-difunktionalisierte Bausteine)• unter bestimmten Reaktionsbedingungen lassen sich die Enden differenzieren• Methanol als LM: Aldehyd und α-Alkoxyhydroperoxid -> Eliminierung gibt Aldehyd und Ester• Lit.: Claus, R. E.; Schreiber, S. L.; Jeong, N.; Semmelbeck, M. F.: Ozonolytic Cleavage of

Cyclohexene to Terminally Differentiated Products: Methyl 6-Oxohexanoate, 6,6-Dimethoxyhexanal, Methyl 6,6-Dimethoxyhexanoate. Org. Synth. 1986, 64, 150-156

O3OOO

H

H

HOMe

O

O

MeOHO

H

OO

H

Ac2O, NEt3

OMeO

O

H

HO

H1 2 3

4

5(65-72%)

1O3, pTsOH

MeOH

OMeO

H

HO

H

OMeOMe

NaHCO3

Me2SH

OMeO

MeO

6

8(68-70%)

Aldehyd-Acetal

Aldehyd-Ester Explosionsgefahr!

dissonant

Dissonante Bausteine – cyclische KetoneUmlagerungsreaktionen• Quasi monofunktionalisierte Ketone lassen sich durch Umlagerungen, wie Baeyer-Villiger oder

Beckmann in difunktionalisierte Verbindungen umwandeln• Abhängig von der Ringgröße erhält man dissonante Lactone, die man z.B. zu Diolen reduzieren kann• Auch geeignet für konsonante Produkte

Beispiele:

O NNMe2 1. nBuLi

2. R-Br

3. H3O+

Me2N-NH2

n n

O

n

R MMPP O

O

R

n = 0, 1, 21 2 3 4n

O

O

C6H13

O O

OO

C5H11C4H9

(95%) (94%) (92%)

OO

OCF3C(O)OOH

CH2Cl2, Na2HPO4(88%)5 dissonant 6 consonant

Rm

R OHO

O

R'

O

Rm and O-O bond are antiperiplanar

14

Dissonante Moleküle – Homolytische SpaltungKupplung von Radikalen• Keine Probleme mit clash der Polaritäten bei homolytischer Spaltung• Radikale sind zugänglich aus den Ionen durch Einelektronen-Oxidation oder Reduktion• Verwendung von Metallen oder Elektrochemie

Prinzip:oxidation or reduction to yield diradicals

E

E

E

E

++ 2 e-

E

E

+

react under dimerization

E

E

E

E

+- 2 e- E

E

+

Dissonante Moleküle – Homolytische SpaltungMcMurry-Kupplung• Niedervalentes Titan vermag Carbonylgruppen zu Radikalanionen zu reduzieren• Reaktanden werden an der Ti-O-Oberfläche lokalisiert (Templateffekt)• Templateffekt: kleine Ringe und auch sogar mittelgroße Ringe sind so zugänglich

Radikalanion

O+

O

H CH3

CpTiCl3 / LiAlH4

(72%)

OHHO

OO Mg(Hg)-TiCl4 OH

OH(81%)

O Ti

15

Dissonante Moleküle – Homolytische SpaltungAcyloin-Kupplung• Natrium-Sand in Gegenwart von Trimethylsilylclorid• es bilden sich silylierte Endiole• Hydrolyse ergibt 2-Hydroxyketone• Lit.: Bloomfield, J. J.; Nelke, J. M.: Acyloin Condensation in which Chlorotrimethylsilane is used as a

Trapping Agent: 1,2-Bis(trimethylsilyloxy)-cyclobutene and 2-Hydroxycyclobutanone. Org. Synth., Coll. Vol. 7, 167-172

CO2Et

CO2Et

Na, Me3SiCl

(89%)

OSiMe3

OSiMe3

OSiMe3

OSiMe3

OSiMe3

OSiMe3

OSiMe3

OSiMe3

3 (81%) 4 (22%) 5 (22-54%)

1 2

Dissonante Moleküle – Homolytische Spaltung1,4-E2-dissonante Systeme: Oxidation von Enolaten oder Enolethern• Kupplung von Silylenolethern mittels VO(OEt)Cl2• Pentavalente Lewis-Säure mit Oxidationspotential (Einelektronenoxidationsmittel)• Lit.: Fuji, T.; Hirao, T.; Ohshiro, Y.: Oxovanadium-Induced Oxidative Desilylation for the Synthesis of

1,4-Diketones. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 5823-5826

OSiMe3 O O OSiMe3

VO(OEt)Cl2

SiMe3 OOSiMe3

VO(OEt)Cl2

O OSiMe3 O O

1 2 3 4

5 6 (88%)

1

PhPh

O

OtBu

O

OPh

O

O

7 (88%) 8 (88%) 9 (88%)

Hinweis: Radikale werden durch benachbarte Alkoxygruppen (+M) stabilisiert

16

Dissonante Moleküle – Homolytische Spaltung1,4-E2-dissonante Systeme: Kolbe-Synthese• Elektrochemische Kupplung von Carbonsäuren (klassische Einelektronenoxidation)• es bildet sich ein Alkylradikal• Anwendung: oxidative Dimerisierung von chiralen 3-Hydroxysäuren• durch Noyori-Reduktion gut zugänglich• 1,4-Diol wurde zur Synthese chiraler Phospholane herangezogen• Lit.: Burk, M. J.; Feaster, J. E.; Harlow, R. L.: New Chiral Phospholanes; Synthesis, Characterization,

and Use in Asymmetric Hydrogenation Reactions. Tetrahedron: Asymmetry 1991, 2, 569-592

OCO2Me

R1 R = Me, Et, iPr

[Ru((R)-BINAP)] cat.

H2 (100 atm)

OHCO2Me

R

99% ee

KOH OHCO2H

R

Kolbe-e-, -CO2

OH

RR

OH

OH

RR

OH

2 3

4 5

Functional Group DistanceBeispiele für 1,2-Abstand

X

Y

X

oder

Gerüst mit Profunktionalität

X

Y

Gerüstaufbau zw. den Heterofunktionalitäten

UmpolungHomokupplung

X

Y

Nutzung eines Bausteins mit der 1,2-Funktionalität

Weinsäure etc.

17

DihydropalustraminsäurenZur Strukturzuweisung wurden 4 Diastereomere synthetisiert• Lit. C. H. Eugster, Helv. Chim. Acta 1978, 61, 885-898• Abbauprodukt aus dem Alkaloid Palustrin (Hauptalkaloid des Schachtelhalms)• Aus dem Epoxid des Z-Alkens erhielt man das Abbauprodukt (zusammen mit einem Diastereomer)

Retro

NOH H

CO2H

1,3

1,2 CO2MeO

CO2MeO

NH PG

PG = protecting group

OO

H

Synthese

OTHP OTHP1. NaNH2, EtBr2. Na/NH3(l)

1. H3O+

2. Oxidat.

O

HCO2RWittig-Horner

Dihydropalustraminsäuren - Synthesecontinued• Zugabe von Benzylamin führt zur Michael-Addition und Epoxidöffnung

Stereokontrollierte Synthese• Lit.: Y. Hirai, J. Org. Chem. 1997, 62, 776-777

CO2RO

BnNH2

NHO Bn

CO2RmCPBABenzol

H H

MOMOH

MOMOOHO

BuLi

MOMO

OH

4 steps

SAE(L-DIPT)

MOMO

OHO

18

Dihydropalustraminsäuren - Synthesecontinued• Aus dem Epoxid wird ein Oxazolidinon generiert• Im Prinzip wie vorher: Knüpfung der beiden C-N-Bindungen

1. benzoyl isocyanate

2. K2CO3

MOMO

OO

N

OBz

H

HNO

OBz

O

OMOM2 steps

HNO

OBz

O

ClAgO2CCF3

NaH, THF(72%)

NO

OCl

Ag(I)BzO

H

N

OHH

O

1. BnBr, NaH

2. OsO4/NaIO4N

O

OBnH

O

1. EtMgBr

2. MOMCl N

OBnH

O

HMOMO

1,2-AbstandVerwendung von 1,2-Bausteinen• Weinsäure• Aminosäuren• Zucker

O O

TBSOO

H

(aus Weinsäure)

target:

O O

TBSO

OH

O O

TBSO

O

+

EtO2C CO2Et

HO OH

Synthese:EtO2C CO2Et

O O

OMe

pTsOH, CH2Cl2(97%)

LiAlH4

THF O O

OHHONaHTBSCl, THF(89%)

O O

OHTBSOSwernOxidat. O O

HTBSOO

CBr4PPh3[Ph3P=CBr2]

O O

HTBSO

BrBr

nBuLiEt2O (79%)

(100%)

19

1,2-Abstandcontinued• Nutzung von Weinsäure für einen Benzolacton-Baustein• R. Marquez, Tetrahedron Lett. 2007, 48, 6088

O O

TBSO H

Alkinbildung aus dem 1,1-Dibromalken:

BrBr

BuLi

O O

TBSO H

LiBr

Carbenoid

1,1-Eliminierung

dann 1,2-shiftzum Sextett

O O

TBSO

OH

O O

TBSO

O

nBuLi, BF3·Et2O

O O

TBSO H

Alkin

1,2-AbstandVerwendung von 1,2-Bausteinen• Bsp.: Brevicomin• Aggregation Pheromone (Western Pine Beetle)• Bicyclisches Acetal

O

O HH

O OH

OH

Wacker

1 2

OBn

OH

Chelat-

Kontrolle

OBn

O

H + EtMgBr

3 4

4

OBn

OH OBn

OH

aus Weinsäure

20

Brevicomin - Synthese2-direktionale Verlängerung von Weinsäure (C2, homotope Gruppen)• Acetalisierung, Veresterung (in einem Topf)• Org. Synth. Coll. Vol. 8, 155 (1993)

OHHO

HO2C CO2H

L-(+)-Weinsäure

(MeO)2CMe2

MeOH, pTsOH

MeO2C CO2Me

O O

Me(MeO)NH·HCliPrMgCl, THF(76%)(85%) O O

ON

ON

Me

MeO OMe

Me

Weinreb amid

O O

O OMgBr

1. K-Selectride

2. NaH, BnBr O O

BnO OBn

O

H

OR O

ZH–via

1. FeCl3, H2O

2. Pb(OAc)4

OBn

O

H EtMgBr

MgBr2·OEt2

Brevicomin - Synthese• Chelat-Kontrolle ergibt syn-Diol• Wacker-Oxidation liefert Methylketon

via

R

O HHO

X2Mg

Bn Et–OBn

OH

PdCl2, CuCl, O2

DMF/H2O

OBn

OH

OH2, Pd/C

HCl1

21

Weitere 1,2-Bausteine• Desoxyribose (1)• Sharpless-Epoxide (2)• Ribose (3)• Xylose diethyl dithioacetal (4) etc.

O

O O

OHWittig

OO

OH

(1)

(2)OH

O

Ti(OiPr)4

PhCO2H

OHOH

OBz

3 steps

OPiv

OO

OBn OBn OBn

selektive Öffnung an C3

(iPrO)3Ti

O

O

RH Nu

HJOC 1985, 50, 1557

Org. Lett. 2004, 6, 413

TH Asymmetry 2006, 17, 1066

Weitere 1,2-Bausteine• continued:

(3)O

HOOMe

O O

1. TsCl, Py

2. NaI, pentanone

OI

OMe

O O

Zn, Et2O

OO

OH

(4)LiAlH4

THF

O SEt

SEtOH

O

HO SEt

SEt

OH

OH

OHAceton

CuSO4, H2SO4

O

O

O

O

SEtEtS

KOtBu

THF/DMSO

O

OH

OSEtEtS

22

1,3-AbstandKlassische Reaktionen (konsonant)• Natürliche Synthone• Doppelte Umpolung• Beide Heteroatome aus einem Baustein

X Y X Y

+ (a) - (d)(Enolat, Enamin)

X Ydoppelte Umpolung

(Epoxid, Dithian)- (d)+ (a)

X Y

beide Heteroatome aus einemBaustein (1,3-dipolare CA)

X Y+ -

+

Zusammenfassung / Lernziele• Funktionelle Gruppen

• Definition nach Evans: Typ E, Typ G, Typ A• Ladungsalternierung, Vinylogie-Prinzip• Umpolung

• Umpolung von Halogeniden (Grignard etc.)• Umpolung von Carbonylgruppen (Dithiane, Enolether, Nitroalkan etc.)

• Konsonante und Dissonante Beziehungen zwischen funktionellen Gruppen• Zugang zu konsonanten Systemen

• klassische Reaktionen (Claisen, Mannich, Michael)• Zugang zu dissonanten Systemen

• Umpolung• Dreiringe• Homoenolate (sind zum Teil auch Dreiringe)• Dissonante Bausteine

• Acetylen• Oxiran• Furan• Cycloalkene• Cyclische Ketone

• Homolytische Spaltung• McMurry• Acyloin• Oxidation von Enolaten• Kolbe-Synthese

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Zusammenfassung / Lernziele• Retrosynthese auf der Basis Funktioneller Gruppen

• Abstand der Gruppen als Richtlinie• 1,2-difunktionelle Beziehung

• Gerüst mit Profunktionalität• Knüpfung der Bindung zwischen den funktionellen Gruppen• Bausteine mit 1,2-Funktionalität

• 1,3-difunktionelle Beziehung (konsonant)• Enolate• doppelte Umpolung• 1,3-dipolare CA