riunione annuale screening mammografico

centro congressi"Papa Luciani"

Padova 27 novembre 2008

donne ad alto rischio pertumore della mammella :

la prospettiva del genetista

emma.dandrea@unipd.it

il carcinoma eredo-familiare della mammella

esiste come riconoscerlo cosa lo causa cosa significa

per la pazienteper la parente malataper il familiare sano

- femmina- maschio

quale terapia quale prevenzione

2:7pupa' 29

1:2nona Ema

62

1:1nonu Pieri

65

2:5zio Tilio

38

2:3barba Gino

37

2:6zia Anna

31

2:9il Moru

27

2:1zio Dante

24

2:10zio Pino

19

3:3Luciano

9

3:4Laura

6

3:1Ilario

11

3:2Nando

9

2:8mama

27

2:4zia Argene

33

2:2'gna Palmira

35

famiglia di Pieri di ANSULMUNIanno 1939

software Progeny

Family # 432 Pedigree 29/6/04

3:1BRCA2

Breast 39 40

3:2 42

3:3 36

3:4 34

4:1 17

4:2 13

2:1Uterus 40Breast 46

49

2:3 54

2:5Breast 35

37

2:6Breast 68

70

2:7Breast 59

61

1:1Breast 79

81

1:2Genital 78

79

2:42:2

3:6 23

3:5 30

3:7 45

3:8 40

3:9 35

4:3

3:10Breast 44

49

3:11 50

3:12 37

4:3 14

4:4 7

3:13 37

3:14 35

3:15 30

pT1b, No, G2, R>, Mib-1: 22%

Giovanni PARMIGIANI et al.Am J Hum Genet 62:145-158, 1998

Giovanni PARMIGIANI et al.Am J Hum Genet 62:145-158, 1998

RISK ASSESSMENT OF BREAST AND OVARIAN CANCER BY AGE

http://astor.som.jhmi.edu/BayesMendel/brcapro.html

Fam. # 432

fam # 891

19/11/2008

almeno 3 casi di cancro della mammella o dell’ovaio in 2 generazioni; tra consanguinei di 1° grado tra loro; almeno 1 cancro della mammella bilaterale o diagnosticato < 40 anni;

o in presenza di

cancro della mammella maschile; cancro della mammella e dell’ovaio nella stessa paziente; cancro della mammella prima dei 35 anni.

breast cancer forms in a breast cancer forms in a populationpopulation

sporadic

familial

hereditary

BRCA1

BRCA2

JCO 21s: 119 (2000)

familiare:FBOC: Familial Breast Ovarian CancerFBC : Familial Breast Cancer

ereditario:HBOC: Hereditary Breast Ovarian CancerHBC : Hereditary Breast Cancer

anomalie genetiche costitutive predisponenti al cancro della mammella eredo-familiare

(malattia ereditaria autosomica dominante)

Chromosome 1724 Exons5711 Base Pairs1863 Amino Acids>1000 Known Mut

Chromosome 1327 Exons11,385 Base Pairs3418 Amino Acids>500 Known Mut

Hereditary Family Tree

50%50% 50%50%

NORMALmutatoNORMAL NORMALportatoresano o quasi

Family # 432 Pedigree 29/6/04

3:1BRCA2

Breast 39 40

3:2 42

3:3 36

3:4 34

4:1 17

4:2 13

2:1Uterus 40Breast 46

49

2:3 54

2:5Breast 35

37

2:6Breast 68

70

2:7Breast 59

61

1:1Breast 79

81

1:2Genital 78

79

2:42:2

3:6 23

3:5 30

3:7 45

3:8 40

3:9 35

4:3

3:10Breast 44

49

3:11 50

3:12 37

4:3 14

4:4 7

3:13 37

3:14 35

3:15 30

x x

xx x

X =

BRCAPRO> 90%

3030 5050 7070Età (anni)Età (anni)

Science 1997, 278:1052Science 1997, 278:1052

Rischio di cancro mammario

portatori di mutazioni

membri di famiglie ad alto rischio

popolazione generale

100100

00

5050

Prob

abili

tà d

i can

cro

mam

mar

io (%

)Pr

obab

ilità

di c

ancr

o m

amm

ario

(%)

myriad.com

1:1

1:2Genital 66

68

2:2Breast 33Breast 33

52

2:1

2:4Breast 44

49

2:6BRCA1

Ovary 62 64

2:8

2:10

2:12

2:13

2:3

2:5

2:7

2:9

2:11

3:1 24

3:2 22

3:3 22

3:5

3:6Breast 36

43

3:4

3:7

3:8

3:9

3:10

3:11

3:12

4:1 12

4:2 5

4:3

4:4 19

5/1/1995

1 :1 1 :2O v ary ? 6 6

6 8

2 :2BRCA 1

Breast 3 6Breast 5 1O v ary 6 1

6 3

2 :1 2 :4BRCA 1

Breast 4 4Breast 5 8

6 0

2 :6BRCA 1

O v ary 6 2 7 7

2 :8Breast 6 5

7 7

2 :1 0Breast Breast

6 7

2 :1 2BRCA 1

Breast 6 8 6 8

2 :1 4

3

2 :3 2 :5 2 :7 2 :9 2 :11

3 :1BRCA 1

3 7

3 :2BRCA 1

3 5

3 :3 3 5

3 :5 4 7

3 :6Breast 3 6

4 3

3 :4 3 :7 3 :8 5 0

3 :9 4 7

3 :1 0 4 8

3 :11Breast 4 0

4 9

3 :1 2 4 1

4 :5 2 0

4 :6 2 8

4 :7 2 6

4 :8 2 7

4 :3 4 :4 6

4 :2 4

4 :1 1 0

4 :9 3 0

4 :1 0 4 :11 4 :1 2 3 1

4 :1 3 1 4

2 :1 3 7 2

3 :1 3 4 2

4 :1 4 8

4 :1 5 5

8/11/2007

fam #2

Science 1997, 278:1052Science 1997, 278:1052

breast cancer risk and genotype

mutation carriers

members of high risk families

general population

100100

00

5050

3030 5050 7070

Prob

abili

ty o

f bre

ast c

ance

r (%

)Pr

obab

ility

of b

reas

t can

cer (

%)

Age (years)Age (years)

SOGGETTI AD ALTO RISCHIO

- carrier di mutazione BRCA1, BRCA2, TP53- loro parenti di 1°- nuclei familiari con BRCAPRO > 50%

http://www.rigenio.it/indexRigenio.htm

C. O. M. centro di oncologia

mammaria:Istituto Oncologico Veneto (IOV/IRCCS, Padova)

gruppo multidisciplinare con:- oncologi- chirurghi- radio-terapisti- patologi- medici nucleari- genetisti- dietisti- psicologi

analisi genetica(BRCAPRO>10%)

Comprehensive BRCA analysis: $3,000

test “diagnostico” (conferma di un sospetto diagnostico):

paziente

si

???

3:1BRCA2

Breast 39 40

3:2 42

3:3 36

3:4 34

4:1 17

4:2 13

2:1Uterus 40Breast 46

49

2:3 54

2:5Breast 35

37

2:6Breast 68

70

2:7Breast 59

61

1:1Breast 79

81

1:2Genital 78

79

2:42:2

3:6 23

3:5 30

3:7 45

3:8 40

3:9 35

4:3

3:10Breast 44

49

3:11 50

3:12 37

4:3 14

4:4 7

3:13 37

3:14 35

3:15 30

Family # 432 Pedigree 29/6/04

BRCAPRO: >90%

analisi MLPA ; ref. 26/10/04BRCA2 del ex. 20 (4953bp); ter 2842

3:1BRCA2

Bil. Breast 51 56

2:1Bil. Breast 50

55

3:2 51

2:2Lung? 63

63

2:3 80

2:4Breast 49

50

2:583?

2:6Ovary 64

1:1

2:7Kidney

?

1:2

3:14 62

3:15Larynx

59

3:16 46

2:8Breast 62

72

2:10 80

2:11 74

3:3 51

3:4 48

3:6 72

3:7 68

3:8Mediastinus

3:9 57

3:10 48

3:11 48

3:12 46

3:13 35

4:1 4:2 4:3

4:4 4:5 4:6 4:7 4:8

4:9 29

4:10 26

4:11 20

4:12 21

4:13 14

3:17 3:18 3:19

3:20 3:21 3:22 3:23

3:24 3:25

2:3Bil. Breast 65

79

3:5 69

4:1 42

5:1

1:2?

Fam. # 20prelievo : 8/11/1995referto : 28/5/2004MLPA - BRCA2

BRCAPRO > 99%

alterazioni dei geni BRCA “non documentabili” per limiti tecnici

1:1Ovary 58

58

1:2Breast 49

55

1:3Bil. Breast 46

51

1:4Breast 40

49

1:5 63

1:6 56

1:7 62

1:8 66

1:9Lung? 64

1:10 73

0:186

0:2Esophageus 81

82

1:21:122

2:2 91

2:357

2:483

3:11 48

3:12 3:13 3:14Breast 55

62

4:1 27

3:1637

4:1 27

4:2 24

4:3 19

4:4 17

4:15 32

4:16 27

4:17 38

4:18 25

4:13 30

4:14 32

5:15 6

5:16 3

4:5 39

4:6 36

4:7 40

4:8 37

4:9 35

4:10 27

4:11 33

4:12 32

3:3Pancreas 42

43

5:1 8

5:2 7

5:3 4

5:4 11

5:5 8

5:6 7

5:7 2

5:8 5:9 4

5:10 5

5:11 4

5:12 .7

5:13 .2

5:14 3

1:1

1:1Breast

65

3:1Breast 50

2:195

noninformativo

. . . . . . . . . .

.

.

PD#076(1997)

3:2BRCA2

Breast 28 30

3:3 21

2:2 56

2:3 58

2:151

1:1 81

1:263

2:470

2:5 2:6 2:7 54

2:868

2:9 70

2:10 2:11 52

2:12 55

1:375

1:490

4:1 5

3:1 21

e se il pedigree e’“poco significativo” ?

prelievo del 15/9/2004referto del 11/3/2005

Gruppo di lavoro di Padova

supporto informatico:Pierantonio Gallo

In laboratorio• Simona AGATA• Monia CALLEGARO• Cinzia CASELLA• Federica MARTIGNAGO• Sandro MALACRIDA• Chiara MENIN• Marco MONTAGNA• Monica QUAGGIO• Maria Chiara SCAINI• Daniela ZULLATO

storico(1995)

corrente(2007)

ospedale BUSONERA

Azienda Ospedale Universita’

Padova

istitutooncologicoveneto

IRCCS

analisi genetica

Comprehensive BRCA analysis: $3000

fase 1:test “diagnostico” (conferma di un sospetto diagnostico):

paziente

Single site BRCA analysis: $ 350

fase2:test specifico (parzialmente predittivo):

altriparenti

test positivo

test negativo

si

???

il carcinoma eredo-familiare della mammella

esiste come riconoscerlo cosa lo causa cosa significa

per la pazienteper il familiare sano

- femmina- maschio

quale terapia quale prevenzione

e’ corretto lo stesso approccio chirurgico

nel cancro della mammella

standard(sporadico)

ereditario

?Family # 432 Pedigree 29/6/04

3:1BRCA2

Breast 39 40

3:2 42

3:3 36

3:4 34

4:1 17

4:2 13

2:1Uterus 40Breast 46

49

2:3 54

2:5Breast 35

37

2:6Breast 68

70

2:7Breast 59

61

1:1Breast 79

81

1:2Genital 78

79

2:42:2

3:6 23

3:5 30

3:7 45

3:8 40

3:9 35

4:3

3:10Breast 44

49

3:11 50

3:12 37

4:3 14

4:4 7

3:13 37

3:14 35

3:15 30

pT1b, No, G2, R>, Mib-1: 22%: QUART + HT + sopp.ov.

1.

2. on patients: 4/24 phenocopies

SPECIFIC GENETIC TESTING(phenocopies)

2.

FAMILY # 011 (Pedigree 12/11/98) BRCA2 cod3134 ex25: 9629delG ter3162

4:8BRCA2

Breast 31 38

4:6Breast 28

32

4:5 26

4:7

5:1 4

3:4Breast 39

54

3:5

3:3Tum or? 48

48

3:2Breast 55

55

4:3 25

4:4 33

3:1

4:1 29

4:2 12

2:2Breast 55

57

2:3Skin 60

71

2:1 10

1:1~80

1:2 69

1:3>80

1:10

1:7

1:4~75

1:5Breast 60

64

1:8Breast 55

<60

1:6

1:9

2:7~70

2:5 60

2:6 58

3:7 27

3:8 22

2:8Breast? 53

55

2:9 60

2:4

3:6Skin 74

79

wt

+

test specifico nei maschi(opinione personale)

- portatori “sani” o quasi (rischio irrisorio vs. fammine carrier)- suggerimenti opportuni se “carrier” (i.e. PSA)- se negativi, prole non a rischio - se positivi, ... il problema persiste

...“CONSIGLIATO”...

3.

Hereditary Family TreeNO TEST

50%50% 50%50%

NORMAL BRCA1NORMAL NORMAL

4.

Hereditary Family TreeGENETIC TEST

10%10% 85%85%

Mutation

Mutation

SOGGETTI AD ALTO RISCHIO (p.32)

carrier di mutazione BRCA1, BRCA2

loro parenti di 1° nuclei familiari con BRCAPRO > 50%

sommario

• I tumori ereditari della mammella/ovaio sono una realta’ e ne rappresentano il 5-10% del totale;

• L’alterazione genica viene trasmessa dal genitore che la possiede a ciascun figlio con una probabilita’ del 50%;

• Essere predisposti non significa sviluppare tumore nel 100% dei casi;

• Solo se e’ nota l’alterazione specifica di una famiglia, e’ possibile stabilire se un soggetto sano e/o malato la possiede o meno.