Revista Romana de Boli Infectioase Nr 1 2010

Romanian Journal ofINFECTIOUS DISEASES

Volume XIIINo. 12010

ISSN 1454-3389

CNCSIS Code 770

Editor in ChiefLudovic PAUN

Senior EditorDan DUICULESCU

Associate EditorMihai-Cristian POPESCU, MD

EDITORIAL COUNCIL

Cristian ACHIM – San Diego, USA (Histopathology)

Viorel ALEXANDRESCU – Bucharest (Virology)

Petre CALISTRU – Bucharest (Infectious Diseases)

Dumitru CARSTINA – Cluj (Infectious Diseases)

Emanoil CEAUSU – Bucharest (Infectious Diseases)

Silviu CONSTANTINOIU – Bucharest (Surgery)

Augustin CUPSA – Craiova (Infectious Diseases)

Molnar GHEZA – Cluj (Epidemiology)

Andrezj HORBAN – Warsaw, Poland (Infectious Diseases)

Mike McKENDRIC – Sheffi eld, United Kingdom (Infectious Diseases)

Constantin POPA – Bucharest (Neurology)

Olga DOROBAT – Bucharest (Clinical Microbiology)

Carlo GIAQUINTO – Padova, Italy (Pediatrics)

Mario MONDELLI – Padia, Italy (Infectious Diseases)

Lucian NEGRUTIU – Timisoara (Infectious Diseases)

Laurentiu-Mircea POPESCU – Bucharest (Cellular Biology, Histopathology)

Adrian STREINU-CERCEL – Bucharest (Infectious Diseases)

Davey SMITH – San Diego, SUA (Infectious Diseases)

Dan TULBURE – Bucharest (Intensive Care)

Adriana VINCE – Zagreb, Croatia (Infectious Diseases)

Ana Maria VLADAREANU – Bucharest (Haemathology)

Editura Medicală AMALTEAEditori: Dr. M.C. Popescu

Dr. Cristian Cârstoiu

Director executiv: George StancaRedactori: Oana Cristina Ţăranu, Alina-Nicoleta Ilie

Prepress: AMALTEA TehnoPlusTehnoredactor: Gabriela Căpitănescu

DTP: Petronella AndreiProducţie: Mihaela Conea

Distribuţie: Mihaela Stanca______________

ABONAMENTE: [email protected]

www.amaltea.ro

TIPAR:EMPIRE Print – Bucureşti

tel.: 021 / 316 96 40email: offi [email protected]

Conform creditării CMR nr. 2019/14.03.2009, în urma abonării la Revista Română de Boli Infecţioase pe anul 2009 (4 apariţii), se

acordă 5 credite EMC.

În cazul în care sunteţi membru al societăţilor medicale sau abonat, dar nu aţi primit revista, vă rugăm să sunaţi la redacţie, la numărul de

telefon 0742 155 500.

SECRETARIATUL REDACŢIEI

Simin-Aysel FLORESCU Clinica de Boli Infecţioase şi Tropicale „Victor Babeş“,

Şos. Mihai Bravu, Nr. 281, Sector 3, BucureştiTelefon/Fax: 021 - 317 27 20

______________

RECEPŢIE ARTICOLE: siminfl [email protected] şi / sau [email protected]

Cuprins

1. Prof. Dr. Ludovic Păun Editorial ______________________________________________________________________ 5

ARTICOLE ORIGINALE2. M. Nica, P.A. Fonteyne, A. Dascălu, T. Biolan, E. Mozes, J.L. Gala, D. Duiculescu, L. Ene, S. Erscoiu, E. Ceauşu, P. Calistru Molecular detection and identifi cation of pathogenic fungi in clinical samples ______________ 6

3. Asist. Univ. Dr. Simin Florescu, Prof. Dr. Emanoil Ceauşu, Prof. Dr. Petre Calistru, Dr. Cristina Voinea, Dr. Elena Turcu (Mozeş), Dr. Maria Nica, Dr. Corneliu Popescu, Prof. Dr. Ludovic Păun Patologia tropicală de import în România în ultimii 11 ani _____________________________ 11

4. Conf. Dr. Dan Duiculescu, Dr. Luminiţa Ene, Dr. Roxana Rădoi, Dr. Graţiela Tardei, Dr. Maria Nica Determinanţi ai supravieţuirii îndelungate la copiii şi adolescenţii cu infecţie HIV-1 şi leucoencefalopatie multifocală progresivă (PML) ____________________________________ 16

5. Emmanuel A. Mpolyza, Yuki Furuse, Nao Nukiwa, Akira Suzuki, Taro Kamigaki, Hitoshi Oshitani Pandemic (H1N1) 2009 virus viewed from an epidemiological triangle model _____________ 25

6. Alessandra Zappa, Antonella Amendola, Luisa Romanò, Alessandro Zanetti Emerging and re-emerging viruses in the era of globalisation __________________________ 34

STUDII CLINICE7. Dr. Luminiţa Ene, Dr. Sorin Ene, Conf. Dr. Dan Duiculescu Afectarea neurocognitivă la pacienţii cu infecţie HIV-1 – reactualizarea criteriilor de diagnostic şi a metodelor de evaluare ___________________________________________ 39

8. Asist. Univ. Dr. Corneliu Petru Popescu, Asist. Univ. Dr. Simin Aysel Florescu, Prof. Dr. Emanoil Ceauşu Tratamentul hepatitei acute virale C _______________________________________________ 25

9. Dr. Adriana Moţoc, Dr. Augustina Culinescu, Dr. Cristina Calomfi rescu, Prof. Dr. Emanoil Ceauşu Îngrijirea pacientului cu infecţie cronică VHB în 2010 ________________________________ 55

Contents

1. Ludovic Paun Editorial ______________________________________________________________________ 5

ORIGINAL ARTICLES2. M. Nica, P.A. Fonteyne, A. Dascalu, T. Biolan, E. Mozes, J.L. Gala, D. Duiculescu, L. Ene, S. Erscoiu, E. Ceausu, P. Calistru Molecular detection and identifi cation of pathogenic fungi in clinical samples ______________ 6

3. Simin Florescu, Emanoil Ceausu, Petre Calistru, Cristina Voinea, Elena Turcu (Mozes), Maria Nica, Corneliu Popescu, Ludovic Paun Imported tropical pathology in Romania in the last 11 years ____________________________ 11

4. Dan Duiculescu, Luminita Ene, Roxana Radoi, Gratiela Tardei, Maria Nica Determinants of long term survival in HIV-infected children and adolescents with progressive multifocal leucoencephalopathy (PML) ______________________________ 16

5. Emmanuel A. Mpolyza, Yuki Furuse, Nao Nukiwa, Akira Suzuki, Taro Kamigaki, Hitoshi Oshitani Pandemic (H1N1) 2009 virus viewed from an epidemiological triangle model _____________ 25

6. Alessandra Zappa, Antonella Amendola, Luisa Romano, Alessandro Zanetti Emerging and re-emerging viruses in the era of globalisation __________________________ 34

CLINICAL STUDIES7. Luminita Ene, Sorin Ene, Dan Duiculescu Neurocognitive impairment in HIV-1 infected patients – refi nement of diagnosis criteria and evaluation methods __________________________________________________ 39

8. Corneliu Petru Popescu, Simin Aysel Florescu, Emanoil Ceausu HVC treatment ________________________________________________________________ 52

9. Adriana Motoc, Augustina Culinescu, Cristina Calomfi rescu, Emanoil Ceausu The management of chronical HVB infected patient in 2010 ___________________________ 55

REVISTA ROMÂNÅ DE BOLI INFECºIOASE – VOLUMUL XIII, NR. 1, AN 2010 5

EDITORIAL 1

Dear colleagues,

The Romanian Journal of Infectious Diseases (Ro. J. Infect. Dis.) was the offi cial journal of the Romanian National Infectious Diseases Society and has evolved since the fi rst number in 1997 with a trimestrial publication frequence, into a local medical speciality. Ro. J. Infect. Dis. is already indexed in the international databases EBSCO, Scirius, getCITED and WAME.

Currently the journal is nationaly ranked CNCSIS, in B+ category and is applying for international indexing (Medline, Scopus, MedSci Communications, Medical-Journal, etc.).

The journal presents papers that are adressed mainly to infectious diseases specialists, but also to those interested in the fi eld.

The journal has the following structure: editorial, reviews, original papers, case reports, special sections. The topics are mainly in the infectious diseases fi elds also covering bacteriology, viruso-logy, parasitology domains.

We aim to do some changes in order to extend fi rst of all the adresability of this journal.

We intend to establish a high-quality, refereed journal of infectious diseases that can be accessed

by infectious diseases specialists worldwide. It will give Romanian but also Eastern European Countries Infectious Diseases Specialists the opportunity to publish their studies, and also to get access to reviews, updates and international research papers. Burning issues, HIV and hepatitis viruses will have special alocated spaces in each number. Specialists from limited resources countries have often difi culties to get papers published in well-known international journals, due to constrains regarding the resources and language. Therefore we intend to give free access to scientifi c articles for individuals. At least for the fi rst year, the electronic version of the journal will be distributed at no cost over the internet. (In the future, we may have to charge a minimal subscription fee.)

The noncommercial reproduction of articles for educational and research purposes will be explicitly permitted.

The journal already has close partnerships with other journals (Journal of Family Practice, The Canadian Family Physician) and information sources (eg. Reuters/Health) in order to be constantly up-to-date.

Prof. Dr. Ludovic Paun,President of Romanian Society of Infectious

Diseases

REVISTA ROMÂNÅ DE BOLI INFECºIOASE – VOLUMUL XIII, NR. 1, AN 20106

2 ARTICOLE ORIGINALE

MOLECULAR DETECTION AND IDENTIFICATION OF PATHOGENIC FUNGI IN CLINICAL SAMPLESM. Nica1, P.A. Fonteyne2, A. Dascålu1, T. Biolan1, E. Mozes1, J.L. Gala2, D. Duiculescu1, L. Ene1, S. Erscoiu1, E. Ceauşu1, P. Calistru1

1Clinical Hospital of Infectious and Tropical Diseases “Dr. V. Babes“/SVB, Bucharest, Romania2Laboratory of Applied Molecular Technology, Université Catholique de Louvain, Brussels, Belgium (CTMA-UCL)

Correspondence address: D Duiculescu, Clinical Hospital of Infectious and Tropical Diseases ‘‘Dr. Victor Babes“, 281 Mihai Bravu Str., Bucharest, 030303

ABSTRACTObjective: To compare the conventional identifi cation with the molecular methods, based on fungal DNA markers. Methods: 95 strains were isolated at SVB between Jan-Apr 2009. Their isolation was made on BHI sheep blood/agar, Sabouraud agar, ChromID Candida agar. Yeasts were identifi ed according to Germ tube test, India ink examination, rapid urease test, detection of soluble Cryptococcus neoformans antigens, API ID 32 C and VITEK 2C. At the CTMA-UCL 30 DNA extractions were made with NucliSENS® lysis magnetic extraction reagents and NucliSENS® miniMAG. A real time PCR amplifi cation was performed using the ITS3 and ITS4 primers. Data were recorded on a Roche LightCycler® 480 System. Aspergillus fumigatus strain DSM 63359 was used as a positive control. The amplicons were sequenced on an automated 3130 Genetic Analyser. Results: The strains identifi ed by conventional methods in SVB were: C. albicans, C. glabrata, C. krusei, Sacharomices cerevisiae, C. kefyr, C. tropicalis, C. guillermondii, C. holmii, Aspergillus fumigatus, Aspergillus fl avus, Aspergillus niger, Aspergillus spp, Cryptococcus neoformans. Correlation between the melting genotype and the phenotypic identifi cation was perfect for C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. guillermondii and C. neoformans. Conclusions: SVB place a high priority on maximizing their capabilities for the early diagnosis of opportunistic fungal infections.

Key words: molecular diagnosis, pathogenic fungi, quantitative detection, Real-Time PCR.

BACKROUND

The infectious fungi constitute one of the most important threats to the survival of immunocom-promised hosts. A vast array of fungi, previously considered to be nonpathogenic, may serve as signifi cant human pathogens. Conventional labora-tory methods for diagnosis of fungal infections

remain useful, but are often slow and lack sensitivity.

OBJECTIVE

The aim of this study was to compare the conventional identifi cation with the molecular methods, based on fungal DNA extraction and selection of DNA markers for identifi cation of fungi.


METHODS

Isolation and identifi cation of clinical isolates A number of 95 strains from 665 patients were

isolated at “Dr. V. Babes” Hospital on BHI agar +10% sheep blood, Sabouraud dextrose agar (pH 5,6) with chloramphenicol and gentamicine, chromID Candida agar (BioMerieux) at 37°C /24 h and room temperature/4 days, between Jan-Apr 2009.

Yeasts were identifi ed at “Dr. V. Babes” Hospital according to Germ tube test (Candida albicans), India ink examination (Cryptococcus neoformans), rapid urease test (Cryptococcus spp and Rhodotorula spp), API ID 32 C BioMerieux (yeasts), VITEK 2C (yeasts), Detection of soluble Cryptococcus neoformans antigens in biological fl uids (serum, CSF, BAL, urine) (PASTOREX CRYPTOPLUS 61747/ BIO-RAD).Filamentous fungi were identifi ed according to the morphology of the conidial state.

Safe transportation and storage protocols for medical yeasts and fungi

Fresh subcultures on Sabouraud slants were send to the Laboratory of Applied Molecular Technology, Université Catholique de Louvain, Brussels, Belgium (CTMA-UCL).

The hospital SVB contracted an internationally specialized company in infectious substances transporting (“TEEN TRANS”). The transport of the samples to the CTMA was made in accord with “Guidance on Regulations for the Transport of Infectious Substances”, applicable as from 1 Jan 2009/2009-2010 (WHO) www.iata.org. Packages are marked to provide information about the contents of the package, the nature of the hazard, and the packaging standards applied.

Cultures were maintained at 4°C before manip-ulation.

On the fi rst day, strains were sub-cultured on Sabouraud at 37°C. All strains but 1 (94) were growing after 5 days. 0.2 ml of concentrated spores or yeasts suspensions in water were then transferred in cryo-tubes containing 0.8 ml of a 20% solution of skim milk and thoroughly mixed. Duplicated tubes were stored at minus 80°C at two different locations.

•

•

DNA extraction from fungi and yeastsOn the second day, one loop of the cultures number

64 to 67 and 70 to 95 (Table 1) were resuspended in 500 µL NucliSENS® lysis buffer (NucliSENS® lysis magnetic extraction reagents, NucliSENS® miniMAG System, Biomérieux bv, Boxtel NL) in a tube containing the FastPrep® Lysing Matrix A. The tubes were then shaked for 40 seconds at 6 m/s in FastPrep®-24 MP™ homogenizer (FastPrep®, MP Biomedicals Europe sa, Brussels, BE). The swabs were directly resuspended in the NucliSENS® lysis buffer. Total DNA was released from the homogenized suspension using the NucliSENS® miniMAG system and re a-gents according to the manufacturer’s instructions. DNA was eluted in 50 µL.

Real-time PCR amplifi cation and presumptive identifi cation of the basis of melting curve genotyping

A real-time PCR amplifi cation of the internal transcribed spacer (ITS) 2 region was performed using previously described primers ITS3 5’–gcatcgatgaagaacgcagc– 3’ and ITS4 5’–tcctccgcttattgatatgc– 3’. The real-time PCR assay was performed using 5 µL of each DNA solution, 330 nM of each primer, 10 µL SYBR® Green I Master (Roche Diagnostics, Mannheim, Germany) in a total reaction volume of 20 µL. The reaction was initiated at 95°C for 5 min followed by 40 cycles of denaturation at 95°C for 10 sec, annealing at 60°C for 15 sec and extension at 72°C for 10 sec, followed by 1 cycle at 95°C for 5 sec, 65°C for 1 min, and 97°C with a continuous acquisition mode as requested for the analysis of the melting curves. Data were recorded as crossing points (Cps) on a Roche LightCycler® 480 System, using the analytical software LCS480 1.2.9.11 from the same manufacturer. Five ng of DNA from Aspergillus fumigatus strain DSM 63359 (Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Braunschweig, Germany) was used as a positive control.

All DNA manipulations pre- and post-PCR were performed in separate designated rooms with separate pipetting devices to avoid contamination of the samples with foreign DNA. Furthermore, all equipment used in the preamplifi cation steps was DNA-free and further irradiated by ultraviolet (UV) light to prevent contaminating DNA from causing false-positive results. Master-mixture water controls


and DNA extraction controls were used for every batch of samples processed.

RESULTS

All tested DNA were positive except 94 which is the strain that was not growing at 37°C. PCR products were classifi ed in 9 different genotypes according to the melting profi le of their respective PCR products. Correlation between the melting genotype and the phenotypic identifi cation per-formed at “Dr. V. Babes” Hospital was perfect for C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. guillermondii, and C. neoformans (table 2). Ambiguous results were obtained for the Aspergillus species and some non albicans Candida. These results were discussed further according to the DNA sequence results.

DNA sequencing of purifi ed PCR products

The amplicons were sequenced on both strands on an automated 3130 Genetic Analyser apparatus (Applied Biosystems, Nieuwekerk, NL), using the Taq Dye Deoxy Terminator Cycle Sequencing kit from the same manufacturer.

Consensus sequences were prepared with the help of the freeware BioEdit available at http://www.mbio.ncsu.edu/BioEdit/bioedit.html

High quality consensus sequences were obtained for most PCR products but VB83 and VB95. For

VB83, saturation of peaks due to high DNA concentration was observed. For VB95 two different sequences were superimposed. This observation is coherent with the presence of a double peak in the melting profi le (Table 2).

Molecular identifi cation on the basis of DNA sequence comparison

Sequences were compared against those in Genbank-EMBL using the blast algorithm available at http://www.ncbi.nlm.nih.gov/blast/Blast.cgi.

DNA identifi cation is based on the position of the test sequence according to published sequence in the tree view generated from the resulting DNA sequence alignment.

Table 3 is showing the conclusion of the Blast analysis as the name of the taxon presenting highest score of similarity with the query sequence. No ambiguous identifi cation (more than 1 taxon with highest level similarity).

Phenotypical identifi cation performed at “Dr. V. Babes” Hospital was confi rmed by ITS2 DNA sequence comparison for 19 out of 22 yeast isolates that were tested by both methods. The added value of molecular identifi cation is more visible for the 6 fi lamentous fungi. The molecular method allows identifying isolates VB 89, 90 and 91 at the species level and suggests a misidentifi cation of isolate VB88. The best performance obtained for identi-fi cation of yeasts.

Table 1. Medical yeasts and fungi isolated at “Dr. V. Babes” Hospital and submitted to DNA identifi cations at CTMA-UCL

BAA: Broncho-alveolar aspirate

Strain number Source Phenotypical

Identifi cationStrain

number Source Phenotypical identifi cation

64 oropharynx Candida albicans 81 vagina Saccharomyces cerevisiae65 oropharynx Candida albicans 82 vagina Saccharomyces cerevisiae66 oropharynx Candida albicans 83 vagina Saccharomyces cerevisiae67 oropharynx Candida albicans 84 oropharynx Candida kefyr70 vagina Candida glabrata 85 oropharynx C. guilliermondii71 vagina Candida glabrata 86 BAA Aspergillus fumigatus72 stool Candida glabrata 87 sputum Aspergillus fl avus73 vagina Candida glabrata 88 BAA Aspergillus niger74 vagina Candida glabrata 89 BAA Aspergillus spp75 vagina Candida glabrata 90 ear Aspergillus spp76 Vagina/HIV (+) Candida krusei 91 sputum Aspergillus spp77 vagina Candida krusei 92 LCR/HIV(+) Cryptococcus neoformans78 vagina Candida krusei 93 LCR/HIV(+) Cryptococcus neoformans79 Stool/ HIV(+) Candida kefyr 94 Blood/ HIV(+) Cryptococcus neoformans80 vagina Candida tropicalis 95 Superfi cial wound Candida holmii


Strain number

Melting genotype

PhenotypicalIdentifi cation

Strain number Melting genotype Phenotypical identifi cation

64 85.23 ± 0.05 Candida albicans 81 84.05 ± 0.06 Saccharomyces cerevisiae65 85.23 ± 0.05 Candida albicans 82 82.48 ± 0.06 Saccharomyces cerevisiae66 85.23 ± 0.05 Candida albicans 83 82.48 ± 0.06 Saccharomyces cerevisiae67 85.23 ± 0.05 Candida albicans 84 85.23 ± 0.06 Candida kefyr70 84.07 ± 0.06 Candida glabrata 85 84.98 ± 0.09 C. guilliermondii71 84.07 ± 0.06 Candida glabrata 86 92.18 ± 0.08 Aspergillus fumigatus72 84.07 ± 0.06 Candida glabrata 87 91.34 ± 0.05 Aspergillus fl avus73 84.07 ± 0.06 Candida glabrata 88 92.18 ± 0.08 Aspergillus niger74 84.07 ± 0.06 Candida glabrata 89 91.34 ± 0.05 Aspergillus spp75 84.07 ± 0.06 Candida glabrata 90 91.34 ± 0.05 Aspergillus spp76 89.37 ± 0.27 Candida krusei 91 91.34 ± 0.05 Aspergillus spp77 89.37 ± 0.27 Candida krusei 92 84.86 ± 0.07 Cryptococcus neoformans78 89.37 ± 0.27 Candida krusei 93 84.86 ± 0.07 Cryptococcus neoformans79 85.28 ± 0.08 Candida kefyr 94 No amplicon Cryptococcus neoformans80 85.28 ± 0.08 Candida tropicalis 95 83.52 ± 0.06

89.94 ± 0.02double peak profi le

Candida holmii

Table 2. Comparison between melting genotype and phenotypical identifi cation

Figure 1. Comparison between ITS-2 melting curves obtained for 4 different yeast species.

C. glabrata C. albicans

C. krusei

C. neoformans

CONCLUSIONS

Comparison between DNA identifi cation at CTMA-UCL and phenotypical identifi cation at “Dr. V. Babes” Hospital confi rms the good quality of yeast identifi cation protocols used in Bucharest. For fi lamentous fungi, acquisition of reference textbooks, participation of members of the staff in international course and blind exchange of strains

between the CTMA-UCL and “Dr. V. Babes” Hospital will contribute to improve the expertise at “Dr. V. Babes”.

The best performance obteined for identifi cation of yeasts compare to fi lamentous fungi. Comparison between DNA identifi cation at CTMA-UCL and phenotypical identifi cation at SVB confi rms the good quality of yeasts identifi cation protocols. It is absolutely essential that SVB who caring out for


high-risk immunocompromised patients place a high priority on maximizing their diagnostic capabilities for the early detection of opportunistic

Table 3. Results from ITS2 - DNA sequencing and identifi cation according to DNA sequence comparison

N, R, S,W, Y ambiguous bases according to IUAPC taxonomyIssatchenkia orientalis is the teleomorph name for the species C. kruseiKluyveromyces marxianus is the teleomorph name for the species C. kefyr

Strain number

ITS2-DNA sequence*

ITS2Identifi cation

Strain number

ITS2-DNA sequence

ITS2Identifi cation

64 341bp 0N C. albicans 81 402 bp 0N C. glabrata65 340 bp 0N C. albicans 82 264 bp 1Y S. cerevisiae66 341 bp 1S C. albicans 83 245 bp 9N S. cerevisiae67 340 bp 0N C. albicans 84 406 bp 0N Kluyveromyces marxianus70 416 bp 1N C. glabrata 85 380bp 0N C. albicans71 416 bp 1N C. glabrata 86 356 bp 0N A. fumigatus72 418 bp 0N C. glabrata 87 356 bp 0N A. fl avus73 416 bp 1N C. glabrata 88 355 bp 0N A. fumigatus74 417 bp 1N C. glabrata 89 357 bp 0N A. fl avus75 416 bp 1N C. glabrata 90 354 bp 0N A. fl avus76 348 bp 0N Issatchenkia orientalis 91 354 bp 0N A. fl avus77 350 bp 1R Issatchenkia orientalis 92 289 bp 0N C. neoformans78 348 bp 0N Issatchenkia orientalis 93 376 bp 0N C. neoformans79 408bp 1W1M Kluyveromyces marxianus 94 No amplicon Cryptococcus neoformans

80 341 bp 0N Kluyveromyces marxianus 95* Mixed DNA sequence C. glabrata

fungal infections: just implementation of Real Time PCR at Microbiology Laboratory.


BACKGROUND

Bolile infecţioase cu origine în zonele tropicale sunt prezente în România cu o tendinţă de creştere în ultimii ani, din cauza accentuării mobilităţii populaţiei la nivel planetar, consilierii profi lactice insufi ciente sau lipsei accesului la profi laxie. În România, malaria şi leishmaniaza viscerală, afec-ţiuni eminamente tropicale, erau prezente în urmă cu 50-60 de ani în unele zone (sudul ţării, zonele mlăştinoase). Primele referiri scrise de leishmaniaza viscerală pe teritoriul României datează din anii 1919-1920 (1), urmate de cele referitoare la „ex-plozia“ de leishmaniază viscerală înregistrată în anii 1953-1954 în zona Craiovei (2-5). Încălzirea climatică globală poate duce la reacomodarea vectorilor specifi ci în spaţiul nostru geografi c. Acest element împreună cu reapariţia rezervorului animal

şi uman parazitar creşte riscul de reapariţie a acestor afecţiuni ca boli autohtone în România.

Clinica de Boli Infecţioase şi Tropicale „Dr. Victor Babeş“ are o experienţă de peste 30 de ani în diagnosticul, tratamentul şi profi laxia bolilor infec-ţioase tropicale, fi ind prima clinică universitară din România care a instituit o activitate atât clinică, cât şi didactică în acest domeniu. Ca centru de referinţă în patologia tropicală, a contribuit la elucidarea unor afecţiuni tropicale cu potenţial de evoluţie letală, cum ar fi malaria şi leishmaniaza viscerală. În acest context am considerat oportună trecerea în revistă a experienţei noastre din ultimii 11 ani în domeniul bolilor tropicale.

Malaria este afecţiunea cea mai răspândită în zonele tropicale şi de asemenea cea mai frecventă boală de import în zonele nonendemice. În ciuda eforturilor internaţionale, malaria rămâne una dintre

3ARTICOLE ORIGINALE

PATOLOGIA TROPICALÅ DE IMPORT ÎN ROMÂNIA ÎN ULTIMII 11 ANI

Imported tropical pathology in Romania in the last 11 years

Asist. Univ. Dr. Simin Florescu, Prof. Dr. Emanoil Ceauşu, Prof. Dr. Petre Calistru, Dr. Cristina Voinea, Dr. Elena Turcu (Mozes),

Dr. Maria Nica, Dr. Corneliu Popescu, Prof. Dr. Ludovic PåunSpitalul Clinic de Boli Infec¡ioase ¿i Tropicale „Prof. Dr. Victor Babe¿“, Bucureşti

REZUMATAfecţiunile tropicale de import sunt prezente constant în România, ca şi în alte ţări europene nonendemice. Raritatea acestor boli în ţara noastră fac uneori diagnosticul difi cil, dar prezenţa unui context epidemiologic de risc determină orientarea diagnostică. Malaria şi leishmaniaza viscerală sunt cele mai frecvente afecţiuni de import. La acestea se adaugă cazuri mai puţin frecvente de holeră, schistosomiază digestivă, fi lariază limfatică, amibiază.

Cuvinte cheie: malarie, leishmaniază, diagnostic, epidemiologie

ABSTRACTImported tropical diseases are constantly present in Romania, as well as in all nonendemic European countries. The diagnosis is sometimes diffi cult due to the rarity of these diseases in our country; the epidemiological risk factors are important for approaching the diagnosis.

Key words: malaria, leishmaniasis, diagnosis, epidemiology

Adresa de corespondenţă: Asist. Univ. Dr. Simin Florescu, Spitalul Clinic de Boli Infecţioase şi Tropicale „Dr. Victor Babeş“, Şos. Mihai Bravu, Nr. 281, Sector 3, Bucureşti, Cod 030303


principalele cauze de deces în zonele tropicale, în special în Africa, şi mai ales în rândul copiilor. Aproximativ jumătate din populaţia lumii trăieşte în zone cu risc pentru malarie. Astfel, în 2008 s-au raportat 243 de milioane de cazuri de malarie cu 863000 de decese (6). Polimorfi smul speciilor de Plas-modium, modifi carea permanentă a epitopilor de suprafaţă şi instalarea rezistenţei la tratamentele anti malarice clasice fac extrem de difi cilă tentativa OMS de eradicare a bolii, mai ales în condiţiile în care multiplele încercări de sinteză a unui vaccin nu au avut rezultatele scontate.

O altă afecţiune parazitară tropicală importantă ca morbiditate şi mortalitate este leishmaniaza vis cerală.

OMS estimează o prevalenţă globală de 12 milioane de cazuri, cu o mortalitate anuală de 60.000 de cazuri, iar populaţia la risc este de aproxi mativ 350 de mili-oane de oameni. Transmiterea este de obicei zoonotică, de la rezervorul animal la om, dar şi antropozoonotică, de la om la om, prin inter mediul aceluiaşi vector, fl ebotomul (7). Boala este prezentă şi în Europa, în bazinul mediteraneean, unde specia predominantă este Leishmania in fantum. Leishmaniaza viscerală, denumită şi Kala azar, este o afecţiune extrem de severă, cu mortalitate de 100% în maxim 2 ani în absenţa tratamentului etiologic. În ultimii ani, în Europa s-au observat numeroase cazuri de coinfecţie HIV-leishmaniază viscerală la consumatorii de droguri

Distribuţia etiologică a bolilor tropicale de import

Distribuţia geografi că a cazurilor de malarie din Africa


i.v, dar şi o tendinţă de creştere a acestor cazuri pe continentul asiatic şi african. Severitatea bolii şi opţiunile tera peutice destul de restrânse au determinat stimularea eforturilor de sinteză a unui vaccin, dar, până în prezent, fără efectele aşteptate.

OBIECTIVE

Am studiat retrospectiv aspectele epidemiolo-gice, clinice şi terapeutice ale pacienţilor cu patologie in fecţioasă tropicală internaţi în perioada 1999-2009 în Clinica de Boli Infecţioase şi Tropicale „Dr. Victor Babeş“.

MATERIAL ŞI METODĂ

Au fost studiate datele înregistrate în foile de observaţie ale pacienţilor. Diagnosticul de certi-tudine în cazurile de malarie s-a bazat pe examenul microscopic al frotiului şi al picăturii groase de sânge periferic (colorat Giemsa), „standardul de aur“ în diagnosticul de laborator al malariei, completat cu tehnici de concentrare în cazurile cu

frotiuri iniţial negative. Testele suplimentare utilizate au fost cele imunologice (teste rapide) şi PCR (avantajoasă în cazurile cu parazitemii scă-zute). Diagnosticul de leishmaniază viscerală s-a bazat pe examenul para zitologic al frotiului efectuat din aspiratul medular, iar într-un caz pe PCR din aspiratul medular. Ami biaza intestinală şi schisto-somiaza digestivă au fost diagnosticate prin examen coproparazitologic direct.

Diagnosticul de holeră s-a efectuat prin însă-mânţare de pe mediul Cary Blair pe mediul BSA, îmbogăţire în apa peptonată şi treceri ulterioare din apa peptonată pe mediul BSA. Diagnosticul defi -nitiv a fost dat de aglutinarea pe lama cu ser poli-valent de Vibrio cholerae 01.

REZULTATE

În 11 ani au fost internaţi 114 pacienţi (101 de sex masculin, 13 de sex feminin) diagnosticaţi cu următoarele afecţiuni: malarie (91cazuri), leishma-niază viscerală (14 cazuri), leishmaniază cutanată (1 caz) amibiază intestinală (2 cazuri) şi hepatică (1

Tipuri de Plasmodium

Zonele de provenienţă a cazurilor de leishmaniază viscerală


caz), larva migrans cutanată (2 cazuri, copii care au revenit în ţară după sejururi pe plajele din Jamaica, respectiv Africa), fi lariază limfatică (1 caz din India în anul 2008), holeră 1 caz (de asemenea din India, 2009), schistosomiază digestivă cu S. mansoni infestat în Etiopia (2009). Principalul simptom ce a impus prezentarea în clinica noastră a fost febra, prezentă la 108 dintre cei 112 pacienţi.

Dintre cei 91 de pacienţi diagnosticaţi cu malarie, 90 au prezentat malarie de import şi unul malarie autohtonă (recădere). Din cei 90 de pacienţi cu malarie de import, 80 au călătorit în Africa (Nigeria 22, Gabon, Congo câte 7, Coasta de Fildeş 6, Camerun 6, Guineea 4, Benin, Senegal, Sudan, Uganda şi Zambia câte 3, Mozambic 2, Africa de Sud 2, Ghana 1, Somalia 1, Malawi 1, Kenya 1, Ciad 1, Mali 1, Liberia 1, Republica Centrafricană 1, Burkina Faso 1, 8 în Asia, Papua Noua Guinee 4, India 3, Indonezia 1, şi 2 în America de Sud (Brazilia, Guyana Franceză). Numai 31 dintre pa-cienţi au efec tuat chimioprofi laxie pe perioada călă-toriei. Cazul din România a fost reprezentat de o malarie cu Plasmodium malariae, recădere. Speciile de Plas modium identifi cate au fost falciparum (61), vivax (16), malariae (3), ovalae (1) iar în 10 cazuri etio logia a fost mixtă (6 falciparum cu vivax, 3 falciparum cu malariae, 1 vivax cu malariae). Trata-mentul efectuat a fost cu chinină (57 de cazuri), de-rivaţi de artemisia (26 de cazuri), Hidroxiclorochină (4 cazuri), malarone (2 cazuri), mefl ochină (1 caz); în 10 cazuri s-a administrat primaquină pentru prevenirea recăderilor.

Cele 14 cazuri de leishmaniază viscerală au fost diagnosticate la pacienţi care au călătorit sau au lucrat în regiunea mediteraneeană: Spania (6 ca-zuri), Italia (6 cazuri ) şi Grecia (2 cazuri). Durata de la debutul bolii până la stabilirea diagnosticului a fost în medie de 3,2 luni, diagnosticul etiologic fi ind pus pe evidenţierea elementelor parazitare în aspiratul medular (13 cazuri) sau prin PCR pentru Leishmania (1 caz). 13 cazuri au fost tratate cu amfo tericină B şi un caz cu pentamidină. Evoluţia a fost favorabilă în majoritatea cazurilor, înregis-trându-se 2 decese la pacienţi cu malarie cerebrală cu Plasmodium falciparum.

DISCUŢII

În toate cazurile de malarie, febra a fost simpto-mul predominant care a determinat solicitarea con-sultului medical în clinica noastră. Simptomatologia

clinică a fost cea clasică. Diagnosticul a fost iniţial stabilit pe baza testor rapide şi confi rmat ulterior prin examenul frotiului şi picăturii groase de sânge periferic, care constituie metoda de elecţie pentru diagnosticul de certitudine. Majoritatea pacienţilor cu malarie au fost infectaţi pe continentul african în timpul călătoriilor turistice sau cu ocazia unor sejururi mai lungi, în scop profesional. Doar o treime din pacienţi a efectuat chimioprofi laxie antimalarică, în marea majoritate incorectă sau in-sufi cientă; pacienţii cu sejururi mai lungi de 3 luni nu au urmat chimioprofi laxie. Cazurile tratate cu hidroxiclorochină fac parte dintre pacienţii diagnos-ticaţi în anii 1999-2000, când profi lul de chimio-rezistenţă la antimalarice nu era încă extins în toată Africa.

Leishmaniaza viscerală, deşi nu constituie o afec ţiune nouă pentru teritoriul nostru geografi c, a fost diagnosticată în cele mai multe cazuri tardiv şi extrem de difi cil. Tabloul clinic cu instalare insi-dioasă, aspectul clinic de boală malignă şi evoluţia lentă au dus la temporizarea diagnosticului de cer-titudine (deşi simptomatologia s-a instalat în context febril îndelungat). În ultimă instanţă, doar puncţia medulară, efectuată pentru suspiciunea de boală hematologică malignă, şi examenul aspiratului medular cu depistarea întâmplătoare a formaţiunilor amastigote de Leishmania intra- şi extracelulare a determinat orientarea etiologică rapid corelată apoi cu factorii epidemiologici sugestivi. Aceştia au fost reprezentaţi în toate cazurile de migrarea temporară a pacienţilor în bazinul mediteranean, unde au lucrat în aer liber, la cules de fructe sau în con-strucţii, fi ind astfel expuşi la vector, fl ebotomul. O singură pacientă (diagnosticată în anul 2009) a avut ca factor de risc epidemiologic o călătorie în Italia, dar la Roma, pe durată scurtă şi în scop turistic, fără expunere caracteristică la vector. În acest caz, a existat un risc mai mare de a contacta această afecţiune parazitară, din cauza unei apărări imune celulare defi citare, pacienta fi ind diagnosticată în urmă cu 2-3 ani cu carcinom lingual. Tra tamentul etiologic a fost efectuat la majoritatea pa cienţilor cu amfotericină B, iar evoluţia a fost fa vorabilă în toate cazurile, cu recuperare completă şi fără recidive. Filariaza limfatică a fost diagnos ticată la un pacient indian, forma de boală fi ind asimptomatică, în condiţiile în care pacientul fusese internat în clinica noastră pentru investigarea unui sindrom icteric instalat în cursul unei călătorii în ţara noastră. Holera a fost diagnosticată la o pacientă


revenită dintr-un sejur turistic în nordul Indiei, iar forma de boală a fost severă, cu deshidratare de gradul trei şi insufi cienţă renală acută. Pacienta a necesitat dializă în 2 episoade, iar recuperarea funcţiei renale a fost lentă, dar completă. Schisto-somiaza digestivă a fost prezentă la un pacient revenit cu 2 săptămâni anterior internării din Etiopia, iar factorul de risc principal a fost repre-zentat de traversarea înot a unui râu. Simptomato-logia a constat din tulburări digestive trenante în context febril, care, în contextul unei eozinofi lii sanguine importante, a determinat testarea pentru schistosomiază digestivă, cu evidenţierea la exa-menul coproparazitologic direct a ouălelor de Schistosoma mansoni. Pacientul a primit tratament

cu praziquantel, cu evoluţie ulterior favorabilă.

CONCLUZII

Patologia de import în România în ultimii 11 ani a fost reprezentată în principal de malarie şi leishmaniază viscerală, zona principală de pro-venienţă a pacienţilor fi ind Africa, în cazul malariei, şi bazinul mediteranean, în cazul leishmaniazei vis-cerale.

Febra, tulburările digestive sau oricare alte ma-nifestări de infecţie acută la pacienţi care au călătorit recent în zone tropicale sau chiar în bazinul medi-teraneean trebuie să determine efectuarea unor in-vestigaţii pentru afecţiuni specifi ce acestor zone.

N. Manicatide – Bull. Sect. Sci. Acad. Roum : Sur deux cases de Kala-azar observées en Roumanie, pg 105, 1919-1920P. Copăceanu at al – Rev. Ig. Micr. Epid., nr. 3, pg 88-90, 1955M. Minculescu et al – Contribution sur le premier foyer de leishmaniose identifi ée dans R.P.R. (Acad. R.P.R. Studies and Res., l΄inframicrobiol., nr. 1, pg 595), 1955.I. Bârzu et al – Leishmanioza viscerală în regiunea Craiovei (Oltenia Med., nr.1, pg. 7-12), 1956.

1.

2.3.

4.

I. Gherman et al – “Consideraţii epidemiologice asupra primului episod de leishmanioză infantilă în ţara noastră”,1957OMS – Malaria world report 2009, http://www.who.int/malaria/world_malaria_report_2009/en/index.htmlOMS – http://www.who.int/vaccine_research/diseases/soa_parasitic/en/index3.html

5.

6.

7.

BIBLIOGRAFIE



DETERMINANºI AI SUPRAVIEºUIRII ÎNDELUNGATE LA COPIII ŞI ADOLESCENºII CU INFECºIE HIV-1 ŞI LEUCOENCEFALOPATIE MULTIFOCALÅ PROGRESIVÅ (PML)Determinants of long term survival in HIV-infected children and adolescents with progressive multifocal leucoencephalopathy (PML)

Conf. Dr. Dan Duiculescu¹,², Dr. Lumini¡a Ene¹, Dr. Roxana Rådoi¹, Dr. Gra¡iela Tardei¹, Dr. Maria Nica¹1Spitalul Clinic de Boli Infec¡ioase şi Tropicale „Dr. Victor Babeş“, Bucureşti²Facultatea de Medicinå, Universitatea „Titu Maiorescu“, Bucure¿ti

REZUMATNe-am propus să evaluăm retrospectiv toţi copiii cu infecţie HIV-1 şi PML diagnosticaţi în perioada 1997-2009 la Spitalul Clinic de Boli Infecţioase şi Tropicale „Dr. Victor Babeş“. Diagnosticul de PML a fost stabilit conform defi niţiei de consens. A fost analizată atât probabilitatea de supravieţuire, cât şi factorii de prognostic asociaţi cu supravieţuirea îndelungată. Au fost evaluaţi 26 de pacienţi, 15 băieţi cu media de vârstă de 14,1±4,1 ani, toţi cu transmitere parenterală a infecţiei HIV şi imunodepresie severă, majoritatea naivi la tratamentul antiretroviral combinat (cART). Au fost înregistrate 15 decese (57,7%), toate în perioada august 1997 – septembrie 2004. Durata mediană de supravieţuire a fost de 3,6 luni pentru întregul lot, cu o probabilitate de supravieţuire la 4 luni de 41,9% şi la 12 luni de 37,3%. Singurul factor asociat cu supravieţuirea îndelungată în cadrul analizei de regresie univariată, Cox a fost tratamentul antiretroviral (p=0,05). În analiză univariată supravieţuirea la copiii care au primit cART s-a asociat cu scorul mai mare de penetrabilitate al medicaţiei antiretrovirale în LCR şi cu vârsta mai mare a pacienţilor la momentul diagnosticului. Lucrarea descrie, din cunoştinţele noastre, factorii asociaţi cu supravieţuirea din cadrul celei mai mari cohorte pediatrice cu PML şi infecţie HIV.

Cuvinte cheie: leucoencefalopatie multifocală progresivă, PML, HIV, copii, cART

ABSTRACTWe aimed to evalute restrospectivey all the children with HIV-1 infection and PML diagnosed between 1997-2009 at ”Dr. Victor Babes” Hospital for Infectious and Tropical Diseases, Bucharest. PML diagnosis was estabilished based on consensus case defi nition. We analyzed the probability of survival and the prognostic factors asociated to long-term survival. Twenty-six pacients have been evaluated, 15 boys, with average age of 14.1±4.1 years, all of them with parenterally acquired HIV infection, severe immune suppression, most of them naive to combined antiretroviral treatment (cART). We have encountered 15 deaths (57, 7%), all of them between August 1997 and September 2004. The median survival period was 3,6 months for the whole group, with a survival probability at 4 months of 41.9%, and at 12 months of 37.3%. The only factor associated with long-term survival by univariate Cox regression was cART (p=0,05). In univariate analyze survival among children who have received cART was associated with higher cerebrospinal fl uid antiretroviral penetrability score and with higher age of pacients at the PML diagnosis. The paper describes, after our knowledge, the factors associated with survival among the largest pediatric cohort with PML and HIV-1 infection.

Key words: Progressive Multifocal Leucoencephalopathy, PML, HIV, children, cART

Adresa de corespondenţă: Conf. Dr. Dan Duiculescu, Spitalul Clinic de Boli Infecţioase şi Tropicale „Dr. Victor Babeş“, Şos. Mihai Bravu, Nr. 281, Sector 3, Bucureşti, Cod 030303


INTRODUCERE

Leucoencefalopatia multifocală progresivă (PML) este o afecţiune demielinizantă a sistemului nervos central (SNC) produsă prin reactivarea viru-sului JC (iniţialele pacientului de la care a fost izolat), caracterizată prin modifi cări histopatologice şi radiologice specifi ce. În prezent, imunodepresia determinată de infecţia cu HIV este cea mai frec-ventă cauza de PML, cu o incidenţă de 50 de ori mai mare comparativ cu alte afecţiuni care determină imunosupresie (1).

Odată cu introducerea pe scară largă a terapiei antiretrovirale combinate (cART), deşi s-a constatat o scădere a incidenţei şi mortalităţii PML (2, 3), ma-joritatea autorilor raportează scăderi mai puţin semnifi cative ale incidenţei PML comparativ cu celelalte infecţii oportuniste ale SNC (4).

Virusul JC (JCV) aparţine genului Polyomaviridae, familia Papovaviridae. Infecţia organismului uman cu JCV evoluează inaparent în majoritatea cazurilor, cu transmitere probabil aerogenă. Foarte probabil infecţia apare endemic, fapt demonstrat de procentul de 40-60 din copiii de până la 10 ani cu anticorpi anti-JCV (5). Până la vârsta adultă, aproximativ 85% dintre populaţia generală are anticorpi tip IgG împotriva JCV (6). După pătrundere, virusul dise-minează în tot organismul, cu cantonare în rinichi şi ţesutul limfoid, unde rămâne timp de mai mulţi ani. Mutaţiile suferite în timp la nivelul porţiunii genomului viral care controlează multiplicarea viru-sului determină, în anumite condiţii de imuno-depresie severă, în principal la pacienţii cu infecţie HIV, apariţia unei forme neurotrope care infectează oligodendrogliile şi astrocitele din SNC şi conse-cutiv le lizează. În ceea ce priveşte cantonarea viru-sului la nivelul SNC, s-a sugerat că JCV ar produce o infecţie latentă la acest nivel (7).

Diagnosticul de certitudine în PML, conform criteriilor CDC (8), se stabileşte prin examen histo-logic. Diagnosticul bioptic intravitam este difi cil. În asemenea cazuri este utilă hibridizarea in situ cu probă de ADN viral. Genomul JCV şi proteinele virale pot fi detectate în secţiuni tisulare prin hibridizare in situ şi imunohistochimie.

Având în vedere difi cultăţile legate de confi r-marea diagnosticului de PML în timpul vieţii şi importanţa unui diagnostic defi nitiv, mai ales pentru cazurile atipice, s-a realizat o defi niţie de consens, care implică 3 faze ale diagnosticului: de suspiciune clinică, neuroimagistică şi confi rmarea JCV prin analiza fi e a lichidului cefalo-rahidian, fi e a ţesutului cerebral (9-11).

Criterii de consens pentru diagnosticul PML (12):

Diagnostic defi nitiv (cauzal):PML confi rmat prin examenul LCR, aspecte clinice şi RMN evocatoare şi punerea în evidenţă a JCV în LCR.PML confi rmat prin examinarea ţesutului ce-rebral, evidenţierea modifi cărilor neuro pato-logice în ţesutul cerebral (biopsie sau autopsie) cu detectarea ADN JCV sau a pro-teinelor virale prin tehnici in situ.

Diagnostic prezumtiv (clinic):Evidenţierea modifi cărilor tipice clinice şi la examenul prin RMN, şi biopsie cerebrală sau puncţie lombară, fi e neefectuată, fi e nu s-a detectat JCV în LCR.

În ceea ce priveşte tratamentul PML, tratamentele etiologice nu au dat rezultate încurajatoare (13) (14, 15). Recent se pare că utilizarea Mefl oquinei, care are o bună penetrabilitate la nivelul SNC dă rezultate încurajatoare în PML pe modele animale (16), tria-lurile terapeutice cu acest medicament fi ind în curs (12). La ora actuală există date care susţin ferm faptul că cART ameliorează supravieţuirea în PML prin restaurarea imunologică (17). S-a demonstrat că cART determină dispariţia JCV în LCR la pa-cienţii trataţi corespunzător. Se pare că după dis-pariţia JCV, tratamentul cART are şi un rol protector împotriva recăderilor, prin întreţinerea răspunsului CD4 JC-specifi ce. Astfel, CART a devenit moda-litatea standard de abordare terapeutică la pacienţii cu PML.

Durata supravieţuirii este de obicei mai mică de 6 luni, în medie 4 luni (18), mai ales în lipsa trata-mentului ARV, iar prognosticul este foarte rezervat. Evoluţiile cele mai lungi au fost înregistrate la pa-cienţii care aveau imunitate bună la momentul diagnosticului PML şi la pacienţii naivi care au primit pentru prima dată CART la debutul PML (4, 19). Factorii asociaţi cu evoluţii mai lungi au fost: niveluri nedetectabile de ADN JCV în LCR, CD4 peste 300/mmc, apariţia PML ca primă boală indica-toare SIDA, şi captarea periferică de substanţă de contrast la examinarea RMN (4, 20, 21).

La Spitalul de Boli Infecţioase şi Tropicale „Dr. Victor Babeş“ (SVB) avem una dintre cele mai bine caracterizate cohorte de copii, adolescenţi şi adulţi tineri din România. Aceşti pacienţi reprezintă un grup omogen cu o serie de caracteristici distincte faţă de alte grupuri populaţionale: au fost infectaţi cu subtipul F în primul an de viaţă pe cale parente-rală. În cadrul acestui grup de copii am descris o prevalenţă crescută a afecţiunilor neurologice le-gate de HIV cu un pattern clinic care se aseamănă

•

•

•


cu cel al adulţilor cu infecţie cronică HIV (22). Din grupul complicaţiilor neurologice asociate HIV, PML ocupă locul al treilea după encefalopatia HIV, meningita tuberculoasă şi cea cu C. neoformans. Aşa cum am raportat anterior, în cadrul cohortei de la SVB am descris şi caracterizat clinic cel mai mare grup de copii cu PML (23). Acest aspect este cu atât mai important cu cât datele despre PML în populaţia pediatrică cu infecţie HIV/SIDA trans-misă pe cale verticală sunt rare (24, 25), majoritatea fi ind prezentări de caz. În ultimii ani am constatat o ameliorare a supravieţuirii în cadrul cohortei de pacienţi de la SVB cu afecţiuni neurologice. Drept urmare, ne-am propus evaluarea probabilităţii de supravieţuire în cadrul grupului de copii şi adoles-cenţi de la SVB diagnosticaţi cu PML şi a factorilor asociaţi cu supravieţuirea.

PACIENŢI ŞI METODE

Au fost evaluaţi toţi copiii şi adolescenţii din SVB cu infecţie HIV şi diagnostic de PML. Diag-nosticul de PML a fost stabilit conform defi niţiei de consens (11) – diagnostic de certitudine şi diag-nostic prezumtiv. Datele clinice pentru diagnosti-cul prezumtiv au fost prezenţa semnelor de afectare neurologică focală, cu instalare progresivă şi cu evoluţie rapidă spre agravare, iar cele imagistice: leziuni demielinizante multifocale ale substanţei albe, hipointense în T1, hiperintense în T2 şi FLAIR, fără edem perilezional, fără efect de masă, fără captarea substanţei de contrast şi excluderea altor etiologii.

Am folosit protocolul de evaluare neurologică a pacienţilor cu infecţie HIV elaborat în Clinică (23) care cuprinde: date personale, demografi ce, date epidemiologice legate de infecţia HIV şi de debutul afecţiunii neurologice actuale, un model de evaluare clinică în dinamică neuropsihologică, datele para-clinice serologice şi de biologie moleculară, în dinamică. Evaluarea paraclinică în dinamică s-a făcut, în măsura posibilităţilor, pe probe pereche plasmă-LCR. Au fost incluse exăminarile neuro-imagistice – rezonanţă magnetică nucleară, precum şi examenele complementare pentru stabilirea unui diagnostic neurologic (examen de fund de ochi, EEG etc.). Partea fi nală a protocolului include trata-mentele antiretrovirale şi cel specifi c bolii neuro-logice (acolo unde există) şi evaluarea răspunsului la tratament, care poate servi drept criteriu de diag-nostic în cazurile incerte.

Confi rmarea diagnosticului de PML prin metode de biologie moleculară a inclus în perioada 2000-2005 evaluare prin PCR „in house“ pentru

Polyomavirus, metodologia a fost descrisă anterior (23) şi, începând cu noiembrie 2009, am folosit RT-PCR pentru JCV, trusa „The PrimerDesignTM Quanti-fi cation Kit for Human Polyomavirus“ (type JC).

Pentru evaluarea infecţiei HIV am folosit CD4 şi ARN HIV. Determinarea ARN HIV s-a făcut începând cu 2001 din plasmă şi cu 2004 din probe pereche plasmă–LCR. S-au folosit truse comerciale Cobas Amplicor HIV-1 Monitor Roche, v2.5 cu limita de detecţie de 400 c/ml şi v1.5 cu limita de detecţie de 50 c/ml, HIV-1 RNA Qunatitative (Abbott) cu limită de detecţie 178 c/ml şi CobasTaqman RT PCR (limită de detecţie 47 c/ml). Valorile ARN HIV au fost exprimate în log10 c/ml.

Pentru aprecierea efi cienţei cART la nivelul SNC am folosit scorul de penetrabilitate a drogurilor la nivelul SNC (26). Am atribuit scor de 4 pentru Zidovudină, Nevirapină, Indinavir boostat cu Rironavir; un scor de 3 pentru Abacavir, Efavirenz, Darunavir boostat cu Rironavir, Fosamprenavir boostat cu Rironavir, Indinavir, Lopinavir boostat cu Rironavir, Raltegravir; un scor de 2 pentru Lamivudine, Stavudine, Atazanavir boostat cu Rironavir şi neboostat, Fosamprenavir; un scor de 1 pentru Didanosine, Tenofovir, Nelfi navir, Ritonavir, Saquinavir boostat cu Rironavir şi neboostat, Tipranavir boostat cu Rironavir, Enfuvirtide.

Pentru aprecierea prognosticului, s-a făcut o eva-luare a localizării leziunilor demielinizante, pa-cienţii fi ind împărţiţi în funcţie de leziunile diagnos-ticate iniţial în 3 grupe: cu leziuni infratentoriale, cu leziuni supratentoriale şi cu leziuni mixte (infra- şi supratentoriale).

Analiza statistică s-a făcut cu programul MedCalc® versiunea 10.0.2.0. Analiza variabilelor continue cu distribuţie normală a fost făcută folosind t test; s-a folosit o limită a semnifi caţiei statistice de 0.05. Supravieţuirea a fost evaluată folosind curba Kaplan-Meyer şi s-au determinat factorii asociaţi supravieţuirii folosind analiza de regresie Cox.

REZULTATE

Au fost diagnosticaţi în total 26 de pacienţi cu PML. Prevalenţa PML în cadrul cohortei noastre de pacienţi cu infecţie HIV este de 4,96% din 524 de boli defi nitorii SIDA. Diagnosticul de PML a fost stabilit începând cu 1997, cu 1-2 pacienţi diagnos-ticaţi/an, cu excepţia perioadei 2000-2001, când au fost diagnosticaţi 4 pacienţi/an şi 2003-2004 cu 3 pacienţi/an.

Caracteristicile generale ale lotului de pacienţi sunt prezentate în tabelul 1.


Aşa cum reiese din tabelul 1, toţi pacienţii au avut infecţie HIV transmisă pe cale parenterală, în primii ani de viaţă. Jumătate dintre pacienţi erau diag-nosticaţi anterior cu infecţie HIV şi urmăriţi pe o perioadă între 5,8 şi 12 ani la SVB sau în alte centre regionale, fi ind referiţi la SBV la momentul com-plicaţiei neurologice. Infecţia HIV nu era cunoscută anterior diagnosticului neurologic la 13 copii, PML fi ind prima afecţiune indicatoare HIV/SIDA la aceşti pacienţi. La momentul diagnosticului neuro logic, 5 pacienţi aveau în antecedente boli de fi nitorii SIDA (2 tuberculoză, 1 PCP, 1 toxo plas moză cere brală, 1 wasting syndrome). O singură pa cientă a avut în antecedente o boală defi nitorie SIDA neuro logică (toxoplasmoza cerebrală), cu 4 ani anterior, vindecată la momentul diagnosticului PML.

Dintre cei 13 pacienţi cu infecţie HIV cunoscută anterior diagnosticului neurologic, 8 nu aveau trata ment antiretroviral (5 pierduţi din evidenţă de la mo mentul diagnosticului HIV, 1 cu tratamentul sistat din proprie iniţiativă şi 2 care au refuzat trata mentul antiretroviral). Şase pacienţi aveau tratament antiretroviral la debutul bolii neurologice cu diferite scheme, 5 dintre ei cu eşec imunologic şi virusologic. La un singur pacient s-a stabilit diagnosticul de PML în contextul sindromului infl amator de recons tituire imună (IRIS–PML). Acest pacient, afl at la prima schemă cART, iniţiată cu o lună anterior, a avut răspuns virusologic favorabil dar fără creştere semnifi cativă a CD4.

Din punct de vedere imunologic la momentul diagnosticului PML, toţi pacienţii aveau imunodepresie

severă, 16 cu CD4<50 lf/mmc. Determinarea ARN-HIV a fost posibilă la 12 pacienţi, iar începând din 2004 s-au făcut determinari ale ARN HIV pe probe pereche ser-LCR (13 pacienţi). Valorile ARN HIV din LCR la pacienţii cu PML au fost semnifi cativ mai reduse (p<0,001) comparativ cu cele plasmatice 3,17±0,98 vs 4,95±1,37 log10 c/ml.

Au fost înregistrate 15 decese (57,7%), toate în perioada aug. 1997-sept. 2004. În perioada oct. 2004-feb. 2010 au fost 6 pacienţi diagnosticaţi cu PML, fără nici un deces. Dintre pacienţii care au decedat, 6 nu au avut cART, iar dintre ceilalţi 9 durata cART a fost mai mică de 4 luni pentru 8 dintre ei. O singură pacientă care a supravieţuit PML 11 luni a urmat cART timp de 7 luni apoi a întrerupt tratamentul din proprie iniţiativă.

Durata mediană de supravieţuire a fost de 3,6 luni pentru întregul lot, cu o probabilitate de supra-vieţuire la 4 luni de 41,9% şi la 12 luni de 37,3%.

Dacă analiza probabilităţii supravieţuirii s-a făcut eşalonat pe lotul care a primit cART şi cel fără cART (fi g 1), cu o probabilitate de supravieţuire de 63,3% la 3 luni la lotul tratat, comparativ cu o probabilitate de supravieţuire de 14,3% la lotul ne-tratat (p=0,001). Şansa de supravieţuire (OR) la lotul care a primit cART a fost de 9,7 (95%CI 2,39 to 39,65) comparativ cu lotul fără cART.

Singurul factor asociat cu supravieţuirea înde-lungată în cadrul analizei de regresie univariată Cox la pacienţii cu PML a fost tratamentul anti-retroviral (p=0,05, exp(b)=0,1, 95% CI 0,06-0,60).

Număr pacienţi 26Vârsta la momentul diagnosticului de PML( mediana ± 1 SD), limite (ani)

14,1± 4,1(8,3-23,2)

Raport băieţi/fete 15/11Cale de transmitere a infecţiei HIV – parenterală 26Durata de timp mediana de la diagnosticul infecţiei HIV la diagnosticul de PML, limite (ani), n=13

8,7(5,8-16)

Nr. pacienţi la care diagnosticul infecţiei HIV a fost stabilit concomitent cu cel de PML 13Clasifi carea infecţiei HIV anterioară diagnosticului neurologic

Clinică: B-21, C-5Imunologică Clasa 3 - toţi

Mediana CD4, limite (lf/mmc) 32 (0-194)Mediana ARN-HIV, limite (log10 c/ml) Plasma n=17LCR n=13

5,78 (2,4-6,5)3,22 (1,67-5,05)

cART la momentul debutului afecţiunii neurologice (n=7 )

Eşec imunologic şi virologic 6Efi cienţa virologică şi imunologică 1

Pacienţi fără cART la momentul diagnosticului PML

NaiviCu tratament ART sistat anterior

181

Localizarea leziunilor demielinizante la evaluarea RMN iniţială

InfratentorialeSupratentorialeMixte

61010

Tabelul 1. Datele generale ale pacienţilor cu infecţie HIV şi PML


Supravieţuirea nu a fost asociată cu vârsta, ex-punerea anterioară la tratamentul antiretroviral, CD4 baseline sau nivelul creşterii CD4 la 1 lună de tratament, cu ARN HIV din plasmă şi/sau din LCR, experienţa cART anterioară. Nu s-a constat nici o legătură între localizarea leziunilor şi progresia mai rapidă spre deces.

Pentru analiza rolului cART în supravieţuire am exclus 3 pacienţi recent diagnosticaţi cu urmărire pe o perioadă de timp mai mică de 3 luni şi am se-parat grupul care a urmat cART în două subgrupuri: cei care au urmat cART<6 luni şi cei care au urmat cART 6 luni. Diferenţa între supravieţuirea la grupul cu cART 6 luni a fost semnifi cativ mai mare p<0,001 (fi gura 2). Grupul pacienţilor care a urmat cART mai puţin de 6 luni a avut aceeaşi probabilitate de supravieţuire cu grupul care nu a luat nici un tratament, cu şansă de supravieţuire la 3 luni de 14,3%. În grupul care a urmat cART > 6 luni s-a înregistrat un singur deces – pacienta care a întrerupt din proprie iniţiativă cART.

În analiză univariată, supravieţuirea la copiii cu PML care au primit cART s-a asociat cu scorul mai mare de penetrabilitate al medicaţiei antiretrovirale în LCR (p=0,05, exp(b)=0,64, 95%CI=0,44-1,03) şi cu vârsta mai mare a pacienţilor la momentul diagnosticului PML (p=0,03, exp(b)=0,73, 95%CI=

0,55-0,96), iar în analiză multivariată doar cu vârsta pacienţilor (p=0,04, exp(b)=0,76, 95%CI=0,58-0,98).

În baza observaţiilor legate de rolul unic al cART în prelungirea supravieţuirii, am mers mai departe cu analiza pentru a răspunde la întrebarea care sunt factorii care au contribuit la supravieţuirea înde-lungată la pacienţii care au urmat cART? Ca urmare, am împărţit pacienţii cu cART în 2 grupe, pentru a studia mai în detaliu factorii asociaţi cu supra vie-ţuirea: grupul de pacienţi cu cART care au decedat şi grupul de pacienţi cu cART cu supravieţuire îndelungată. Tabelul 2 redă principalele caracteris-tici ale grupului.

În cadrul grupului de 8 pacienţi cu supravieţuire de durată îndelungată (24 de luni) am urmărit creş-terea CD4 (fi gura 3) şi modifi cările ARN HIV. La 6 luni, 4 dintre pacienţi au avut CD4 200 lf/mm3 şi 5 au avut valori nedetectabile ale ARN HIV în plasmă. Din cei 2 pacienţi care la 6 luni aveau ARN HIV detectabil la 6 luni doar unul a avut o creştere a CD4 atingând valori 200 lf/mm3 la 6 luni. La 12 luni, 6 pacienţi evaluaţi au avut CD4 200 lf/mm3 şi 7 aveau ARN HIV plasmatic sub limita de detecţie.

Din punct de vedere clinic, la toţi pacienţii cu supravieţuire îndelungată s-a înregistrat ameliorarea simptomatologiei neurocognitive. Doar la trei pa-cienţi (toţi cu sindrom cerebelos) recuperarea s-a

S upravietuirea la c opiii c u infec tie HIV s i P ML

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

100

80

60

40

20

0

T imp (luni)

Prob

abili

tate

a de

supr

avie

tuire

(%)

c AR T dupa diagnos tic ul de P MLnuda

cART după diagnosticul de PML___ nu_ _ da

Figura 1. Supravieţuirea la copiii cu infecţie HIV şi PML

S upravietuirea in func tie de durata c AR T

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

100

80

60

40

20

0

T imp (luni)

Prob

abili

tate

a de

sup

ravi

etui

re (%

)

fara c AR Tc u c AR T < 6 lunic u c AR T > 6 luni

___ fără cART...... cu cART < 6 luni_ _ cu cART > 6 luni

Figura 2. Supravieţuirea în funcţie de durata cART

Grupul cu cART care a decedat (n=8)

Grupul cu cART care a supravieţuit (n=8)

Vârsta medie ± SD 12,2 ± 1,9 15,7 ± 2,6 T=2,9, p=0,001CD4 la momentul diagnosticului mediană (limite) 18 (0-75) 42 (7-194) P=NS

Expunere anterioară la cARTNaivi

26

5 (1 IRIS)3

Scor penetrabilitate cART 8 ± 1,7 9,6 ± 1,7 T=1,8, p=0,08

Tabelul 2. Comparaţie între caracteristicile pacienţilor cu cART cu deces şi cu supravieţuire îndelungată


făcut aproape integral. Restul pacienţilor au rămas cu sechele neurologice şi defi cite cognitive.

În lipsa unei examinări RMN standardizate, nu a fost posibilă evaluarea extinderii leziunilor. Cu toate acestea, am constatat că la pacienţii cu afectare sub tentorială evoluţia leziunilor de tip demielinizant a fost favorabilă, cu atrofi e şi pierdere minimă de substanţă cerebrală. Majoritatea pacienţilor cu afec-tare supratentorială au avut pierdere importantă de substanţă corticală la examinările seriate RMN şi concordantă cu defi citele neurocognitive sechelare.

Figura 3. Creşterea mediană a CD4 la pacienţii cu supravieţuire îndelungată

Momentul diagnosticului (FLAIR)Arie lezională frontală- aspect de necroză şi discretă captare periferică, leziuni demielinizante talamic capsular, cortico-subcortical occipital bilateral

La 2 luni (T2)Extinderea leziunilor iniţiale frontal stâng, supra- şi infratentorial

La 9 luni (FLAIR)Hipotrofi a emisferei drepte, modifi cări de hipersemnal în aproape toată substanţa albă profundă şi subcorticală a emisferei drepte, în regiunea frontală encefalomalacie extinsă subcortical până în dreptul cornului frontal ventricular, în plus, o altă zonă de

cavitaţie şi la nivelul talamusului drept; atrofi e corticală mai ales operculară dreaptă

La 2 ani de la diagnostic (FLAIR)Emisfera dreaptă atrofi că, cu afectarea substanţei albe periventriculare frontale, subcortical temporal, frontal şi parietal. La nivel frontal există leziune de tip encefalomalacie. În regiunile temporale, insular,

occipital juxtaventricular şi parietal profund şi subcortical – semnal hiperintens FLAIR. Lărgire importantă a sistemului ventricular şi a şanţurilor intergirale prin atrofi e, cu deplasarea structurilor sagitale spre dreapta prin asimetria emisferică

Fig. 4a

La momentul diagnosticului.Leziune la nivelul pedunculului cerebelos mijlociu stâng cu extensie la nivelul emisferei cerebeloase stângi, cu posibilă zonă de necroză centrală şi o mică leziune la nivelul substanţei albe cerebeloase drepte

La 3 luni de la momentul diagnosticului – extensia leziunii de la nivelul emisferei cerebeloase stângi, leziunea de la nivelul substanţei albe cerebeloase drepte extinse şi în plus se constată o leziune nouă la nivelul bulbului rahidian

La 11 luni de la diagnostic – aspect ameliorat, scăderea dimensiunilor leziunilor descrise anterior

Fig. 4b

Figura 4. Examinări RMN în dinamicăa. Pacient cu PML cu afectare extinsă corticală şi subcorticală şi supravieţuire îndelungată cu sechele;b. Aspecte FLAIR în dinamică la un pacient cu PML cu supravieţuire îndelungată şi afectare tentorială – vindecare cu sechele minore


În fi g. 4 sunt prezentate aspectele neuroimagistice în dinamică în cazul unui pacient cu afectare supra-tentorială şi infratentorială fi g. 4a, cu supravieţuire cu sechele importante şi a unui pacient cu afectare tentorială şi sechele minime fi g. 4b.

DISCUŢII

În cadrul grupului de copii şi adolescenţi cu infecţie HIV şi PML, principalul factor asociat cu supravieţuirea îndelungată a fost cART. Grupul de copii cu vârsta mai mare, ca şi administrarea cART cu o mai bună penetrabilitate la nivelul SNC, sunt factorii care au fost asociaţi cu supravieţuirea în de-lungată la pacienţii care au urmat tratament anti-retroviral.

Grupul de 26 de copii şi adolescenţi evaluat, reprezintă din cunoştinţele noastre, cel mai mare lot pediatric cu PML şi infecţie HIV. PML este descris în literatură rar la copii, cele mai multe fi ind ra-portări de caz (24, 25, 27-38). Din cele 16 cazuri raportate, 15 copii aveau PML în contextul infecţiei HIV, dintre aceştia, 14 aveau HIV transmis vertical (unul cu HIV transmis prin transfuzie de sânge). O posibilă explicaţie a prevalenţei crescute a PML în cadrul grupului de copii şi adolescenţi de la SVB este legată de caracteristicile unice ale pacienţilor din România. Faptul că la aceşti pacienţi infecţia HIV a survenit în primul an de viaţă, le-a oferit timpul necesar pentru a-şi dezvolta un sistem imun funcţional, care să fi e capabil să facă faţă timp îndelungat HIV, similar adulţilor. PML apare prin reactivarea unei infecţii latente cronice cu JCV în condiţii de imunodepresie. În cazul copiilor cu infecţie HIV transmisă vertical, deteriorarea imuno-logică în lipsa tratamentului antiretroviral survine rapid, probabil înaintea infecţiei cu JCV, şi, ca ur-mare, şansele de a avea întrunite condiţiile apariţiei PML sunt reduse. O altă posibilă explicaţie legată de numărul mare de copii diagnosticaţi cu PML din România ar putea fi legată de subtipul F al HIV care ar putea avea un posibil rol „facilitator“ pentru di-ferite neuroinfecţii, argumentat şi de numărul mare de infecţii oportuniste ale SNC pe care l-am descris la grupul nostru de copii şi adolescenţi (22). Deşi nu există până în prezent studii publicate pe po-pulaţia adultă din România care să susţină acest argument, există o serie de observaţii şi supoziţii legate de rolul diferitelor subtipuri HIV în inter-acţiunea cu JCV. Populaţia din Africa şi India pare a avea o prevalenţă mai redusă a PML (39), în timp ce în Brazilia, unde predomină subtipul F, ca şi în România, PML este o boală neurologică asociată cu SIDA, relativ frecventă (40). Prevalenţa PML de

4,96% din bolile defi nitorii SIDA, la grupul de copii şi adolescenţi de la SVB este comparabilă cu cea a adulţilor (1, 12). Un alt aspect important legat de acest lot de pacienţi este legat de perioada lungă de timp (de 12 ani), în care au fost diagnosticaţi, într-un centru în care există experienţă şi interes pentru afecţiunile neurologice asociate infecţiei cu HIV. În perioada în care confi rmarea prin biologie moleculară nu a fost posibilă, am elaborat în cadrul clinicii un protocol de diagnostic prezumtiv similar celui stabilit ulterior prin defi niţia de consens.

În ansamblu, am înregistrat o rată mare de decese, de 57,7%, şi o durata mediană de supravieţuire de 3,6 luni. Această rată de supravieţuire este similară cu cea de la adulţi (2). cART a fost singurul factor asociat cu supravieţuirea în cadrul grupului de copii evaluaţi. Această observaţie este concordantă cu majoritatea studiilor (2, 41-44), care au în vedere restaurarea imunităţii celulare, în condiţiile în care tratamentele specifi ce anti-JCV nu au dat rezultate promiţătoare.

Dacă este evident că cART este obligatorie şi are indicaţie imediată în cazul pacienţilor cu diag-nosticul de PML, întrebarea care se pune din punctul de vedere al clinicianului care îngrijeşte pacienţii cu HIV ar fi „care este cel mai bun regim cART?“ şi care sunt factorii de prognostic favorabil?

În cadrul grupului de copii cu PML care au primit cART, am găsit în cadrul analizei Cox uni-variate că un regim cART cu o penetrabilitate mai mare este asociat cu supravieţuirea. De asemenea, vârsta mai mare a copiilor la momentul diagnos-ticului PML a fost asociată cu supravieţuirea atât în analiza de regresie univariată, cât şi în cea multi-variată Cox.

Asocierea vârstei mai înaintate a copiilor cu su-pravieţuirea a fost surprinzătoare, având în vedere că în studiile pe adulţi, cei mai tineri par să aibă un prognostic mai bun (4). Problema este că la mo-mentul actual nu sunt sufi ciente date referitoare la PML la copii cu HIV, care să răspundă la întrebarea dacă evoluţia clinică este mai rapidă sau mai severă decât la adult. Practic, grupul de copii cu PML şi infecţie HIV de la SVB este probabil, la momentul actual, în măsură să răspundă la această întrebare. Din cei 15 copii cu PML şi infecţie HIV, raportaţi în literatură, 4 au supravieţuit. Interesant este faptul că din 12 cazuri de PML la copiii la care este pre-cizată localizarea leziunilor, 4 copii aveau afectare ce rebeloasă. Această localizare considerată relativ rară în raportările de la adulţi suscită un interes deosebit prin mai multe aspecte: s-a descris la nivelul cerebelului un pattern special de infecţie, cu afectarea de către JCV a celulelor neuronale


granulare cerebeloase (45, 46), sugerându-se denu-mirea de neuronopatie JCV a celulelor granulare (JCV granule cell neuronopathy). Acest tip de afec-tare se asociază de cele mai multe ori cu un prog-nostic negativ (47). Antigenele regulatoare ale JCV par să fi e prezente în concentraţii mari la nivelul celulelor granulare din cerebel, care pare a fi o locaţie pentru infecţia latentă cu JCV şi unde de ase-menea pot exista distrucţii neuronale care nu se aso-ciază cu demielinizare (48). În cadrul grupului de la SVB 16 din 26 de copii au avut afectare infra-tentorială, şi deşi în analiza de regresie acest aspect nu a avut semnifi caţie statistică, asocierea afectării cerebelare şi de trunchi cerebral la copii este deo-sebit de interesantă.

Dintre copiii care au primit cART, au supravieţuit jumătate. La adulţi s-a raportat o sansă similară de supravieţuire (3, 49, 50).

Asocierea regimurilor cART cu bună pene-trabilitate la nivelul SNC a fost legată de o supra-vieţuire mai bună la copii cu PML care au primit tratament antiretroviral. Această observaţie, poate fi oarecum surprinzătoare, având în vedere ca cART nu are efect asupra JCV şi că nivelurile ARN HIV din LCR au fost mai scăzute decât cele plasmatice. Având în vedere că obiectivul principal al cART în PML este reprezentat de creşterea CD4, s-ar putea considera că un regim de intensifi care a tratamentului antiretroviral care ar viza pool-ul plasmatic ar fi sufi cient. Ca atare, studiul care a vizat intensifi carea regimurilor cART cu Fuzeon a dat rezultate bune (51). Cu toate acestea, aceiaşi autori susţin efi ca-citatea unor regimuri cART cu bună penetrabilitate în SNC în ameliorarea supravieţuirii la pacienţii cu PML (52). Explicaţia ar fi că un regim cART efi cient în SNC determină controlul replicării HIV şi, ca urmare, împiedică interacţiunea HIV cu JCV. Această interacţiune se referă la rolul HIV de fa-cilitator al intrării JCV în SNC, prin activarea JCV de către proteinele HIV şi de către pro duşii infl a-matori secundari activării imune deter minate de

HIV (1, 53). De asemenea, HIV determină trans-activarea genelor JCV (54-57).

Creşterea numărului limfocitelor CD4 este esen-ţială în supravieţuirea pacienţilor cu infecţie HIV şi PML, având în vedere că imunodepresia severă este factorul declanşator al reactivării şi neuro virulenţei JCV. Toţi copiii diagnosticaţi cu PML în SVB au avut imunodepresie severă. La adolescenţii cu in-fecţie HIV şi supravieţuire îndelungată cu cART am înregistrat un trend ascendent al nivelului CD4, cu creşterea medianei de la 42 baseline, la 79, 175 şi peste 300 lf/mmc la 1, 6 şi respectiv după 12 luni. Această creştere a CD4 s-a înregistrat şi la pacienţii care aveau încă niveluri detectabile de ARN HIV în plasmă. Interesant este faptul că la grupul nostru de pacienţi atingerea pragului de CD4 de 200 lf/mmc nu a fost esenţială pentru supra vieţuire. Explicaţia ar putea fi legată de nivelul limfocitelor CD4 JCV-specifi ce, a căror scădere pe de o parte poate explica apariţia PML la pacienţii cu imunitate celulară 200 lf/mmc (12) şi a căror creştere pe de altă parte este asociată cu ameliorarea supravieţuirii (50, 58-60).

În ultimii 6 ani nu am mai înregistrat nici un deces la adolescenţii cu HIV şi PML, cel mai pro-babil datorită regimurilor cART intensifi cate şi cu scor bun de penetrabilitate în SNC, supravieţuirea pa cienţilor s-a făcut însă cu preţul unor defi cite neurocognitive, din cauza pierderilor semnifi cative şi ireparabile de substanţă cerebrală. Interesant este însă faptul că o parte dintre pacienţii cu afectare ce-rebelară au avut sechele minime.

Limitările acestui studiu sunt legate de numărul mic de pacienţi, care a infl uenţat analiza statistică şi a limitat determinarea parametrilor asociaţi cu su-pra vieţuirea. Cu toate acestea, prezentăm date asupra celui mai mare grup de copii şi adolescenţi cu PML şi HIV, în condiţiile în care în literatură există raporturi de caz începând din 1992 care în-sumează 16 copii.

Mulţumiri: Dr. Eugenia Ungureanu şi Cristiana Oprea, care au îngrijit o parte dintre pacienţii cu PML.

Berger JR – Progressive multifocal leukoencephalopathy in acquired immunodefi ciency syndrome: explaining the high incidence and disproportionate frequency of the illness relative to other immunosuppressive conditions. J Neurovirol, 2003. 9 Suppl 1: p. 38-41.Engsig FN, et al – Incidence, clinical presentation, and outcome of progressive multifocal leukoencephalopathy in HIV-infected patients during the highly active antiretroviral therapy era: a nationwide cohort study. J Infect Dis, 2009. 199(1): p. 77-83.Falco V et al – Infl uence of HAART on the clinical course of HIV-1-infected patients with progressive multifocal leukoencephalopathy: results of an observational multicenter study. J Acquir Immune Defi c Syndr, 2008. 49(1): p. 26-31.

1.

2.

3.

Antinori A, et al – Clinical epidemiology and survival of progressive multifocal leukoencephalopathy in the era of highly active antiretroviral therapy: data from the Italian Registry Investigative Neuro AIDS (IRINA). J Neurovirol, 2003. 9 Suppl 1: p. 47-53.Taguchi F, J Kajioka and T Miyamura – Prevalence rate and age of acquisition of antibodies against JC virus and BK virus in human sera. Microbiol Immunol, 1982. 26(11): p. 1057-64.Safak M, Major E, Khalili K – ed. Human polyomavirus, JCV and progressive multifocal leukoencephalopathy. 2nd Edition ed. The Neurology of AIDS, ed. H.E. Gendelman, Grant, I., Everall, I., Lipton, S.A., and Swindells, S. 2005, Oxford University Press: London. 461-474.Perez-Liz G, et al – Detection of JC virus DNA fragments but not proteins in normal brain tissue. Ann Neurol, 2008. 64(4): p. 379-87.

4.

5.

6.

7.

BIBLIOGRAFIE


From the Centers for Disease Control and Prevention. 1993 revised classifi cation system for HIV infection and expanded surveillance case defi nition for AIDS among adolescents and adults. JAMA, 1993. 269(6): p. 729-30.Cinque P, IJ Koralnik and DB Clifford – The evolving face of human immunodefi ciency virus-related progressive multifocal leukoencephalopathy: defi ning a consensus terminology. J Neurovirol, 2003. 9 Suppl 1: p. 88-92.Portegies P, et al – Guidelines for the diagnosis and management of neurological complications of HIV infection. Eur J Neurol, 2004. 11(5): p. 297-304.Kaplan JE, et al – Guidelines for prevention and treatment of opportunistic infections in HIV-infected adults and adolescents: recommendations from CDC, the National Institutes of Health, and the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America. MMWR Recomm Rep, 2009. 58(RR-4): p. 1-207; quiz CE1-4.Cinque P, et al – Progressive multifocal leukoencephalopathy in HIV-1 infection. Lancet Infect Dis, 2009. 9(10): p. 625-36.Gasnault J, et al – Cidofovir in AIDS-associated progressive multifocal leukoencephalopathy: a monocenter observational study with clinical and JC virus load monitoring. J Neurovirol, 2001. 7(4): p. 375-81.Levy RM, et al – Convection-enhanced intraparenchymal delivery (CEID) of cytosine arabinoside (AraC) for the treatment of HIV-related progressive multifocal leukoencephalopathy (PML). J Neurovirol, 2001. 7(4): p. 382-5.Huang SS, et al – Survival prolongation in HIV-associated progressive multifocal leukoencephalopathy treated with alpha-interferon: an observational study. J Neurovirol, 1998. 4(3): p. 324-32.Brickelmaier M, et al – Identifi cation and characterization of mefl oquine effi cacy against JC virus in vitro. Antimicrob Agents Chemother, 2009. 53(5): p. 1840-9.Albrecht H, et al – Highly active antiretroviral therapy signifi cantly improves the prognosis of patients with HIV-associated progressive multifocal leukoencephalopathy. AIDS, 1998. 12(10): p. 1149-54.Berger JR, et al – Progressive multifocal leukoencephalopathy in patients with HIV infection. J Neurovirol, 1998. 4(1): p. 59-68.Polis MA, et al – Suppression of cerebrospinal fl uid HIV burden in antiretroviral naive patients on a potent four-drug antiretroviral regimen. AIDS, 2003. 17(8): p. 1167-72.Berger JR, et al – Predictive factors for prolonged survival in acquired immunodefi ciency syndrome-associated progressive multifocal leukoencephalopathy. Ann Neurol, 1998. 44(3): p. 341-9.Kishida S – (Progressive multifocal leukoencephalopathy-epidemiology, clinical pictures, diagnosis and therapy). Brain Nerve, 2007. 59(2): p. 125-37.Duiculescu D, et al – High prevalence of neurological complications in a Romanian pediatric AIDS patients cohort, in HIV Infection and the Central Nervous System: Developed and Resource Limited Settings. 2005: Frascati-Rome Italy. p. 64.Duiculescu D – ed. Progressive multifocal leucoencephalopathy in HIV-infected children. 2008, Editura Medicala: Bucharest.Angelini L, et al – Progressive multifocal leukoencephalopathy in a child with hyperimmunoglobulin E recurrent infection syndrome and review of the literature. Neuropediatrics, 2001. 32(5): p. 250-5.Araujo AP, et al – Progressive multifocal leukoencephalopathy in a child with acquired immunodefi ciency syndrome (AIDS). Arq Neuropsiquiatr, 1997. 55(1): p. 122-5.Letendre S, FitzSimons C, Ellis RJ, et al – Correlates of CSF Viral Loads in 1,221 Volunteers of the CHARTER Cohort, in Conference for Retroviruses and Opportunistic Infections. 2010: San Francisco, US.Berger JR, et al – Progressive multifocal leukoencephalopathy in HIV-1-infected children. AIDS, 1992. 6(8): p. 837-41.Vandersteenhoven JJ, et al – Progressive multifocal leukoencephalopathy in pediatric acquired immunodefi ciency syndrome. Pediatr Infect Dis J, 1992. 11(3): p. 232-7.Wrzolek MA, et al – Opportunistic infections of the central nervous system in children with HIV infection: report of 9 autopsy cases and review of literature. Clin Neuropathol, 1995. 14(4): p. 187-96.Morriss MC, et al – Progressive multifocal leukoencephalopathy in an HIV-infected child. Neuroradiology, 1997. 39(2): p. 142-4.Hugonenq C, et al – (Progressive multifocal leukoencephalopathy revealing AIDS in a 13-year-old girl). Arch Pediatr, 2002. 9(1): p. 32-5.Shah I and P Chudgar – Progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) presenting as intractable dystonia in an HIV-infected child. J Trop Pediatr, 2005. 51(6): p. 380-2.Liptai Z, et al – Progressive multifocal leukoencephalopathy in an HIV-infected child. Neuropediatrics, 2007. 38(1): p. 32-5.Oberdorfer P, et al – Progressive Multifocal Leukoencephalopathy in HIV-Infected Children: A Case Report and Literature Review. Int J Pediatr, 2009. 2009: p. 348507.Robinson LG, et al – Progressive multifocal leukoencephalopathy successfully treated with highly active antiretroviral therapy and cidofovir in an adolescent infected with perinatal human immunodefi ciency virus (HIV). J Child Neurol, 2004. 19(1): p. 35-8.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

22.

23.

24.

25.

26.

27.

28.

29.

30.

31.

32.

33.

34.

35.

Nuttall JJ, et al – Progressive multifocal leukoencephalopathy after initiation of highly active antiretroviral therapy in a child with advanced human immunodefi ciency virus infection: a case of immune reconstitution infl ammatory syndrome. Pediatr Infect Dis J, 2004. 23(7): p. 683-5.Inui K, et al – Remission of progressive multifocal leukoencephalopathy following highly active antiretroviral therapy in a patient with HIV infection. Brain Dev, 1999. 21(6): p. 416-9.Whiteman ML, et al – Progressive multifocal leukoencephalopathy in 47 HIV-seropositive patients: neuroimaging with clinical and pathologic correlation. Radiology, 1993. 187(1): p. 233-40.Shankar SK, et al – Low prevalence of progressive multifocal leukoencephalopathy in India and Africa: is there a biological explanation? J Neurovirol, 2003. 9 Suppl 1: p. 59-67.Vidal JE, et al – Aids-related progressive multifocal leukoencephalopathy: a retrospective study in a referral center in Sao Paulo, Brazil. Rev Inst Med Trop Sao Paulo, 2008. 50(4): p. 209-12.Miralles P, et al – Treatment of AIDS-associated progressive multifocal leukoencephalopathy with highly active antiretroviral therapy. AIDS, 1998. 12(18): p. 2467-72.Asensi V, et al – (Progressive multifocal leukoencephalopathy associated with human immunodefi ciency virus infection: the clinical, neuroimaging, virological and evolutive characteristics in 35 patients). Med Clin (Barc), 1999. 113(6): p. 210-4.Eng PM, et al – Characteristics and antecedents of progressive multifocal leukoencephalopathy in an insured population. Neurology, 2006. 67(5): p. 884-6.Khanna N, et al – Incidence and outcome of progressive multifocal leukoencephalopathy over 20 years of the Swiss HIV Cohort Study. Clin Infect Dis, 2009. 48(10): p. 1459-66.Koralnik IJ, et al – JC virus granule cell neuronopathy: A novel clinical syndrome distinct from progressive multifocal leukoencephalopathy. Ann Neurol, 2005. 57(4): p. 576-80.Du Pasquier RA, et al – Productive infection of cerebellar granule cell neurons by JC virus in an HIV+ individual. Neurology, 2003. 61(6): p. 775-82.Kastrup O, et al – Evolution of purely infratentorial PML under HAART--negative outcome under rapid immune reconstitution. Clin Neurol Neurosurg, 2005. 107(6): p. 509-13.Wuthrich C, et al – Frequent infection of cerebellar granule cell neurons by polyomavirus JC in progressive multifocal leukoencephalopathy. J Neuropathol Exp Neurol, 2009. 68(1): p. 15-25.Berenguer J, et al – Clinical course and prognostic factors of progressive multifocal leukoencephalopathy in patients treated with highly active antiretroviral therapy. Clin Infect Dis, 2003. 36(8): p. 1047-52.Khanna N, et al – JC virus-specifi c immune responses in human immunodefi ciency virus type 1 patients with progressive multifocal leukoencephalopathy. J Virol, 2009. 83(9): p. 4404-11.Gasnault J, Chavez HH, Dorofeev E et al – Acceleration of immune recovery on intensifi ed ART improves survival in patients with AIDS-related progressive multifocal leucoencephalopathy preliminary reports of the ANRS 125 trial, in 14th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. 2007: Los Angeles, USA.Gasnault J, Lanoy E, Bentata M, Gulguet M, Costagliola D – Intracerebral penetrating ART are more effi cient in survival of HIV+ patients with progressive multifocal leucoencephalopathy (ANRS CO4-FHDH), in 15th Conference of Retroviruses and Opportunistic Infections. 2008: Boston, USA.Bonwetsch R, et al – Role of HIV-1 Tat and CC chemokine MIP-1alpha in the pathogenesis of HIV associated central nervous system disorders. J Neurovirol, 1999. 5(6): p. 685-94.Berger JR, et al – Epidemiological evidence and molecular basis of interactions between HIV and JC virus. J Neurovirol, 2001. 7(4): p. 329-38.Tada H, et al – Trans-activation of the JC virus late promoter by the tat protein of type 1 human immunodefi ciency virus in glial cells. Proc Natl Acad Sci U S A, 1990. 87(9): p. 3479-83.Del Valle L, et al – Detection of HIV-1 Tat and JCV capsid protein, VP1, in AIDS brain with progressive multifocal leukoencephalopathy. J Neurovirol, 2000. 6(3): p. 221-8.Marzocchetti A, et al – Characterization of JC virus in cerebrospinal fl uid from HIV-1 infected patients with progressive multifocal leukoencephalopathy: insights into viral pathogenesis and disease prognosis. J Neurovirol, 2007. 13(4): p. 338-46.Du Pasquier RA, et al – JCV-specifi c cellular immune response correlates with a favorable clinical outcome in HIV-infected individuals with progressive multifocal leukoencephalopathy. J Neurovirol, 2001. 7(4): p. 318-22.Du Pasquier RA, et al – A prospective study demonstrates an association between JC virus-specifi c cytotoxic T lymphocytes and the early control of progressive multifocal leukoencephalopathy. Brain, 2004. 127(Pt 9): p. 1970-8.Gasnault J, et al – Critical role of JC virus-specifi c CD4 T-cell responses in preventing progressive multifocal leukoencephalopathy. AIDS, 2003. 17(10): p. 1443-9.

36.

37.

38.

39.

40.

41.

42.

43.

44.

45.

46.

47.

48.

49.

50.

51.

52.

53.

54.

55.

56.

57.

58.

59.

60.


The cause of atypical respiratory illness in severalMexican states in mid-March 2009 was determinedto be a novel pandemic (H1N1) 2009 virus. It hassince then spread to six continents, causing illness anddeath. We review this virus against an epidemiolog-ical triangle model for understanding and visualizingcommunicable diseases that describes the interactionof an agent, host, and environment. We review theagent, i.e., pandemic (H1N1) 2009 virus, hosts focus-ing on human beings, and the environment, suggest-ing from this agent-host-environment interaction mea-sures for controlling and preventing infection spreaddue to pandemic (H1N1) 2009 virus and the related is-sues.

Keywords: pandemic (H1N1) 2009 virus, epidemiologi-cal triangle

1. Introduction

In mid-March 2009, Mexico experienced an outbreakof respiratory illness and increasing reports of patientswith influenza-like illness (ILI) in several regions, partic-ularly in a small community in the state of Veracruz [1,21]. On April 23, several cases of severe respiratory ill-ness in Mexico were confirmed to be caused by a novelstrain of influenza A (H1N1) virus (Pandemic (H1N1)2009 virus) [1, 21, 22]. On April 17, two cases of febrilerespiratory illness in children were also reported in Cali-fornia near the Mexican border which the United States’Centers for Disease Control and Prevention (CDC) deter-mined to be caused by pandemic (H1N1) 2009 virus [2,10]. The rapid spread of infection prompted the WorldHealth Organization (WHO) to declare pandemic alertlevel six-the highest possible [3]. As of this writing (July6, 2009), pandemic (H1N1) 2009 virus had spread to sixcontinents resulting in 94,512 confirmed cases and 429deaths [4].

1.1. Epidemiological Triangle Model and Pandemic(H1N1) 2009 Virus

The epidemiological triangle model for understandingand visualizing communicable diseases, describes the in-

teraction of an agent, host, and environment providing vi-sual aid in controlling and preventing the spread of in-fectious disease by disrupting the balance in this triangle,shown in Fig. 1 for pandemic (H1N1) 2009 virus.

2. The Agent

2.1. Influenza A VirusesPandemic (H1N1) 2009 is an influenza A virus belong-

ing to family Orthomyxoviridae [11, 15, 16, 18]. Struc-turally, influenza A virions are spherical, (although theymay have other shapes and hence are pleomorphic); theenveloped particles consist of eight single-strand seg-ments of negative sense ribonucleic acid (RNA) enclosedin a helical protein shell, or nucleocapsid. The virus is en-closed in a lipid envelope with protruding surface proteinsconsisting of hemagglutinins (HA) and neuraminidase(NA) [10–12, 15, 16, 18, 38] as shown in Fig. 2.

The major influenza virus component determining epi-demiological dynamics is the predominant surface proteinon the viral envelope, the HA antigen, which serves asthe hemagglutinin or HA attachment protein determiningwhether the virus is able to bind to and infect cells ofdifferent species by attaching to sialic acid receptors oncells [11, 12, 15, 16]. NA antigen, a second external pro-tein constituting 20-25% [21] to total surface protein, isan enzyme called neuraminidase because it cleaves neu-raminic or sialic acid from complex carbohydrates suchas mucin [16, 17, 21]. In infection it enables the releaseof the newly produced virus from surface receptors anddigests mucous secretions, giving the virus better accessto the surface of susceptible cells and spreading throughthe respiratory tract [11, 12, 18, 21]. Other structures re-sponsible for virulence include the polymerase complex-consisting of PB2, PB1, and PA, nonstructural proteinsNS1 and PB1-F2 [9]. The M protein is further sub-divided into a structural matrix M1 protein and an ionchannel M2 protein [11, 15, 16]. NS2 is a nuclear ex-port protein responsible for exporting ribonucleoproteincomplexes from the host nucleus into the cytoplasm forassembly [15].

Sursa: Journal of Diseaster Research Vol. 4 No.5, 2009

5ARTICOLE ORIGINALE

PANDEMIC (H1N1) 2009 VIRUSVIEWED FROM AN EPIDEMIOLOGICAL

TRIANGLE MODELEmmanuel A. Mpolya, Yuki Furuse, Nao Nukiwa, Akira Suzuki, Taro Kamigaki,

Hitoshi OshitaniDepartment of Virology, Graduate School of Medicine, Tohoky University


Pandemic (H1N1) 2009 VirusViewed from an Epidemiological Triangle Model

HOST (who)

AGENT (what)

Fig. 1. Epidemiological triangle model showing interaction between pandemic (H1N1) 2009 virus, its hosts,

and the environment – factors possibly associated with pandemic influenza disease, including agent reassort-

ment and antigenic variation; host features such as age, high-risk groups, immunity, and behavior; and environ-

mental features facilitating transmission such as weather and crowding.

Fig. 2. Influenza A virus showing major structures: The eight segments of single-strand RNA are PB2, PB1,

PA, HA, NP, NA, M and NS: where, PB1, polymerase basic 1; PB2, polymerase basic 2; PA, polymerase acidic;

HA, hemagglutinin; NP, nucleoprotein; NA, neuraminidase; M, matrix gene; and NS, nonstructural gene. Im-

age copyright by Dr. Markus Eickmann, Institute for Virology, Marburg, Germany. Used with permission,

http://www.biografix.de

2.2. Influenza A ClassificationInfluenza A viruses are subclassified based on the anti-

genicity of their hemagglutinins (HA) and neuraminidase(NA) molecules [11, 12, 16]. There are currently 16 HAsubtypes (H1-H16) and 9 NA subtypes (N1-N9) [12].

2.3. Antigenic Variability of Influenza A VirusesInfluenza viruses have shown marked variations in anti-

genic properties over the years, most occurring in HA and

NA proteins. Mechanisms for producing diversity includeantigenic drift – minor antigenic changes in HA and NAproteins occurring annually but not leading to changes inviral subtype and antigenic shift – involving a much moredramatic change in antigenic HA and/or NA protein prop-erties leading to a change in subtype, e.g., from H1N1 toH3N2 [10–12, 15].


3. Pandemic (H1N1) 2009 Virus

3.1. EmergencePandemic (H1N1) 2009 virus is a new influenza sub-

type affecting human beings, that contains gene seg-ments in never-seen-before combinations. Data on ge-netic composition indicate that pandemic (H1N1) 2009virus has the following genome composition: a PB2 geneof triple reassortant swine (originally from North Amer-ican avian), a PB1gene of triple reassortant swine (orig-inally from human H3N2), a PA gene of triple reassor-tant swine (originally from North American Avian), anHA (H1) gene of triple reassortant swine (originally fromclassical swine), an NP gene of triple reassortant swine(originally from classical swine), an NA (N1) gene ofEurasian avian-like swine, an M gene of Eurasian avian-like swine and an NS gene of triple reassortant swine(originally from classical swine) [10, 15, 20, 21, 38, 41].

3.1.1. Changes in HA and NA AntigensPandemic (H1N1) 2009 virus contains few amino acid

substitutions at putative antigenic sites compared to sea-sonal H1 HA antigen [38]. Amino acid sequence align-ment of the HA antigen of Pandemic (H1N1) 2009 virusdiffers by 27.2% from that of the seasonal (H1N1) virusof 2008 and from the HA antigen of the current in-fluenza vaccine [21]. However, none of these amino acidchanges appear to have an antigenic effect, and in factthe antigenic variation among the pandemic (H1N1) 2009viruses circulating in human beings is currently less thanthat seen during a typical influenza season in human be-ings [38]. Also, the HA antigen of Pandemic (H1N1)2009 is 18% different from that of 1918 pandemic in-fluenza virus and also 12% different from that of 1976(H1N1) swine flu [21].

The pandemic (H1N1) 2009 NA antigen is significantlynovel, differing by 18.2% from seasonal (H1N1) virus of2008 [21]. Antigenic analysis shows, however, that no ge-netic markers have been found in NA known to decreaseneuraminidase inhibitor sensitivity [38].

Ferret post infection anti-sera raised against the HAantigen of currently circulating seasonal human A (H1N1)viruses did not react to that of pandemic (H1N1) 2009strains [38]. While some say that means that no cross-protection is likely from the (H1N1) present in the sea-sonal influenza vaccine of 2008 [21], others argue that thislack of cross-reactivity does not directly equate to a lackof cross-protection in human beings between seasonal A(H1N1) viruses and pandemic (H1N1) 2009 viruses be-cause human beings have a more complex immune pro-file than the single infection used in ferrets to characterizeantigenic aspects [38]. Whether any cross-protection ex-ists, however, remains to be determined.

3.1.2. Pathogenicity MarkersThe highly pathogenic avian influenza H5N1 virus

which had a case fatality rate (CFR) of 61% [22], isknown to have HA sequences recognized by ubiquitous

host proteases [8]. This substantial HA cleavage by hostprotease increases tissue tropism and hence, pathogenic-ity. The HA of highly pathogenic influenza viruses suchas H5N1 strains are thought to have acquired these cleav-age sequences by point mutations, but such cleavage se-quences have not been observed in the pandemic (H1N1)2009 virus. We must monitor changes in HA sequencesof the pandemic (H1N1) 2009 virus to predict changes inits virulence potential.

Studies have shown that the PB2 protein of all humaninfluenza A viruses have lysine (K) at position 627, andmost avian viruses have glutamic acid (E) at this posi-tion [9]. E to K mutation in avian viruses is associatedwith increased virulence in mammalian experimental sys-tems [37]. Pandemic (H1N1) 2009 virus PB2 is avian-originated and has E at position 627. Again, it is impor-tant to monitor amino acid sequences at position 627 ofthe Pandemic (H1N1) 2009 virus to predict changes invirulence.

An important protein translated from another readingframe of the PB1 gene segment due to an alternative trans-lation initiation is the PB1-F2 protein, which is reported tohave increased the pathogenicity of the 1918 virus and thehighly pathogenic H5N1 [13, 14, 37]. The PB1-F2 geneof pandemic (H1N1) 2009 is incomplete, however, due tothe presence of a stop codon at position 12 [38, 41]. Apoint mutation at position 12 resulting in full-length PB1-F2 protein production may increase pandemic (H1N1)2009 virus pathogenicity. Changes in the PB1-F2 geneshould thus be another focus of genetic surveillance.

4. HostsInfluenza viruses have been collected for over 90 years

from many hosts, including human beings, birds (chick-ens and ducks), pigs, horses, etc and all known influenzaA viruses are perpetuated in aquatic birds [10, 16, 19].

For an influenza virus to enter the host cell there mustbe a functional HA molecule and expression of sialic acidon host cells that are HA receptors. Human and avianspecies differ in sialyl-transferase expression in mucosaland respiratory tissues. α2,6-linked sialic acid appearsabundantly in the human respiratory tract, while α2,3-linked sialic acids tend to be found in avian cells [20].Swine tissues express both forms of sialic acid enablingcells to be co-infected with avian and human virusesthus increasing the possibilities of genetic reassortmentin swine. The pandemic (H1N1) 2009 virus has been re-ported to infect pigs in Canada and this may lead to re-assortment events in swine that may give this novel virusmore virulence and enable it to further adapt itself to in-fecting human beings.

4.1. Pandemic (H1N1) 2009 Virus Pathogenesis inHuman Beings

4.1.1. Clinical Pandemic (H1N1) 2009 Virus Symp-toms Resemble Seasonal Flu

Studies in the US [26, 27], UK [28] and Japan [29]have reported the following clinical symptoms associ-


ated with the Pandemic (H1N1) 2009 virus infection;fever, headache, tiredness, cough, sore throat, runny orstuffy nose, body aches, diarrhea, and vomiting. Addi-tional symptoms include coryza (nasal mucus membraneinflammation), chills, anorexia, myalgia (muscle pain),sneezing and arthralgia (joint pain). These symptoms arecommonly associated with seasonal influenza. Earlier re-ports of vomiting and diarrhea not commonly associatedwith seasonal influenza caused an alarm, but such reportsare currently gradually decreasing.

4.1.2. High Pandemic (H1N1) 2009 Virus Mortalityand Morbidity Among the Young

Past influenza pandemics- A/(H1N1) 1918-1919,A/H2N2 1957-1963, and A/H3N2 1968-1970, were as-sociated with a shift in highest morbidity and mortalityto a younger population with peaks at 0-15 years, ex-cept for the 1918-1919 outbreak which peaked at 20-40years [25, 30]. Similar to past influenza pandemics, thepandemic (H1N1) 2009 virus has so far caused more mor-bidity among the young peaking at 20-30 years. In Japan,64% of the 401 confirmed pandemic (H1N1) 2009 in-fluenza cases were aged 15-19 years [29]. In a studycomparing the age distribution of patients reported to theMexican Ministry of Health to have severe pneumoniaconcurrent with pandemic (H1N1) 2009 infection, 71%of patients were 5-59 years old, and the same age grouphad the highest mortality- 87% [30]. In the UK, a studyof 252 confirmed cases showed more morbidity between0 and 19 years of age [28]. Persons born before 1957 arethought to have been exposed in childhood to influenzaA (H1N1) viruses similar to the pandemic (H1N1) 2009virus and so perhaps better protected against pandemic(H1N1) 2009 virus currently circulating [30]. Observa-tions that most victims are less than 18 years old suggestthat children and young adults may be more susceptiblethan older persons, but differences in social networks thatdelay transmission to older persons may also be respon-sible. More time is thus required to clarify the actual agedistribution pattern.

4.1.3. Severe Disease in Under-Fives and Those withUnderlying Medical Conditions

Information on clinical complications of pandemic(H1N1) 2009 infection is insufficient but studies indi-cate that most patients confirmed infected with pandemic(H1N1) 2009 do not require hospitalization [28, 29]. Anearly study in the US showed that among hospitalized pa-tients with severe symptoms, 18% were children under theage of 5, 4% were pregnant women, and 41% had chronicmedical conditions such as autoimmune disorder, congen-ital heart disease and asthma [27]. We argue that riskfactors for complications due to pandemic (H1N1) 2009virus infection are similar to those of seasonal influenza,but this pandemic could be more severe in countries witha high prevalence of underlying conditions such as mal-nutrition and debilitating diseases.

4.1.4. Pandemic (H1N1) 2009 Virus Case-FatalityRate (CFR) and Reproductive Number R000

Fraser et al analyzed the pandemic (H1N1) 2009 out-break in Mexico using early data on international spreadand viral genetic diversity to assess transmission andseverity. Their estimates suggested that between 6,000and 32,000 individuals were infected in Mexico by lateApril, with the estimated case fatality rate (CFR) 0.4%(range, 0.3-1.5%). In the same analysis, the CFR for acommunity outbreak in La Gloria, Veracruz had a CFR of0.6% [24]. While uncertainty is substantial, we can ar-gue for now that pandemic (H1N1) 2009 clinical severityappears less than that seen in 1918 (which had a CRF ashigh as 2.5 %) [15].

5. The Environment

5.1. Suitable Environment

Influenza viruses are highly resilient in the environ-ment [31]. Low temperature and low humidity favoraerosol transmission, explaining the seasonal nature of in-fluenza in temperate climates [20]. In tropical climatesinfluenza infections are associated with increased rain-fall [39], perhaps because the increased need to stay in-doors increases human-to-human contact leading to a highincidence of infections. Nonetheless, the best environ-ment for a novel virus is a population without pre-existingimmunity to it, enabling it to spread pandemically as is thecase with the pandemic (H1N1) virus.

5.2. Seasonality and Multiple Waves

In temperate countries, influenza epidemics are morecommon in the winter. Evidence suggests that influenzainfection in the tropics is also seasonal and associatedwith rainfall [39]. The introduction of a new strain of avirulent virus in a susceptible population spreads widelyregardless of the season [40], as is being seen now in thespread of the pandemic (H1N1) 2009 virus.

Another signal feature of influenza pandemics is thatthey demonstrated multiple waves; each wave had in-creased mortality for 2 to 5 years [25]. The lethal wavein the autumn of 1918 was preceded by a first wave inthe summer that led to substantial morbidity but relativelylow mortality in both the USA and Europe. The 1957 pan-demic had three winter waves during the first five years.The 1968 pandemic had a first mild wave in Britain, fol-lowed by a severe second wave the following winter [25].The pandemic (H1N1) 2009 virus is now spreading in thesouthern hemisphere as it enters the cool winter seasonand may return to the northern hemisphere from Septem-ber as a potentially more severe infection. While it cannotbe predicted how Pandemic (H1N1) 2009 virus infectionwill behave in subsequent waves. We should learn fromhistory by strengthening and implementing preparednessplans.


HOST (who)

AGENT (what)

Fig. 3. Measures for controlling pandemic (H1N1) 2009 influenza using the epidemiological triangle model. The

disease depends on equilibrium in the epidemiological triangle and hence measures for controlling and preventing

influenza target disrupting this balance. Success in the fight against pandemic influenza calls for a multifaceted strategy

better visualized using the epidemiological triangle model. Preventing and controlling the pandemic (H1N1) 2009 virus

in the host (human) requires judicial antiviral use, vaccination, and non-pharmaceutical measures that keep infection

from spreading. Preventing environmental transmission requires more non-pharmaceutical measures, while research,

continuous surveillance and international collaboration are important in all aspects of the epidemiological triangle.

These measures must be applied simultaneously and with nearly equal weight.

5.3. Transmission and SpreadThe main route of transmission in human beings is via

inhalation of infected respiratory droplets after coughingand sneezing. Formites such as infected surfaces and ma-terials also transmit the virus between human beings [31].Studies in the UK [28] and Japan [29] showed that mostinfections were more pronounced in close contact be-tween human beings, such as schools and workplaces.

6. Pandemic (H1N1) 2009 Virus Control andPrevention

Strategies – long-term action plans – and tactics – im-mediate actions to achieve strategies – can be used to dis-rupt the balance between agent, host and environment toprevent and control pandemic (H1N1) 2009 virus infec-tion, as shown in Fig. 3.

6.1. Nonpharmaceutical MeasuresPreventing human-to-human transmission is success-

ful when nonpharmaceutical approaches are maximized.Measures include behavioral changes, social distancingand isolation.

6.1.1. Personal Hygiene and Behavioral Change [32-34]

Healthy persons must continue practicing behaviorthat ensures that they remain healthy, including wearingmasks, observing cough etiquette, and covering the mouthand nose with a tissue while sneezing, then immediatelydiscarding the tissue. This should be followed by wash-ing the hands with soap and/or running water. Individu-als should avoid touching the nose, mouth, and eyes be-cause droplets from these spread easily and cause infec-tion. Contact with sick persons should be avoided becauseinfection spreads by droplets from sneezing or cough-ing. Those with respiratory infections are advised to stayhome and restrict social contacts. Care should be soughtby those having symptoms typical of influenza, such asfever, cough, sore throat, rhinorrhea (runny nose) or nasalobstruction, fatigue, joint or muscle pain, headache andnausea [29].

All those with underlying diseases and children under 5years old should seek immediate medical attention whenthey have these symptoms. Other behavior for those withupper respiratory infection or any of the above symptomsis to avoid healthy persons because the virus can be trans-mitted while symptoms are subsiding and possibly up to7 days following the onset of illness.


6.1.2. Isolation and Social Distancing6.1.2.1. Home Quarantine

Those caring for persons suspected of having pandemic(H1N1) 2009 virus infection or diagnosed with such in-fection and being cared for at home should promptly iso-late themselves and patients until patients are symptom-free. Patients should be isolated in a separate room withthe door closed and not be allowed to leave home. If theymust go out, they should practice preventive behavioralstrategies stated above. This applies even when leavingthe sickroom, using common household areas, or going tothe bathroom. House should be adequately ventilated bykeeping windows open for long periods [34].

6.1.2.2. School Closure and Cancellation of MassGathering

During rapid spread of infection, as at the beginningof a pandemic, governmental authorities should limitspread of infection by closing schools and cancellingmass gathering. In response to the pandemic (H1N1)2009 outbreak, for example, hundreds of schools in theUS and elsewhere were closed [20], including nearly4200 schools in Japan [29]. For similar reasons, offi-cials in Mexico, against all economic odds, closed schoolsand commercial establishments to decrease infection, asshown by Shimada et al that, after school closure by lo-cal governments in Kobe City and Osaka prefecture forone to two weeks from May 16, 2009, the number of newconfirmed cases decreased significantly [29].

6.2. Pharmaceutical Approaches6.2.1. Vaccination

Immunization provides the best prevention against in-fluenza virus but no vaccine currently protects human be-ings against the pandemic (H1N1) 2009 influenza virus.While vaccines are being produced, this will take 3-6months. Vaccine production itself faces issues, the firstof which is outdated production methods developed in the1930s to 1950s that use massive amounts of embryonatedchicken eggs, with each flu vaccine dose requiring 1.2 liveeggs, or about 600 million embryonated eggs to produce500 million doses of vaccine for 6.77 billion people (cur-rent capacity) [21]. Clearly in pandemics, eggs may bein short supply and more efficient programs are neededto produce effective and safe influenza vaccines to en-sure that this and future pandemic influenza threats canbe met. The use of cell lines is important, e.g., the purityand immunogenicity of influenza vaccines produced usingMadin-Darby Canine Kidney (MDCK) or African GreenMonkey kidney cells match those of vaccines producedin embryonated eggs [15] and such production shouldbe promoted. Cell-culture-based influenza vaccines havebeen approved for use in human beings in Europe [15].

Since vaccine development for pandemic (H1N1) 2009virus takes time, nonpharmaceutical prevention withtimely and judicial use of antiviral therapy are the onlysure way to prevent and control pandemic (H1N1) 2009virus infection.

6.2.2. Antiviral Drugs and ResistanceTwo classes of antiviral medication are available for

treating seasonal human influenza – NA inhibitors (os-eltamivir and zanamivir) and adamantanes (rimantadineand amantadine) [10, 15, 30],.

6.2.2.1. NA InhibitorsNA plays an essential role in influenza virus replica-

tion and has highly conserved active sites that are themain target for drugs against influenza viruses [5]. NAinhibitors include oseltamivir (tamiflu) and zanamivir (re-lenza). While oseltamivir can be taken orally, zanamivirmust be inhaled. Oseltamivir-resistance viruses with anH274Y mutation in the NA gene and that show a consider-able (1000-fold) experimental increase in 50% inhibitoryconcentration (IC50%) of oseltamivir are common withseasonal influenza viruses [6, 42]. A study of 13 speci-mens of pandemic (H1N1) 2009 viruses tested earlier inthe outbreak showed that they did not have mutation atresidue 274 making pandemic (H1N1) viruses generallysensitive to NA inhibitors [5, 6]. On July 8, 2009, theWHO released a note stating that pandemic (H1N1) 2009viruses resistant to oseltamivir (tamiflu) had been iden-tified in Denmark, Japan and the Special AdministrativeRegion of Hong Kong, China. It added that while thoseviruses were resistant to oseltamivir, they remained sen-sitive to zanamivir [36]. So, constant systematic surveil-lance and information sharing is needed to better under-stand oseltamivir resistance evolution and spread.

6.2.2.2. M2 Channel BlockersAdamantanes are a class of antiinfluenza drugs target-

ing the M2 proton channel protein within the virus mem-brane. Examples include amantadine and rimantadine [5,6]. Pandemic (H1N1) virus is resistant to adamantanesbecause it has the S31N mutation in the M2 protein whichconfers cross-resistance to the adamantanes [5–7, 34].

6.3. Research, Surveillance and International Col-laboration

Influenza research and development must be expandedbecause priority of influenza research had decreased inthe absence of a pandemic coupled with the availabil-ity of drugs and what seemed to be adequate vaccinetechnology. Research will help improve the predictionof which influenza viruses may potentially cause seriousoutbreaks. Research will also help determine molecu-lar markers that predict virus transmission. Preventativemedicine and vaccine development depends on progressin basic research.

International collaboration is important because in-fluenza pandemics have multiple waves making globalreal-time viral disease surveillance important. Transna-tional collaboration is crucial for effectively exchanginggenomic, clinical, and epidemiological data enabling vac-cines and treatment protocols to be developed and toidentify optimal population-based prevention and controlstrategies and tactics.


7. Conclusions

Influenza viruses are an ongoing threat to society dueto their significant genetic change capability forming anti-gens new to human populations. Influenza A viruses havebeen especially responsible for pandemics killing largenumbers of people.

The emergence of the pandemic (H1N1) 2009 virusis yet another reminder of the constant threat influenzaviruses pose. We have reviewed pandemic (H1N1) 2009virus status in terms of the epidemiological triangle modelto help visualize the pandemic as an infectious disease andsee how to control and prevent it. We have also reviewedthe issues we face in these efforts. Lacking a pandemic(H1N1) 2009 virus vaccine, we must rely on prudent andtimely use of antiviral therapy and on non-pharmaceuticalprevention and control requiring behavioral change. De-velopments in research, surveillance and global collabo-ration are important in controlling the current pandemicand those likely to arise in future.

References:[1] CDC, “Outbreak of Swine-Origin Influenza A (H1N1) Virus In-

fection – Mexico, March-April 2009,” Morb. Mort. Wkly Rept.,Vol.58, No.17, pp. 467-470, 2009.

[2] CDC, “Swine Influenza A (H1N1) Infection in Two Children –Southern California, March-April 2009,” Morb. Mort. Wkly Rept.,Vol.58, No.15, pp. 400-402, 2009.

[3] World Health Organization, “Current WHO Phase of PandemicAlert; Current Phase of Alert in the Global Influenza PreparednessPlan,” 2009.

[4] World Health Organization, “Pandemic (H1N1) 2009 – Update 58,”2009. Updated on 2009/7/6 at 09:00GMT.

[5] S.-Q. Wang et al., “Insights from investigating the interaction ofoseltamivir (Tamiflu) with neuraminidase of the 2009 H1N1 Swineflu virus,” Biochem. Biophys. Res. Commun., Vol.386, No.3, pp.432-6, 2009.

[6] CDC, “Update: Drug Susceptibility of Swine-Origin Influenza A(H1N1) virus, April 2009,” Mort. Morb. Wkly. Rept, Vol.58, No.16,pp. 33-435, 2009.

[7] T. Rungrotmongkol et al., “Susceptibility of antiviral drugs against2009 influenza A (H1N1) virus,” Biochem. Biophys. Resp. Com-mun, Vol.385, No.3, pp. 390-4, 2009.

[8] E. Rumschlag-Booms et al., “Comparative Analysis between LowPathogenic and High Pathogenic Influenza H5 Hemagglutinin inCell Entry,” Virol. J., Vol.6, pp. 76-80, 2009.

[9] E. K. Subbarao, W. London, and B. R. Murphy, “A single aminoacid in the PB2 gene of influenza A virus is a determinant of hostrange,” J. Virol., Vol.67, No.4, pp. 1761-4, 1993.

[10] J. S. Peiris, L. L. Poon, and Y. Guan, “Emergence of a Novel Swine-origin influenza A virus (S-OIV) H1N1 virus in humans,” J. Clin.Virol., Vol.45, No.3, pp. 169-73, 2009.

[11] R. A. Lamb and R. M. Krug (Eds), “Orthomyxoviridae: The virusesand their replication,” in: D. Knipe, P. M. Howley, D. E. Griffin,R. A. Lamb, and M. A. Martin (Eds.), Fields Virology, 5th Ed.,Lippincott Williams & Wilkins Press, Philadelphia, PA, USA, pp.1647-1690, 2007.

[12] M. Katz, “Influenza, In: Public Health and Preventive Medicine,”15th ed., McGrawHill. New York, pp. 120-123, 2008.

[13] D. Zamarin, M. B. Ortigoza, and P. Palese, “Influenza A virus PB1-F2 Protein Contributes to Viral Pathogenesis in Mice,” J. Virol.Vol.80, pp. 7976-7983, 2006.

[14] J. L. McAuley et al., “Expression of the 1918 Influenza A virusPB1-F2 Enhances the Pathogenesis of Viral and Secondary Bacte-rial Pneumonia,” Cell Host Microbe, Vol.2, pp. 240-249, 2007.

[15] G. Neumann, T. Noda, and Y. Kawaoka, “Emergence and Pan-demic Potential of Swine-origin (H1N1) Influenza Virus,” Nature,Vol.459, No.7249, pp. 931-9, 2009.

[16] R. G. Webster et al., “Evolution and Ecology of Influenza AViruses,” Microbiological Reviews, Vol.56, No.1, pp. 152-179,1992.

[17] S. Harper, A. Klimov, T. Uyeki et al., “Influenza,” Clin. Lab. Med.,Vol.22, No.4, pp. 863-82, 2002.

[18] R. A. Harvey, P. C. Champe, and B. D. Fisher, “Microbiology,”2nd ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, pp. 315-320,2007.

[19] R. A. Fouchier, V. Munster, A. Wallensten et al., “Characteriza-tion of a novel influenza A virus hemagglutinin subtype (H16) ob-tained from black-headed gulls,” J. Virol., Vol.79, No.5, pp. 2814-22, 2005.

[20] T. T. Wang and P. Palese, “Unraveling the Mystery of Swine In-fluenza Virus,” Cell, Vol.137, No.6, pp. 983-5, 2009.

[21] W. R. Gallaher, “Towards a sane and rational approach to manage-ment of influenza (H1N1) 2009,” Virol. J., Vol.6, pp. 51-7, 2009.

[22] J. R. Kerr, “Swine Influenza,” J. Clin. Pathol., Vol.62, No.7, pp.577-8, 2009.

[23] J. Cohen, “Swine Flu Outbreak: Flu Researchers Train Sights OnNovel Tricks of Novel (H1N1),” Science, Vol.324, pp. 870-871,2009.

[24] C. Fraser et al., “Pandemic Potential of a Strain of Influenza A(H1N1): Early Findings,” Science, Vol.324, No.5934, pp. 1559-61,2009.

[25] M. A. Miller et al., “The signature features of influenza pandemics-implication for policy,” N. Engl. J. Med., Vol.360, No.25, pp. 2595-8, 2009.

[26] Centers for Disease Control and Prevention, “Influenza Symp-toms,” 2009. Available at http://www.cdc.gov/flu/symptoms.htm,Accessed on 2009/7/9.

[27] Novel Swine-origin Influenza A (H1N1) Investigation Team,“Emergence of a Novel Swine-origin Influenza A (H1N1) Virus inHuman,” N. Engl. J Med., Vol.360, No.25, pp. 2605-15, 2009.

[28] Health Protection Agency-London, Health Protection-Scotland,National Public Health Service-Wales and HPA Northern Ireland-Belfast, “Epidemiology of new influenza A (H1N1) virus infec-tion, United Kingdon, April-June 2009,” Eurosurveillance, Vol.14,No.22, 2009.

[29] T. Shimada et al., “Epidemiology of influenza A (H1N1) virus in-fection in Japan, May-June 2009,” Eurosurveillance, Vol.14, No.24,2009.

[30] G. Chowell et al., “Severe respiratory disease concurrent with thecirculation of (H1N1) influenza,” N. Engl. J. Med., Vol.361, pp. 1-6, 2009.

[31] S. Galwankar and A. Clem, “Swine influenza A (H1N1) strikesa potential for global disaster,” J. of Emerg, Trauma, and Shock,Vol.2, pp. 99-105, 2009.

[32] Centers for Disease Control and Prevention, “H1N1 Flu,” Availablefrom; http://www.cdc.gov/swineflu/swineflu you.htm, Updated onJune 30, 2009, Accessed on 2009/7/9.

[33] European Centre for Disease Prevention and Control, “Influenza A(H1N1) Pandemic 2009-10,” Available from www.ecdc.europa.eu,accessed on 2009/7/10

[34] Centers for Disease Control and Prevention, “InterimGuidance for Novel H1N1 Flu (Swine Flu): TakingCare of a Sick Person in Your Home,” Available from:http://www.cdc.gov/swineflu/guidance homecare.htm, accessed on2009/7/6.

[35] G. A. Poland, R. M. Jacobson, and I. G. Ovsyannikova, “Influenzavirus resistance to antiviral agents: plea for rational use,” Clin. In-fect. Dis. Vol.48, pp. 1254-1256, 2009.

[36] World Health Organization, “Pandemic (H1N1) 2009briefing note 1; Viruses resistant to oseltamivir(Tamiflu) identified,” July 8, 2009. Available athttp://www.who.int/csr/disease/swineflu/notes/h1n1antiviral resistance 20090708/en/index.htmlAccessed on 2009/7/10.

[37] J. Steel, A. C. Lowen, S. Mubareka et al., “Transmission of in-fluenza virus in a mammalian host is increased by PB2 amino acids627K or 627E/701N,” PLoS Pathog, 5:e1000252, 2009.

[38] R. J. Garten et al., “Antigenic and Genetic Characteristics of Swine-Origin 2009 A(H1N1) Influenza Viruses Circulating in Humans,”Science, Vol.325, No.5937, pp. 197-201, 2009.

[39] L. P.-C. Shek and B.-W. Lee, “Epidemiology and Seasonality ofRespiratory Tract Virus Infections in the Tropics,” Paediatric RespirRev., Vol.4, No.2, pp. 105-11, 2003.

[40] I. Stephenson and M. Zambon, “The Epidemiology of Influenza,”Occup Med (Lond), Vol.52, pp. 241-247, 2002.

[41] L.-Y. Chang et al., “Novel Swine-origin Influenza Virus A (H1N1):The First Pandemic of the 21st Century,” J. Formos Med. Assoc.,Vol.108, No.7, pp. 526-532, 2009.

[42] P. K. C. Cheng et al., “Oseltamivir- and amantadine-reistant in-fluenza A (H1N1),” Emerg. Infect. Dis., Vol.15, No.6, pp. 966-8,2009.


Name:Emmanuel Abraham Mpolya

Affiliation:Graduate Student (Masters of Medicine), Gradu-

ate School of Medicine, Tohoku University

Address:2-1 Seiryou-machi Aoba-ku, Sendai 980-8575, Japan

Brief Career:2006 University of Dar es Salaam’s Muhimbili Campus of Health andAllied Sciences (Tanzania)

2006-2007 Muhimbili National Hospital, Tanzania2007-2008 Curriculum Developer for the International Training and

Education Center on HIV (I-TECH) Tanzania Office. Co-developed thecurrent Tanzania National Curriculum for Medical Assistants, ClinicalOfficers and Pharmacy Technicians

2008 International Student of Japanese Language at Tohoku UniversityInternational Student Exchange Center and Research Student at theDivision of International Health

2009 Graduate Student (Masters of Medicine) Tohoku University GraduateSchool of Medicine

Name:Yuki Furuse

Affiliation:Graduate Student, Graduate School of Medicine,Tohoku University

Address:2-1 Seiryo-machi, Aoba-ku, Sendai 980-8575, Japan

Brief Career:B.M., B.Ch. (Medicine and Surgery) candidate, Tohoku University,

Sendai, Japan2007- advanced placement to graduate school2009 Ph.D. (Medicine, Virology) candidate 3rd grade of the course,

Tohoku University, Sendai, Japan

Selected Publications:• “Reversion of Influenza A (H3N2) from Amantadine-resistant to

Amantadine-sensitive by Further Reassortment in Japan during the2006-2007 Influenza Season,” Journal of Clinical Microbiology, Vol.47,No.3, pp. 841-844, March 2009.

• “Evolution of the M gene of the influenza A virus in different hostspecies: large-scale sequence analysis,” Virology Journal, Vol.29, No.6, p.67, May 2009.

Academic Societies & Scientific Organizations:• The Japanese Society for Virology• The Japanese Association for Infectious Diseases

Name:Nao Nukiwa

Affiliation:Ph.D. Candidate, Department of Virology, Grad-

uate School of Medicine, Tohoku University

Address:2-1 Seiryou-machi, Aoba-ku, Sendai 980-8575, Japan

Brief Career:2003 Graduate from School of Medicine, Hirosaki University2003-2008 Intern Doctor at Kameda Medical Center

2008- Ph.D. Candidate of Department of Virology, School of Medicine,Tohoku University

Academic Societies & Scientific Organizations:• The Japanese Society of Internal Medicine

• Japanese Association for Acute Medicine

Name:Akira Suzuki

Affiliation:Assistant Professor, Department of Virology,

Graduate School of Medicine, Tohoku Univer-sity


Brief Career:1998- Department of Pediatrics, Graduate School of Medicine, TohokuUniversity

2002- Virus Research Center, Sendai Medical Center2005- School of Public Health, University of Michigan

Selected Publications:• “Detection of human metapneumovirus from children with acute otitis

media,” Pediatric. Infect. Dis. J., Vol.24, No.7, pp. 655-7, July 2005.

Academic Societies & Scientific Organizations:• The Japan Pediatrician Society• The Japan Association for Infectious Diseases

• The Japanese Society for Pediatric Infectious Diseases• The Japan Society for Virology


Name:Taro Kamigaki

Affiliation:Assistant Professor, Department of Virology,

Graduate School of Medicine, Tohoku Univer-sity


Brief Career:2004-2006 Field Epidemiology Training Program, National Institute ofInfectious Diseases

2007 Visiting Researcher, US Centers for Disease Control andPreventions

2007- Graduate School of Medicine, Tohoku University

Selected Publications:• “Epidemiological analysis on mortality impact and school closure during1957 influenza pandemic,” Kansenshogaku Zasshi, Vol.83, suppl:298,

2009.• “Epidemiological study on burden of outpatients among health facilitiesduring Seasonal influenza,” Antibiotics and Chemotherapy, Vol.25, No.8,

pp. 135-40, 2009.

Academic Societies & Scientific Organizations:• The Japanese Society of Public Health• The Japan Association for Infectious Diseases

Name:Hitoshi Oshitani

Affiliation:Professor, Department of Virology, GraduateSchool of Medicine, Tohoku University


Brief Career:1987-1994 Research Fellow, Sendai National Hospital1991-1994 Long-term Expert for JICA Zambia Office1995 Resident, Institute of Aging and Cancer, Tohoku University

1998-1999 Assistant Professor, Department of Public Health, School ofMedicine, Niigata University1999-2005 Regional Advisor in Communicable Disease Surveillance and

Response WHO-Western Pacific Region, Manilla Philipines2005- Professor, Department of Virology, Graduate School of Medicine,

Tohoku University

Selected Publications:• “Major Issues and Challenges of Influenza Pandemic Preparedness inDeveloping Countries,” Emerging Infectious Diseases. Vol.14, No.6, June

2008.

Academic Societies & Scientific Organizations:• The Japan Society for Virology• The Japan Association for Infectious Diseases

• Japanese Society of Tropical Medicine• Japanese Society for Bacteriology


Presented in part at the "XXXVIII Convegno Nazionale di Studi diMedicina Trasfusionale"(Rimini, Italy, September, 24-27, 2008).

IntroductionDuring their evolution, human beings, as every

other animal and vegetable species, have had to faceinnumerable challenges from the world of micro-organisms. Indeed, the history of mankind is litteredwith 'scourges', that is, epidemics and pandemicscharacterised by high rates of morbidity and mortality.There have been numerous examples of majorepidemics in the past centuries.

In the Middle Ages Yersinia pestis was the causeof the Black Death, a plague that devastated thecountries of the Mediterranean basin reaching as faras China1,2. in the 1500s after the colonisation of theNew World by Europeans, epidemics of smallpox andmeasles contributed to the decline of the Aztecs1,3. Inexchange for having spread such epidemics, theEuropean population was exposed to syphilis2. At theend of the 1800s there was a spread of tuberculosis or'industrial disease', this name so-called because itsemergence coincided with the beginning ofindustrialisation in the Western world. Finally, therewas what has been defined as the mother of allpandemics, the Spanish 'flu of 1918-19, which infecteda third of the world's population and was responsiblefor the death of about 40-50 million people4.

Half way through the 20th century, after the end ofthe Second World War, the perception that infectiousdiseases were under control began to spread. This wasdue to a series of improvements in social factors andhealth care, to the cleansing of the environment andwater and to the availability of ever more effectivevaccines and antibiotics3,5. Indeed at the time it wassaid that "it is time to close the book on infectiousdiseases", claiming that the battle against infectiousdiseases could finally be considered to have beenwon5,6. Unfortunately, this optimistic view was to be

proven unfounded in the following years owing tothe emergence of new infectious diseases and the re-emergence of old ones in the last decades of thecentury and the beginning of the new one3.

According to the WHO (World HealthOrganization) , infectious diseases are still the secondcause of death in the world (and the first in developingcountries), being responsible for about 15 milliondeaths each year7. High mortality rates are found aboveall in countries with limited economic resources,countries in which AIDS, tuberculosis, malaria, acuterespiratory infections and infantile diarrhoeal diseasesrepresent the five so-called 'big killers'6,7. In the latter25-30 years various new pathogens causing newlyemerging infections have been identified, whileseveral diseases supposedly under control in manyareas of the world, are reappearing (re-emerging/resurging diseases) and causing multiple epidemicoutbreaks2. Furthermore, thanks to the selection ofdrug-resistant strains, diseases such as malaria andtuberculosis, have conspicuously reappeared amongsome populations3,5. Finally, this picture is completedby the so-called 'deliberately emergent' pathogens (forexample, anthrax and smallpox), whose spread couldbe intentionally planned by humans throughbioterrorism3.

Variables brought into playThe variables involved in the development of new

outbreaks of infections are influenced by complexinteractions between the host, the pathogen, and thenatural and social environment2,8,9. Environmentalmodifications and imbalances caused by changes in

Sursa: Blood Transfus 2009


EMERGING AND RE-EMERGING VIRUSES IN THE ERA OF GLOBALISATIONAlessandra Zappa, Antonella Amendola, Luisa Romanò, Alessandro ZanettiDipartimento di Sanità Pubblica-Microbiologia-Virologia, Università degli Studi di Milano, Italy


the climate and alterations to the ecology caused byman have increased the chances for new contactsbetween the various factors involved, bringing aboutconditions for the emergence of new infections2. Inthe globalised world of the new millennium, with hugeamounts of merchandise and millions of peopletransported by air from one part of the planet toanother, the 'traffic' of microbes and the diseases theycause are facilitated to such an extent that infectiousagents, previously confined to limited ecologicalniches, are now capable of spreading rapidly to everycorner of the earth1,5. Among microorganisms, viruseshave the best characteristics to become emergingpathogens. As Peter Medawar, winner of the Nobelprize for Medicine, said: "viruses are bad news insidea protein envelope". Viruses are extremelysophisticated. They are able to acquire new biologicalcharacteristics in order to survive, exploiting thephenomena of gene mutation, recombination andreassortment so as to become able to infect new hostsand to adapt to new ecological niches1,10. In the last30 years more than 40 outbreaks have been identifiedin the world. Most of these were of zoonotic originand caused by viruses, some of which were previouslyunknown, capable of rapidly overcoming their originalgeographical boundaries and spreading among thehuman population9.

The HIV/AIDS paradigmThe most important of the recently emerged

infectious agents is undoubtedly humanimmunodeficiency virus (HIV), responsible for thelargest behavioural-type pandemic in the history ofmankind. The origin of HIV/AIDS can be traced backto about 60-70 years ago to sub-Saharan Africa wherethe virus jumped species, passing from the chimpanzeeto man through contact with infected blood, probablyduring hunting and slaughtering processes ('bushmeat', 'hunter's cut' hypothesis)11. Internal migrationof rural populations to the shantytowns of large cities,accompanied by poverty, sexual promiscuity andprostitution, facilitated the transmission of the virusand the spread of the infection. In the 1970s, followingthe commercial trading routes between some Africancountries and the Caribbean Islands, the virus arrivedin Haiti from which country as a result of sex tourism,it was subsequently introduced into the gaycommunity in large American cities (Los Angeles, SanFrancisco, New York). From here, HIV reachedEurope and initially spread in particular high-risk

groups (intravenous drug abusers, male homosexuals,recipients of multiple transfusions) before propagatingrapidly throughout the world, assuming thecharacteristics of a pandemic11,12. According to WHOestimates, there are about 33 million HIV-positivesubjects in the world and more than 40 million peoplehave so far died of the disease, of whom 2 million in200713.

The lesson learnt from severe acuterespiratory syndrome (SARS)

As with HIV/AIDS, the first pandemic of the newmillennium also had zoonotic origin. This pandemicstarted in Guandong, a region in the south of China,where the high concentration of stock farms andmarkets of live wild and domestic animals had alwaysfacilitated great promiscuity between animals andhumans. It was here that the aetiological agent,subsequently identified as SARS-Coronavirus, foundthe suitable ecological and epidemiological conditionsto make the jump across species and spread in a newhost population. Two cross-species passages weresufficient to reach humans: from the bat (the natural'reservoir') the virus passed to susceptible animals suchas the civet and raccoon ('spillover' hosts) and then,through them, to man14. The event that aided the spreadof the disease among humans was the overnight stayof a nephrologist from Guandon, at the Metropolehotel in Hong Kong. During his stay, this doctor, whohad SARS at its incubation stage, unwittingly infected13 foreign guests, who, returning to their countries oforigin, were to give rise to new foci of infection farfrom the epicentre of the pandemic15,16. The lessonlearnt from SARS highlights two facets ofglobalisation: on the one hand it showed how a newinfectious disease, which emerged in a remote cornerof the earth, was able to spread quickly across theplanet causing about 8,000 cases and 900 deaths in30 different countries. On the other hand it alsodemonstrated how scientific co-operation and activesurveillance at a worldwide level was able to controlthe burgeoning pandemic within eight months17,18.

Influenza pandemics: "the big one"On the basis of chrono-epidemiological models,

an influenza pandemic can be expected on averagethree to four times every century. Since 40 years havepassed since the last pandemic, the arrival of a newone seems possible and perhaps imminent, even ifthe bizarre behaviour of influenza viruses makes it


difficult to make precise predictions as to when thiswill occur, as to what its impact will be in terms ofmorbidity and mortality and as to the biologicalcharacteristics of the causative virus. In recent years,there have been reports of human infections caused byhighly pathogenic avian viruses (H5N1, H7N7, H9N2)contemporaneously with huge influenza epidemics inpoultry farms, especially in countries in south-east Asia(but also in The Netherlands and Canada)1,3. Inparticular, the H5N1 virus, following the routes ofmigratory birds, is currently present in various areas ofthe world, including Egypt, Nigeria and severalEuropean countries. The geographic spread of theH5N1 virus, which has become a panzootic, and itsability to infect – albeit occasionally, humans and otheranimals (pigs, cats) are sources of concern to worldhealth authorities. At present, H5N1 lacks the capacityfor efficient transmission from an infected person to asusceptible person – transmission which is necessaryto cause a pandemic. It is currently considered possible,but not certain, that this virus will manage to acquire,through adaptive genetic mechanisms (mutations,reassortment), the ability to trigger a rapid chain ofhuman-to-human infection. Other, currently unknown,viruses besides H5N1 could theoretically emergesuddenly by jumping species (as happened with theSpanish flu) or by genetic reassortment between avianand human agents (as occurred at the outset of Asianflu and then the Hong Kong pandemic) and becomethe cause of the first influenza pandemic of the newmillennium19,20. However, we must expect theunexpected from influenza. Since April 21, 2009, theCDC (Centers for Disease Control and Prevention) hasreported cases of respiratory infection with a swine-origin influenza A/H1N1 virus which can be efficientlytransmitted through human-to-human contact21. Weknow so far that such a new virus contains genesegments from four different virus sources: one derivedfrom human influenza viruses, one from NorthAmerican avian influenza viruses, one from NorthAmerican swine influenza viruses and one from swineinfluenza viruses normally found in Asia and inEurope22. This new, potentially pandemic, "quadruplereassortant" virus was firstly detected in Mexico andis now rapidly spreading in different countries includingthe USA, Canada, Europe and Asia22,23. Based oncurrently available data (April 2009), the WHO hasraised the current level of influenza pandemic alert tophase five23. This means that a pandemic is imminentand that the time for the implementation of the planned

measures to control at national and at global level itsimpact is short.

Climate and habitat changes as causesfor emerging infections

In the 1990s there was an epidemic of an acutecardiopulmonary syndrome in people living in fourstates (New Mexico, Colorado, Utah and Arizona) inthe south-west of the USA. The virus responsible forthe disease, then unknown (Sin nombre virus, literally'nameless' virus), was subsequently identified as amember of the Hantaviridae family, whose naturalreservoir is the cotton mouse that lives in the cultivatedfields of the prairies of the four adjacent states. Theincrease in the number of these rodents, due to theabundance in food favoured by the heavy rainsresulting from changes in climate caused by El Ninõ,led to their migration to areas near human settlementswhere the virus is passed from rodents to humansthrough exposure to infected urine and faeces24. Inthe same way, at the end of the 1990s, deforestationin Australia and Malaysia forced fruit bats (flyingfoxes), natural reservoirs of the Hendra and Nipahviruses (Henipavirus genus), to look for new habitatscloser to human dwellings. By jumping species, theseviruses were transmitted from the bats to livestockanimals (horses and pigs which serve as spill overhosts) and from these to humans, causing focaloutbreaks of encephalitis with high fatality rate25.

"Hit and run" virusesEbola and Marburg are zoonotic infections caused

by viruses belonging to the Filoviridae family whichcan jump species, probably from small mammals tohumans. These viruses, responsible for haemorrhagicfevers adopt (we can say) a "hit and run" strategy.They cause sudden, explosive, geographicallycircumscribed (Sudan, Zaire, Uganda) epidemicsendowed with a very high mortality rate (70-90%).Such deadly outbreaks are usually self-limiting andviruses disappear in the same mysterious way as theway in which they arrive in a still unknown animalreservoir until the next attack. Ebola disease wasfirst described in 1976 in the equatorial regions ofSudan and Zaire, while the Marburg virus wasidentified in 1967 at Marburg, in Germany, wheresome laboratory workers developed a fatalhaemorrhagic disease, at that time unknown, aftercontact with sick monkeys (Cercopithecus aethiops)imported from Uganda26.


Vector-borne infectionsVector-borne diseases occur in more than 100

countries worldwide, affecting about half the world'spopulation. The disease burden is high with more than500 million cases each year. There are more than 600known Arboviruses (arthropod-borne viruses), ofwhich at least 150 cause disease in humans. Despitevarious vector control measures, there continues tobe emergence and resurgence of such diseases27.Mosquitos and ticks are indispensable vectors for theirpropagation. Changes in the climate affect theepidemiology, facilitating or hampering their diffusionin particular areas of the world. The epidemiologicalprofile of infections by West Nile virus (WNV), for along time limited to some regions of Africa (WestNile), Asia and the Middle East, has recentlychanged28. Alterations in the migratory routes of birds,induced by changes in their habitat brought about byman, or importation of the virus (facilitated byintercontinental flights) either by infected people orby infected mosquito or infected exotic animals fromendemic areas are the most probable explanations forthe arrival of WNV, at the end of the 1990s, on theeast coast of the USA. Within a few years span, as aresult of the presence of specific vectors (a mosquitoof the Culex genus) and natural susceptible hosts(crows), the infection spread rapidly to the west coastand became endemic28. In 2003, the CDC recorded apeak of 9,186 cases of human infections with 231deaths. In the same year, the confirmation of 23transfusion-transmitted cases of infections (7 of whichwere fatal) led health authorities to subject all blooddonations made in the USA to specific screening withnucleic acid testing29.

In the last 15 years, WNV has been identified inhorses in several European countries. In September2008, WNV infected several horses in Northern Italy(Veneto, Lombardia, Emilia Romagna) and causedthree cases of human neuro-invasive diseases in theEmilia Romagna region30. Programmes aimed at thescreening of blood and organ donations in the affectedareas during the peak of mosquito activity (May-November) are currently being planned.

The re-emergence of Dengue, transmitted by theAedes aegypti mosquito in tropical and subtropicalregions, is also, in part, due to climatic changes28. Theadaptation of the Dengue virus to a second, morewidely spread vector, such as Aedes albopictus (tigermosquito), is certainly not good news since this vectorprovides the disease with new opportunities to enter

even countries with a temperate climate such as thoseof the Mediterranean basin. In Italy, the tiger mosquito(present since the beginning of the 1990s) has not yetled to transmission of Dengue fever, but did facilitate,in 2007, the spread of the first imported epidemic ofChikungunya in Emilia Romagna31. Following thisoutbreak, the health authorities of this region tookprecautionary measures with regards to bloodtransfusion, ordering the suspension of bloodcollection from donors resident in the infected areaand from those who returned from epidemic areasduring the 21 days prior to donation.

Changes in the climate with less rigid winters, aswell as the cessation of certain agricultural and forestrypractices for economic and social reasons, such ascleaning woods and scything meadows, seem to befactors that have favoured greater diffusion of ticksand the consequent enlargement of areas at risk. Tick-borne encephalitis (TBE) is a relevant public healthproblem in central-eastern Europe, in some countriesof the former USSR, in China and in Japan. In Italy,most cases of TBE occur in alpine and sub-alpine areasof the north-western part of the country (Friuli,Trentino, Alto Adige)32.

Our wits against their genesWhen Darwin wrote that the 'fittest' species survive

in adverse conditions, he was not referring to thehealthiest or strongest species, but rather those thatare best able to adapt. Evolution selects the individualsmost successful at producing progeny and ensuringtheir survival. For a microorganism this success canbe translated as the capacity to adapt to new hostsand new environmental conditions. Infective agentshave numerous possibilities to adapt rapidly tochanges in the habitat. On the other hand, mankindhas various 'weapons' with which to tackle new andold emergencies. The availability of effective drugsand vaccines has led to great victories, such as theeradication of smallpox, the elimination ofpoliomyelitis and the worldwide control ofhepatitis B. Vaccination against papilloma virus is awinning strategy to prevent cervical cancer, the secondmost common malignancy in women worldwide. Theuse of antiviral drugs, including highly activeantiretroviral therapy (HAART) has changed thenatural history of HIV in infected subjects. Interferon,nucleoside and nucleotide analogues, combinationsof PEG-interferon plus ribavirin and, more recently,protease inhibitors are drugs used successfully in the


treatment of carriers of hepatitis B or C virus, whorepresent, respectively, 6% and 3% of the world'spopulation.

Mankind's battle with viruses has lasted millenniaand is destined to continue. The awareness that theappearance of new transmissible pathogens is a globalrisk and highlights the need to adopt shared policiesfor the prevention and control of infectious diseases.From a WHO health report in 2007, it appears thatinternational co-operation is the strategy of choice forthe surveillance and fight against emerging infections.

"The future of microbes and mankind will probablyunfold as episodes of a suspense thrillerthat could be entitled Our wits versus their genes".

J. Lederberg, Science 200033

References1) Morens DM, Folkers GK, Fauci AS. The challenge of

emerging and re-emerging infectious diseases. Nature2004; 430: 242-9.

2) Weiss RA, McMichael AJ. Social and environmentalrisk factors in the emergence of infectious diseases. NatMed 2004; 10: S70-6.

3) Rappuoli R. From Pasteur to genomics: progress andchallenges in infectious diseases. Nat Med 2004;10 (11): 1-9.

4) Morens DM and Fauci AS. The 1918 InfluenzaPandemic: Insights for the 21st Century. J Infect Dis2007; 195: 1018-28.

5) Cohen ML. Changing patterns of infectious disease.Nature 2000; 406: 762-7.

6) Fauci AS. Infectious Diseases: Considerations for the21st Century. Clin Infect Dis 2001; 32: 675-85.

7) WHO, Report: Global Burden of Disease 2004;www.who.int/entity/healthinfo/global_burden_disease/

8) Mayer JD. Geography, ecology and emerging infectiousdiseases. Social Science & Medicine 2000; 50: 937-52.

9) Jones KE, Patel NG, Levy MA, et al. Global trends inemerging infectious diseases. Nature 2008; 451: 990-3.

10) Webby R, Hoffmann E and Webster R. Molecularconstraints to interspecies transmission of viralpathogens. Nat Med 2004; 10: S77-S81.

11) Sharp PM, Bailes E, Chaudhuri RR, et al. The originsof acquired immune deficiency syndrome viruses: whereand when? Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2001;356(1410): 867-76.

12) Quinn TC. Population migration and the spread of types1 and 2 human immunodeficiency viruses. Proc NatlAcad Sci U S A 1994; 91(7): 2407-14.

13) Joint United Nations Programme on HIV/AIDS(UNAIDS). Report on the global AIDS epidemic 2008;http://www.unaids.org/

14) Shi Z and Hu Z. A review of‘ studies on animal reservoirsof the SARS coronavirus. Virus Res 2008; 133(1):74-87.

15) CDC, Update: "Outbreak of Severe Acute RespiratorySyndrome Worldwide, 2003". Morbidity and MortalityWeekly Report 2003; 52(13): 269-272.

16) WHO, "Severe Acute Respiratory Syndrome" 2003;http://www.who.int/csr/sars/

17) Stadler K, Masignani V, Eickmann M, et al. SARS-Beginning to understand a new virus. Nat Rev Microbiol2003; 1: 209-218.

18) WHO, "Cumulative Number of Reported ProbableCases of Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS)"2003; http://www.who.int/csr/sars/

19) WHO, "Avian Influenza"; http://www.who.int/topics/avian_influenza/

20) Peiris JSM, De Jong MD, Guan Y. Avian Influenza Virus(H5N1): a Threat to Human Health. Clin Microbiol Rev2007; 20: 243-67.

21) CDC: "Outbreak of swine-origin Influenza A (H1N1)virus infection - Mexico, March-April 2009" Morbidityand Mortality Weekly Report, 2009; 58(16):431-3.

22) CDC, "Influenza A/H1N1"; http://www.cdc.gov/flu/swine/index.htm

23) WHO, "Influenza A/H1N1 Flu (swine flu)"; http://www.who.int/csr/disease/swineflu/

24) Engelthaler DM, Mosley DG, Cheek JE, et al. Climaticand Environmental Patterns Associated with HantavirusPulmonary Syndrome, Four Corners Region, UnitedStates. Emerg Infect Dis 1999; 5(1): 87-94.

25) Eaton BT, Broder CC, Middleton D and Wang LF.Hendra and Nipah viruses: different and dangerous. NatRev Microbiol 2006; 4: 23-35.

26) Monath TP. Ecology of Marburg and Ebola Viruses:Speculations and Directions for Future Research. JInfect Dis 1999;179(S1): S127-38.

27) Gubler DJ. Resurgent Vector-Borne Diseases as a GlobalHealth Problem. Emerg Infect Dis 1998; 4(3): 442-50.

28) Weaver SC and Barrett ADT. Transmission cycles, hostrange, evolution and emergence of arboviral disease.Nat Rev Microbiol 2004; 2: 789-800.

29) CDC, Update: "Detection of West Nile virus in blooddonations -United States, 2003". Morbidity andMortality Weekly Report, 2003; 52: 769-72.

30) Grazzini G, Liumbruno GM, Pupella S, Silvestri, et al.West Nile virus in Italy: a further threat to blood safety,a further challenge to the blood system. Blood Transfus2008; 6: 235-7.

31) Rezza G, Nicoletti L and Angelini R. Infection withchikungunya virus in Italy: an outbreak in a temperateregion. Lancet, 2007; 370: 1840-6.

32) Beltrame A, Ruscio M, Cruciatti B, et al. Tickborneencephalitis virus, Northeastern Italy. Emerg Infect Dis,2006; 12(10):1617-9.

33) Lederberg J. Infectious History. Science, 2000;288: 287-93.

Correspondence: Prof. Alessandro Zanetti,Dipartimento di Sanità Pubblica-Microbiologia-Virologia,Università degli Sudi di Milano, Via C. Pascal 36, 20133 Milan, Italy.e-mail: [email protected]


7STUDII CLINICE

AFECTAREA NEUROCOGNITIVÅ LA PACIENºII CU INFECºIE HIV-1 –

REACTUALIZAREA CRITERIILOR DE DIAGNOSTIC ŞI A METODELOR DE

EVALUARE Neurocognitive impairment in HIV-1 infected patients –

refinement of diagnosis criteria and evaluation methods

Dr. Lumini¡a Ene¹, Dr. Sorin Ene², Conf. Dr. Dan Duiculescu¹³¹Spitalul Clinic de Boli Infec¡ioase şi Tropicale „Dr. Victor Babeş“, Bucureşti

²Spitalul Clinic de Urgen¡å „Bagdasar-Arseni“, Bucureşti³Faculatatea de Medicinå „Titu Maiorescu“, Bucure¿ti

REZUMATAfectarea neurocognitivă a pacienţilor cu infecţie HIV reprezintă o problemă de actualitate, deşi în contextul actual al terapiei antiretrovirale s-a înregistrat un declin de la formele severe la forme clinice moderate sau uşoare. Ca urmare, au fost necesare remanieri nosologice, defi niţiile acceptate actual fi ind încadrate în conceptul de HAND (HIV associated neurocognitive disorders – tulburări neurocognitive asociate HIV). Articolul îşi propune o trecere în revistă a defi niţiilor demenţei şi ale altor defi cite cognitive apărute în cursul unor boli infecţioase. Sunt abordate în special clasifi cările defi citelor cognitive la pacienţii cu infecţie HIV. Este subliniat rolul evaluării neuropsihologice ca o parte esenţială a unei evaluări comprehensive a persoanei cu HIV ca şi implicaţiile practice ale diagnosticului unei afectări neurocognitive secundare HIV.

Cuvinte cheie: HIV, afectare neurocognitivă, HAND

ABSTRACTThe neurocognitive impairment of HIV-infected patients is currently still a problem, even if the severity of the impairment declined in the antiretroviral therapy era, from severe to milder or moderate forms. Thus nosological changes became necessary, and nowadays the accepted defi nitions are included in the concept of HAND (HIV associated neurocognitive disorders). The review is focused on the defi nition of dementia and other cognitive disorders associated with several infectious diseases and especially on clasifi cation of neurocognitive defi cits in HIV-infected patients. The role of neurocognitive evaluation, as essential part of a comprehensive evaluation of a HIV-infected person and the practical implications of a neurocognitive impairment are discussed.

Key words: HIV, neurocognitive impairment, HAND

Adresa de corespondenţă: Dr. Luminiţa Ene, Spitalul Clinic de Boli Infecţioase şi Tropicale „Dr. Victor Babeş“, Şos. Mihai Bravu, Nr. 281, Sector 3, Bucureşti, Cod 030303

În medicina actuală apar anumite afecţiuni situate la graniţa dintre două specialităţi medicale, astfel încât, indiferent de specialitate, medicul pus în faţa unui asemenea caz este pe bună dreptate reticent în abordarea lui. Reticenţa lui provine din

lipsa de informaţii actuale în domeniul medical de peste graniţă şi la imposibilitatea realizării unei ima-gini de ansamblu a cazului. Dincolo de necesitatea unei colaborări interdisciplinare pentru un abord corect, în aceste situaţii este necesară o restructurare


nosologică şi crearea unor criterii de diagnostic care să fi e specifi ce, clare, comprehensive şi acce-sibile clinicienilor pentru un diagnostic corect şi un abord terapeutic corespunzător.

Afectarea neurocognitivă în cadrul infecţiei cu HIV este unul din cele mai elocvente exemple în acest sens. Demenţa HIV a fost recunoscută încă de la început ca fi ind una dintre bolile defi nitorii SIDA. Defi niţia Center of Disease Control (CDC) a de-menţei HIV din 1993 (1) includea existenţa unei afectări cognitive şi a unei afectări motorii, care interferază cu activităţile cotidiene şi progresează săp tămâni sau luni în absenţa altor afecţiuni con-comitente, acestea necesitând a fi excluse prin exa-minarea LCR şi examene neuroimagistice (CT sau RMN) sau histologice. Această defi niţie avea un caracter general şi includea componenta motorie care nu fi gura în cadrul defi niţiei „clasice“ a de-menţei. În cele ce urmează vom face o prezentare a demenţei HIV din perspectiva dublă (a medicului psihiatru şi a celui infecţionist), prezentarea parti-cularităţilor şi limitărilor defi niţiei demenţei HIV, cu reconsiderarea recentă a abordării afectării neuro-cognitive din cadrul infecţiei HIV.

Apariţia primei ediţii a Manualului Statistic şi Diagnostic (DSM – The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders), în anul 1952, a re-prezentat primul pas făcut în nosografi a modernă pentru a unifi ca modurile de gândire clinică şi ale criteriilor de diagnosticare a tulburărilor mentale pentru clinicienii din Statele Unite iniţial, ulterior pentru clinicienii din întreaga lume. Exemplul ame-ricanilor a fost urmat de europeni, prin apariţia Cla-si fi cării Internaţionale a Maladiilor (ICD). Efortul considerabil de a crea criterii unice de diagnosticare şi clasifi care a condiţiilor medicale şi psihiatrice a continuat în următoarele decenii, când au apărut următoarele ediţii ale ambelor nosografi i, cea ame-ricană şi cea europeană, superpozabile ca mod de abordare şi criterii clinice de diagnostic pentru aproximativ 90% dintre condiţiile psihiatrice incluse.

În acest moment, sunt în vigoare ediţia a patra revizuită a DSM (DSM-IV-TR) (2) şi a zecea ediţie a ICD (ICD-10) (3). Unitare ca şi concepţie şi redac-tare, fi ecare dintre ele reprezintă ghidul de diagnostic pentru profesioniştii care diagnostichează şi tratează condiţii psihiatrice în aproape toată lumea.

Natura „cuantică“ a criteriilor de diagnostic, ca-racterul relativ selectiv al criteriilor de includere şi excludere din aceste taxinomii internaţionale oferă însă o „sită diagnostică“ destul de restrictivă. Această „sită“ funcţionează restrictiv în sensul în care afi rmă sau infi rmă prezenţa condiţiei X, dar nu permite luarea în calcul a condiţiei Y, asemănătoare

clinic cu condiţia X şi diagnosticabilă cu un set mai redus de criterii.

Această situaţie apare mai ales la condiţiile me-dicale situate la graniţa dintre somatic şi psihic, unde mecanismele patogenice se întrepătrund şi pot crea diferite tablouri clinice individuale, repre zen-tând condiţii medicale nediagnosticabile conform criteriilor nosologice actuale.

O astfel de zonă de graniţă este reprezentată de defi citele cognitive în cadrul infecţiei HIV. HIV face parte din familia de retrovirusuri care sunt ca-pabile să inducă leziuni neurologice. HIV determină afectarea sistemului nervos prin două mecanisme: afectarea primară, care implică exclusiv HIV cu modifi cările produse de către acesta, şi afectarea secundară, implicând existenţa unui alt agent pato-gen oportunist care determină afectare neurologică în contextul imunodepresiei determinate de infecţia cu HIV.

Introducerea terapiei antiretrovirale înalt active (HAART) a determinat o reducere dramatică a in-fec ţiilor oportuniste (4), prin supresia replicării virale şi restaurarea cel puţin parţială a funcţiei imune. Ca urmare, cele mai frecvente manifestări neuro-psihice care apar în prezent sunt determinate de afectarea primară determinată de HIV la nivelul sistemului nervos (5). HIV-1 pătrunde la nivelul sistemului nervos central (SNC) încă din fazele iniţiale ale infecţiei, şi determină o infecţie auto-nomă persistentă. Encefalopatia HIV (HIVE) apare ulterior în cursul infecţiei la indivizi care prezintă un anumit bagaj genetic (neurosusceptibilitate) şi care sunt infectaţi cu tulpini neurotrope. Ence fa-lopatia HIV este consecinţa distrucţiilor tisulare survenite în urma unui răspuns infl amator imun prelungit şi slab controlat prin mecanisme com-pensatorii şi replicării HIV, care în plan clinic se manifestă prin simptome cognitive, motorii şi com-portamentale (6). Celulele afectate iniţial de către HIV sunt macrofagele derivate din sânge, micro-gliile de la nivel cortical şi, într-o mai mică măsură astrocitele, majoritatea autorilor fi ind de acord că neuronii nu sunt primar afectaţi (7). Afectarea şi distrucţia neuronală survin ca urmare a injuriilor determinate de neurotoxinele HIV şi de factori infl amatori şi de activare imună (8-10). Drept urmare, distrucţiile neuronale din encefalopatia HIV nu se datorează infecţiei directe a neuronilor, ci efectului substanţelor proinfl amatorii eliberate de macrofage şi apoptozei controlate prin toxinele virale. Sub aspect histologic, atrofi a cerebrală, în special cea subcorticală, a fost considerată încă de la început unul din markerii encefalopatiei HIV. Au fost descrise unele zone cu afectare predilectă, cum


ar fi ganglionii bazali, hipocampul şi cortexul tem-poral (11). Leziunile SNC induse de HIV se ma-nifestă clinic prin variate grade de tulburări neuro-cognitive, adică tulburări ale funcţiilor superioare cerebrale – memorie, atenţie, funcţii executive (pla-ni fi care, evaluare, rezolvare de probleme), limbaj şi abilităţi perceptuale.

Principala şi cea mai gravă condiţie psihiatrică produsă de infecţia HIV este demenţa.

DSM-IV (2) defi neşte demenţa astfel: Apariţia multiplelor defi cite cognitive care sunt produse de efectele directe ale unei con-diţii medicale generale, de o substanţă sau au o etiologie plurifactorială. Defi citele cognitive cuprind defi cite mnezice cel puţin una din următoarele:

afazie – tulburări de exprimare sau recep-tare a limbajului vorbit;apraxie – afectarea capacităţii de a executa activităţi motorii în prezenţa unor funcţii motorii intacte;agnozie – incapacitatea de a recunoaşte şi identifi ca obiecte în prezenţa unor funcţii senzoriale intacte;tulburarea funcţiilor executive (planifi care, organizare, secvenţializare, abstractizare).

Aceste defi cite cognitive sunt sufi cient de severe pentru a produce afectare ocupaţională sau socială şi reprezintă un declin faţă de un nivel de funcţionare atins în trecut. Debutul este progresiv şi declinul cognitiv este continuu. Defi citele cognitive nu apar doar în cursul unui episod de delirium.

ICD-10 (3) defi neşte demenţa astfel:Sindrom produs de o condiţie cerebrală, de obicei cu natură cronică sau progresivă, în care apare afectarea mai multor funcţii cor-ticale superioare, incluzând memoria, gân-direa, orientarea, înţelegerea, abilităţile de calcul, capacitatea de învăţare, capacitatea de exprimare verbală, judecata.Afectarea funcţiilor cognitive este de obicei însoţită, şi chiar uneori precedată, de deterio-rarea controlului emoţional, comportamen-tului social şi motivaţiei.Defi citele cognitive nu apar doar în cursul unui episod de delirium.

Demenţa este considerată ca fi ind cea mai severă forma de afectare cognitivă. În cadrul ICD-10 (3) se descrie o formă de tulburare cognitivă uşoară, care este caracterizată prin afectarea memoriei, difi -cultăţi de memorie şi reducerea capacităţii de con-centrare asupra unei sarcini pentru o perioadă mai

•

–

–

–

–

•

•

•

•

•

•

lungă. Deseori apare o senzaţie marcată de oboseală mentală la expunerea la sarcini cognitive, iar învă-ţarea unor noţiuni noi este percepută subiectiv ca difi cilă, chiar dacă obiectiv este satisfăcătoare. Nici un simptom nu este atât de sever pentru diagnosticul de demenţă sau delirium. Acest diagnostic se pune doar în prezenţa unei condiţii organice specifi cate, fi ind exclus în prezenţa oricărei tulburări psihice codifi cate. Diagnosticele diferenţiale includ: sindro-mul postencefalitic şi sindromul postcontu zional.

În funcţie de zonele corticale afectate şi de me ca-nismele neuropatologice implicate, demenţa poate fi corticală, subcorticală sau mixtă. În cadrul de-menţei corticale, (boala Alzheimer şi boala Creuzfeldt-Jacob, afectarea cognitivă este mani-festată prin difi cultăţi de limbaj (afazie), difi cultăţi de coordonare şi difi cultăţi mnezice. În cazul demenţelor subcorticale (ex.: demenţa HIV şi boala Huntington), în care afectarea preponderentă este la nivelul zonelor subcorticale cu rol de releu, există o afectare diferită a domeniilor cognitive. Tulbu-rările de memorie apar mai ales în cadrul învăţării şi rememorării materialului recent şi există o len-toare psihomotorie mai ales în concentrarea atenţiei şi în domeniul funcţiilor executive. Dacă limbajul este afectat, această afectare apare în fl uenţa dis-cursului (afectarea fl uxului şi ritmului ideativ) şi mai puţin ca disfazie receptivă sau expresivă.

Dincolo de defi niţia demenţei şi a tulburării cognitive uşoare, o altă condiţie psihiatrică inte-resantă din perspectiva specialistului de boli infec-ţioase este tulburarea de personalitate prin condiţii organice. Descrisă în cadrul ICD-10, include alte-rarea semnifi cativă a modelelor comportamentale pre morbide care implică exprimarea emoţiilor, ne-voilor şi impulsurilor. Afectarea cognitivă şi com-portamentul sexual alterat pot face parte din tabloul clinic. Este necesară prezenţa unei condiţii organice care să producă aceste modifi cări. Afectarea siste-mului nervos de către diferiţii agenţi patogeni (bac-terii, virusuri, paraziţi) direct sau indirect (prin me-canisme imune) se încadrează între condiţiile orga nice ale defi niţiei anterior menţionate.

Sindromul postencefalitic este poate cea mai cu-noscută entitate psihiatrică din cadrul acestui grup. Acesta include modifi cări nespecifi ce variabile şi potenţial reversibile instalate după o encefalită virală sau bacteriană. Simptomele sunt nespecifi ce şi depind de individ, de agentul cauzal, vârstă şi de momentul infecţiei. Această afectare este deseori reversibilă, în contrast cu tulburarea organică de per sonalitate. Simptomele sindromului postencefa-litic includ stare de rău general, apatie sau irita bi-litate, difi cultăţi de învăţare, afectarea patternurilor


de somn şi alimentare şi modifi cări ale com por-tamentelor sexual şi social. Se descriu de asemenea o serie de disfuncţii neurologice asociate cum ar fi paralizii, surditate, afazie, apraxie de con strucţie şi acalculie. Un exemplu în acest sens este sindromul Klüver-Bucy – sindrom postencefa litic instalat de obicei după encefalita herpetică, caracterizat prin aplatizare emoţională, explorare necontrolată a tuturor obiectelor din jur, bulimie şi hipersexualitate. Alte semne şi simptome mai includ afazia, amnezia, demenţa şi convulsiile (12, 13). În ceea ce priveşte reversibilitatea simptomelor sindromului posten cefa-litic, o parte dintre pacienţi nu mai au aceeaşi calitate a vieţii după un episod de encefalită (14). Cele mai frecvente simptome sunt astenia, defi cite de con-centrare şi afectarea me moriei. S-a descris un sindrom parkinsonian post encefalitic prin afectarea substanţei negre. Această entitate a fost descrisă mai ales în con-textul ence falitei letargice (von Economo) (15). En-cefalita asociată clasic cu demenţa este boala Creutzfeldt-Jakob, o afecţiune neurologică degenera-tivă incura bilă şi invariabil fatală, determinată de prioni, carac terizată prin demenţiere progresivă, tul-burări de personalitate şi halucinaţii (16).

După cum reiese din prezentarea anterioară, afec tarea neurocognitivă este în general reversibilă după episodul encefalitic acut. În ceea ce priveşte infecţia HIV, s-a demonstrat persistenţa afectării neurocognitive în pofi da controlului efi cient al replicării HIV. Apariţia terapiei antiretrovirale înalt active (highly active antiretroviral therapy – HAART), în 1997, a determinat o reducere a infec-ţiilor oportuniste şi a mortalităţii (17). Consecutiv s-a descris şi reducerea incidenţei demenţei asociate HIV (HAD) până la 10% (18), (19). Entuziasmul iniţial legat de scăderea afectării neurocognitive în rândul pacienţilor cu infecţie HIV a dispărut însă la scurt timp după aceea, prevalenţa afectării neuro-

cognitive, mai ales a celor minore, fi ind în prezent în creştere (20-22).

Din punctul de vedere al clinicianului care în-grijeşte pacienţi cu infecţie HIV, criteriile de diag-nostic ale DSM şi ICD sunt evident insufi ciente, pentru că nu includ afectarea motorie, nu menţio-nează explicit domeniile cognitive afectate şi includ doar declinul continuu şi inexorabil (fără a permite evoluţia cu recuperare cognitivă parţială), exclud de teriorarea acută care, deşi rară, este întâlnită uneori în cazul persoanelor cu infecţie HIV. Din aceste motive, a existat un interes constant în reali-zarea unor defi niţii de caz pentru afectarea neuro-cognitivă asociată infecţiei HIV. În afara HAD, a apărut necesitatea descrierii unor defi cite neuro-cognitive care reprezintă stadii intermediare ale afectării neurocognitive în cadrul infecţiei HIV. S-a constatat că trecerea pacienţilor dintr-un stadiu de deteriorare cognitivă în altul se poate face în ambele sensuri. Urmărirea acestor modifi cări (evolutive, res pectiv involutive) poate reprezenta un instrument util de validare a efi cacităţii tratamentului. Evalua-rea clinică a tulburărilor neurocognitive asociate HIV a fost îngreunată de terminologia imprecisă şi uneori confuză. În primul deceniu după descrierea bolii HIV, termenii de encefalopatie HIV sau ence-falită HIV erau în uz comun, dar nu aveau criterii precise de diagnostic. Termenul de demenţă HIV a fost introdus în 1987 de Navia şi Price (23). Termeni ca AIDS Dementia Complex (complexul demenţei SIDA) sau Demenţă Asociată HIV erau utilizaţi pentru a defi ni acelaşi tip de tulburare. Pentru pa-cienţii cu un oarecare grad de afectare a fost propus un sistem de stadializare care să permită clasifi carea severităţii pe o scală punctuală, scala Memorial Sloan-Kettering, de la o pierdere uşoară de memorie şi lentoare motorie până la colapsul cognitiv-motor profund (tabelul 1).

Stadiu DescriereStadiul 0 – normal • funcţii normale mentale şi motorii

Stadiul 0.5 – subclinic • simptome minime sau echivoce fără afectarea activităţilor zilnice • semne neurologice de fond cum ar fi încetinirea mişcărilor fi ne ale degetelor sau refl exelor

Stadiul 1 – uşor • defi cit cognitiv care compromite efectuarea activităţilor zilnice considerate solicitante

Stadiul 2 – moderat • defi cit cognitiv care împiedică pacientul să-şi desfăşoare activităţile zilnice solicitante; • poate necesita ajutor pentru mers

Stadiul 3 – sever

• defi cit cognitiv care permite efectuarea doar a sarcinilor rudimentare• nu poate:

– reţine o povestire nouă– susţine o conversaţie

• necesită frecvent ajutor la mers

Stadiul 4 – fi nal• defi cit cognitiv care nu permite pacientului să înţeleagă mediul înconjurător• este practic mut, paraparetic sau paraplegic• deseori cu dublă incontinenţă

Tabelul 1. Stadializarea dementei HIV- scala Memorial Sloan-Kettering (MSK) (24)


Sistemul de clasifi care propus de Academia Americană de Neurologie (AAN) în 1991 a oferit o clasifi care mai elaborată, care defi nea două sin-droame cu tulburări neurocognitive asociate HIV: complexul demenţial asociat HIV (HIV dementia complex) şi tulburarea cognitivă şi motorie minoră. Primul sindrom era atribuit pacienţilor cu tulburări severe cognitive, motorii şi/sau emoţionale/de per-sonalitate cu impact marcat asupra abilităţii de a funcţiona independent. Cel de-al doilea, care venea ca o urmare fi rească a observaţiilor clinice, descria o formă mai uşoară şi cu impact mai mic asupra vieţii cotidiene. Criteriile AAN din 1991 (tab. 2) se refereau la: 1) o anormalitate dobândită în cel puţin 2 arii cognitive non-motorii, cauzând afectarea muncii sau activităţilor zilnice (activities of daily living – ADL) şi 2) o anormalitate a funcţiilor motorii sau neuropsihiatrică sau o anormalitate a funcţiilor psihosociale (motivaţie, control emo ţional, compor-tament social).

Tabelul 2. Complexul cognitiv-motor asociat HIV-1 (25)

1) HAD – complexul demenţei asociate HIV

Probabil (trebuie să aibă cel puţin unul din urmă-toarele):

1) Anomalie dobândită în cel puţin două din abi-lităţile cognitive (prezentă pentru cel puţin o lună): atenţie/concentrare, viteza procesării informaţiilor, abstracţie, capacităţi vizuo-spaţiale, memorie/învăţare şi limbaj/vorbire. Declinul trebuie verifi cat prin anamneză şi evaluarea statusului mental. În toate cazurile, atunci când este posibil, anamneza ar trebui obţinută de la un aparţinător şi examinarea ar trebui întregită prin testare neuropsihologică. Disfuncţia cognitivă care determină afectarea muncii sau activităţilor cotidiene (ADL – activities of daily living) va fi evaluată obiectiv sau prin intervievarea unui aparţinător. Această dis-funcţie trebuie să nu fi e atribuibilă în mod particular unei afecţiuni sistemice severe.

2) Cel puţin una din următoarele: Anomalie dobândită în funcţia motorie sau de performanţă, verifi cate printr-un examen clinic (ex.: mişcări rapide îngreunate, şchiopătare, inco ordonarea mişcărilor, hiperrefl exie, hipertonie sau slăbiciune), teste neuropsihologice (ex.: viteza motorie rapidă, manualitate, mişcări mo-torii perceptuale) sau ambele.Declin în controlul motivaţional şi emoţional sau modifi cări în comportamentele sociale; aceasta poate fi caracterizată prin una din următoarele: modifi cări ale personalităţii cu apatie, inerţie, iritabilitate, labilitate emoţională sau instalarea de novo a afectării judecăţii caracterizată prin com portament social inadecvat sau dezinhibat.

3) Absenţa alterării conştienţei timp sufi cient de lung pentru a stabili prezenţa #1.

4) Dovezi legate de o altă etiologie, inclusiv infecţii oportuniste ale SNC sau neoplazii, tulburări psihiatrice

•

•

(ex.: tulburare depresivă), uz de alcool sau de altă substanţă sau sevraj acut sau cronic de substanţe, trebuie căutate prin anamneză, examen fi zic şi psi-hiatric şi investigaţii de laborator şi radiologice (ex.: puncţie lombară, neuroimagistică). Dacă este prezentă o altă etiologie potenţială (ex.: depresie majoră) aceasta nu este cauza simptomelor şi semnelor cog-nitive, motorii sau comportamentale de mai sus.

Posibilă (trebuie să aibă una din următoarele)1) Alte etiologii posibile prezente (trebuie să aibă

una din următoarele):După cum urmează (vezi probabil # 1, 2, 3).Alte etiologii potenţiale sunt prezente, dar cauza 1 este sigură.

2) Evaluare clinică incompletă (trebuie să aibă fi ecare din următoarele):

După cum sunt prezentate mai jos (vezi probabil # 1,2 şi 3).Etiologia nu poate fi determinată (nu s-au efec-tuat investigaţii adecvate de laborator sau radio-logice).

2) Tulburare cognitivă minoră-motorie (MCMD – minor cognitive motor disorder)

Probabilă (trebuie să aibă fi ecare din următoarele)1) Cel puţin două din următoarele:

a) Anomalii cognitive / motorii / comportamentale (tre buie să aibă fi ecare din următoarele):

Cel puţin două din următoarele simptome cog-nitive, motorii sau comportamentale (prezente pentru o perioadă de cel puţin 1 lună) verifi cate cu o anamneză credibilă (obţinută dacă este posibil de la un aparţinător):

Afectarea atenţiei şi puterii de concentrareLentoare mentalăAfectarea memorieiÎncetinirea mişcărilorIncoordonareModifi cări de personalitate sau iritabilitate sau labilitate emoţională

b) Anomalii cognitive/motorii dobândite, verifi cate printr-un examen neurologic sau neuropsihiatric (ex.: viteza motorie fi nă, dexteritate, abilităţi motorii per-ceptuale, atenţie, concentrare, viteza procesării infor-maţiilor, memorie/învăţare sau limbaj/vorbire).

2) Modifi cări determinate de anomaliile cognitive/motorii/comportamentale (vezi 1) care determină afectare moderată a muncii sau activităţii cotidiene (veri fi cate obiectiv sau prin interogarea unui apar-ţinător).

3) Nu îndeplineşte criteriile pentru complexul de-menţei asociate HIV sau mielopatiei.

4) Nu există evidenţă pentru o altă etiologie, in-clusiv infecţii oportuniste ale CNS, malignităţi sau afecţiuni severe sistemice, evaluate printr-o anamneză adecvată, examen clinic, investigaţii radiologice şi de laborator (ex.: puncţie lombară, neuroimagistică). Afec-tările anterior menţionate nu sunt atribuite doar efec-telor consumului activ de alcool sau de substanţe, sevrajului acut sau cronic, tulburărilor de adaptare sau altor afecţiuni psihiatrice.

••

•

•

•

––––––


Aplicarea criteriilor AAN din 1991 nu identifi ca numărul de domenii afectate care necesită a fi investigate şi nu specifi ca complet gradul afectării neurocognitive, determinând variabilitate în esti-marea clinică a severităţii. De asemenea, deşi se introducea o formă intermediară de afectare, nu erau defi nite formele uşoare de difi cultăţi cognitive care nu interferează substanţial cu funcţionarea zilnică.

Cea mai recentă revizie a clasifi cării defi citelor neurocognitive asociate HIV a fost propusă de un grup de lucru din Frascati, Italia, cu suportul Insti-tutului Naţional de Sănătate al Statelor Unite (NIH) (26). S-a schimbat în primul rând terminologia, intro ducându-se titulatura de HAND – HIV Associated Neurocognitive Disorders (tulburări neurocognitive asociate HIV), tocmai pentru a accentua faptul că tulburările neurocognitive docu-mentate erau o trăsătură esenţială în diagnosticul tulburărilor neurocognitive asociate cu HIV. De asemenea, s-au creat criterii mai precise de diagnos-tic care au fost integrate în cadrul a trei sindroame: afectare neurocognitivă asimptomatică (ANI – Asimptomatic Neurocognitive Impairement), tul-burări neurocognitive uşoare (MND – Mild Neuro-cognitive Disorders) şi demenţa asociată HIV (HAD – HIV Associated Dementia). Tabelul 3 pre-zintă criteriile pentru aceste sindroame.

Tabelul 3. Criteriile grupului de lucru Frascati pentru tulburările neurocognitive asociate HIV (HAND)

Afectare neurocognitivă asimptomatică aso-ciată HIV (ANI)*

1. Afectare dobândită a funcţionării cognitive, im-plicând cel puţin două domenii, documentate de per-formanţe la cel puţin o deviaţie standard (SD) sub media normelor neuropsihologice standardizate pentru vârstă şi educaţie. Evaluarea neuropsihologică trebuie să urmărească minimum: limbaj, memoria de lucru/atenţie, abstractizare, memorie (învăţare, evocare), vi-teza procesării informaţiei, abilităţi motorii şi sen zorial-perceptive.

2. Afectarea cognitivă nu interferează cu funcţio-narea cotidiană.

3. Afectarea cognitivă nu întruneşte criteriile pentru delirium sau demenţă.

4. Nu există dovezi ale unei cauze preexistente pentru ANI1.

Tulburare neurocognitivă uşoară asociată cu HIV-12

1. Afectare dobândită a funcţionării cognitive, im-plicând cel puţin două domenii, documentate de

*Dacă există un diagnostic anterior de ANI, dar la acest moment nu întruneşte criteriile, se pune diagnosticul de ANI în remisiune.1Dacă individul cu suspiciune de ANI întruneşte criteriile pentru episod depresiv major sau dependenţă de substanţe, diagnosticul de ANI se va amâna pentru o examinare ulterioară, când depresia majoră s-a remis sau la cel puţin o lună de la întreruperea consumului de substanţe.2Dacă există un diagnostic anterior de MND, dar la acest moment nu întruneşte criteriile, se pune diagnosticul de MND în remisiune.

Posibilă (trebuie să prezinte una din următoarele):1) Prezenţa altor etiologii posibile (trebuie să pre-

zinte următoarele):Cele menţionate anterior (vezi probabil:# 1,2,3)Alte etiologii sunt prezente, şi cauza anomaliilor cognitive/motorii sau comportamentale este in-certă

2) Evaluare clinică incompletă (trebuie să prezinte fi ecare din următoarele):

Cele menţionate mai sus ca probabile #1, 2 şi 3Etiologia nu poate fi determinată cu certitudine (nu s-au efectuat investigaţii de laborator sau radio logice adecvate)

Pentru scopuri de cercetare complexul demenţei asociate HIV-1 poate fi codat pentru a descrie criteriile majore:

HAD necesită criteriile 1,2a, 2b, 3 şi 4HAD motor necesită criteriile 1,2a,3 şi 4HAD comportamental necesită criteriile 1, 2b, 3 şi 4

Nivelul de afectare, ca şi consecinţă a disfuncţiei cognitive, trebuie evaluat după cum urmează:

Uşor:Scăderea performanţei la lucru, incluzând lucrul

la domiciliu care este observabil şi de către alte persoane. Incapabil de a-şi exercita meseria uzuală, dar poate face faţă unui job mai puţin solicitant. Activităţile cotidiene sau cele sociale sunt afectate, dar nu într-o asemenea măsură încât să facă res-pectiva persoană dependentă de alţii. Persoana afec-tată nu îşi poate asuma sarcini mai complicate sau activităţi recreaţionale. Persoana este capabilă de a a se autoîngriji la un nivel bazal, cum ar fi alimen-taţia, îmbrăcatul, menţinerea igienei personale, dar are difi cultăţi în realizarea activităţilor mai labo-rioase cum ar fi managementul banilor, cumpără-turile, folosirea transportului public, condusul auto-vehiculului sau ţinerea evidenţei programărilor sau a medicaţiei.

Moderat:Incapacitatea de a munci, inclusiv la domiciliu.

Incapabil să funcţioneze fără asistenţă din partea unei terţe persoane pentru activităţile cotidiene, in-clusiv îmbrăcarea, menţinerea igienei personale, ali-men taţia, cumpărăturile, folosirea banilor şi mersul, dar capabil să îşi comunice nevoile de bază.

Sever:Incapabil de a realiza orice activitate cotidiană

fără asistenţă. Are nevoie de supraveghere continuă. Incapabil să îşi menţină igiena personală, aproape sau absolut mut.

••

••


per formanţe la cel puţin o SD sub media normelor stan dardizate neuropsihologice pentru vârstă şi educaţie. Evaluarea neuropsihologică trebuie să urmă-rească minimum: limbaj, memoria de lucru/atenţie, abstrac tizare, memorie (învăţare, evocare), viteza pro-cesării informaţiei, abilităţi motorii şi sen zorial-per-ceptive

2. Tipic, aceasta corespunde unui stadiu pe scala MSK de 0,5-1,0

3. Afectarea cognitivă produce cel puţin o inter-ferenţă uşoară în funcţionarea zilnică (cel puţin una din următoarele):

Reducerea autoraportată a rapidităţii proceselor mentale, inefi cienţă în muncă, în întreţinerea locuinţei sau în funcţionarea socialăObservarea de către cei din jur a unui uşor declin în rapiditatea proceselor mentale cu inefi cienţă consecutivă în muncă, în întreţinerea locuinţei sau în funcţionarea socială

4. Afectarea neurocognitivă nu întruneşte criteriile pentru delirium şi demenţă

5. Nu există dovezi pentru o cauză preexistentă a MND3

Demenţa asociată HIV-14 1. Afectare marcată dobândită în funcţionarea

cognitivă, implicând cel puţin două domenii; tipic, afec-tarea apare în multiple domenii, mai ales în asimilarea de noi informaţii, scăderea procesării informaţiilor, defi cit de atenţie/concentrare. Afectarea cognitivă trebuie obiectivată prin testare neuropsihologică cu modifi care cu cel puţin 2 SD la evaluările a două domenii faţă de mediile corectate demografi c (dacă testarea neuropsihologică nu este disponibilă, eva-luarea standard neurologică şi testarea la pat pot fi utilizate, dar aceasta se face conform algoritmului, vezi mai jos).

2. Tipic, aceasta corespunde unui stadiu pe scala MSK de 2,0 sau mai mult

3. Afectarea cognitivă produce afectare marcată a funcţionării zilnice (muncă, în întreţinerea locuinţei sau în funcţionarea socială)

4. Patternul afectării cognitive nu întruneşte crite riile pentru delirium (întunecarea conştienţei nu este un element proeminent); dacă deliriumul este prezent, criteriile pentru demenţă trebuie să fi fost prezente la o examinare anterioară când deliriumul nu era pre zent

5. Nu există dovezi pentru alte cauze preexistente pentru demenţă (alte infecţii SNC, neoplasme SNC, boli cerebrovasculare, boli neurologice preexistente sau abuz de substanţe compatibile cu tulburări ale SNC)5

Această clasifi care are avantajul că se suprapune mai bine peste profi lul actual al defi citelor moderate sau minore. Ca urmare, poate furniza estimări mai complexe ale disfuncţiilor cognitiv-comporta men-

•

•

tale în comparaţie cu complexul demenţial HIV sau chiar cu scala Memorial Sloan-Ketering. În plus, testează şi evaluează performanţele asupra activită-ţilor zilnice, care reprezintă un pas înainte pentru evaluarea interculturală a subiecţilor.

Dacă problema defi nirii defi citelor neurocogni-tive asociate HIV pare să fi fost rezolvată de cla-sifi carea propusă de grupul de la Frascati, rămâne deschisă problema modalităţilor de evaluare a acestor defi cite. Astfel, cele trei condiţii care intră în clasifi carea HAND (ANI, MND şi HAD) pot fi evaluate utilizând o varietate de metode clinice şi de laborator, în funcţie de resursele disponibile în diferite locaţii unde sunt evaluaţi pacienţii. Se reco-mandă de principiu folosirea procedurilor stan-dardizate de câte ori este posibil, atât pentru colec-tarea, cât şi pentru interpretarea informaţiilor. Ce rin ţele evaluării neurocognitive cuprind deter mi-narea: 1) prezenţei şi severităţii defi citului neuro-cognitiv, 2) prezenţei şi severităţii declinului func-ţio nal şi 3) gradului în care defi citul cognitiv sau funcţional a putut să fi e infl uenţat de co-morbidităţi, respectiv factori de interferenţă (incluzând infecţiile oportuniste defi nitorii SIDA sau afecţiuni psihiatrice sau neurologice nelegate de HIV).

Pentru respectarea acestor cerinţe este nevoie ca evaluarea să fi e făcută în baza unei baterii de teste neuropsihologice standardizate la care se asociază investigaţii neuroimagistice (RMN). Problema ba-teriilor de teste neuropsihice este validarea lor în diferite limbi şi aplicarea lor în diferite ţări, în con-diţiile în care nu există normative adecvate. În aceste cazuri, algoritmul poate fi urmat de principiu şi se pot folosi evaluări clinice şi judecata clinică pentru a răspunde fi ecărui criteriu. Ideal ar fi ca aceste metode clinice să devină în timp standardizate pentru a putea fi comparate cu altele similare şi pentru a putea stabili un limbaj comun.

Testele neuropsihologice pot fi văzute ca probe ale diferitelor abilităţi cognitive, cum ar fi învăţarea, memoria sau atenţia. Este important să menţionăm că nu există nici un test perfect care să corespundă exact unui domeniu cognitiv. Mai mult, testele variază în ceea ce priveşte sensibilitatea şi specifi ci tatea, la fel ca şi gradul în care sunt afectate de alţi factori generali, cum ar fi vârsta, educaţia şi mediul de provenienţă şi cultural. Din acest motiv, este important să se evalueze domeniile de abilităţi cog nitive prin utilizarea a mai mult de un test din fi ecare domeniu cognitiv.

4Dacă există un diagnostic anterior de HAD, dar la acest moment nu întruneşte criteriile, se pune diagnosticul de HAD în remisiune5Dacă individul suspect de HAD satisface criteriile pentru un episod sever de depresie majoră cu simptome psihotice sau pentru dependenţă de substanţe, diagnosticul de HAD se va amâna pentru o examinare ulterioară, când depresia majoră s-a remis sau la cel puţin o lună de la întreruperea consumului de substanţe. Chiar dacă depresia majoră şi HAD apar concomitent, nu există dovezi că există pseudodemenţă iar defi citele cognitive nu se ameliorează la tratament antidepresiv.


Este esenţial de asemenea ca un test neuro-psihologic anormal să nu fi e cuantifi cat ca defi cit neurocognitiv. Oamenii pot avea difi cultăţi la un anumit test neuropsihologic din mai multe motive, unele dintre ele fi ind neurologice. De aceea un diagnostic clinic nu se poate baza pe un singur test sau pe o baterie restrânsă de teste care s-ar putea să nu acopere adecvat toate ariile de abilităţi.

Termenul de defi cit neuropsihologic se referă la o anomalie clară într-un domeniu cognitiv. De exemplu, o persoană poate să fi e evaluată prin trei teste diferite pentru abilitatea de învăţare (de exemplu o scurtă poveste, un test non-verbal şi o listă de cuvinte). În cazul în care această persoană are scoruri slabe la toate

cele 3 teste, se poate concluziona că are defi cit de în vă-ţare. Cu toate acestea, termenul de „cu defi cit neuroc og-nitiv“ necesită conform defi niţiei afectarea a mai mult de un domeniu, de aceea, având în vedere că per soana respectivă a performat adecvat în cele lalte do menii testate, se poate afi rma că are doar un defi cit de în-văţare.

Termenul de afectare neurocognitivă (neuro psiho-logică) este utilizat ca atare atunci când o persoană are defecte în mai mult de o arie cognitivă, defi cite care sunt stabilite prin teste neuropsihologice reliabile.

În tab. 4 sunt prezentate o serie de teste neuro-psihologice care pot fi utilizate pentru a do cumenta defi citele în diferite domenii de abilităţi:

Domeniul de abilităţi Testul

FLUENŢĂ

Controlled oral world association test (FAS)Thurnstone Word Fluency TestCategory FluencyAction FluencyDesign Fluency Tests

FUNCŢII EXECUTIVE

Stroop Color and Word TestTrailmaking Test- Part BColor Trails – IIWisconsin Card Sorting TestHalstead Category TestOdd Man Out TestTower TestsDelis-Kaplan Executive Function System

VITEZA DE PROCESARE A INFORMAŢIILOR

WAIS III Digit Symbol Subtest WAIS III Symbol Search SubtestSymbol Digit Modalities TestTrailmaking Test – Part AColor Trails – I Digit Vigilance TestStroop Color NamingReaction Time Test (ex. California Computerized Assessment Battery)

ATENŢIE/ MEMORIE DE LUCRU

WAIS – III Digit Span SubtestWAIS – III Letter-Number Sequencing SubtestWMS – III Spatial Span SubtestPaced Auditory Serial Addition TestDigit Vigilance Test (error component)

ÎNVĂŢARE VERBALĂ ŞI VIZUALĂ

California Verbal Learning Test (Original and Revised; Total Learning)Rey Auditory Verbal Learning Test (Total Learning)Story Memory Test (Learning component)Hopkins Verbal Learning Test – Revised (Total learning)Buschke Selective Reminding TestWMS – III Logical Memory IWMS – Paired Associates I

VIZUAL

WMS – III Visual Reproduction – IWMS – III Family Pictures – IBrief Visuospatial Memory Test – Revised ( Total Learning)Figure Memory test (Learning Component)Rey – Osterreith Complex Figure test (Immediate Recall)

MEMORIE VERBALĂ ŞI VIZUALĂ

Scorurile de amintire întârziată din cele 12 teste de memorie/învăţare amintite anterior cu interpretarea ghidată de rezultatele scorurilor şi normelor pentru uitare şi pentru recunoaştere întârziată

ABILITĂŢI MOTORII

Grooved Pegboard TestPurdue Pegboard TestArendt Central Motor Test BatteryFinger Tapping TestTimed Gait

Tabelul 4. Exemple de teste care pot fi folosite pentru a documenta afectarea în diferite domenii de abilităţi (citat după McArthur 2006 (McArthur, 2006 #593))


Dezavantajul testelor neurocognitive complexe este că nu pot fi făcute decât în cadrul unor grupuri de cercetare, care impun existenţa unui personal califi cat, unor resurse fi nanciare semnifi cative, dar implică şi timp îndelungat pentru evaluarea pa cienţilor şi prelucrarea datelor. În consecinţă, ce rinţa majoră din partea clinicienilor este găsirea unui set minimal de teste care să poată fi făcut rapid, fără a necesita un training special şi care să ofere cel puţin nişte date orientative despre afectarea neuro cognitivă.

Dacă testarea neuropsihologică nu este dis-ponibilă, prezenţa afectării neurocognitive impli-când două sau mai multe domenii de activitate, poate fi detectată prin examinări standard ale statu-sului mental. Modalitatea de testare cel mai frecvent utilizată de către psihologi şi psihiatri este MINI MENTAL STATE EVALUATION (MMSE) ai cărui itemi sunt prezentaţi în tabelul 5.

Instrucţiuni pentru examinator: aşezaţi subiectul într-o poziţie comodă şi stabiliţi o bună comunicare. Puneţi întrebările în ordinea prezentată. Scorul maxim posibil este de 30.

Se poate deduce prezenţa unei afectări cognitive uşoare prin obţinerea unui scor 25-26 la un adult cu 12 ani educaţie la MMSE. Alte testări pot include scala HIV de demenţă (HIV Dementia Scale), scala internaţională de demenţă HIV (International HIV Dementia Scale – IHDS) şi Mattis Dementia Rating Scale. La modul ideal, pacientul ar trebui să aibă şi afectarea a minimum două arii cognitive, lucru valabil şi când testarea neuropsihică este disponibilă.

Dintre metodele alternative de evaluare neuro-cognitivă, poate cea mai unanim acceptată, mai ales ca metodă de screening al defi citului neurocognitiv este IHDS prezentată în tabelul 6. Aceasta a fost recent inclusă în ghidurile societăţii europene de

ORIENTAREÎn ce an, anotimp, zi a săptămânii, zi din lună suntem? 5

Unde ne afl ăm (ţara, judeţul, oraşul, spitalul, etajul) 5

ÎNREGISTRAREA INFORMAȚIILORRostiţi numele a 3 obiecte (ex.: măr, masă, monedă). Între fi ecare cuvânt faceţi o pauză de câte 1 sec. Cereţi-i apoi pacientului să le repete pe toate 3. Acordaţi cate un punct pentru fi ecare răspuns corect. Apoi reluaţi-le până le învaţă pe toate 3.Evaluaţi din câte încercări a reuşit. Încercări..................................................

3

ATENȚIE ȘI CALCULNumărare inversă de la 100 scăzând câte 7. Opriţi-l după 5 răspunsuri corecte.Test alternativ: rostirea cuvântului AVION în sens invers.Punctajul este în funcţie de numărul de litere aşezate corect (N_O_I_V_A)

5

REPRODUCEREA INFORMAȚIILORÎntrebaţi-l cele 3 nume de obiecte pe care le-a auzit anterior.Acordaţi câte 1 punct pentru fi ecare răspuns corect. (Notă: învăţarea nu poate fi testată dacă cele 3 nume nu au fost memorate în timpul testării memoriei)

3

LIMBAJDenumirea unui „creion” şi a unui „ceas” 2Repetarea propoziţiei „Capra neagră calcă piatra” 1

Înţelegerea unei comenzi:„Luaţi o foaie de hârtie, împăturiţi-o în două şi aşezaţi-o pe podea 3

Citirea şi executarea comenzii: „Închide ochii” 1

Scrierea unei propoziţii 1

Copierea următorului desen: 1

SCOR MAXIM TOTAL: 30Repere recomandate pentru evaluarea severităţii disfuncţiei cognitive:Uşoară: MMSE ≥ 21Moderată: MMSE = 10-20Severă: MMSE ≤ 9

Tabelul 5. Mini mental state evaluation


SIDA (EACS – http://www.europeanaidsclinical-society.org/guidelines.asp) (27).

Tabelul 6. Scala Internaţională de Demenţă HIV (International HIV Dementia Scale) (28)

1. Evaluarea memoriei: daţi pacientului patru cu-vinte (câine, pălărie, fasole, roşu), şi întreabaţi-l ime-diat după aceea. Repetaţi cuvintele dacă pacientul nu şi le aminteşte imediat. Spuneţi-i pacientului că îi veţi cere să îşi amintească cuvintele un pic mai târziu.

2. Viteza motorie: puneţi pacientul să facă mişcări alternative de depărtare maximă şi apropiere între policele şi indexul mâinii non-dominante cât de repede poate.

Mai mult decât sau egal cu 15 în 5 secunde 411-14 în 5 secunde 37-10 în 5 secunde 23-6 în 5 secunde 10-2 în 5 secunde 0

3. Viteza psiho-motorie: puneţi pacientul să facă următoarele mişcări cu mâna non-dominantă cât de repede poate. Demonstraţi şi puneţi pacientul să exer-seze de două ori.

Strânge pumnul pe o suprafaţă platăPune mâna întinsă pe o suprafaţă plată cu palma în josPune mâna perpendicular pe suprafaţa plată pe partea celui de-al 5-lea deget

Scorare:a. 4 serii în 10 secunde 4b. 3 serii în 10 secunde 3c. 2 serii în 10 secunde 2d. 1 serie în 10 secunde 1e. Nu poate executa 0

4. Verifi carea memoriei: după 5 minute, întrebaţi pacientul să îşi reamintească cele 4 cuvinte.

Se dă 1 punct pentru fi ecare cuvânt pe care şi-l aminteşte spontan. Pentru cuvintele pe care nu şi le reaminteşte se va da o indicaţie semantică cum ur-mează: animal (câine); piesă de îmbrăcăminte (pălă-rie); legumă (fasole); culoare (roşu). Se acordă 0,5 puncte pentru fi ecare răspuns corect.

Scala internaţională de demenţă HIV şi-a de-monstrat utilitatea ca test de screening pentru eva-luarea defi citelor neurocognitive la pacienţii cu infecţie HIV (28-30), inclusiv pentru pacienţii cu subtip non-B (31). Cu toate acestea, unele studii au demonstrat o specifi citate redusă a IHDS (32). Ghi-durile EACS (27) recomandă ca un pacient cu scor ≤ 10 să fi e evaluat în plus, pentru o posibilă demenţă. În acest caz, se vor lua în consideraţie rezonanţa mag netică nucleară a SNC, puncţia lombară, in-clusiv determinarea ARN HIV în LCR şi consultarea unui neurolog sau neuropsiholog.

Domeniile cognitive vizate de evaluările de screening sunt în cazul MMSE: înregistrare → învăţare verbală, atenţie şi concentrare (număratul invers şi pronunţarea invers) → atenţie/memorie de lucru, reamintire → memorie verbală, limbaj →

•••••

••

•

abilităţi de limbaj, copiere de desen → abilităţi spaţiale. Similar, pentru IHDS, viteza psihomotorie → funcţii executive sau viteza prelucrării infor-maţiei, rememorare → memorie verbală, viteza motorie → abilităţi motorii. Studiile comparative au demonstrat o mai mare efi cienţă a IHDS com-parativ cu MMSE în screeningul pentru diagnosticul HAND (33).

O posibilă defi cienţă a IHDS este faptul că nu evaluează anormalităţile extrapiramidale (rigiditate, bradikinezie sau hipomimie), deşi acestea împreună cu caracteristicile psihiatrice (apatie, modifi cări de personalitate, iritabilitate sau dezinhibiţie) apar de obicei în contextul encefalopatiei HIV. Totuşi, nu sunt sufi ciente dovezi că simptomatologia extra-piramidală poate fi atribuită HIV mai ales în con-diţiile unor afecţiuni preexistente sau unor infecţii oportuniste ale SNC.

Cercetările ulterioare vor evalua reliabilitatea clasifi cărilor de diagnostic bazate pe metodele cli-nice versus metode mai formale/clasice de testare neurocognitivă. Validitatea diagnosticelor poate fi studiată prin examinarea relaţiilor cu istoricul bolii şi evoluţia, imagistica şi cu dovezile bazate pe bio-markeri ale implicării SNC şi cu criteriile neuro-patologice.

Declinul funcţional reprezintă un criteriu esen-ţial în determinarea defi citului neurocognitiv asociat HIV care „cântăreşte“ egal cu declinul cognitiv şi de aceea necesită instrumente adecvate de evaluare.

Afectarea dobândită a funcţionării zilnice poate fi evaluată prin autoraportare sau raportarea unui aparţinător (membru de familie, prieten apropiat, îngrijitor) sau prin evaluarea obiectivă a capacităţii pacientului de a performa activităţi zilnice legate de cogniţie (management fi nanciar sau al medi-caţiei). Informaţiile raportate şi evaluările funcţio-nale obiective sunt obţinute prin instrumente stan-dar dizate, iar aceste instrumente trebuie să aibă ghiduri normative adecvate pacientului de examinat (norme ideale pentru ţară şi grupul demografi c). Chestionarele disponibile evaluează frecvenţa cu care aceşti pacienţi au difi cultăţi cu variate aspecte ale cogniţiei în activităţile zilnice şi dependenţa lor de alte persoane. Sarcinile standardizate sunt dispo-nibile pentru a evalua obiectiv capacităţile de a ma-na geria medicaţia, fi nanţele, cumpărăturile, gătitul, activităţile la serviciu, condusul unei maşini etc.

Evaluarea de laborator a afectărilor funcţionale necesită timp la evaluarea de diagnosticare şi are nevoie de teste sau echipament specializat. O ase-menea evaluare nu este necesară în toate cazurile. Evaluarea obiectivă a abilităţilor funcţionale aduce mai multe informaţii când un pacient întruneşte alte


criterii pentru afectarea neurocognitivă legată de HIV, dar neagă că are vreo schimbare în funcţionarea zilnică. Declinul funcţional uşor necesită cel puţin două din următoarele care nu pot fi atribuite unei comorbidităţi conform judecăţii examinatorului:

a) autoraportarea sau rapoarte de la un terţ despre nevoia de ajutor în cel puţin două domenii ale acti-vităţilor cotidiene, ca managementul medicaţiei, ma-nagementul fi nanciar, cumpărăturile, gătitul, cură ţenia în casă, spălatul rufelor, şofatul, folosirea trans portului public, menţinerea programului zilnic, înţe le gerea eve-nimentelor din media, îngrijirea unui copil).

b) pacientul este incapabil să îndeplinească anu-mite aspecte ale îndatoririlor la locul de muncă, lucru care nu se datorează unor simptome medicale.

c) deşi pacientul poate menţine locul de muncă, raportează efi cienţă scăzută, reducerea produc tivi-tăţii, mai multe erori, mai multe difi cultăţi şi un efort mai mare pentru a face aceleaşi activităţi.

d) în absenţa unei depresii semnifi cative (Beck cu scor peste sau egal cu 17) care poate infl uenţa ra por-tarea simptomelor, pacientul raportează că are cel puţin două activităţi care implică cogniţia cu difi cultăţi. Acestea pot include difi cultăţi de reme morare a eve-nimentelor recente (oameni, con ver saţii, nume, anga-jamente, locul unor lucruri), în ţelegerea materialului scris sau vorbit, găsirea cu vintelor, planifi carea activi-tăţilor, rezolvarea pro blemelor, concentrare, gândire clară şi logică, calcul, urmarea de instrucţiuni sau direcţionări. Ra portarea acestor difi cultăţi poate fi făcută şi de un informator de încredere.

e) testele standardizate funcţionale: deviaţii mai mari de 1SD la cel puţin o sarcină.

Declinul funcţional major necesită două sau mai multe din următoarele care nu sunt atribuibile unei condiţii medicale sau comorbide conform judecăţii examinatorului:

a) pacientul este incapabil sa menţină serviciul şi aceasta nu se datorează unei boli sistemice sau altor factori nelegaţi de afectarea cognitivă.

b) pacientul necesită asistenţa semnifi cativă sau este dependent la mai mult de două domenii în activităţile cotidiene.

c) pacientul sau un informator reliabil raportează difi cultăţi semnifi cative la cel puţin 4 aspecte cognitive. Totuşi, autoraportarea nu este sufi cientă dacă scorul Beck este cel puţin 17.

d) testele standardizate funcţionale: deviaţii mai mari de 2 SD la cel puţin o sarcină sau mai mari de 1 SD la cel puţin 2 sarcini.

Chestionarele şi testele bazate pe performanţă pentru măsurarea declinului funcţional au fost standardizate în ţările vestice. Ca şi pentru testarea NP, funcţionarea zilnică nu poate fi aplicată ca atare

la populaţii care diferă semnifi cativ ca fond lingvistic, cultural, educaţional. Activităţile coti-diene pot fi diferite în culturi diferite (refl ectând diferenţele în transport, cumpărături, tranzacţii fi -nan ciare). Comparativ cu testarea NP, măsurarea declinului funcţional poate necesita chiar o mai mare adaptare la folosirea transculturală.

Având în vedere problematica complexă a eva-luării neurocognitive şi interferenţele majore care pot afecta cele 3 arii care intervin în afectarea neuro-cognivă (caracteristicile HIV, răspunsul imun al gazdei şi co-morbidităţile), alegerea setului de teste pentru investigarea neurocognitivă în cadrul unui grup de pacienţi cu infecţie HIV ar trebui să răs-pundă unor întrebări specifi ce (34), şi anume:

dacă afectarea neurocognitivă diagnosticată se datorează direct HIV şi nu este asociată cu alţi factori/co-morbidităţi cum ar fi afecţiuni psihiatrice, defi cite nutriţionale, co-infecţii;explorarea relaţiei între afectarea neurocog-nitivă şi markerii infecţiei HIV, cum ar fi CD4 nadir şi actual, ARN HIV, biomarkeri ai neuropatogeniei HIV, date de neuroimagistică şi neuropatologie;evaluarea relaţiei dintre defi citul neurocognitiv şi afectarea funcţionalităţii în cadrul activi-tăţilor cotidiene, mai ales în context trans-cultural;determinarea implicaţiilor utilizării diferitelor antiretrovirale cu grade diferite de penetra-bilitate la nivelul SNC şi a aderenţei pacien-ţilor la ART;determinarea momentului începerii unui tratament ARV care să protejeze SNC de efectele HIV;evaluarea feed-back-ului de la pacienţi dar şi de la medicii curanţi asupra progresiei bolii şi efectelor tratamentului.

Determinarea impactului relativ al co-morbi-dităţilor este deosebit de difi cilă, pentru că existenţa HIV în absenţa unor condiţii asociate este rară. Pacienţii cu infecţie HIV sunt potenţial vulnerabili să prezinte afectare neurocognitivă în contextul exis tenţei altor condiţii medicale. Astfel, comor-bidităţile pot afecta diagnosticarea corectă a HAND şi se pot supraadăuga HAND când aceasta este deja prezentă. Ele pot reprezenta diagnostice alternative, nu neapărat diagnostice adiţionale. Este important pentru clinicieni să realizeze că aceste condiţii con-comitente pot acţiona şi ca factori de confuzie. În plan practic, tratamentul HAND trebuie judecat în relaţie şi cu condiţiile medicale concomitente. Ca urmare, într-o primă etapă ar fi dorit să se facă o evaluare obiectivă centrată pe defi citul cognitiv în

•

•

•

•

•

•


sine, evaluat prin teste de performanţă care este mult mai de încredere şi valid decât includerea în ecuaţie a funcţionalităţii evaluate prin activităţi coti-diene, mai ales în context transcultural.

Identifi carea defi citelor neurocognitive repre-zintă, din punctul de vedere al clinicianului care îngrijeşte un pacient cu infecţie HIV, un pas inter-mediar pentru găsirea unui abord terapeutic optim care să vizeze ameliorarea acestor defi cite. Alegerea acestei terapii trebuie să se adreseze mecanismelor neuropatogenice implicate în afectarea neuro cogni-tivă. Un prim abord ar fi legat de terapia antiretro-virală care să determine controlul replicării HIV. Studiile clinice au arătat că HAART ameliorează într-un anumit grad afectările neurocognitive (35). Aparentele benefi cii ale HAART sunt deconcertante în condiţiile existenţei unei slabe penetrări a acestora la nivelul SNC. Este neclar dacă benefi ciile HAART survin din supresarea parţială, dar uneori sufi cientă, a replicării HIV în SNC sau din controlul replicării virale în periferie (şi prin asta producerea blocării trafi cului în SNC). Există dovezi că HAART ar modifi ca profi lul citokinelor monocitelor şi din celulele T (36). În plus, din cauza penetrării scăzute a medicaţiei prin bariera hematoencefalică (BHE) şi a slabei acumulări a acesteia în SNC, apare feno-menul de compartimentalizare. Astfel, în cursul infecţiei HIV cronice, virusul se multiplică inde-pendent în sanctuarul reprezentat de SNC (37). Ca urmare, deşi există supresia replicarii HIV în peri-ferie, la nivelul SNC virusul poate dezvolta mutaţii de rezistenţă la anumite antiretrovirale (38, 39), per-sistă şi se poate replica la nivelul astrocitelor şi altor celule (18, 40, 41).

S-a descris o penetrabilitate diferită a anumitor medicamente ARV la nivelul SNC (42), şi actual se prefi gurează recomandarea de a folosi medicamente antiretrovirale cu un scor crescut de penetrabilitate în SNC (aşa-numita terapie NeuroHAART (Brew, 2009 #500) la pacienţii cu afecţiuni ale SNC. Ghidurile EACS (27) recomanda următoarele inter-venţii pentru deteriorarea neurocognitivă detectată: dacă pacientul nu are ART, se va lua în consideraţie iniţierea unui tratament antiretroviral cu o schemă în care cel puţin două medicamente pătrund bine în SNC, iar dacă pacientul are tratament antiretroviral, se va lua în consideraţie riscul de rezistenţă la anti-retrovirale dacă pacientul a avut eşec virusologic anterior şi se va lua în consideraţie schimbarea tra-tamentului antiretroviral în sensul introducerii unor medicamente cu mai bună penetrabilitate în SNC. Se va lua în consideraţie genotiparea ARN HIV din plasmă şi LCR ori de câte ori este fezabil înainte de schimbarea tratamentului antiretroviral.

Cu toate acestea, HAART nu este sufi cient pentru a controla HAD, dovadă fi ind lipsa reversibilităţii de-menţei în prezenţa HAART în unele cazuri, ca şi apariţia defi citelor neurocognitive la pacienţii cu imunitate ce-lulară bună (19). Una dintre explicaţiile acestui eşec ar fi legată de persistenţa activării imune şi a răspunsurilor infl amatorii cu efect în cascadă, care conduc la apariţia HAD. Ca atare, s-au încercat o serie de terapii alternative, cu efect neuro protector, însă o evaluare recentă sis-tematică exha ustivă a 10 studii referitoare la tratamente adjunctive (suplimentare tratamentului HAART de bază) pentru HAD, a ajuns la concluzia că deşi sunt sigure şi bine tolerate, nici una din aceste terapii nu ame-liorează performanţa cognitivă sau calitatea vieţii pa-cienţilor cu HAD (43).

În concluzie, având în vedere că pacienţii cu infecţie HIV trăiesc mai mult şi că afectarea neuro-cognitivă are o prevalenţă crescută, devine esenţială identifi carea defi citelor neurocognitive, mai ales în stadiile incipiente, pentru că acestea pot avea impact atât asupra aderenţei la terapia antiretrovirală, cât şi asupra calităţii vieţii pacienţilor. Ca atare, este esenţială folosirea unui „limbaj“ comun, care în pre-zent este cel al defi niţiilor de caz HAND. Evaluarea neuropsihologică rămâne o parte esenţială a unei evaluări comprehensive a persoanei cu HIV, de-oarece testele neuropsihologice sunt singurele care pot da informaţii despre activitatea cerebrală: per-cepţie, evaluare, decizie, acţiune, memorie.

Ca şi consideraţii practice, sau aşa-zise idei „de luat acasă“, sugerăm:

Identifi carea tulburărilor neurocognitive, care este esenţială şi fezabilă: iniţial se poate aplica un test screening cum ar fi IHDS, pentru ca ulterior, dacă există semne de defi cit cognitiv, pacientul să fi e adresat pentru o evaluare ne-urocognitivă comprehensivă şi să fi e toto dată inclus într-o evaluare longitudinală pentru a urmări efectele abordurilor tera peutice.Identifi carea pacienţilor la risc pentru afectare neurocognitivă (ANI, MND) şi administrarea regimurilor tip NeuroHAART cu penetra-bilitate crescută în SNC.Tratarea co-morbidităţilor/factorilor de inter-fe renţă.

Pentru viitor, devine o necesitate dezvoltarea unor instrumente specifi ce de evaluare neuro cog-nitivă care să fi e traduse şi adaptate diferitelor culturi, validarea instrumentelor pe grupuri HIV+ şi HIV- (determinarea normelor pentru un grup populaţional), dezvoltarea de programe de tratament pentru pacienţii cu afectare cognitivă şi/sau depresie şi nu în ultimul rând extinderea cercetării/inter-venţiilor clinice pentru a include şi populaţia pe-diatrică cu infecţie HIV.

•

•

•


From the Centers for Disease Control and Prevention. 1993 revised classifi cation system for HIV infection and expanded surveillance case defi nition for AIDS among adolescents and adults. JAMA, 1993. 269(6): p. 729-30.Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Text revision. Fourth Edition ed. 2000, American Psychiatric Association Washington DC.International Statistical Classifi cation of Diseases and Related Health Problems. 2007 (cited 2010 2-Jan-10); 10th Revision: (www.who.int/classifi cations).Palella FJ, Jr., et al – Declining morbidity and mortality among patients with advanced human immunodefi ciency virus infection. HIV Outpatient Study Investigators. N Engl J Med, 1998. 338(13): p. 853-60.Langford TD, et al – Changing patterns in the neuropathogenesis of HIV during the HAART era. Brain Pathol, 2003. 13(2): p. 195-210.Chiodi F, et al – Human immunodefi ciency virus type 1 is present in the cerebrospinal fl uid of a majority of infected individuals. J Clin Microbiol, 1992. 30(7): p. 1768-71.Trillo-Pazos G, et al – Detection of HIV-1 DNA in microglia/macrophages, astrocytes and neurons isolated from brain tissue with HIV-1 encephalitis by laser capture microdissection. Brain Pathol, 2003. 13(2): p. 144-54.Deshmane SL, et al – Activation of the oxidative stress pathway by HIV-1 Vpr leads to induction of hypoxia-inducible factor 1alpha expression. J Biol Chem, 2009. 284(17): p. 11364-73.Boisse L, MJ Gill, and C. Power – HIV infection of the central nervous system: clinical features and neuropathogenesis. Neurol Clin, 2008. 26(3): p. 799-819, x.Nath A – Human immunodefi ciency virus (HIV) proteins in neuropathogenesis of HIV dementia. J Infect Dis, 2002. 186 Suppl 2: p. S193-8.Anthony IC and JE Bell – The Neuropathology of HIV/AIDS. Int Rev Psychiatry, 2008. 20(1): p. 15-24.Begum H, K Nayek, and BK Khuntdar, Kluver – Bucy syndrome--a rare complication of herpes simplex encephalitis. J Indian Med Assoc, 2006. 104(11): p. 637-8.Hart RP, et al – Natural history of Kluver-Bucy syndrome after treated herpes encephalitis. South Med J, 1986. 79(11): p. 1376-8.Hokkanen L and J Launes – Neuropsychological sequelae of acute-onset sporadic viral encephalitis. Neuropsychol Rehabil, 2007. 17(4-5): p. 450-77.Haraguchi T, et al – An autopsy case of postencephalitic parkinsonism of von Economo type: some new observations concerning neurofi brillary tangles and astrocytic tangles. Neuropathology, 2000. 20(2): p. 143-8.Foncin JF, J Gaches, and J Le Beau – (Spongiform encephalopathy (connected to Creutzfeld-Jacob disease): biopsy studied by means of the electron microscope, confi rmation by autopsy). Rev Neurol (Paris), 1964. 111(6): p. 507-15.Powderly WG – Current approaches to treatment for HIV-1 infection. J Neurovirol, 2000. 6 Suppl 1: p. S8-S13.Dore GJ, et al – Changes to AIDS dementia complex in the era of highly active antiretroviral therapy. AIDS, 1999. 13(10): p. 1249-53.Sacktor N, et al – HIV-associated neurologic disease incidence changes:: Multicenter AIDS Cohort Study, 1990-1998. Neurology, 2001. 56(2): p. 257-60.McArthur JC – HIV dementia: an evolving disease. J Neuroimmunol, 2004. 157(1-2): p. 3-10.Neuenburg JK, et al – HIV-related neuropathology, 1985 to 1999: rising prevalence of HIV encephalopathy in the era of highly active antiretroviral therapy. J Acquir Immune Defi c Syndr, 2002. 31(2): p. 171-7.

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

Dore GJ, et al – Marked improvement in survival following AIDS dementia complex in the era of highly active antiretroviral therapy. AIDS, 2003. 17(10): p. 1539-45.Navia BA and RW Price – The acquired immunodefi ciency syndrome dementia complex as the presenting or sole manifestation of human immunodefi ciency virus infection. Arch Neurol, 1987. 44(1): p. 65-9.Price, RW and JJ Sidtis – Evaluation of the AIDS dementia complex in clinical trials. J Acquir Immune Defi c Syndr, 1990. 3 Suppl 2: p. S51-60.Nomenclature and research case defi nitions for neurologic manifestations of human immunodefi ciency virus-type 1 (HIV-1) infection. Report of a Working Group of the American Academy of Neurology AIDS Task Force. Neurology, 1991. 41(6): p. 778-85.Antinori A et al – Updated research nosology for HIV-associated neurocognitive disorders. Neurology, 2007. 69(18): p. 1789-99.European Guidelines for treatment of HIV infected adults in Europe. Non-infectious Comorbidities in HIV 2009 (cited 2009 16 Nov); version 5:(Sacktor NC et al – The International HIV Dementia Scale: a new rapid screening test for HIV dementia. AIDS, 2005. 19(13): p. 1367-74.Lopardo GD et al – Good neurocognitive performance measured by the international HIV dementia scale in early HIV-1 infection. J Acquir Immune Defi c Syndr, 2009. 52(4): p. 488-92.Njamnshi AK et al – The International HIV Dementia Scale Is a Useful Screening Tool for HIV-Associated Dementia/Cognitive Impairment in HIV-Infected Adults in Yaounde-Cameroon. J Acquir Immune Defi c Syndr, 2008.Riedel D et al – Screening for human immunodefi ciency virus (HIV) dementia in an HIV clade C-infected population in India. J Neurovirol, 2006. 12(1): p. 34-8.Singh D et al – The utility of a rapid screening tool for depression and HIV dementia amongst patients with low CD4 counts- a preliminary report. Afr J Psychiatry (Johannesbg), 2008. 11(4): p. 282-6.Skinner S et al – Neurocognitive screening tools in HIV/AIDS: comparative performance among patients exposed to antiretroviral therapy. HIV Med, 2009. 10(4): p. 246-52.Robertson K, J Liner, and R Heaton – Neuropsychological assessment of HIV-infected populations in international settings. Neuropsychol Rev, 2009. 19(2): p. 232-49.Grant I – Neurocognitive disturbances in HIV. Int Rev Psychiatry, 2008. 20(1): p. 33-47.Imami N et al – Assessment of type 1 and type 2 cytokines in HIV type 1-infected individuals: impact of highly active antiretroviral therapy. AIDS Res Hum Retroviruses, 1999. 15(17): p. 1499-508.Nath A and N Sacktor – Infl uence of highly active antiretroviral therapy on persistence of HIV in the central nervous system. Curr Opin Neurol, 2006. 19(4): p. 358-61.Letendre SL et al – Enhancing antiretroviral therapy for human immunodefi ciency virus cognitive disorders. Ann Neurol, 2004. 56(3): p. 416-23.Burkala EJ et al – Compartmentalization of HIV-1 in the central nervous system: role of the choroid plexus. AIDS, 2005. 19(7): p. 675-84.Kepler TB and AS Perelson – Drug concentration heterogeneity facilitates the evolution of drug resistance. Proc Natl Acad Sci U S A, 1998. 95(20): p. 11514-9.Major EO, et al – HIV-associated dementia. Science, 2000. 288(5465): p. 440-2.Letendre S et al – Validation of the CNS Penetration-Effectiveness rank for quantifying antiretroviral penetration into the central nervous system. Arch Neurol, 2008. 65(1): p. 65-70.Uthman OA – Abdulmalik JO Adjunctive therapies for AIDS dementia complex (Review). Cochrane Database of Systematic Reviews, DOI: 10.1002/14651858, 2008.

22.

23.

24.

25.

26.

27.

28.

29.

30.

31.

32.

33.

34.

35.

36.

37.

38.

39.

40.

41.

42.

43.

BIBLIOGRAFIE


În întreaga lume, peste 170 de milioane de oa-meni sunt infectaţi cu VHC (1,2). Infecţia cu VHC se caracterizează printr-o rată crescută de croni ci-zare, aproximativ 50-90% dintre persoanele nou in-fectate dezvoltând hepatită cronică C (3). Astfel, cum un vaccin împotriva hepatitei C nu este încă disponibil, se impune utilizarea din stadiul timpuriu al bolii a unui tratament medicamentos care să prevină cronicizarea şi transmiterea ulterioară a virusului. Dacă în privinţa hepatitei cronice C există un tratament standard, general acceptat, în cazul hepatitei acute C nu există încă o abordare tera pe-utică standard. Manifestările clinice fruste şi datele epidemiologice incerte îngreuneaza stabilirea diag-nosticului de hepatită acută cu VHC ceea ce face

difi cilă studierea unui număr semnifi cativ de pa ci-enţi pentru stabilirea unui regim terapeutic optim (4).

Asfel, din punct de vedere clinic, majoritatea pa-cienţilor sunt asimptomatici sau au simptomatologie frustă, nespecifi că (astenie, greaţă, fatigabilitate, durere în hipocondrul drept) infecţia acută fi ind ra-reori recunoscută în absenţa unei supravegheri pros-pective după expunerea cunoscută la factori de risc (5,6). Sunt astfel descoperite în principal cazurile simptomatice, ceea ce reprezintă circa o treime din numărul total de pacienţi cu infecţie acută (2). Pe de altă parte, în ultimii 10-15 ani au apărut modifi cări importante în epidemiologia infecţiei cu VHC prin reducerea progresivă a transmiterii prin transfuzii

8 STUDII CLINICE

TRATAMENTUL HEPATITEI ACUTE VIRALE CHVC treatment

Asist. Univ. Dr. Corneliu Petru Popescu, Asist. Univ. Dr. Simin Aysel Florescu, Prof. Dr. Emanoil CeauşuUniversitatea de Medicinå şi Farmacie „Carol Davila“, Bucureşti

REZUMATHepatita acută cu VHC este o afecţiune insufi cient studiată din cauza manifestărilor clinice nespecifi ce, a difi cultăţilor de diagnostic şi a datelor epidemiologice limitate. Rata crescută de cronicizare a hepatitei acute C şi evoluţia rapidă spre ciroză şi carcinom hepatocelular, sunt argumente sufi ciente pentru o intervenţie terapeutică timpurie, fapt demonstrat de RVS (răspuns virusologic susţinut) de până la 94%-98% în studiile ce au tratat pacienţii cu interferon standard sau peginterferoni. Lipsa unui regim de tratament universal acceptat conduce la necesitatea unei analize atente a acestor studii şi la elaborarea unor recomandări de tratament. Se desprinde astfel un regim de tratament cu peginterferon alfa-2a sau alfa-2b de 12-24 săptămâni, iniţiat în primele 12 săptămâni de la debutul bolii.

Cuvinte cheie: VHC, hepatită acută, RVS, peginterferon

ABSTRACTAcute hepatitis C is an insuffi cient studied disease because unspecifi c clinical manifestations, diagnostic diffi culties and limited epidemiological data. High rate of development of chronic C hepatitis, rapid progression to cirrhosis and hepatocellular carcinoma are suffi cient arguments for an early treatment of acute hepatitis C. Interferon treatment of acute hepatitis C is highly effi cient, fact proved by the SVR (sustained virological response) up to 94-98% in the studies of patients treated with conventional interferon or pegylated interferons. The absence of a standard therapy lead to necessity to analyse all this studies and to elaborate several treatment recommendations. The available data at this moment points to a therapy with pegylated interferon alpha-2a or alpha-2b, with 12-24 weeks duration, initiated in the fi rst 12 weeks after acute onset of hepatitis.

Key words: HCV, acute hepatitis, SVR, pegylated interferon

Adresa de corespondenţă: Asist. Univ. Dr. Corneliu Petru Popescu, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila“, B-dul Eroilor Sanitari, Nr. 8, Bucureşti


de sânge (7) şi creşterea transmiterii la utilizatorii de droguri iv.

În acelaşi timp, screeningul serologic pentru anti-corpi antiVHC nu este fezabil în infecţia acută, din cauza ferestrei serologice de până la 12 săptă mâni, timp în care singura metodă de diagnostic este de-pistarea ARN VHC. În cazul pozitivării Ac antiVHC, diagnosticul necesită diferenţierea infec ţiei acute de o infecţie cronică acutizată, moment în care isto ricul (eventuala seroconversie) şi posibilele contacte in-fectante recente sunt extrem de importante.

Pe de altă parte, la utilizatorii de droguri iv, care reprezintă un segment important din pacienţii cu he-patita acută C, iniţierea tratamentului cu interferon ridică 2 probleme majore: chiar în caz de succes al terapiei, există un mare risc de reinfectare cu VHC; efectele secundare neuropsihiatrice ale terapiei cu in terferon pot duce la agravarea dependenţei pa-cienţilor (3).

Rata de răspuns la tratament este mai mare la pacienţii cu infecţie acută decât la cei cu infecţie cronică VHC, fapt ce subliniază importanţa terapiei antivirale în primele faze ale infecţiei. Cu toate acestea, rămâne încă incert regimul optim de trata-ment, precum şi momentul iniţierii acestuia.

Clearance-ul spontan al VHC în hepatita acută C este net inferior RVS (ARN VHC nedetectabil în ser la cel puţin 6 luni de la sfârşitul tratamentului) obţinut prin tratament cu interferon standard sau peginterferon. Astfel, o analiză a 12 trialuri clinice efectuată de Licata et al. A evidenţiat o diferenţă de risc de 49% (95% CI 33-65), comparativ cu cei ne-trataţi (8).

Până în prezent, în tratamentul infecţiei acute cu VHC au fost utilizate cu succes doze înalte de inter-feron standard şi peginterferoni (alfa 2 şi alfa 2b) (9-16).

Prima strategie utilizată în tratamentul hepatitei acute C s-a bazat pe administrarea de interferon stan dard în doza şi durata tratament diferite. Un studiu pilot din Austria a tratat 24 de pacienţi cu doze zilnice de 10 MU interferon alfa-2b subcutanat până la normalizarea TGP şi a obţinut un RVS (răs-puns virusologic susţinut) la 75% dintre pacienţi (10). Un alt studiu german a urmărit administrarea de interferon alfa-2b subcutanat, la 44 de pacienţi cu hepatită acută, în doză de 5 MU zilnic timp de 4 săptămâni şi apoi 3 MU de 3 ori/săptămână timp de alte 20 de săptămâni, obţinându-se un RVS de 98% (11). Iniţierea tratamentului la studiul austriac s-a efectuat imediat după diagnosticarea infecţiei, iar în cel german, 89 de zile de la debut. Important de men ţionat pentru studiul german este faptul că pe o perioada de supraveghere de 224 de săptămâni

posttratament nu s-au evidenţiat recăderi (17). Alt studiu efectuat cu interferon alfa-2b subcutanat timp de 8 săptămâni a avut un RVS de 75% (12).

Toate aceste studii au demonstrat efi cacitatea prevenirii infecţiei cronice prin administrarea zil-nică de interferon standard din stadiul timpuriu al infecţiei cu VHC (19).

Introducerea peginterferonilor în tratamentul in-fecţei cronice cu VHC cu administrare injectabilă la o săptămână urmare a timpului de înjumătăţire mai lung, a impus studierea utilizării acestora şi la pacienţii cu hepatită acută C. Astfel, alte studii efec-tuate au demonstrat efi cacitatea cel puţin egală a tra-tamentului cu peginterferoni comparativ cu mo no-terapia cu interferon standard. Un studiu italian efectuat pe 28 de subiecţi cu peginterferon alfa-2b, tratament iniţiat la 12 săptămâni după debutul bolii, a evidenţiat un RVS de 94%, cu o durată a trata-mentului de 24 de săptămâni (17). Alte 2 studii italiene au utilizat aceeaşi schemă terapeutică, dar pe o perioadă mai scurtă de timp şi cu iniţierea imediată a terapiei, obţinând un RVS de 74 şi respectiv 72% (15,16). Un alt studiu efectuat în Egipt pe 17 pa cienţi a utilizat peginterferon alfa-2a pentru o pe rioadă de 12 săptămâni cu iniţierea terapiei la 4-6 luni de la debutul bolii şi a obţinut un RVS de 88,2% (20).

RVS a fost cercetat şi de către 2 studii efectuate în Germania, unul de către HEP-NET (German Competence Netwok for Viral Hepatitis) şi altul de către Gerlach et al. Primul a inclus 89 de pacienţi cu debutul terapiei la o medie de 76 de zile de la debutul infecţiei, iar al doilea 60 de pacienţi, cu în-ceperea tratamentului la 3-6 luni de la debut. Ma-joritatea pacienţilor (85%) prezentau manifestări clinice de hepatită acută. Durata de tratament în ambele studii a fost de 24 de săptămâni, în funcţie de aderenţa la tratament RVS a fost cuprins în primul studiu între 71% şi 89%, iar în al doilea de 81% (14, 21). În studiul lui Gerlach rata de răspuns (in cluzând pe lângă cei care au obţinut RVS la tra tament şi pacienţii cu clearance spontan) a fost de 91%.

Până în prezent, nu există date care să recomande asocierea ribavirinei la tratamentul cu interferon standard sau peginterferon (9-16).

RVS în funcţie de durata tratamentului a variat între 72% şi 88,2% în schema de tratament de 12 săptămâni şi între 81% şi 94% la cei cu 24 de săptă mâni (10-21). Conform studiilor din Italia, o durată de tra tament de 12 săptămâni poate fi uti li zată la pa cienţii cu efecte adverse sau dificil de tratat (15,16,19).

O altă problemă importantă încă în dezbatere, asupra căreia nu există un acord fi nal, este momentul optim al începerii tratamentului în


funcţie de momentul de debut al simptomatologiei. În studiile prezentate anterior în lucrare, terapia cu interferon s-a iniţiat la 12 săptămâni de la debutul bolii. Se consideră că amânarea iniţierii tratamentului la peste 3-4 luni de la debutul clinic al bolii va impune o perioadă de tratament de peste 24 săptămâni, în acord cu genotipul VHC, la fel ca în hepatita cronică C prin asocierea peginterferonilor cu ribavirină (19).

Deşi un regim de tratament nu este încă universal acceptat în cazul hepatitei acute C, câteva concluzii sunt puternic susţinute de studiile efectuate până în prezent. Tratamentul cu interferon standard sau pe-ginterferon alfa-2a sau alfa-2b este efi cace şi poate fi folosit în monoterapie cu durată de 12 sau 24 de

săptămâni. Deşi interferonul standard este ca efi -cacitate la acelaşi nivel cu peginterferonii, utilizarea mult mai uşoară a acestora din urmă susţine terapia cu peginterferon. Până în acest moment, nu există date clare care să susţină utilizarea ribavirinei în tratamentul hepatitei acute C. Tratamentul poate fi iniţiat imediat sau după monitorizarea ARN VHC 8-12 săptămâni în vederea surprinderii clearance-ului viral spontan.

Până la publicarea unor noi informaţii referitoare la terapia hepatitei acute C, putem considera ca fi ind rezonabil un tratament individualizat cu peginter feron alfa-2a sau alfa-2b cu iniţiere la 8-12 săptă mâni de la debutul bolii şi durata de 12-24 săptă mâni.

Thompson BJ, Finch RG – Hepatitis C virus infection. Clin Microbiol Infect 2005; 11(2):86-94.Busch MP, Shafer KA – Acute-phase hepatitis C virus infection: implications for research, diagnosis, and treatment. Clin Infect Dis 2005;40(7):959-61.Mauss, Berg, Rockstroh, Sarrazin, Wedemeyer, et al – Hepatology. A clinical textbook. 2009; chapter 13, pag 187-8.Kim WR – The burden of hepatitis C în the United States. Hepatology 2002; 36 (Suppl. 1): S30–34.Harris HE, Ramsay ME, Andrews N, Eldridge KP – Clinical course of hepatitis C virus during the fi rst decade of infection: cohort study. BMJ 2002; 324 (7335):450-3.Orland JR, Wright TL, Cooper S – Acute hepatitis C. Hepatology 2001; 33(2):321-7.Shepard CW, Finelli L, Alter MJ – Global epidemiology of hepatitis C virus infection. Lancet Infect Dis 2005;5(9):558-67.Licata A, Di Bona D, Schepis F, Shahied L, Craxi A, Camma C – When and how to treat acute hepatitis C? J Hepatol 2003;39:1056-1062.Ghany MG, Strader DB, Thomas DL – Seeff LBDiagnosis, Management, and Treatment of Hepatitis C: An Update. Hepatology 2009:49 (4): 1335-1374.Vogel W, Graziadei I, Umlauft F et al – High-dose interferon-a2b treatment prevents chronicity în acute hepatitis C: a pilot study. Dig Dis Sci 1996; 41 (Suppl.): 81S–5S.Jaeckel E, Cornberg M, Wedemeyer H et al – Treatment of acute hepatitis C with interferon a-2b. N Engl J Med 2001; 345: 1452–7.Delwaide J, Bourgeois N, Gerard C et al – Treatment of acute hepatitis C with interferon a-2b: early initiation of treatment is the most effective predictive factor of sustained viral response. Aliment Pharmacol Ther 2004; 20: 15–22.

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

Nomura H, Sou S, Tanimoto H et al – Short-term interferon-a therapy for acute hepatitis C: a randomized controlled trial. Hepatology 2004; 39: 1213–9.Wiegand J, Buggisch P, Boecher W et al – Early monotherapy with pegylated interferon a-2b for acute hepatitis C infection: the HEP-NET acute-HCV-II study. Hepatology 2006; 43: 250–6.De Rosa FG, Bargiacchi O, Audagnotto S et al – Dose-dependent and genotype-independent sustained virological response of a 12 week pegylated interferon a-2b treatment for acute hepatitis C. J Antimicrob Chemother 2006; 57: 360–3.Calleri G, Cariti G, Gaiottino F et al – A short course of pegylated interferon-a în acute HCV hepatitis. J Viral Hepat 2007; 14: 116–21.Santantonio T, Fasano M, Sinisi E et al – Effi cacy of a 24-week course of PEG-interferon a-2b monotherapy în patients with acute hepatitis C after failure of spontaneous clearance. J Hepatol 2005; 42: 329–33.Wiegand J, Jaeckel E, Cornberg M et al – Long-term follow-up after successful interferon therapy of acute hepatitis C. Hepatology 2004; 40: 98–107.Wiegand J, Detering K, Cornberg M, Wedemeyer H – Treatment of acute hepatitis C: the success of monotherapy with (pegylated) interferon alfa. J Antimicrob Chemother 2008; 62: 860-5Sharaf Eldin N, Ismail S, Mansour H, Rekacewicz C, El-Houssinie M, et al – Symptomatic Acute Hepatitis C în Egypt: Diagnosis, Spontaneous Viral Clearance, and Delayed Treatment with 12 Weeks of Pegylated Interferon Alfa-2a. PLoS ONE 3(12): e4085. doi:10.1371/journal.pone.0004085, 2008Gerlach JT, Diepolder HM, Zachoval R et al – Acute hepatitis C: high rate of both spontaneous and treatment-induced viral clearance. Gastroenterology 2003; 125: 80–8.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

BIBLIOGRAFIE


Hepatita B, istoria naturală a infecţiei, screening, consiliere privind transmiterea, monitorizarea hepa-titei pretratament, monitorizarea pacienţilor fără tratament.

IMPORTANŢA PROBLEMEI

Încă din 2006, dr. Thomas Ulmer, membru în Parlamentul European, a subliniat necesitatea de a face din hepatita B o prioritate în politica europeană, o strategie holistică fi ind indispensabilă pentru îm-bunătăţirea prevenirii şi managementul acestei infecţii, dar şi a calităţii vieţii pacienţilor.

Acest lucru este justifi cat prin dimensiunea pro-blemei: aproximativ o treime din populaţia lumii are dovezi serologice de infecţie cu virus B prezentă sau trecută, 350 milioane de oameni sunt infectaţi cronic, iar 1 milion decedează anual. În Europa, 14

milioane de oameni sunt afectaţi de această in-fecţie.

Transmiterea infecţiei VHB este de 10 ori mai mare faţă de transmiterea infecţiei HIV. Vaccinările pe scară largă au redus mult numărul de infecţii în ultimii 10 ani în Europa, totuşi rata de noi infecţii se menţine la cca 1 milion/an.

Morbiditatea şi mortalitatea prin hepatita B sunt legate de persistenţa replicării virale, riscul de a dez-volta ciroză la 5 ani de la momentul diagnosticului variind între 8 şi 20%. Riscul decompensării cirozei este de aproximativ 20% la 5 ani. Pacienţii cu ciroză compensată au o rată a supravieţuirii de 80-86% la 5 ani. Pacienţii cu ciroză decompensată au o rată de supravieţuire de numai 14- 35% la 5 ani.

Incidenţa cancerului hepatic în infecţia cu VHB a crescut în ultimii ani, constituind în prezent a 5-a cauza de cancer şi aproximativ 5% din toate

9STUDII CLINICE

ÎNGRIJIREA PACIENTULUI CU INFECºIE CRONICÅ VHB ÎN 2010

The management of chronical HVB infected patient in 2010

Dr. Adriana Mo¡oc, Dr. Augustina Culinescu, Dr. Cristina Calomfirescu, Prof. Dr. Emanoil Ceauşu

Spitalul Clinic de Boli Infec¡ioase şi Tropicale „Dr. Victor Babeş“, Bucureşti

Adresa de corespondenţă: Dr. Adriana Moţoc, Spitalul Clinic de Boli Infecţioase şi Tropicale „Dr. Victor Babeş“, Şos. Mihai Bravu, Nr. 281, Sector 3, Bucureşti, Cod 030303

REZUMATHepatita B este o problemă importantă din domeniul public, din cauza difi cultăţilor bolii. Managementul corespunzător al bolii se bazează pe diagnostic (screening), supravegherea infecţiei şi a bolii hepatice şi dacă este necesar, tratament antiviral. Managementul hepatitei B se bazează pe istoria naturală a infecţiei. Înaintea tratamentului şi pentru toţi pacienţii care nu au nevoie de tratament, consilierea şi monitorizarea sunt vitale.

Cuvinte cheie: HVBm screening, tratament antiviral

ABSTRACTHepatitis B is a signifi cant problem of public health, because of the burden of the illness. Appropriate management of the disease is based on diagnosis (screening), surveillance of the infection and the hepatic disease and, if necessary, antiviral treatment. The management of hepatitis B is based on the natural history of the infection. Before the treatment and in all the patients which do not need treatment, counseling and monitoring are crucial.

Key words: HVB, screening, antiviral treatment


cancerele. Când apare ciroza hepatică, riscul de cancer este de 2-5%. Infecţia cu VHB este a doua cauză de cancer după fumat.

În strategia europeană se preconizează integrarea socială a pacienţilor infectaţi cu VHB, deoarece, ca şi în cazul infecţiei cronice HIV, aceasta poate duce la stigmatizarea celor infectaţi (frecvent întâlnită şi în România!). Toate strategiile de depistare şi tratare trebuie să includă protejarea drepturilor persoanelor infectate cu VHB şi ale familiilor acestora. De aceea, este necesară informarea corectă a populaţiei privind căile de transmitere şi prevenţia acestei in-fecţii.

ISTORIA NATURALĂ

Infecţia cu VHB este un proces dinamic, divizat teoretic în 5 faze. Înţelegerea istoriei naturale a acesteia ne ajută în decizia terapeutică, tratamentele antivirale fi ind indicate numai în anumite faze ale infecţiei.

1. Faza de „imunotoleranţă“: AgHBe pozitiv, viremii foarte mari, ALT normale, necro-infl amaţie absentă sau uşoară şi lipsa progresiei (sau progresie uşoară) către fi broză. În această fază, şansa de pier-dere spontană a AgHBe este foarte redusă. Ea du rează mai mult la persoanele infectate vertical (la naştere).

2. Faza „imun-reactivă“: AgHBe pozitiv, viremie joasă, ALT crescute sau fl uctuante, necro-infl amaţie moderat/severă şi progresie mai rapidă a fi brozei. Poate dura mai multe săptămâni sau mai mulţi ani. Rata pierderii AgHBs în această fază este mai mare. Ea poate surveni după mai mulţi ani de imuno-tole-ranţă şi apare mai frecvent la persoanele infectate la maturitate.

3. Faza de „portaj inactiv“ poate urma după sero-con versia AgHBe la AcHBe. Se caracterizează prin viremie redusă/absentă şi transaminaze normale. În această fază, există un control imun al infecţiei care face ca riscul de ciroză şi cancer să fi e mic. Pierderea AgHBs şi seroconversia în sistem HBs poate apărea spontan cu o rată de 1-3%/an, de obicei după mai mulţi ani de viremie nedetectabilă.

4. „Hepatita cu AgHBe negativ“ poate urma după sero-conversia în sistem e, din timpul fazei imuno-rective şi reprezintă o fază tardivă a infecţiei. Se caracterizează prin reactivare periodică cu niveluri fl uctuante de ADN viral şi de ALT şi hepatită activă. Această formă se asociază cu rate mai mici de re-misiune spontană. În această fază, pacienţii trebuie urmăriţi prin ALT şi viremie la fi ecare 3 luni timp de 1 an, pentru a sesiza aceste variaţii.

5. Faza „AgHBs negativă“ (după pierderea AgHBs), poate prezenta niveluri joase ale replicării

virale, cu ADN detectabil în fi cat, dar nu şi în ser. Se asociază cu AcHBc totali prezenţi, cu sau fără AcHBs pozitivi. Această infecţie numită „ocultă“ se poate reactiva în caz de imunosupresie severă.

SCREENING PENTRU INFECŢIA VHB

Categorii de pacienţi la care e necesar screeningul pentru VHB:

persoane născute în zone cu endemicitate cres cută sau medie (România se încadrează în această categorie); de menţionat că vacci-narea obligatorie la naştere în ţara noastră s-a introdus în 1995;persoane cu ALT persistent crescute;persoane care necesită terapii imunosupresoa-re cronice – foarte important de semnalat me-dicilor oncologi, hematologi, reumatologi în legătură cu terapia citostatică şi imuno su-presoare!homosexuali;persoane cu parteneri sexuali multipli sau ante cedente de boli cu transmitere sexuală;toxicomani (droguri i.v.);hemodializaţi;infectaţi cu VHC sau HIV;femei însărcinate;parteneri sexuali, coabitanţi, membri ai fami-liei persoanelor depistate cu infecţie VHB;copii născuţi din mame AgHBs pozitive;persoane provenite din leagăne de copii şi centre corecţionale.

Se testează: AgHBs şi AcHBs. Dacă ambele sunt negative, se va recomanda vaccinarea antiVHB.

Conform recomandărilor Parlamentului European, screeningul pentru VHB ar trebui oferit în închisori, clinici de stat, clinici de dermato-venerologie, clinici pentru adolescenţi, centre de transfuzii, cli-nici pentru HIV, centre pentru toxicomani, camere de urgenţă, spitale de psihiatrie etc.

De asemenea, s-a recomandat testarea tuturor gravidelor şi vaccinarea nou-născuţilor la naştere. Clinicile de obstetrică ar trebui să poată oferi mamelor AgHBs pozitive sero-profi laxie specifi că (HBIG)!

CONTROL PRETERAPEUTIC

Nu toţi pacienţii au ALT persistent crescute, de aceea supravegherea longitudinală este esenţială.

Sunt necesare următoarele examinări clinice şi paraclinice:

Istoric şi examen obiectiv al pacienţilor

•

••

••

•••••

••

•


Istoric familial de boală hepatică, ciroză, can-cer hepatic – poate infl uenţa decizia terape u-tică!

Aprecierea severităţii bolii se face prin:Panel hepatic (ALT, AST, GGT, FAL, Albu-mina serică)Hemograma, IP/TQEcografi e abdominală

AgHBe/AcHBeAFPViremia este esenţială pentru decizia tera-peutică. Se preferă metoda Real-Time PCR şi exprimarea în UI/mlCăutarea coinfecţiilor VHD, VHC, HIV şi a co-morbidităţilor (steato-hepatita alcoolică şi non-alcoolică, hepatita autoimună)Biopsia hepatică e necesară pentru decizia de a trata pacienţii care au ALT normale sau crescute < dublul valorii normale şi viremie > 2000 UI/ml. Nu e necesară la cirotici şi nici la cei care necesită tratament (au viremii mari şi ALT persistent crescute > 6 luni > 2x LSN). Metodele neinvazive de apreciere a severităţii bolii pot completa sau înlocui biopsia hepatică.

CONSILIEREA PACIENŢILOR CU INFECŢIE VHB

1. Privind transmiterea infecţiei: va viza căile de transmitere (contactul cu sânge, calea sexuală, trans-miterea materno-fetală):

testarea şi vaccinarea (dacă e cazul) parte-nerilor sexuali; e importantă testarea răspun-sului la vaccinare (la 1-2 luni după ultima doză), obţinerea unui titru protector de 100 u/ml;evitarea folosirii în comun a ustensilelor tăioase;dezinfectarea zonelor unde există sânge;evitarea donării de sânge sau organe;administrarea de HBIG şi vaccin la nou-născutul din mama AgHBs pozitivă; testarea răspunsului la vaccin la 9-15 luni.

Pentru pacienţii AgHBs pozitivi care lucrează în sănătate şi care efectuează proceduri invazive (cu risc infectant) există diferite atitudini în SUA şi în Europa (în unele ţări se ţine cont de nivelul viremiei). În România nu există la ora actuală legi care să restricţioneze în vreun fel activitatea lucră-torilor AgHBs pozitivi în sănătate sau în orice alt domeniu.

2. Privind stilul de viaţă: pacienţii cu infecţie VHB pot participa la orice activităţi, inclusiv sport şi nu necesită o dietă specială (de evitat doar

•

•

••

–––

–

–

•

•

•••

consumul regulat de alcool > 30g/zi la bărbaţi şi > 20 g/zi la femei, care creşte riscul de ciroză).

Pentru pacienţii fără imunitate faţă de VHA se poate recomanda vaccinarea antiVHA.

Termeni folosiţi în infecţia cronică cu VHB:Hepatita cronică B: boală necro-infl amatorie cronică a fi catului cauzată de infecţia persis-tentă cu VHB; poate fi AgHBe pozitivă/ne-gativă; prezintă ADN HBV > 2000 UI/ml, le-ziuni hepatice semnifi cative, ALT per sis tent/ intermitent crescute.Purtător inactiv de AgHBs: infecţie cronică fără boală necro-infl amatorie hepatică cu viremie nedetectabilă/mică (<2000 UI/ml), ce prezintă ALT persistent normale.Hepatita B rezolvată: AgHBs negativ, dar AcHBc sau AcHBs pozitivi.

CONDUITA FAŢĂ DE PACIENŢII CARE NU PRIMESC TRATAMENT ANTIVIRAL

În fi ecare ţară este nevoie de resurse care să asigure îngrijirea adecvată a persoanelor depistate la screening cu markeri de infecţie VHB pozitivi, oferindu-li-se informare şi consiliere privind trans-miterea şi posibilităţile de prevenire, dar şi de supra-veghere ulterioară. Informaţiile privind opţiunile de tratament trebuie oferite numai de către personal califi cat!

Supravegherea este obligatorie!Categorii de pacienţi la care tratamentul nu e

indicat:Hepatita acută B (IgM HBc pozitivi; există situaţii particulare în care ar putea fi necesar totuşi un tratament antiviral (trebuie făcute studii care să confi rme): copiii, care au o rată foarte mare de cronicizare (90% în cazul transmiterii materno-fetale şi 50% dacă se contaminează în primii 5 ani), formele severe de hepatită acută B; formele acute prelungite, cu replicare virală > 3 luni.Stadiul de toleranţă imună, mai ales la pa-cienţii sub 30 ani, care au ALT persistent nor-male şi nu au necro-infl amaţie hepatică, dar în absenţa istoricului familial de ciroză sau cancer hepatic; în aceste cazuri, biopsia nu este totuşi indicată, dar se pot folosi testele non-invazive. Portajul inactiv sau hepatita minimă – pacienţi cu ALT normale sau puţin crescute (<2x LSN), infl amaţie şi fi broză nesemnifi cative (A<2, F<2).

Supravegherea biologică şi virusologică ar trebui efectuată de 2-4 ori/an, urmărindu-se creşterea

•

•

•

•

•

•


semnifi cativă a viremiei, creşterea ALT, agravarea stării fi catului semnalată de testele neinvazive sau de biopsii repetate la 3-5 ani.

Screeningul pentru cancer hepatic prin ecografi e şi AFP, trebuie efectuat regulat începând cu vârsta de 30 de ani, sau chiar mai devreme.

Tratamentul antiviral se va aplica conform ghi-durilor şi protocoalelor terapeutice, care trebuie să recunoască hepatita B ca pe o boală hepatică, dar şi ca pe o infecţie, urmărind toată istoria naturală, de la infecţia acută şi până la ciroză.

European orientation towards the better management of Hepatitis B in Europe, Recommendations of the Hepatitis B expert group, chaired by dr. T.Ulmer, memeber of the European ParliamentAASLD Practice Guidelines, Chronic Hepatitis B: Update 2009, Anna Lok, Brian McMahon

1.

2.

EASL Clinical Practice Guidelines: Management of Chronic Hepatitis B, Journal of Hepatology 50 (2009) 227-242Actualites et consequences pratiques dans l’hepatite B chronique, Masson, Therapeutique, Paris, juin 200

3.

4.

BIBLIOGRAFIE

INSTRUCTIONS FOR AUTHORS

Romanian Journal of Infectious Diseases, quarterly publication of Romanian National Society of Infectious Diseases, accepts manuscripts such as:

Editorials.General reviews.Original papers: fundamental or clinical research,

infectious diseases prophylaxis. Articles should have no more than 5000 words, and abstracts, in Romanian and English, no more than 200 words.

Notes about preliminary results of specialty research.

Opinions about articles published in the journal (no more than 400 words).

Book reviews.

Manuscript EditingManuscripts should be submitted in two copies

(A4 pages, font of 10-12, 1.5 line-spaced, free margin 2.5), electronic format on fl oppy disk or CD-ROM. Standard format includes:

Title page – full name of author(s), professional and academic title. If the paper was presented at a congress, conference or symposium, please mention the exact date and place.

Abstract – no more than 200 words, in Romanian and English, structured as follows: objectives, material and method, outcomes, conclusions. At the end of the abstract 3 to 10 key words should be mentioned. The page containing the abstract will also contain the manuscript title.

References – will be numbered in the order cited in the text.

Tables and fi gures – in two copies, on separate pages, numbered in the order of apparition in the text and title should be introduced after the number.

Please avoid using abbreviations, except the situation when the abbreviation is mentioned after the term in extenso and used forward in the text. Standard abbreviations of international measure units are accepted.

Better use generic names of medicines; the brand ones should be used when needed.

For materials already published, copyright should be mentioned.

Romanian Journal of Infectious Diseases, a quarterly publication of National Romanian Society of Infectious Diseases, has the special honor and pleasure of inviting you to collaborate with written materials in its pages.

In the program for continuous medical education, publishing one article in Romanian Journal of Infectious Diseases will be accredited by Romanian Medical College with:

75 credentials for the fi rst author.25 credentials for co-authors.The journal is available for free for all members

of Romanian National Society of Infectious Diseases, and submission can be made with the form that we attach to this letter.

Doctors subscribed to this publication are accredited with 2.5 RMC credentials.

Not long ago, the journal received from the Ministry of Education and Research – National Council of Scientifi c Research in Higher Education – the confi rmation that Romanian Journal of Infectious Diseases will be recommended to the National Awarding Committee of Titles, Diplomas and Certifi cates of Higher Education and will appear on the list of accredited scientifi c journals.

Revista Română de Boli Infecţioase poate fi obţinută prin achitarea cotizaţiei de membru al Societăţii Române de Boli Infecţioase sau printr-un abonament anual pentru cele patru apariţii ale revistei, al cărui cost este de 80 RON pentru persoane fi zice sau 120 RON pentru instituţii.

Suma se depune direct sau prin mandat poştal în contul nr. RO97 RZBR 0000 0600 0500 8115, Raiffeisen Bank Moşilor, pentru Editura Medicală AMALTEA, CIF RO-2378593.

Copia dovezii plăţii împreună cu datele personale, adresa poştală şi numele revis-tei solicitate trebuie trimise prin:

– fax, la numărul 031/815 30 70 sau– e-mail, la adresa: [email protected] sau– poştă, la adresa: Str. Spătarului, Nr. 31, Sector 2, Bucureşti.Expedierea revistei se face prin poştă, la adresa indicată de dvs.Informaţii suplimentare despre abonamentul anual se pot obţine la tel.:

0742 155 500.

Documents

Revista Romana de Boli Infectioase Nr 1 2010