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Centro di Riferimento Oncologico Aviano ISTITUTO NAZIONALE TUMORI ISTITUTO DI RICOVERO E CURA A CARATTERE SCIENTIFICO DI DIRITTO PUBBLICO (Decreto Interministeriale 31 luglio 1990) RELAZIONE RELAZIONE CLINICO CLINICO SCIENTIFICA SCIENTIFICA 2003 2003 i

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Centro di Riferimento Oncologico Aviano

ISTITUTO NAZIONALE TUMORI

ISTITUTO DI RICOVERO E CURAA CARATTERE SCIENTIFICO DI DIRITTO PUBBLICO

(Decreto Interministeriale 31 luglio 1990)

RELAZIONERELAZIONECLINICOCLINICO

SCIENTIFICASCIENTIFICA20032003

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Centro di Riferimento Oncologico Aviano ISTITUTO NAZIONALE TUMORI 33081 Aviano (Pordenone) - Italy Via Pedemontana Occidentale Tel. 0434 / 659111 Fax 0434 / 652182 e-mail: [email protected] Sito Web: www.cro.it COMITATO DI REDAZIONE M. Boiocchi, M. De Cicco, L. De Marco, L. Menegoz, M.G. Trovò, U. Tirelli, A. Veronesi Segreteria di redazione: Sig.ra P. Bandiziol, Sig.ra M.E. Gislon

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Aviano, 27 luglio 2004

Qualsiasi attività di ricerca scientifica, tecnologicamente avanzata, richiede attualmente grandi investimenti e ampie collaborazioni interistituzionali. Per ogni istituzione di ricerca, dunque, la via obbligata da percorrere è quella della partnership con altri centri sia nazionali sia internazionali. Per quanto riguarda il Centro di Riferimento Oncologico di Aviano (CRO), la partecipazione ai progetti di Alleanza Contro il Cancro, inclusi quelli in collaborazione con NCI degli Stati Uniti, la presenza nel Consorzio per il Centro di Biomedicina Molecolare, fondato con l’Area Science Park di Trieste e l’avvio dell’Accordo con gli altri Enti di Ricerca internazionali e nazionali del Sistema Trieste e del Friuli-Venezia Giulia testimoniano la ferma volontà dell’Istituto di giocare un ruolo di primo piano nella ricerca biomedica oncologica.

Ma per capitalizzare il più rapidamente possibile i dati della ricerca è necessario

anche ottimizzare le risorse strutturali di cui l’Istituto dispone attualmente. Su questo piano, una prima risposta è stata già data con la recente apertura delle nuove degenze del IV dente di pettine. Una ulteriore risposta verrà data entro la fine dell’anno attraverso l’attivazione di un nuovo laboratorio di ricerca biomedica molecolare. Queste ultime strutture rappresenteranno un capitale di ricerca clinica e traslazionale.

La Relazione Clinico-Scientifica 2003 illustra, in sintesi, l’attività di ricerca clinica e

di ricerca sperimentale prestata presso il CRO nell’anno 2003. Il CRO in questo periodo ha realizzato un elevato grado di interazione fra ricerca clinica e preclinica. Infatti, l’attività di ricerca è stata incentrata nel consolidare standards di eccellenza, perseguendo finalità di ricerca traslazionale, cioè di quella ricerca trasferibile al Servizio Sanitario Nazionale. Anche l’attività riguardante le prestazioni ha registrato un incremento sia in ambito regionale che extraregionale. Valuto quindi positivamente l’operato del personale clinico-scientifico dell’Istituto e auguro che nell’anno in corso il CRO possa esprimere tutte le potenzialità di assistenza e di ricerca di cui è dotato.

Dr. Piero Della Valentina Commissario Straordinario

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Aviano, 27 luglio 2004

Il Centro di Riferimento Oncologico di Aviano, nel 2003, ha perseguito la sua missione originaria continuando a qualificarsi come centro di ricerca clinica e sperimentale nel campo biomedico, luogo di interventi e prestazioni di cura di alta specialità e sede di raccolta di informazioni concernenti dati epidemiologici sui tumori al fine di poter consentire idonee misure di prevenzione oncologica, ambientale e professionale.

Il CRO ha sviluppato tangibilmente il suo ruolo di istituto di ricerca ampliando la collaborazione scientifica con altri centri di ricerca di rilevo nazionale e internazionale (National Cancer Institute di Bethesda, Area Science Park di Trieste e Enti di Ricerca internazionali e nazionali, particolarmente del Sistema Trieste e del Friuli-Venezia Giulia) e investendo in alta tecnologia (CT-PET, terapia radiante conformazionale) e informatica.

Occorre ribadire che nell’anno 2003 sono continuati con impegno le ricerche

cliniche finalizzate alle esigenze del malato, quelle in cui le acquisizioni scientifiche nascono dalle esigenze dei pazienti e si traducono in farmaci e in protocolli terapeutici innovativi, e in migliore qualità di vita per i malati di tumore. In nome di questi principi è stato avviato un profondo processo di riordino istituzionale. Il nuovo assetto organizzativo prevede che i Dipartimenti si facciano carico dell’assistenza ai malati: nello stesso tempo dovranno sostenere l’impegno della ricerca con “Strutture operative semplici”, dotate di agilità e flessibilità. In questa prospettiva verranno, nel breve periodo, privilegiate la ricerca clinica e quella traslazionale.

E’ cominciato nel 2003 un processo per garantire l’autentica fattibilità di una ricerca

clinica e traslazionale di qualità. Oggi il CRO ha al proprio interno laboratori gestiti da professionisti della ricerca avanzata, che garantiscono il livello qualitativo del laboratorio. Le tecnologie proprie della ricerca di base, infatti, sono in larga parte le stesse che devono essere usate nella ricerca traslazionale oltre che in quella clinica altamente innovativa.

Prof. Antonino Carbone Direttore Scientifico

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COLLEGIO DEI DIRETTORI Dr. Piero DELLA VALENTINA, Commissario Straordinario Dr. Daniele CAUFIN, Vice-Commissario Straordinario Prof. Antonino CARBONE, Direttore Scientifico Dr. Giovanni DEL BEN, Direttore Sanitario Sig. Franco CADELLI, Segretario Generale COLLEGIO DEI REVISORI Dott. Marco BIANCHI, Presidente Dott. Cesare Beniamino STUMPO Dr.ssa Maria LINETTI NUCLEO DI VALUTAZIONE Dr. Claudio MASTROCOLA, Presidente Dr. Emanuele CARABOTTA Prof. Riccardo DALLA FAVERA Dott. Filiberto IEZZI Dott. Paolo SPOLAORE Dott.ssa Loretta MENEGOZ Dr. Marino CIMITAN COMITATO ETICO Prof. Don Luciano PADOVESE, Presidente Dott. Marco CASTELLETTO Dr. Maurizio D’INCALCI Sig.ra Donata HAUSER IRNERI Prof.ssa Franca SOLDANO Dott.ssa Gianna MILANO Sig. Giuseppe PERLIN Dr. Salvatore TUMOLO Prof. Antonino CARBONE Dr. Giovanni DEL BEN

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SOMMARIO

DIREZIONE SCIENTIFICA Pag. 1 - Articolazione delle strutture organizzative della Direzione Scientifica 4 - Principali linee di ricerca dell'Istituto 5 - Rapporti con il Ministero della Salute 8 - Alleanza Contro il Cancro 9 - Centro di Biomedicina Molecolare 11 - Accordo per il Coordinamento dei Centri di Ricerca Nazionali e Internazionali

Presenti a Trieste e nel Friuli Venezia Giulia 12 - Progetti Interreg III Italia Austria 14 - Educazione Continua in Medicina 15 - Rapporti con l'Università 16 - Collegamenti operativi con Organizzazioni e Strutture Sanitario- Scientifiche Nazionali ed Internazionali 18 - Boards Editoriali 21 - Collegamenti con Associazioni Volontaristiche 22 - Attività dei Comitati 22

- Comitato Tecnico-Scientifico 22 - Comitato Etico 23

- Commissione Aggiornamento 24 - Biblioteca Scientifica 26 DIREZIONE SANITARIA 31 - Il Direttore Sanitario 33 - Segreteria della Direzione Sanitaria 33 - Servizio infermieristico 34 - Uffici di Staff alla Direzione Sanitaria 35 - Ufficio relazioni con il pubblico 35 - Area di psicologia sanitaria 37 - Servizio di Prevenzione e Protezione Aziendale 39 - Ufficio sorveglianza sanitaria del personale 41 - Ufficio accreditamento e qualità 41 DIREZIONE AMMINISTRATIVA 43 ATTIVITA’ CLINICO-SPERIMENTALE Attività del Dipartimento di Ricerca Preclinica ed Epidemiologica - Oncologia Sperimentale 1 - Oncologia Sperimentale 2 - Epidemiologia e Biostatistica

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52

72 68

4 9

Attività del Dipartimento di Diagnostica di Laboratorio e per Immagini - Anatomia Patologica e Citopatologia - Radiologia - Nucleo di Ricerca Clinica e Laboratoristica in Ematologia - Immunoematologia Trasfusionale e Analisi Cliniche - Microbiologia, Immunologia e Virologia Attività del Dipartimento di Oncologia Chirurgica - Oncologia Chirurgica - Oncologia Chirurgica Ginecologica - Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva - Anestesia, Rianimazione e Terapia Intensiva Attività del Dipartimento di Oncologia Medica - Oncologia Medica A - Nucleo di Ricerca Clinica e Laboratoristica in Bioimmunoterapia dei Tumori - Oncologia Medica C - Unità Operativa Semplice Dipartimentale a elevata complessità Trattamento Medico delle Neoplasie dell’Apparato Gastroenterico, dei Sarcomi e delle Neoplasie Rare - Cardiologia - Farmacia Attività del Dipartimento di Terapia Radiante e Metabolica - Oncologia Radioterapica - Fisica Sanitaria - Medicina Nucleare Gruppi 183 - Gruppo Sarcomi 184 - Gruppo Neoplasie Gastrointestinali 187 - Gruppo di Diagnostica Preventiva e Counselling Genetico 189 - Gruppo Neoplasie O.R.L. 193 Gruppi cooperativi con sede al C.R.O. 199 - G.I.C.A.T. 200 PUBBLICAZIONI 2003 205 Articoli pubblicati su riviste recensite, con Impact Factor 207 Articoli pubblicati su riviste senza Impact Factor 207 Capitoli di libro in lingua italiana 219 Comunicazioni 219

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Pag. 77 79 83 87 92

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107 105

112 114 119

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157 159 173 177

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ATTIVITA' DELLA DIREZIONE SCIENTIFICA

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Direttore Scientifico: prof. A. Carbone

Personale clinico-scientifico della Segreteria Scientifica: Assistente Amministrativo: dr.ssa F. Lollo Assistente Amministrativo Linguista: sig.ra M.E. Gislon, dr.ssa R. Merighi Operatore Tecnico per la Ricerca: sig.ra P. Bandiziol Personale clinico-scientifico della Biblioteca Scientifica: Responsabile biblioteca*: dr.ssa I. Truccolo Coadiutore amministrativo: sig.ra O. Turrin Assistente Amministrativo: sig.ra L. Ciolfi Aus. Spec. Socio-Assistenziale: sig. A. Parro

*Dirigente Amministrativo Bibliotecario incaricato

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ARTICOLAZIONE DELLE STRUTTURE ORGANIZZATIVE DELLA DIREZIONE SCIENTIFICA

La strutturazione della Direzione Scientifica è quella rappresentata dall’art. 7 del Regolamento Organico. Nel presente documento sono riportate le strutture organizzative della Direzione Scientifica e le loro funzioni.

DIREZIONE SCIENTIFICA

GRUPPI DI STAFF ALLA DIR. SCIENTIFICA

SEGRETERIA BIBLIOTECA Gruppo di SCIENTIFICA SCIENTIFICA valutazione dell’attività

tecnico-scient.

- Segreteria di Direzione, - Catalogazione e guida

- Comitato Etico, alla consultazione - Rapporti internazionali

- Gestione RF e RC, - Documentazione e banche - Commissione dati Aggiornamento

- Rapporti con il CTS, - Gestione amministrativa e - Rapporti con il GOCNE informatica del servizio - Editoria - Segreteria Scuola Spec. Oncologia Univ. Udine - Supporto alle attività dei Gruppi di staff - Comitato Biblioteca

UNITA’ OPERATIVE PRECLINICHE COMMISSIONI

CTS Comitato Etico

Commissione Aggiornamento

Gruppo Att. Informatica per la ricerca

Gruppo di coordinam. per le tecnol. biomediche e nuovi farmaci

Gruppo attività didattiche e formative

Ufficio stampa

Gruppo Clinical Trials

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PRINCIPALI LINEE DI RICERCA CORRENTE E FINALIZZATA DELL'ISTITUTO Ogni singola linea si articola in vari progetti. Le linee di “ricerca istituzionale” in oggetto, che complessivamente comprendono 37 progetti, sono elencate di seguito:

LINEA 1 Alterazioni geniche associate alla trasformazione e progressione neoplastica e studi

di applicazione clinica. (Responsabile: M. Boiocchi) PROGETTI Alterazioni genetiche ereditarie predisponenti allo sviluppo di tumori (Responsabile: A.

Viel) Meccanismi molecolari e cellulari della progressione neoplastica e dell’apoptosi

(Responsabile: R. Maestro) Modelli umani di trasformazione e progressione neoplastica (Responsabile: R. Maestro) Genetica di diversi istotipi tumorali (Responsabile: M. Boiocchi) Post-genomica (Responsabile: A. Colombatti)

LINEA 2 Adesione cellulare nella trasformazione e progressione neoplastica. (Responsabile:

A. Colombatti) PROGETTI Caratterizzazione e ruolo di componenti la ECM (Responsabile: R. Doliana) Meccanismi delle interazioni recettori-ligandi (Responsabile: A. Colombatti) Aspetti diagnostici e prognostici dei fenomeni adesivi e migratori (Responsabile: L. De

Marco)

LINEA 3 Epidemiologia, eziologia e prevenzione dei tumori più rilevanti, in termini di salute

pubblica, in Italia. (Responsabile: R. Talamini) PROGETTI Studi caso controllo sui fattori di rischio dei tumori più rilevanti, in termini di salute

pubblica, in Italia, con enfasi sul ruolo dell’alimentazione (Responsabile: R. Talamini) Studi sull’incidenza e mortalità neoplastica in Friuli Venezia Giulia, e a livello

nazionale e internazionale (Responsabile: G. Vicario) Programma di diagnosi precoce e monitoraggio di soggetti a rischio neoplastico elevato

(Responsabile: A. Veronesi)

LINEA 4 Eziopatogenesi, diagnostica e terapia delle malattie emolinfoproliferative.

(Responsabile: A. Carbone) PROGETTI Linfoproliferazioni EBV-correlate: aspetti biologici e virologici di potenziale rilevanza

applicativa (Responsabile: R. Dolcetti) Caratterizzazione dei processi linfoproliferativi associati al virus dell’epatite C

finalizzati ad un intervento diagnostico e terapeutico (Responsabile: V. De Re) Identificazione di nuovi circuiti paracrini nella regolazione della proliferazione di

neoplasie emolinfopoietiche (Responsabile: D. Aldinucci) Implicazioni diagnostiche e prognostiche nella valutazione delle patologie

emolinfopoietiche a fenotipo B (Follicular lymphoma, Mantle cell lymphoma, B-chronic lymphocytic leukemia, Primary Effusion Lymphoma e Multiple Myeloma) (Responsabile: V. Gattei)

Costituzione di un database di immagini e di dati clinico-patologici di patologia linfoproliferativa (Responsabile: V. Canzonieri)

Progetto clinico dei linfomi con problematiche connesse con gli anziani (Responsabile: U. Tirelli)

Studi clinici controllati (Responsabile: M. Spina)

LINEA 5 Eziopatogenesi, diagnostica e terapia dei tumori solidi. Studi di farmacologia

clinica e sperimentale. (Responsabile: A. Veronesi) PROGETTI Farmacologia sperimentale e applicata (Responsabile: G. Toffoli) Diagnostica per immagini (Responsabile: S. Morassut) Diagnostica e terapia endoscopica (Responsabile: R. Cannizzaro) Problematiche farmacologiche cliniche complesse (Responsabile: R. Sorio) Nuovi approcci radioterapici (Responsabile: M.G. Trovò) Terapie immunologiche innovative (Responsabile: M. Maio)

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Studi clinici controllati (Responsabile: A. Veronesi) Problematiche chirurgiche in oncologia generale (Responsabile: C. Rossi) Problematiche chirurgiche in oncologia ginecologica (Responsabile: C. Scarabelli) Terapie di supporto (Responsabile: M. De Cicco) Problematiche cardiovascolari in oncologia (Responsabile: C. Lestuzzi)

LINEA 6 Epidemiologia, nuove strategie diagnostiche e terapeutiche nei tumori associati ad

agenti infettivi. (Responsabile: U. Tirelli) PROGETTI Ruolo di alcuni fattori infettivi, farmacologici e fisiopatologici nelle neoplasie del tratto

digestivo (Responsabile: S. Franceschi) Epidemiologia dei tumori in soggetti con infezione da HIV e con AIDS conclamato

(Responsabile: L. Dal Maso) Carcinoma indifferenziato del rinofaringe in un’area non endemica: ruolo di EBV,

caratterizzazione biologica e clinico-patologica (Responsabile: R. Dolcetti) Studio delle caratteristiche istopatologiche, immunofenotipiche in situ, genotipiche e

virologiche dei linfomi associati all’infezione da HIV (Responsabile: A. Gloghini) Studio dei parametri virologici ed immunologici in pazienti sieropositivi per HIV o per

altri virus generalmente HIV-associati (HHV8) ed effetti delle terapie antiretrovirali e antiblastiche (Responsabile: P. De Paoli)

Studio degli aspetti radiologici e di medicina nucleare delle neoplasie in soggetti HIV-positivi e loro correlazione con dati anatomo-patologici e clinici (Responsabile: M. Cimitan)

Terapie farmacologiche nei tumori virus HIV-associati (Responsabile: E. Vaccher) Interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche fra inibitori delle proteasi (HAART) e

farmaci antitumorali (Responsabile: G. Toffoli) I progetti di Ricerca finalizzata in corso durante l'anno 2003 sono stati i seguenti (fra parentesi indichiamo l'anno di attivazione): HPV e patologia preneoplastica e neoplastica correlata del tratto anogenitale ed ORL: studio

biologico e clinico-epidemiologico (2000). Responsabile: U. Tirelli.

Tumori neuroendocrini dell’apparato digerente: caratterizzazione clinico-patologica, molecolare ed ottimizzazione terapeutica (2000). Responsabile: R. Cannizzaro.

Nuove interazioni a livello di microambiente che condizionano l’aggressività delle neoplasie umane (2000). Responsabile: V. Gattei

Identificazione di marcatori associati ai fenomeni neoangiogenetici e valutazione del potenziale ruolo anatomo-clinico (2001) Responsabile: A. Colombatti

Meccanismi molecolari nello sviluppo dell’epatocarcinoma: implicazioni clinico-diagnostiche (2001) Responsabile: P. De Paoli

Determinanti farmacogenetici, farmacogenomici e biochimici di tossicità e risposta ad agenti antofolici e fluoropirimidinici (2001) Responsabile: G. Toffoli

L’instabilità genetica nei tumori: studio dei meccanismi molecolari e applicazioni in oncologia predittiva (2001) Responsabile: A. Viel

Metilazione aberrante del DNA nei linfomi a cellule B. Dalla patogenesi alla terapia (2002).

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Responsabile: A. Carbone Molecole di adesione, meccanismi di adesione/migrazione e significato prognostico in neoplasie

del sistema emopoietico (2002). Responsabile: V. Gattei.

Nuove strategie terapeutiche di combinazione: ipometilazione del DNA e bioimmunoterapia (2002). Responsabile: M. Maio.

Relazione tra misura dello stato nutrizionale e sopravvivenza in una coorte di soggetti in tre diverse aree geografiche d’Italia (2002). Responsabile: R. Talamini

Nel corso del 2003 l'Istituto ha presentato al competente Ministero, ottenendone l'approvazione, i seguenti progetti finalizzati, a testimonianza di un impegno continuo ed al tempo stesso in grado di rinnovarsi seguendo le esigenze più attuali della ricerca biomedica: La leucemia linfatica cronica a cellule B (B-CLL): fisiopatogenesi molecolare, fenotipica e

funzionale e prospettive prognostiche Responsabile: A. Colombatti

Immunoterapia delle linfoproliferazioni HCV-correlate mediante vaccinazione con immunoglobuline clonotipiche ricombinanti Responsabile: R. Dolcetti

Si elencano, di seguito, alcuni Progetti finalizzati che sono stati supportati anche nel 2003 dall’Istituto Superiore di Sanità in tema di AIDS: Progetto “Patologia, clinica e terapia dell’AIDS” Studio di fase II per il trattamento del sarcoma di Kaposi classico con l’inibitore della proteasi di

HIV Indinavir. Responsabile: U. Tirelli

Altri progetti Valutazione comparativa multicentrica di tecniche di mammografia a risonanza magnetica

(MRM) e di imaging convenzionale nella diagnosi precoce di tumori mammari in soggetti a rischio genetico Responsabile: S. Morassut

Nel 2003, inoltre, è stata inoltrata richiesta di finanziamento per i seguenti progetti: Diagnosi precoce del carcinoma polmonare nei soggetti con infezione da HIV.

Responsabile: U. Tirelli HPV e patologia preneoplastica e neoplastica correlata del distretto anogenitale e ORL in

soggetti con infezione da HIV: studio epidemiologico, clinico e biologico Responsabile: E. Vaccher

Altri tumori diagnostici e non diagnostici per AIDS: epidemiologia clinica ed approccio

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terapeutico Responsabile: U. Tirelli

Trattamento del sarcoma di Kaposi: ruolo dell’HAART, dell’associazione chemioterapia ed HAART: studi prospettici del GICAT Responsabile: U. Tirelli

Chemioterapia intensiva, conservativa e palliativa in base ai fattori prognostici, in associazione alla terapia antiretrovirale nei linfomi HIV-correlati: studi clinici controllati del GICAT Responsabile: U. Tirelli

Marcatori virologici ed immunologici di risposta a terapie innovative, anche con citochine, in pazienti HIV+ Responsabile: P. De Paoli

Si aggiungono, inoltre, alcuni Progetti finanziati dalla Comunità Europea nell’ambito del V Programma Quadro: Spectral imaging application for melanoma diagnosis support (Prof. A. Veronesi)

Ente capofila: Prof. G. Storme, all’interno dell’EEIG-LINC Identification and mechanism of action of new selective and non-selective retinoids for nuclear

retinoic acid receptors with antineoplastic and/or antiviral activities of potential clinical applications (Dr. R. Dolcetti) Ente capofila: Università di Vigo, Spagna

Improving treatment of HIV patients by detection of drug-resistant HIV variants using mass spectrometric analysis of expressed proteins (Prof. P. De Paoli) Ente capofila: Div. Biotecnologie e Applied Biosystem, Uberlingen, Germania

European Human Frozen Tumor Tissue Bank (Prof. A. Carbone) Ente capofila: Erasmus University Medical Center (Dep. Pathology), Rotterdam, Olanda

Evaluation of the role of infections in cancer using biological specimen banks (Prof. P. De Paoli) Ente capofila: Karolinska Institut, Stoccolma, Svezia

Alcohol related cancers. Genetic susceptibility in Europe (Dr. R. Talamini) Ente capofila: IARC (Unit of Environmental Cancer Epidemiology), Lione, Francia

Agenzia Spaziale Europea. A novel system for in vitro detection of gravity effects on primary haemostasis. (Prof. L. De Marco) Ente capofila: CRO Aviano, Prof. L. De Marco

RAPPORTI CON IL MINISTERO DELLA SALUTE I rapporti con il Ministero della Salute si sono articolati tramite la partecipazione del Direttore Scientifico alle periodiche riunioni degli altri Direttori degli IRCCS e la preparazione delle documentazioni necessarie per l'acquisizione dei finanziamenti per la Ricerca Corrente e Finalizzata. Inoltre, il Direttore Scientifico è un membro della Commissione Oncologica Nazionale, nonché Esperto del Consiglio Superiore di Sanità.

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ALLEANZA CONTRO IL CANCRO L’Associazione Alleanza Contro il Cancro è stata fondata nel 2002 dai Commissari Straordinari dei sette Istituti oncologici nazionale IRCCS. Il Consiglio direttivo è formato dai sette Direttori Scientifici pro tempore. L’Associazione per conseguire la sua finalità principale, cioè quella di elevare il livello della ricerca oncologica biomedica italiana ha individuato dei progetti di ricerca in rete e ha disegnato un progetto informatico. Il progetto è stato definito e-ONCOLOGY ed è già stato riservato un dominio definito “e-oncology.it”. E’ stato unanimemente confermato che il portale è solo uno strumento che consentirà una più stretta collaborazione tra gli IRCCS oncologici italiani; si tratterà, quindi, di una porta virtuale, che darà accesso ad una vera realtà operativa. Il portale sarà strutturato in due aree: una pubblica, cui tutta la popolazione avrà accesso e che conterà informazioni utili a definire il ruolo le specifiche competenze di ciascun Istituto, e una privata riservata ai soli operatori istituzionali. Questa seconda area sarà a sua volta divisa in due parti: una dedicata alla gestione delle conoscenze, l’altra strutturata a supporto delle attività di ricerca di base e clinica collaborative. L'attività riguarderà all'inizio solo gli IRCCS Oncologici e, in tempo immediatamente successivo, sarà aperta anche agli IRCCS con diversa missione primaria che si occupano anche di oncologia (ad esempio gli IRCCS Pediatrici, Dermatologici etc.). Lo scopo di questa operazione è di fare in modo che e-ONCOLOGY diventi un punto d'incontro per istituire un raccordo organico tra tutti gli attori dell'oncologia nazionale, aperto alla collaborazione internazionale. PROGETTI APPROVATI NELL’AMBITO DI ALLEANZA CONTRO IL CANCRO Titolo Leader Ricercatori partecipanti 1 Studio multicentrico cooperativo

finalizzato alla verifica della fattibilità della metodica di radioterapia con intensità modulata del fascio anche con tecnica stereotassica, con particolare enfasi sulla sicurezza, adeguatezza della dose erogata ed alla ricaduta nel Servizio Sanitario Nazionale, anche attraverso interscambio e condivisione dei parametri di trattamento tra i vari centri

Aviano-CRO M. Trovò

Bari IO - A. Timurian Genova IST - V. Vitale Milano IEO - R. Orecchia Milano INT - P. Olmi Na Pascale - B. Morrica Roma IRE - G. Arcangeli

2 Progetto AZALEA: biblioteca virtuale in oncologia per pazienti, familiari e cittadini

Aviano-CRO I.Truccolo Roma-IRE G. Cognetti

Bari IO - M. De Lena Genova IST - A. Bogliolo Milano IEO - G. Della Porta Milano INT - A. Codonesu Na Pascale - A. Giudice

3 Il controllo di qualità nel laboratorio oncologico: e-oncology per lo sviluppo di linee guida di appropriatezza di utilizzo clinico e di CQ dei biomarcatori

Bari-IO A. Paradiso

Aviano CRO - L. De Marco Genova IST - W. Giaretti Milano IEO - M.T. Sandri Milano INT - M.G. Daidone Na Pascale - G. Beneduce Roma IRE - M. Mottolese, F. Guadagni

4 Standardizzazione della tecnica di biopsia del linfonodo sentinella nel carcinoma mammario

Milano-IEO U. Veronesi

Aviano CRO - E. Candiani Bari IO - F. Schittulli Genova IST - G. Canavese Milano INT - M. Greco Na Pascale - G. D’Aiuto Roma IRE - F. Di Filippo, C.L. Maini

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5 Organizzazione di un servizio di proteomica per la diagnosi molecolare dei tumori

Milano-IEO P.G. Pelicci Milano-INT M. Pierotti

Aviano CRO - M. Mazzucato, A. Gloghini, A. Colombatti

Bari IO - A. Paradiso Genova IST - A. Rubartelli Na Pascale - A. Budillon Roma IRE - A. Sacchi, F. Guadagni

6 TESEO (telepatologia e scannerizzazione degli Enti Oncologici Italiani): progetto per un collegamento via telematica fra dipartimenti di patologia degli IRCCS oncologici a scopo di consulenza diagnostica, attività didattica, controllo di qualità e riunioni di consenso

Milano-INT J. Rosai

Aviano CRO - A. Carbone Bari IO - G. Simone Genova IST - G. Nicolò Milano IEO - G. Viale Na Pascale - G. Botti Roma IRE - R. Perrone Donnorso

7 L’epidemiologia per l’informazione e l’educazione sanitaria. Progetto “I TUMORI IN ITALIA”, un sito di epidemiologia in e-oncology.it

Milano-INT A. Micheli

Aviano CRO - G. Vicario Bari IO - M. Quaranta Genova IST - M. Vercelli Milano IEO - P. Maisonneuve Na Pascale - M. Montella Roma IRE - E. Conti

8 START – stato dell’arte in oncologia

Milano-INT L. Licitra

Aviano CRO - U. Tirelli Bari IO - V. Lorusso Genova IST - P. Bruzzi Milano IEO - F. De Braud Na Pascale - V. R. Iaffaioli Roma IRE - C. Garufi

9 Rete Italiana Tumori Rari

Milano-INT P. Casali

Aviano CRO - S. Frustaci Bari IO - M. Guida Genova IST - P. Bruzzi Milano IEO - T. De Pas Na Pascale - N. Mozzillo Roma IRE - V. Ferraresi

10 Allestimento di una unità GLP/GMP per la produzione di sostanze biologicamente attive per trials clinici

Napoli-Pascale G. Castello

Aviano CRO - M. Maio Bari IO - A. Paradiso Genova IST - B. Parodi Milano IEO - M. Rescigno Milano INT - M. Pierotti Roma IRE - F. Guadagni

11 Classificazione molecolare per migliorare la diagnosi, prognosi e cura dei tumori (genomica)

Roma-IRE A. Sacchi

Aviano CRO - M. Boiocchi, V. Gattei

Bari IO - S. Tommasi Genova IST - R. Notaro Milano IEO - K. Helin Milano INT - M. Pierotti Na Pascale - G. Chiappetta

12 SOS Tumori – Numero verde telefonico e sito Internet

Genova-IST G. Morasso

Aviano CRO - M.A. Annunziata Bari IO - A.D. Colasanto Milano IEO - G. Della Porta Milano INT - I. Spagnoli Na Pascale - Armando Tripodi Roma IRE - Patrizia Pugliese

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13 Progetto OMERO (Oncotipo Mammario HER2 Overesprimente): studio sui carcinomi mammari HER2 positivi. Indirizzato alla impostazione di un percorso diagnostico terapeutico specifico per questo tipo di tumore

Milano-INT S. Menard

Aviano CRO - A. Carbone, A. Veronesi, A. Gloghini

Bari IO - A. Zito Milano IEO - G. Viale Genova IST - M. Venturini Na Pascale - F. Perrone Roma IRE - M. Mottolese, M. Milella

14 Progetto globale per la valutazione ed il miglioramento della QoL nei pazienti oncologici a lunga aspettativa di vita

Roma-IRE P. Pugliese, A.Fabi, A.Pietrangeli

Aviano CRO - P. Zotti, U. Tirelli

Bari IO - V. Lorusso Genova IST - A. Gottlieb Milano IEO - M. Intra Milano INT - M. Tamburini Na Pascale - F. De Falco

15 Network per l’analisi epidemiologica, etiopatogenetica ed economica-sanitaria della popolazione con tumore della tiroide e patologia tiroidea d’interesse neoplastico afferente agli IRCCS

Roma-IRE E. Conti Milano-INT E. Bombardieri

Aviano CRO - L. Barzan Bari IO - L. Grammatica Genova IST - G. Margarino Milano IEO - F. Chiesa Na Pascale - N. Mozzillo, A. Mastro

16 Studio osservazionale sui pazienti oncologici anziani

Milano-INT P. Olmi

Aviano CRO - M.G. Trovò U. Tirelli Bari IO - D. Galetta Genova IST - R. Rosso Milano IEO - F. Nolè Na Pascale - G. Comella Roma IRE - M. Rinaldi

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GIOTTO (GIST Optimal Treatment nd Therapy Outcome): studio osservazionale multicentrico sui GIST in tutte le fasi di malattia

Milano-INT P. Casali

Aviano CRO - S. Frustaci Bari IO - F. Giuliani Genova IST - P. Bruzzi Milano IEO - T. De Pas Na Pascale - N. Mozzillo Roma IRE - V. Ferrarese

18 Studio multicentrico sulla diagnosi precoce del carcinoma polmonare

Milano-INT U. Pastorino

Aviano CRO - S. Morassut - M. Cimitan

CENTRO DI BIOMEDICINA MOLECOLARE La ricerca biomedica, per l’uso che attualmente richiede di tecnologia avanzata, necessita di grandi investimenti e ampie collaborazioni interistituzionali. Per ogni centro di ricerca, dunque, la via obbligata da percorrere è quella della partnership con altri centri sia nazionali sia internazionali. In accordo a questa necessità, il Riferimento Oncologico di Aviano (CRO) ha avviato un Accordo con gli altri Enti di Ricerca internazionali e nazionali del Sistema Trieste e del Friuli Venezia Giulia ed è presente nel Consorzio per il Centro di Biomedicina Molecolare (CBM), fondato in associazione con l’Area Science Park di Trieste. AREA è un gestore di un Parco Scientifico Tecnologico, con sede principale a Trieste. Il parco è fortemente multidisciplinare con una decina di cluster tematici e uno spiccato carattere multiattore,

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dove multiattore vuol dire settore pubblico e privato, realtà nazionali e internazionali, un insieme di persone, ricercatori, imprenditori e rappresentanti di e da tutto il mondo. Il CBM è un consorzio pubblico-privato. Il pubblico è rappresentato da AREA e dal CRO di Aviano, - con un numero di quote maggiori rispetto agli altri -, il Burlo Garofolo, l’altro IRCCS regionale, la SISSA ed i centri già insediati in AREA. La parte pubblica si impegna a elevare l’eccellenza della ricerca presente, mentre quella privata a coinvolgere il mondo imprenditoriale e quello finanziario. Il Consorzio CBM ha, fra le principali finalità, quella di promuovere ricerche innovative nell’ambito biomolecolare, farmaceutico e nell’ambito dello sviluppo di strumentazioni biomedicali avanzate. L’obiettivo del Consorzio è portare i risultati della scienza direttamente sul mercato per produrre nuovi metodi diagnostici, nuovi farmaci, nuove cure, mettendo assieme la ricerca biomedica con la ricerca industriale, facendo sì che i prodotti dell’invenzione diventino ricchezza nazionale. Il Consorzio CBM ospiterà e gestirà grandi strumentazioni ad uso comune e laboratori, così come fornirà assistenza e consulenza per l’accesso e la gestione di finanziamenti per la ricerca. La grande sfida del CBM riguarda il trasferimento tecnologico: in altre parole, supportare il ricercatore affinché produca brevetti e diventi, ove possibile, ricercatoreimprenditore; attrarre aziende innovative del settore; creare spin-off della ricerca e far sì che tutto questo meccanismo – anche la ricerca stessa – funzioni e si alimenti. I temi del CBM già definiti sono: Oncologia molecolare; Neuroscienze; Cardiologia molecolare; Epatologia molecolare; Ematologia molecolare. Per l’oncologia molecolare, il Clinical driver sarà il CRO di Aviano, il quale metterà a disposizione degli altri Istituti del Consorzio programmi per la ricerca clinica e programmi di ricerca “traslazionale” ad alto potenziale di trasferibilità tecnologica. Il CRO di Aviano per il CBM renderà disponibili cinque gruppi di ricerca, una piattaforma tecnologica per proteomica e laboratori sperimentali dedicati alle attività di biomedicina molecolare. La Società è costituita da un Consiglio di Amministrazione composto da 5 membri, tra i quali il Commissario Straordinario del CRO di Aviano, da un Comitato Scientifico, di cui il Direttore Scientifico è componente, e dall’Assemblea dei Soci. ACCORDO PER IL COORDINAMENTO DEI CENTRI DI RICERCA NAZIONALI E INTERNAZIONALI PRESENTI A TRIESTE E NEL FRIULI VENEZIA GIULIA Nel corso del 2003 sono state poste le basi di una struttura di coordinamento degli Enti di ricerca nazionali ed internazionali (CER), aventi sede nella regione Friuli-Venezia Giulia. Ciascun Ente di ricerca mantiene, nei confronti della struttura di coordinamento, la propria autonomia organizzativa, contabile, amministrativa e funzionale così come definita dal proprio mandato o dalla propria legge istitutiva. Finalità del CER è di rafforzare e di integrare la capacità di azione dei Centri di ricerca presenti nella Regione Friuli Venezia Giulia, promuovendo maggiori sinergie tra gli stessi, aumentando il loro contributo allo sviluppo ed alla diffusione della scienza e della tecnologia, anche in considerazione della necessità di sostegno verso i paesi meno sviluppati; Gli obiettivi principali:

1 la realizzazione di una “International House” quale centro internazionale di accoglienza, formazione e interscambio culturale rivolto a scienziati affermati e giovani ricercatori;

2 l’aumento della mobilità internazionale nel settore scientifico e l’adozione di strategie e orientamenti comuni nel campo della formazione superiore;

3 la proposta di nuovi progetti di ricerca e l’individuazione delle fonti di finanziamento; 4 l’integrazione delle componenti del Coordinamento nella realizzazione di manifestazioni ed

eventi nazionali e internazionali di divulgazione tecnico-scientifica, di trasferimento tecnologico, di promozione e diffusione dell’innovazione;

5 il monitoraggio e la promozione dei risultati della ricerca con conseguente valorizzazione del potenziale scientifico, economico e di conoscenza presente nella Regione Friuli Venezia Giulia a fini economici e industriali, rafforzando il collegamento con la realtà produttiva della Regione, in particolare quella delle PMI ma anche a livello nazionale e internazionale;

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6 la diffusione e la valorizzazione della ricerca scientifica e dei relativi risultati all’interno della comunità scientifica nazionale e internazionale;

7 il rafforzamento del ruolo internazionale del “Sistema Trieste” e, più in generale, dei Centri della Regione Friuli Venezia Giulia anche attraverso un aumento del livello di collaborazione con le Organizzazioni e i Programmi delle Nazioni Unite, avvalendosi, in particolare, dell’esperienza e dei contatti delle istituzioni ICTP, TWAS- IAP, ICGEB, ICS, oltre che della “Fondazione Internazionale Trieste per il Progresso e la libertà della Scienza”;

8 un maggiore coordinamento con il G77, al fine di favorire un più efficace contributo allo sviluppo sostenibile dei paesi del sud del mondo, attraverso attività di studio, di formazione e di collaborazione con le istituzioni scientifiche di quei paesi.

9 una maggiore visibilità dei Centri di ricerca della Regione Friuli Venezia Giulia sia a livello nazionale che internazionale, anche attraverso mirati contatti con la stampa e i media radio-televisivi;

10 l’avvio dell’attività di ricerca in settori ancora poco sviluppati nella Regione Friuli Venezia Giulia;

11 la promozione di programmi di ricerca e di formazione focalizzati sulla “capacity building” sia a livello istituzionale che individuale, al fine di rafforzare la cooperazione scientifica nord-sud e sud-sud;

12 la collaborazione con il Ministero degli Affari Esteri, il Ministero dell’Istruzione, dell’Università e della Ricerca e con le altre amministrazioni italiane competenti, in occasione di importanti eventi di carattere scientifico o relativi a tematiche concernenti lo sviluppo;

Gli organi sono:

Presidente

Comitato Scientifico

Segretariato Esecutivo

Il Direttore Scientifico del CRO di Aviano fa parte del Comitato Scientifico. Gli Enti coinvolti nell’accordo sono: AREA Science Park CETA – Centro di Ecologia Teorica ed Applicata, Gorizia CIRMONT – Centro Internazionale di Ricerca per la Montagna, Amaro (UD) CISM – Centro Internazionale di Scienze Meccaniche di Udine CNR - ISM Istituto di Struttura della Materia CNR – ISMAR Istituto di Scienze Marine – Sezione di Trieste Consorzio per l’Incremento degli Studi e delle Ricerche dei Dipartimenti di Fisica dell’Università di Trieste CFI - Consorzio Friuli Innovazione, Udine CRESM – Centro Radioelettrico Sperimentale “Guglielmo Marconi” CRO – Centro di riferimento Oncologico di Aviano CSF - Centro Studi Fegato - Fondo per lo studio delle malattie del fegato ONLUS di Trieste Collegio Universitario per la Scienze “Luciano Fonda” – Onlus, Trieste EUROMED – Istituto Euromediterraneo del Friuli Venezia Giulia Fondazione “Callerio” - ONLUS Fondazione Internazionale Trieste per il Progresso e la Libertà delle Scienze INAF – Osservatorio Astronomico di Trieste

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INFM – Istituto Nazionale di Fisica della Materia - Laboratorio Nazionale TASC INFN - Istituto Nazionale di Fisica Nucleare - Sezione di Trieste IRCCS - Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico “Burlo Garofalo”, Trieste IRCCS – Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico “Eugenio Medea”, S. Vito al Tagliamento (Pn) ISDEE – Istituto di Studi e Documentazione sull’Europa Comunitaria ed Europa Orientale, Trieste ISIG – Istituto di Sociologia Internazionale di Gorizia Laboratorio di Luce di Sincrotrone ELETTRA della Società Sincrotrone Trieste ScpA (di interesse

nazionale) LBM - Laboratorio di Biologia Marina LNCIB - Laboratorio Nazionale del Consorzio Interuniversitario per le Biotecnologie OGS - Istituto Nazionale di Oceanografia e Geofisica Sperimentale Riserva Naturale Marina di Miramare SISSA - Scuola Internazionale Superiore di Studi Avanzati Università degli Studi di Trieste Università degli Studi di Udine

PROGETTO INTERREG III ITALIA – AUSTRIA Con Deliberazione della Giunta Regionale n°2576 del 29.8.2003 è stato approvato il progetto “Collaborazione internazionale per la cura del malato” chiamato “Programma di iniziativa comunitaria INTERREG IIIA Italia-Austria”. Il programma INTERREG III è una iniziativa della Commissione Europea per la promozione delle zone di confine e per il potenziamento della collaborazione all’interno dell’Europa e segue più indirizzi. Obiettivo generale dell’iniziativa è quello di assicurare che i confini nazionali non costituiscano un impedimento per lo sviluppo equilibrato e per l’integrazione dello spazio europeo. Scopo del progetto è la riduzione dei problemi esistenti nell’assistenza ai pazienti delle regioni confinanti al fine di ottenere una migliore collaborazione interregionale e con ciò un potenziamento produttivistico e la garanzia delle istituzioni sanitarie regionali coerentemente alla linea direttrice del programma INTERREG III dell’Unione Europea. Gli obiettivi del progetto sono: lo sfruttamento delle specializzazioni mediche all’interno della regione con il reciproco

smistamento di pazienti in ambiti predefiniti, il miglioramento della cooperazione medico-scientifica tra le regioni il miglioramento delle attività congiunte di aggiornamento. la predisposizione e sperimentazione di materiali informativi plurilingue per i pazienti la creazione di una piattaforma comune di informazioni le attività di pubbliche relazioni attraverso manifestazioni informative per i pazienti, medici e

terapeuti negli ospedali e fra i medici con ambulatorio la creazione di un collegamento dati allo scopo di una trasmissione in tempo reale dei referti fra gli

ospedali interessati nel rispetto della protezione dei dati la promozione dell’orientamento al paziente negli ospedali della regione turistica Alpe-Adria con

misure atte al miglioramento della comunicazione con pazienti alloglotti la predisposizione e sperimentazione di materiali informativi plurilingue per i pazienti

Il programma è gestito da un Gruppo di gestione di cui fa parte il Direttore Scientifico del CRO di Aviano, ed è costituito da Gruppi di lavoro, tra i quali citiamo: - Gruppo di lavoro “Linfologia”, referenti per il CRO A. Carbone, L. De Marco e M. Mazzucato - Gruppo di Lavoro “Analisi stato reale”, referente per il CRO E. Greatti - Gruppo di Lavoro “Orientamento al paziente e comunicazione”, referente per il CRO R. Biancat

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EDUCAZIONE CONTINUA IN MEDICINA In accordo con il fatto che il CRO annovera fra i suoi scopi istituzionali l’addestramento e la formazione permanente in oncologia, nonché l’insegnamento teorico pratico in collaborazione con le Università, è stato sviluppato il ruolo di “provider” che spetta all’Istituto nel programma ministeriale di “Educazione Continua in Medicina”. Nel 2003 sono stati assegnati, complessivamente n°357 crediti relativi a 39 eventi formativi e progetti formativi aziendali con destinatari multipli (medici, fisici, tecnici di laboratorio biomedico, tecnici di radiologia, infermieri, ecc.). Tra gli eventi più significativi si citano i “Seminari in oncologia”, “La comunicazione con il malato oncologico”, “Il ruolo dell’infermiere nel cambiamento: strumenti normativi, gestionali, relazionali”. Di seguito sono elencati gli eventi formativi / progetti formativi aziendali di cui l’Istituto è stato promotore. N° riferimento

Titolo Tipo evento

Crediti assegnati

28649 Convegno: Nuovi aspetti biologici e clinici nella terapia dell’HIV e dei tumori in HIV. V Riunione annuale (per medico, biologo, chimico, infermiere)

PFA 5

13735 Le diagnosi infermieristiche nel processo di assistenza (per infermiere)

PFA 11

13831 Seminari in oncologia del CRO di Aviano – periodo aprile-giugno (per medico, biologo, chimico, farmacista, psicologo, dietista)

PFA 6

14247 Metodologia della ricerca (per infermiere, tecnico di radiologia, tecnico di laboratorio)

PFA 29

50322 Il disagio in oncologia: strategie di prevenzione e trattamento (per medico, psicologo, infermiere, tecnico di radiologia, tecnico di laboratorio)

Evento formativo

4

15417 Seminari oncologia del CRO di Aviano – luglio (per medico, biologo, chimico, farmacista, psicologo, dietista)

PFA 5

56710 Le professioni sanitarie e il cambiamento: strategie di integrazione per la qualità del servizio (per medico, psicologo, assistente sanitario, dietista, tecnico di laboratorio, tecnico di radiologia, infermiere)

Evento formativo

7

15660 Il PRUO: uno strumento per la valutazione dell’appropriatezza dei ricoveri (per medico, infermiere)

PFA 11

63325 Follow-up delle lesioni precancerose e neoplastiche dell’apparato digerente: interazione tra lo specialista gastroenterologo e il Medico di medicina generale (per medico)

Evento formativo

3

63071 L’infermiere di fronte ai dilemmi etici: un metodo per l’analisi e la gestione dei conflitti etici all’interno del team (per infermiere)

Evento formativo

14

63017 Il ruolo dell’infermiere nel cambiamento: strumenti normativi, gestionali, relazionali (per infermiere)

Evento formativo

14

16534 La relazione con l’utente (per infermiere, tecnico di radiologia, tecnico di laboratorio)

PFA 27

17926 La comunicazione di cattive notizie in oncologia (per medico) PFA 17

15

69996 La gestione infermieristica degli accessi venosi centrali (per medico,

infermiere) Evento formativo

5

17925 La comunicazione con il malato oncologico (per medico)

PFA 22

17910 Seminari oncologia del CRO di Aviano – periodo settembre dicembre (per medico, biologo, chimico, farmacista, psicologo, dietista)

PFA 6

19203 Corso di formazione in management sanitario (per medico, biologo, chimico, fisico, farmacista, psicologo, dietista)

PFA 5

92129 Il dolore oncologico: diagnosi e trattamento per la qualità della vita (per medico, biologo, farmacista, psicologo, infermiere, tecnico di laboratorio, tecnico di radiologia)

Evento formativo

7

18803 La qualità degli interventi formativi finalizzata alle prestazioni e competenze delle professioni sanitarie (per medico, biologo, chimico, farmacista, psicologo)

PFA 17

18795 La relazione con il malato oncologico (per infermiere) PFA 13 RAPPORTI CON L'UNIVERSITA' DI UDINE A. Colombatti Professore Associato di Immunopatologia, Università degli Studi di

Udine. Insegnamenti presso la Scuola di Specializzazione in Oncologia dell'Università di Udine – Anno Accademico 2002-2003 Affidamento ai sensi dell’art.6, comma 2, Legge 502/92 M. Boiocchi Patologia molecolare diagnostica A. Carbone Diagnostica istocitopatologica M. Cimitan Radiobiologia L. De Marco Patologia clinica applicata P. De Paoli Microbiologia e microbiologia clinica S. Morassut Radiologia U. Tirelli Radioterapia oncologica M.G. Trovò Radioterapia A. Veronesi Oncologia clinica Docenza integrativa con contratto di diritto privato per la didattica integrativa A. De Paoli Radioterapia intraoperatoria – contratto nell’insegnamento di

Radioterapia V. Gattei Biotecnologie in emato-oncologia – contratto nell’insegnamento di

Metodologie molecolari in patologia clinica M. Roncadin Stadiazione e fattori prognostici nei tumori cerebrali – contratto

nell’insegnamento di Radioterapia Oncologica G. Toffoli Patologia molecolare dei linfomi – contratto nell’insegnamento di

Patologia molecolare diagnostica E. Vaccher La chemioterapia nella patologia oncologica genito-urinaria –

contratto nell’insegnamento di Urologia

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A. Viel Determinazione del rischio genetico di cancro – contratto nell’insegnamento di Metodologie molecolari in patologia clinica

Altri insegnamenti M.A. Annunziata Professore a contratto per l’insegnamento di “Aspetti psicologici di

disabilità conseguenti a patologie oncologiche” presso il corso di laurea in Fisioterapia, Facoltà di Medicina e Chirurgia dell’Università di Udine.

A. Carbone Docente per affidamento alla Scuola di Specializzazione in Anatomia Patologica, Facoltà di Medicina e Chirurgia.

M.T. Parpinel Titolare dell’insegnamento di Igiene della Nutrizione presso la Scuola di Specializzazione di Igiene e Medicina Preventiva dell’Università di Udine. Professore a contratto per l’insegnamento al Corso Integrato di Igiene e Nutrizione Umana della Facoltà di Agraria.

Professore a contratto per l’insegnamento del corso di “Vino e salute”, Corso di laurea triennale in Viticoltura ed Enologia dell’Università di Udine

Insegnamenti presso il Diploma Universitario per Infermiere dell'Università di Udine, sedi di Udine e Pordenone – Anno Accademico 2002-2003 A. Colombatti Presidente M.A. Annunziata, V. Attadia, V. Canzonieri, P. Del Ben, P. De Paoli, F. Fabiani, V. Gattei, M.G. Valentini, P. Spessotto RAPPORTI CON ALTRE UNIVERSITA’ M. Boiocchi Docente esterno, Dottorato di Ricerca in Oncologia XIX Ciclo,

Università degli Studi di Catania. R. Bortolus Professore a contratto per l’insegnamento di “Oncologia

Radioterapica” III-IV Anno per la Scuola di Specializzazione in Radioterapia dell’Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia.

A. Carbone Docente-responsabile dell’attività teorico-pratica degli specializzandi della Scuola di Specializzazione in Oncologia, Università degli Studi di Catania.

Docente esterno, Dottorato di Ricerca in Oncologia XIX Ciclo, Università degli Studi di Catania.

R. Dolcetti Professore a contratto per l’insegnamento del corso di “Patologia Molecolare” per la Scuola di Specializzazione in Oncologia dell’Università di Ferrara.

Docente al Corso di “Biotecnologie cellulari: aspetti biotecnologici di ematologia applicata”, Corso di Laurea in Scienze Biologiche dell’Università dell’Isubria.

M. Maio Adjunct Associate Professor of Microbiology and Immunology presso il New York Medical College, Valhalla, NY, USA.

G. Toffoli Insegnamento di “Farmacologia oncologica” per la Facoltà di Medicina e Chirurgia dell’Università degli Studi di Trieste.

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COLLEGAMENTI OPERATIVI CON ORGANIZZAZIONI E STRUTTURE SANITARIO-SCIENTIFICHE NAZIONALI ED INTERNAZIONALI Il CRO di Aviano ha importanti collegamenti operativi con l’Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro che ha approvato e finanziato, per il 2003, i seguenti sette progetti: Role of EMILINS in elastic fiber formation, neoangiogenesis and tumor spread.

Responsabile: A. Colombatti Retinoids as inhibitors of microenvironmental stimuli promoting the growth of B-cell

lymphomas. Responsabile: R. Dolcetti.

In vitro and in vivo models to identity prognostic factors in B-CLL and other lymphoproliferative disorders Responsabile: V. Gattei

Biological and immunotherapeutic potential of DNA hypometylation in human cutaneous melanoma.. Responsabile: M. Maio.

Role of hepatitic C virus (HCV) in the etiology of hepatocellular carcinoma (HCC) and non-Hodgkin’s lymphomas in Italy. Responsabile: R. Talamini

Incativation of BRCA1 gene in somatic tumour cell lines, effect on tumour progression and on drug sensitivity Responsabile: M. Santarosa

Elderly cancer patients: new strategy based on geriatric assessment and assessment-based therapeutic approach Responsabile: U. Tirelli

Identification of new genetic polymorphism of human carboxylesterase in the activation pathway of Irinotecan Responsabile: G. Toffoli

Altri collegamenti di rilievo sono in corso con: Ministero della Salute, U. Tirelli è membro della Commissione Nazionale AIDS. Lega Italiana per la Lotta Contro i Tumori, A. Carbone componente del Comitato Scientifico, componente del Coordinamento Regionale del Friuli Venezia Giulia, nonché Commissario della Sezione Provinciale di Trieste. Gruppo Oncologico Cooperativo del Nord-Est, Organizzazione Non Lucrativa di Utilità Sociale (GOCNE-ONLUS), G. Perlin, Presidente; A. Veronesi, Segretario e Tesoriere. L’Associazione Gruppo Oncologico Cooperativo del Nord-Est (G.O.C.N.E.), è sorta presso il Centro di Riferimento Oncologico di Aviano nel Febbraio 1986, con lo scopo di fornire un sistema organizzato di coordinamento tra gli oncologi operanti in quest'area geografica. L’Associazione G.O.C.N.E. ha acquisito, con l’entrata in vigore del D. Lgs 460/1997 e ufficialmente in data 28.09.1998 in presenza del Notaio Dott. Guido Bevilacqua, la natura giuridica e l’acronimo di O.N.L.U.S. (Organizzazione Non Lucrativa di Utilità Sociale). L’acquisizione della denominazione di O.N.L.U.S. vuole premiare fiscalmente l’utilità sociale in senso solidaristico, quale fattore di accentuazione del merito di operare senza fini di lucro, riscontrando un alto tasso di defiscalizzazione. I Soci Fondatori sono: A. Carbone, A. Veronesi, S. Franceschi, G. Cartei, E. Galligioni, S. Monfardini, G. Mustacchi, C. Rossi, M.G. Trovò, P. Zorat.

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Gli scopi statutari non si differenziano da quelli originariamente perseguiti sino ad ora con l’unica eccezione dell’inserimento dell’organizzazione di convegni, seminari, workshop sempre in campo oncologico. Organi della Associazione G.O.C.N.E. – O.N.L.U.S sono: - Il Presidente; - I Soci Fondatori che hanno partecipato insieme al Presidente all’atto costitutivo della

Associazione; - Il Consiglio Scientifico composto da Membri nominati dall’Assemblea e presieduto dal

Presidente, che si identifica con il Direttore Scientifico del C.R.O.; - Il Segretario, nominato dal Presidente; - Il Tesoriere, nominato dal Consiglio Scientifico; - Il Collegio dei Revisori composto tra tre Membri di provata capacità professionale. L’organo è

stato nominato nella seduta dei Soci Fondatori della Associazione G.O.C.N.E.-O.N.L.U.S. del 15.11.1999, ed è composto dal Dott. Roberto Bortolin, dal Rag. Dino Cozzarin e dall’Avv. Gian Caro Zucchiatti;

- L’Assemblea dei Membri composta da tutti i Membri componenti l’Associazione; L’attività scientifica consiste nella programmazione e conduzione di studi cooperativi volti ad esplorare aspetti controversi della diagnosi e terapia dei tumori e nell’organizzazione di iniziative scientifiche e culturali. I diversi Comitati di Patologia, già esistenti nella Associazione prima della trasformazione statutaria, hanno attivato numerosi studi, randomizzati e non, parte dei quali sono già stati chiusi, analizzati, presentati oralmente a diverse manifestazioni scientifiche oncologiche e pubblicati. Ministero degli Affari Esteri, G. Vicario consulente per il Progetto di cooperazione internazionale per l’istituzione e l’avvio del Registro Tumori Nazionale Libanese. Consiglio Nazionale delle Ricerche, A. Carbone membro del Consiglio Scientifico dell’Istituto di Bioimmagini e Fisiologia Molecolare - Milano Gruppo Italiano Cooperativo AIDS e Tumori (GICAT), U. Tirelli, Coordinatore. Vedi sezione dedicata. Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM), U. Tirelli, segretario del Consiglio Direttivo Regione Friuli Venezia Giulia. Gruppo ABO per l’Applicazione delle Tecnologie Biomediche in Oncologia, A. Carbone componente del Comitato di Garanti Società Italiana di Psico-Oncologia (SIPO), M.A. Annunziata, tesoriere del Consiglio Direttivo Nazionale e Coordinatore del Consiglio Direttivo Regionale della Sezione Friuli Venezia Giulia. Società Italiana di Chirurgia Oncologica (SICO), C. Rossi, componente del Consiglio Direttivo Nazionale. Agenzia Regionale della Sanità per il Registro Tumori, G. Vicario, responsabile del gruppo di lavoro. Comitato Tecnico Scientifico AIRC, R. Maestro, componente. Società Italiana di Cancerologia, R. Dolcetti componente del Consiglio Direttivo con funzioni di Tesoriere. Gruppo Regionale Diagnosi Precoce Melanoma Cutaneo, A. Veronesi, Segretario.

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Società Italiana di Cure Palliative (SICP), R. Bortolussi, componente del Consiglio Direttivo. Gruppo aperto di studio GAVeCeLT “Gli accessi venosi centrali a lungo termine”, M. De Cicco, componente del Consiglio Direttivo. Società Italiana Endoscopia Digestiva - Sezione Friuli-Venezia Giulia, R. Cannizzaro, Presidente. Società Italiana di Gastroenterologia, R. Cannizzaro, componente della Sezione oncologica. Accademia Multidisciplinare di Oncologia Digestiva, R, Cannizzaro, componente. Commissione Oncologica Nazionale – Associazione Italiana Gastroenterologi Ospedalieri, R. Cannizzaro, componente. Gruppo Italiano Tumori Colo-Rettali Ereditari, M. Fornasarig, componente. Società Triveneta di Chirurgia, C. Rossi componente del Consiglio Direttivo. Gruppo di Studio e Consenso “Basi scientifiche per la definizione di linee-guida in ambito clinico per i melanomi”, C. Rossi componente. Gruppo Regionale Diagnosi Precoce Melanoma Cutaneo, A. Veronesi, Segretario. Italian Trials in Medical Oncology, S. Frustaci, componente Intergruppo Melanoma Italiano (IMI), Area Diagnostico-Preventiva, M.A. Pizzichetta. Società Italiana Tumori, M. Maio componente del Comitato Tecnico Scientifico. Gruppo Italiano per lo Studio e la Terapia del Mesotelioma Maligno, M. Maio, componente. Associazione Italiana per lo studio delle familiarità ed ereditarietà dei tumori gastroenterici (AIFEG-ONLUS), A. Viel, Vice-Presidente. Associazione Italiana Diagnostica non Invasiva Dermatologica, M.A. Pizzichetta, Vice-Presidente.

Numerosi sono i collegamenti operativi instaurati da ricercatori del C.R.O. di Aviano con gli altri Istituti di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico Italiani di tipo Oncologico ed altri Istituti Scientifici, quali l'Istituto per la Ricerca Farmacologica "Mario Negri" di Milano. In particolare, il CRO partecipa all’Italian Sarcoma Group (ISG). Numerosi rapporti vengono anche intrattenuti con Università Italiane, tra cui Ancona, Bologna, Firenze, Milano, Modena, Napoli, Novara, Padova, Parma, Perugia, Piemonte Orientale-Vercelli, Pisa, Roma, Siena, Torino, Trieste, Verona, Udine. Altri rapporti sono tenuti con l'Istituto Superiore di Sanità su settori specifici, in particolare con il Centro Operativo AIDS, con il Gruppo di Studio della Sindrome da Stanchezza Cronica (CFS), con il Sistema Informativo Malattie Infettive e, sempre con l'Istituto Superiore di Sanità, con il Laboratorio di Virologia, per gli studi sulla terapia antiretrovirale. Inoltre, sono in atto collaborazioni l’Istituto Internazionale di Genetica e Biofisica del CNR di Napoli, con il Centro di Biotecnologie Avanzate di Genova e con l’Ospedale di Belluno. Il Centro di Riferimento Oncologico di Aviano è componente della Organization of the European Cancer Institutes (OECI). E’ componente, inoltre, della Union International Contre le Cancer (UICC).

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Per quanto attiene alle Organizzazioni Internazionali, numerosi ricercatori del C.R.O. partecipano attivamente a gruppi di studio, gruppi multicentrici di terapia o intrattengono relazioni su specifiche tematiche con ricercatori di molteplici università europee e nordamericane (Columbia University, MD Anderson Cancer Center-Houston, Vanderbilt-Ingram Cancer Center-Nashville, Rosewell Park Cancer Institute-Buffalo, Jefferson Medical College-Philadelphia, Cold Spring Harbor Laboratory-New York, Massachussets General Hospital-Boston, The Johns Hopkins Oncology Center-Baltimora, Ben Gurion University of the Negev-Israel, Università di Marburgo, Institut Bergonié, Università di Groeningen, The Royal Marsden Hospital and the Institute of Cancer Research, Centre Hospitalier Lyon Sud-Lione, Catholic University of Leuven-Lovanio, The Institute of Cancer Research-Londra, Università di Marburgo). Le principali organizzazioni internazionali con cui il C.R.O. collabora sono le seguenti: Organization of the European Cancer Institutes (OECI). Nell’ambito di questa organizzazione è stato costituito un gruppo europeo d’interesse economico denominato “European Economic Interest Group – Liaison Network for Cancer (EEIG-LINC)” avente per scopo l’informazione, la ricerca, la riabilitazione nel campo oncologico, ed in particolare l’anatomia patologica, la redazione di guidelines, la registrazione e la valutazione dei dati, la riduzione dei costi (cost-benefit), la ricerca pre-clinica e clinica (traslazionale), la telemedicina e la telematica, l’educazione e la comunicazione in oncologia. L’Istituto è componente fondatore di questo gruppo. European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). I seguenti medici sono membri attivi di vari gruppi cooperativi sotto l'egida dell'EORTC: A. Carbone, U. Tirelli, M.G. Trovò, Lymphoma Cooperative Group, Farmacokinetics and Metabolism project Group and AIDS and Tumor Study Group; M.G. Trovò, Lymphoma Cooperative Group e Radiotherapy Cooperative Group; V. Attadia, Leukemia Cooperative Group; M. Maio, Melanoma Cooperative Group; R. Sorio, New Drug Development Office, Early Clinical Studies Group, Gynecological Group; R. Cannizzaro, Gastrointestinal Study Group; V. Gattei, Theme Group Molecular Biology for Lymphomas. European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO), M.G. Trovò, componente della Commissione Europea. International Breast Cancer Study Group (IBCSG), Divisioni di Anatomia Patologica, Oncologia Chirurgica, Oncologia Radioterapica, Oncologia Medica C. A. Veronesi, componente del Foundation Council. D. Crivellari componente dello Scientific Committee. European Space Agency (ESA), A. Colombatti, componente del Life Sciences Working Group dello Space Station Utilization Panel. International Association for Research on Epstein-Barr Virus and Associated Diseases, R. Dolcetti, componente del Consiglio Direttivo Consensus Net Meeting on Dermatoscopy (CNMD), M.A. Pizzichetta, componente BOARDS EDITORIALI Fanno parte di boards editoriali i seguenti Ricercatori dell'Istituto: M.A. Annunziata “Giornale Italiano di Psico-Oncologia” D. Bernardi “Cancer and Aging” A. Carbone “Pathologica”

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“International Journal of Biological Markers” “The European Journal of Cancer” “The Journal of Experimental and Clinical Research” M. De Cicco “The Journal of Vascular Access” R. Maestro “Tumori” M. Maio “Seminars in Oncology” “Journal of Immunotherapy” “Women’s Oncology Reviews” “Journal of Translational Medicine” “Journal Experimental and Clinical Cancer Research” “Supportive and Palliativw Cancer Cancer” U. Tirelli “Hematological Oncology” “Journal of the Chronic Fatigue Syndrome” M.G. Trovò “Cancer Radiothérapie” A. Veronesi “Radiology and Oncology” “Supportive and Palliative Cancer Care” COLLEGAMENTI CON ASSOCIAZIONI VOLONTARISTICHE Numerose sono le Associazioni Volontaristiche con cui l’Istituto intrattiene collegamenti operativi importanti. Tra queste vi sono la Via di Natale, l’Associazione Italiana Leucemie (AIL) – Sezione di Treviso, l’Associazione Nazionale Guariti o Lungoviventi Oncologici (Angolo), l’Associazione Insieme, l’Associazione Nazionale Donne Operate al Seno (Andos), l’Associazione Alpha Dem, la Fondazione Biasotto, l’Associazione Volontari Italiani Sangue di Pordenone, l’Associazione Friulana Donatori di Sangue della Provincia di Udine, la Croce Rossa Italiana – Sottocomitato di Maniago, il Gruppo Autonomo Donatori di Sangue di Orsago. ATTIVITA' DEI COMITATI Comitato Tecnico Scientifico: Organo consultivo del Centro di Riferimento Oncologico è il Comitato Tecnico Scientifico (C.T.S.), la cui attività è regolata dall’art. 10 dello Statuto del C.R.O. Il Comitato Tecnico Scientifico del Centro di Riferimento Oncologico di Aviano è così costituito: - Direttore Scientifico: A. Carbone (Presidente); - Dirigenti di II° Livello in qualità di Membri di Diritto: M. Boiocchi, M..Cimitan, A. Colombatti,

M. De Cicco, L. De Marco, P. De Paoli, S. Franceschi, N. Meneguzzo, A. Menin, S. Morassut, C. Rossi, C. Scarabelli, U. Tirelli, M.G. Trovò, A. Veronesi;

- Direttore Sanitario: G. Del Ben; - Segretario Generale: F. Cadelli; - Direttore Scuola di Specialità – Oncologia: C.A. Beltrami; - Dirigenti Medici di I° Livello in qualità di Membri Eletti: G. Basaglia, G. Bertola, G. Boz, D.

Fantin, S. Frustaci, G. Giorda, R. .Lazzarini, M. Mazzucato (Segretario), G. Toffoli, M. Spina; - Personale Sanitario Laureato in qualità di Membri Eletti: R. Maestro, M. Quaia (Vice-Segretario); - Un rappresentante del Personale Tecnico e Sanitario non Laureato in qualità di Componente

Eletto: M. Pitton; - Osservatori esterni: E. Campagnutta, R.. Cannizzaro, - Invitati: R. Talamini e G. Vicario.

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Ricordiamo brevemente, nell’ordine cronologico delle Sedute, alcuni punti presi in esame e sviluppati ed approvati in seno alle riunioni CTS svoltesi nell’anno 2003: - Modalità di funzionamento interno del Dipartimento, 27.02.2003 - Regolamento per l’attività libero-professionale intramoenia del IRCCS Centro di Riferimento

Oncologico di Aviano, 4.08.2003. - Modifica della Dotazione Organica, Modifica del Regolamento Organico, 16.10.2003 - Individuazione dei componenti delle Commissioni di Concorso per quanto di competenza,

24.11.2003. - Piano Aziendale 2004, 22.12.2003. - Convenzioni da riattivare e/o avviare con Università italiane per attività didattica integrativa

nell’anno accademico 2003/2004: - Università degli Studi di Udine: Oncologia, Anatomia Patologica, Anestesia e Rianimazione,

Chirurgia Generale, Chirurgia Plastica, Patologia Clinica, Radiodiagnostica, Gastroenterologia, Ginecologia, Facoltà di Economia per Tirocinio Pratico, Facoltà di Scienze Matematiche per tirocinio, Facoltà di Lettere e Filosofia per tirocinio, Corso di Diploma per Operatore dei Beni Culturali

- Università degli Studi di Trieste: Ginecologia ed Ostetricia, Chirurgia Toracica, Dermatologia, Radiologia, Chirurgia Generale, Anestesia e Rianimazione, Scienze dell'Educazione per Tirocini formativi.

- Università degli Studi di Bologna: Tirocinio Pratico dei Laureati in Psicologia - Università degli Studi di Catania: Oncologia per Tirocinio per la formazione professionale - Università degli Studi di Catanzaro: Oncologia, Patologia Clinica - Università degli Studi di Ferrara: Oncologia - Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia: Radioterapia, Chirurgia Generale,

Ginecologia - Università degli Studi di Napoli: Malattie Infettive - Università degli Studi di Padova: Anatomia Patologica, Patologia Clinica, Biochimica e

Chimica Clinica, Facoltà di Psicologia per tirocinio pratico laureati, Facoltà di Lettere e Filosofia per tirocinio pratico laureati, Facoltà di Farmacia per tirocinio di formazione e orientamento laureati e laureandi

- Università degli Studi di Parma: Gastroenterologia, Corso di Laurea in Biotecnologie per Attività Didattiche Integrative, Dipartimento di Biologia Evolutiva e Funzionale per Collaborazione su Temi di Comune Interesse

- Protocolli di intesa tra C.R.O. e Università di Udine e Trieste per lo svolgimento di corsi di

Diploma Universitario del settore sanitario - Diploma Universitario di Infermiere Professionale - Diploma Universitario di Fisioterapista - Diploma Universitario di Tecnico Sanitario - Diploma Universitario di Tecnico Sanitario di Radiologia

Comitato Etico Nel 2003 il Comitato Etico è stato presieduto dal Prof. Luciano Padovese, Docente di Teologia Morale. Le nuove “Linee guida per l’istituzione ed il funzionamento dei Comitati Etici”, contenute nel Decreto Ministeriale 18 marzo 1998 hanno comportato alcuni cambiamenti anche nel Comitato Etico di Aviano. La sua composizione è stata ulteriormente arricchita dalla presenza di un nucleo di esperti in parte nuovo e comprendente alcune importanti competenze (oncologo, farmacologo, biostatistico, esperto in medicina legale, ecc.). Notevole è la rappresentanza di figure esterne all’Istituto.

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Nell’arco del 2003 il Comitato si è riunito in 3 sedute ed ha analizzato un totale di 34 protocolli. Dei protocolli sottoposti, 29 sono stati approvati, 1 è stato rigettato e 4 sono stati ritirati dallo sperimentatore. Inoltre, il comitato si è fatto sempre promotore di un’attiva e propositiva interazione con i ricercatori responsabili dei progetti per arrivare ad una miglior formulazione dei protocolli stessi ed evitare sovrapposizioni nell’ambito della patologia neoplastica osservata dal CRO di Aviano. La costante analisi critica dell’operato e la revisione dei protocolli presentati, nell’intero arco di attività, ha portato ad un approfondimento etico - scientifico della tematica della sperimentazione e rappresenta un bagaglio culturale ormai non trascurabile dell’Istituto.

COMPONENTI DEL COMITATO ETICO Prof. Don Luciano Padovese Presidente

Docente di Teologia Morale Presso la Facoltà di Teologia dell’Italia Settentrionale Sede di Padova

Dott. Marco Castelletto Capo-Settore Medico-legale della Azienda per i Servizi Sanitari n. 6 “Friuli Occidentale” di Pordenone

Dr. Maurizio D’Incalci Capo Dipartimento di Oncologia, Istituto per la Ricerca Farmacologica “Mario Negri”, Milano

Sig.ra Donata Hauser Irneri Presidente AIRC - Comitato Friuli-Venezia Giulia, Trieste Prof.ssa Franca Soldano Professore Associato di Statistica Medica, Università di

Medicina e Chirurgia, Udine Dott.ssa Gianna Milano Giornalista Scientifica Sig. Giuseppe Perlin Presidente, Associazione Nazionale Guariti O

Lungoviventi Oncologici (ANGOLO) c/o Pro Loco Aviano

Dr. Salvatore Tumolo Primario Oncologo Prof. Antonino Carbone Direttore Scientifico CRO Aviano Dr. Giovanni Del Ben Direttore Sanitario CRO Aviano UFFICIO DI SEGRETERIA Dr. Andrea Veronesi Dr. Renato Talamini (assistenza elaborazione dati) Sig.ra M.Elettra Gislon Il Direttore Scientifico si avvale, dal maggio 1999, della consulenza del “Comitato Interno per la Revisione dei Protocolli”, composto di personalità interne esperte nell’ambito della ricerca clinica. Tali esperti sono: M. Cimitan, A.M. Colussi, S. Frustaci, R. Lazzarini, M. Maio, R. Talamini e A. Veronesi. Commissione Aggiornamento E’ una delle Commissioni istituzionali ed ha il compito di predisporre il programma di aggiornamento obbligatorio sia intra che extramurale del personale strutturato dell’Istituto. Più specificamente la Commissione valuta le proposte presentate dai Direttori dei Dipartimenti relative al personale loro afferente sia in relazione alle finalità specifiche delle singole U.O. che in senso generale monitorando globalmente anche dal punto di vista numerico la partecipazione di personale ad uno stesso convegno.

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La Direzione Scientifica, la Direzione Sanitaria e la Direzione Amministrativa hanno a disposizione delle quote assegnate per provvedere a quanto di loro competenza specifica e più precisamente: La Direzione Scientifica, oltre a programmare iniziative per il proprio personale, predispone

l’attività scientifico-seminariale relativa alla ricerca pre-clinica e clinica rivolta prevalentemente al personale laureato;

La Direzione Sanitaria, oltre a programmare iniziative per il proprio personale, provvede a formare il personale del comparto (Infermieri, OTA ecc.) su temi attinenti l’attività sanitaria sia per migliorare e rendere più efficienti i servizi che in termini di qualità tenendo conto anche degli obiettivi regionali.

La Direzione Amministrativa predispone il programma per attività di formazione rivolte al miglioramento ed all’efficienza delle procedure amministrative nonché di informazione ed apprendimento delle novità legislative in materia.

La Commissione inoltre ha predisposto un Gruppo di lavoro, coordinato dal Direttore Scientifico, che si occupa della programmazione e strutturazione degli eventi formativi ECM, che vedono l’Istituto come “provider”. Detti eventi formativi trattano temi più generali, quali l’oncologia, le professioni sanitarie, la qualità dei servizi, il disagio in oncologia, l’appropriatezza dei ricoveri, la metodologia della ricerca, che sono rivolti a diverse figure professionali, o temi più specifici come la qualità nei laboratori, la il ruolo dell’Infermiere, la comunicazione con il malato oncologico, ecc. Compito del Gruppo è programmare e scegliere gli eventi e i temi trattati nel corso dell’anno in modo tale da fornire a ogni categoria o a più categorie contemporaneamente una adeguata formazione per rimanere al passo con i continui progressi della ricerca e per affrontare temi di particolare interesse per migliorare la qualità delle prestazioni e dei servizi.

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BIBLIOTECA SCIENTIFICA La relazione sull’attività della Biblioteca nel 2003 è suddivisa in sei parti: 1. Premessa 2. Attività della Biblioteca 2003: modalità e stato di raggiungimento degli obiettivi fissati per l’anno

2003 3. Breve analisi dei dati 4. Obiettivi per il 2004 5. Aggiornamento staff della Biblioteca 6. Membership Premessa Come ogni anno, l’appuntamento della Relazione Clinico-Scientifica è, allo stesso tempo, un’occasione di bilancio delle attività dell’anno appena trascorso, di autovalutazione e di programmazione per l’anno successivo. Le “parole chiave” che caratterizzano l’attività della Biblioteca nell’anno 2003 sono le seguenti:

1. Progettualità condivisa con altri Istituti di ricerca biomedica: Azalea e BiblioSan 2. Sperimentazione accesso a pacchetti di riviste online 3. Indagini di “qualità percepita” su: “Risorse e attività della Biblioteca Scientifica: utilità e

limiti” e “Gradimento del Punto di Informazione Oncologica”. 4. Intensificazione coinvolgimento del personale clinico-scientifico dell’Istituto nel settore

dell’informazione ai pazienti 5. Continuità ragionata dei servizi “core”

Intendiamo soffermarci sui punti salienti facendo riferimento, come di consueto, agli obiettivi specifici che ci eravamo posti per il 2003, presentandone modalità e stato di raggiungimento. Di seguito una tabella presenterà i dati relativi alle attività e alle risorse che costituiscono il “nocciolo duro” della Biblioteca, esaminati alla luce degli ultimi 5 anni. Obiettivi specifici Biblioteca Scientifica fissati per 2003/Stato di raggiungimento/Modalità Dei 10 obiettivi - di breve, medio e lungo termine – prefissati per il 2003, ci soffermeremo sui più rilevanti dal punto di vista dell’impiego profuso e dei livelli raggiunti. Progetto nazionale multicentrico collaborativo “Azalea Biblioteca digitale in oncologia” supportato da Alleanza contro il Cancro (ACC) – Ministero della Salute, coordinato dal CRO insieme all’IRE di Roma. Obiettivo di termine medio-lungo più che realizzato. Fatti salienti del 2003:

a. Riunione di Start up del progetto Azalea. Roma, Ministero della Salute, 6 marzo 2003; b. Pubblicazione del prodotto “Banca Dati Oncologica per malati e familiari” su CD ROM,

versione definitiva, con i proventi del “Premio 5 stelle”, Bologna 2002; presentazione al pubblico nell’ambito della Conferenza dei servizi di Area Vasta, Pordenone, marzo 2003 (versione prototipale già realizzata nel novembre 2002);

c. Attivati n. 2 contratti e 1 borsa di studio al CRO per l’implementazione del progetto che, da un punto di vista informatico, è una joint venture CRO-CBIM (quest’ultimo il Consorzio di Bioingegneria e Informatica Medica di Pavia è il partner tecnologico di ACC);

d. Realizzato export dal database “Banca Dati Oncologica per malati e familiari” su CD ROM: made in CRO - circa 900 records al Web con interfaccia di ricerca “user friendly”. Prima versione sperimentale di Azalea sul portale di ACC “e-oncology” a luglio 2003; aggiornamento ottobre 2003; contemporaneamente, analisi e disegno dei requisiti del nuovo software, il tutto utilizzando l’expertise e le risorse del CRO;

e. Realizzati n. 3 incontri di formazione ai partners del progetto: personale affiliato al CRO nel Team dei formatori

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f. Aggiornamento n. 29 schede sulla malattia presenti in Azalea - della serie “CROinforma”- da parte degli autori, specialisti del CRO – e produzione di n.5 nuove schede su argomenti non coperti in Azalea

g. Coinvolgimento dello Staff clinico-scientifico del CRO nel processo di valutazione di qualità del materiale recensito in Azalea.

Partecipazione al progetto ministeriale per la gestione condivisa delle risorse elettroniche a livello nazionale. Obiettivo di termine medio-lungo. La riunione formale di avvio di tale progetto, in cui la nostra Biblioteca è fortemente coinvolta, data 15 gennaio 2003, allorché il Ministero della Salute convoca a Roma i Direttori Scientifici e i Responsabili delle biblioteche dei 45 Enti di Ricerca biomedici italiani – 32 IRCCS più gli Istituti Zooprofilattici, ISPESL, ISS, Agenzia Sanitaria. – per avviare un processo di condivisione dei periodici scientifici su carta e online, banche dati ecc… posseduti dalle singole biblioteche. Entro la fine del 2003, il gruppo di lavoro ristretto costituito ad hoc realizza un catalogo collettivo dei periodici correnti posseduti dai vari Istituti , con il contributo di tutte le biblioteche coinvolte e una ricognizione sullo stato delle stesse, essenziale per una efficace cooperazione interbibliotecaria. Questo lavoro costituisce la base di partenza di un progetto di ricerca finalizzata BiblioSan, coordinato dall’Istituto “Policlinico San Matteo” di Pavia e dagli Istituti Zooprofilattici Sperimentali di Brescia, volto ad una effettiva condivisione di tutto il posseduto e all’avvio di uno scambio reciproco e gratuito. L’importanza di tale iniziativa nel panorama della sanità italiana è veramente notevole. E’ il Ministero stesso a farsi carico dell’istanza di migliorare le condizioni complessive di accesso alla letteratura biomedica per tutti i clinici, ricercatori e operatori del SSN a esplicito fondamento di una migliore pratica clinica, chiamando in campo, per fare ciò, le biblioteche e, in particolare, l’expertise e la competenza professionale degli esperti del trattamento e della gestione dell’informazione biomedica - i bibliotecari-documentalisti. E’ indubbio che esperienze forti di cooperazione quali il catalogo collettivo GIDIF, RBM – cui la nostra Biblioteca aderisce fin dalle origini (1987); SBBL, il Sistema Bibliotecario Biomedico Lombardo; il catalogo italiano online condiviso dei periodici (non solo biomedici) ACNP organizzato dall’Università di Bologna, le iniziative dell’associazione dei Bibliotecari Documentalisti del SSN, BDS, e altre ancora, abbiano avuto influenza sull’iniziativa ministeriale che ha l’obiettivo di estendersi, dopo il 2005, a tutte le biblioteche del SSN. Riorganizzazione del Document Delivery per una continuità sostenibile del servizio. Obiettivo di lungo temine, in forte relazione con variabili esterne, quindi soggetto a frequenti riorganizzazioni. Nel 2003, il servizio è stato sostenibile grazie al fatto che è diminuita la richiesta di articoli all’esterno in favore dei nostri utenti per l’aumento di disponibilità di risorse fulltext online (vedi tab.1). Con la sperimentazione dell’accesso all’intero pacchetto Elsevier attraverso il Consorzio Interuniversitario Cilea - 1800 riviste accessibili online – si è avuta la misura della “potenza” dell’accesso ma anche dei costi… Partecipazione al progetto “Banche dati SISR FVG” (Sistema Informativo Sanitario Regionale del Friuli Venezia Giulia) in collaborazione con Agenzia Regionale Sanità e l’INSIEL. Anche questo obiettivo, annuale e rinnovabile, è stato raggiunto, nel senso che si è potuto accedere al pacchetto acquisito in modalità condivisa delle banche dati su piattaforma OVID: Cochrane e della medicina basata sull’evidenza, infermieristica CINAHL e, ultima aggiunta, il pacchetto di riviste Lippincott. Questa modalità di accesso condiviso a livello regionale è molto utile ma sarebbe necessario coprisse molti più titoli. Regolamentazione della collaborazione con il Corso di Laurea in Infermieristica: obiettivo raggiunto per quanto riguarda la parte finanziaria. Di fatto è in costante aumento l’utilizzo delle risorse della nostra Biblioteca da parte degli studenti infermieri: n.66 articoli richiesti all’esterno per infermieri in formazione per tesi, tesine o per la realizzazione di lavori. Sono stati effettuati anche n. 3 corsi formali per gli studenti del corso di laurea in infermieristica di Pordenone oltre a parecchie “lezioni personalizzate” a studenti, masteristi o altri desiderosi di imparare ad utilizzare meglio le risorse bibliografiche. Ci pare importante sostenere lo

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sforzo di apprendimento e aggiornamento continuo di questa categoria di operatori sanitari, tanto importante per l’assistenza ai pazienti ma finora poco familiare con il mondo della ricerca.

Realizzazione sondaggio su “Efficacia dei corsi interni di alfabetizzazione informatica”. Tale obiettivo di breve termine è stato realizzato in senso più ampio. Si è deciso infatti di inserire l’argomento corsi fra gli items di un’indagine più ampia di tipo generale su “Risorse e Attività della Biblioteca Scientifica: utilità e limiti”. L’indagine aveva un duplice obiettivo: raccogliere pareri su risorse, prodotti e servizi offerti dalla Biblioteca al fine di ottenere

indicazioni concrete per concentrare gli sforzi nelle direzioni ritenute di maggior interesse per le varie tipologie di utenti informare le varie categorie di operatori dello staff dell’Istituto, non solo i ricercatori , su ciò che

la Biblioteca ha, fa e può fare per soddisfare le esigenze informative, di aggiornamento e di formazione continua di tutto il personale e sui vari progetti in atto.

Il questionario, anonimo, di circa 15 domande a risposta multipla, riguardava circa 10 diversi argomenti relativi a: risorse informative disponibili: libri, periodici, banche dati… conoscenza e qualità percepita di servizi e attività della Biblioteca: corsi effettuati, servizio di

richiesta e fornitura articoli, ricerche bibliografiche, Biblioteca per i pazienti, progetti in cui la Biblioteca è coinvolta (Azalea, BiblioSan, Banche dati SISR), spazi, budget impegnato…

E' stato distribuito a 450 operatori in servizio (di ruolo e non) su 596 dello staff dell’Istituto, appartenenti alle seguenti categorie: medici, biologi, infermieri, psicologi, tecnici di vario tipo, area e posizione, amministrativi, OTA. L’indagine è stata effettuata nel periodo estivo - luglio-agosto 2003 – coscienti che questo elemento, come altri, poteva costituire un “bias” per una ricerca rigorosa. Si è ritenuto tuttavia prioritario l’obiettivo di “diffusione della conoscenza” unito alla necessità di ottenere prima dell’autunno alcune risposte a specifici argomenti relativi ai periodici: titoli ritenuti poco utili, parere sui “pacchetti”, richieste di attivazione di nuovi titoli ecc… I questionari compilati raccolti – 136, pari al 30 % dell’universo - esprimono maggiormente il parere di alcune categorie rispetto ad altre: medici e biologi costituiscono il 48% del campione , anche se nella realtà essi rappresentano il 22% del personale dell’Istituto. Ma se a questo dato si aggiungono i numerosi feedback informali ricevuti da parte di utenti “non tradizionali”, si può ritenere raggiunto sia l’obiettivo di avere risposte pratiche rispetto ai singoli quesiti che quello di aver fatto maggiormente conoscere la Biblioteca e i suoi servizi. Non è questo il luogo per esaminare nel dettaglio i risultati che saranno consultabili a breve sul sito web dell’Istituto. Complessivamente emerge un’immagine di soddisfazione e di “empatia” che si può leggere anche dai suggerimenti e osservazioni. Indagine sul Gradimento del Punto di Informazione Oncologica – Biblioteca per i Pazienti. Obiettivo di breve-medio termine, finalmente realizzato. Ideata già in fase di avvio del progetto (1998) - perché si riteneva essenziale poter valutare il gradimento del servizio ricevuto da parte delle persone che lo avevano utilizzato, l’indagine è stata realizzata nella primavera 2003. Sono stati inviati 194 questionari anonimi tramite posta – con busta pre-affrancata - agli utenti che si erano rivolti al Punto di Informazione Oncologica del CRO dal febbraio 2002 al febbraio 2003, familiari e pazienti, selezionati in base a data di frequentazione del servizio (dagli utenti più recenti a scalare indietro nel tempo) e fase della malattia (sono stati esclusi i pazienti in progressione di malattia). Anche in questo caso 15 domande chiuse (alcune a risposta multipla) che riguardano la valutazione dell’utilità e qualità delle informazioni ricevute attraverso il materiale e la competenza del personale preposto. Non sarebbe corretto inferire l’opinione dei pazienti “tout court” dai dati ottenuti dall’elaborazione dei 113 questionari ricevuti - pari al 58% dell’universo. A rigore essi rappresentano i pareri di coloro che hanno accettato di compilare il questionario e restituirlo alla Biblioteca e sono pareri che esprimono una notevole soddisfazione complessiva (93%). Essi sono stati molto utili per qualificare il servizio utilizzato ormai da più di 400 persone all’anno, ognuna delle quali richiede informazioni supplementari su vari aspetti della malattia. Tali dati saranno oggetto di una pubblicazione specifica. Si è detto già dello stretto legame fra Biblioteca per i pazienti dell’Istituto e progetto Azalea di Alleanza Contro il Cancro: le richieste di informazioni di pazienti e familiari possono venire soddisfatte attraverso il materiale presente in Azalea e, su carta al Punto

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d’Informazione, o recuperato dopo una ricerca. Se non è già presente in Azalea, il nuovo materiale selezionato per rispondere agli utenti va ad alimentare la banca dati e diventa così disponibile per tutti. Se non si trova materiale adeguato in lingua italiana, si stimolano gli specialisti a produrne e, in questo, lo staff clinico-scientifico del CRO è impegnato in prima linea. Questo è il circuito virtuoso implementato e che si cerca di esportare anche agli altri Istituti coinvolti. Per quanto riguarda la gestione della parte di svago della Biblioteca per i pazienti, nel 2003 è stato portata a termine la stampa su carta del “Segnalibro: catalogo dei libri di svago per i pazienti al CRO”, e grazie ad una collaborazione efficace e continua con i Volontari, l’attività di promozione alla lettura ha ripreso la sua funzione accanto ad altre iniziative di tipo ricreazionale organizzate da varie entità. Partecipazione al Gruppo Cochrane d’Istituto per le Revisioni sistematiche. Obiettivo di termine medio-lungo realizzato. Si è costituito un gruppo coordinato dall’esperto Cochrane d’Istituto che ha prodotto un protocollo su “Interferon-alpha for therapy of follicular lymphoma” già pubblicato sul Cochrane Database of Systematic Reviews. Il prossimo passo è la realizzazione della review sistematica sull’argomento. Per quanto riguarda i restanti obiettivi che ci si era posti - implementazione database del materiale su Qualità, Sicurezza e Prevenzione disponibile in Istituto, svecchiamento patrimonio monografie scientifiche e realizzazione OPAC (creazione Comitato ad hoc); aggiornamento pagina Web della Biblioteca - essi sono stati messi in agenda per l’anno successivo. Tab 1. RISORSE INFORMATIVE/ATTIVITA’: Anno 2003 verso i precedenti 5 anni

Tipologia Risorse/Attività Aspetti degli indicatori 2003 2002 2001 2000 1999 Document delivery Articoli richiesti a esterni

Articoli spediti a esterni 567

1598 985

1995 979

2225 1234 2600

1247 2899

Periodici in abbonamento a) Print b) online (esclusi i free) c) print e ondine

250 150+1800

100

250 150

380 124

380 62

400 54

Basi Dati non gratuite a) biomediche b) infermieristiche, c) giuridiche, tecniche, fiscali

3 11 7

3 11 7

3 1 7

4 1 7

4 --- 7

Libri/Materiali a) Biomedici specialistici a) Infermieristici b) Tecnico-amministrativi c) Oncologici Divulgativi d) Di svago (Bibliobus)

3300 400 15

990 2200

3250 355 240 630

2100

3236 345 228 320

2023

3505 n.r. 210 315

1422

3350n.r. 145 300

1309Archivio Pubblicazioni d’Istituto

a) N. Pubblicazioni Trattate b) Tesi+ Lett.Sicurezza-Prev.

232 10

205 50

258

372 412 35

Segreteria Scuola di Specialità

Attività di segreteria Supporto videoconferenze

X X X X X

Qualche riflessione per quanto riguarda gli indicatori delle attività di routine: Il persistere della posizione di “creditore” del CRO nei confronti dell’esterno nel settore della

Fornitura/Richiesta di articoli, testimonia l’interesse rivestito dal suo patrimonio di risorse informative e la sua vocazione alla collaborazione consolidata dalla sua efficienza in tale settore; La gestione dell’archivio delle pubblicazioni d’Istituto gestito con Reference Manager - attività

“core” cui si è dato continuità, così come i vari output richiesti - nel corso del 2003 ha avuto una svolta: grazie alla disponibilità del personale e ai corsi di formazione effettuati, è diventata effettivamente attività condivisa con uno dei Dipartimenti dell’Istituto. Questo è un indicatore di maggior coinvolgimento dello Staff negli obiettivi istituzionali. Fondamentale e già consolidata la sinergia con la Segreteria Scientifica; La gestione degli acquisti di riviste, libri e basi dati senza intermediari, tramite utilizzo di carta

di credito quale metodo di pagamento aggiuntivo, è stata molto efficace e l’accesso unificato ai

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pacchetti di periodici elettronici tramite Cilea e Ovid/Dea ha mostrato tutta la sua “potenza” comportando una sensibile riduzione del ricorso al document delivery esterno. C’è un problema: i costi sono difficilmente sostenibili come singolo Istituto. L’unica soluzione è nei consorzi a livello regionale e nazionale.

In conclusione: mantenere e migliorare obiettivi così innovativi, come il progetto Azalea e tutto ciò che vi gira intorno, e contemporaneamente cercare di mantenere standards elevati nelle attività di routine, è una sfida non facile che presuppone, quale fattore essenziale, il consolidamento di expertise professionali specifiche dedicate ai vari settori. Obiettivi specifici per il 2004: 1. Coordinamento Azaleaweb, realizzazione di un convegno presso il CRO e partecipazione alle

attività volte alla realizzazione del portale del Ministero della Salute dedicato ai pazienti. 2. Validazione qualitativa del materiale informativo presente in Azalea da parte dello staff clinico-

scientifico del CRO 3. Realizzazione indagine sulla “Valutazione del materiale informativo” rivolta ai pazienti 4. Corsi ECM sulle risorse informative biomediche per tutti gli operatori dell’Istituto 5. Pagina Web della Biblioteca 6. Implementazione dell’archivio informatizzato “Letteratura Grigia dell’Istituto” sul sito web, a

supporto del processo di certificazione dell’Istituto come Provider della formazione 7. Partecipazione attiva al Progetto ministeriale di ricerca finalizzata BiblioSan, adesione al relativo

document delivery su Nilde/ACNP 8. Adesione al progetto regionale banche dati biomediche SISR 9. Partecipazione al Gruppo Cochrane d’Istituto per realizzazione revisione sistematica 10. Collaborazione con le Associazioni di Volontariato presenti in Istituto e con la Biblioteca Civica

di Aviano per la gestione della parte di svago della Biblioteca per i pazienti (rinnovo Convenzione con il Comune)

11. Implementazione di un processo di revisione continua della qualità del servizio basato sull’approccio EFQM (European Foundation of Quality Management)

Membership Biblioteca

- Associazione Italiana Biblioteche (AIB) - Gruppo Italiano Documentalisti Industria Farmaceutica, Ricerca Biomedica (GIDIF-RBM) - Bibliotecari Documentalisti in sanità (BDS) - Gruppo Cochrane Italiano

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ATTIVITA' DELLA DIREZIONE SANITARIA

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ATTIVITA' GENERALE

Personale clinico-scientifico: Direttore Sanitario: dr. G. Del Ben Dirigenti Psicologi 1° livello dott.ssa M.A. Annunziata, dott.ssa P. Zotti

IL DIRETTORE SANITARIO L’evoluzione organizzativa dell’Istituto è progredita con l’istituzione dei dipartimenti e con la ristrutturazione imposta dalle norme di riforma e dei contratti di lavoro. La funzione della Direzione Sanitaria si è quindi implementata in senso aziendalistico e della gestione per budget che ne è conseguita. Allo stesso tempo è stata mantenuta la visione dell’organizzazione come insieme di relazioni finalizzate alla produzione di prestazioni utili alla salute delle persone, costantemente improntate al rispetto dei valori della persona e del senso umano. In tale contesto si inserisce l’attività di promozione e valorizzazione della sicurezza e della protezione dei lavoratori e dei cittadini utenti nonché, anche in cooperazione con altre strutture sanitarie, della continuità assistenziale. La direzione sanitaria svolge attività di promozione e di coordinamento di iniziative mirate alla valorizzazione delle risorse umane e sviluppo delle competenze dei dipendenti di tutti i ruoli.

SEGRETERIA DELLA DIREZIONE SANITARIA

La segreteria collabora ed assiste il Direttore sanitario in tutte le sue attività e affianca, su mandato del Direttore, gli altri servizi ed uffici della Direzione. Oltre alla specifica attività svolge anche compiti di supporto amministrativo gestionale, espressamente demandati, a favore dell’organizzazione complessiva dell’Istituto (gestione della reperibilità del personale medico, tecnico-sanitario ed infermieristico, gestione dei turni di guardia medica, tenuta delle pratiche amministrative del personale esposto alle radiazioni ionizzanti, registrazione e controllo delle assenze del personale dell’area sanitaria con gestione delle visite

fiscali, gestione procedure per le autorizzazioni alla frequenza dei volontari, tirocinanti, stagisti e rilascio dei relativi certificati, certificazioni varie riguardanti gli ammalati assistiti nell’Istituto, registrazione su supporto informativo dei dati relativi ai progetti aziendali e regionali, gestione alloggi “Casa Via di Natale”, gestione delle pratiche amministrative relative agli obiettori di coscienza, gestione per la parte di competenza delle pratiche dell’attività libero professionale. La segreteria ha razionalizzato e ottimizzato le funzioni ad essa assegnate perseguendo soprattutto interventi di integrazione tra le varie componenti di Istituto. Segreteria dei Gruppi di lavoro: Gruppo PRUO; Commissione Infezioni Ospedaliere; Commissione Lesioni da Decubito; Gruppo Ospedale senza Dolore; Gruppo per la revisione della

documentazione infermieristica; Gruppo per l’accreditamento e qualità; Gruppo Liste di attesa; Gruppo per la riorganizzazione

dell’assistenza nel Dipartimento Chirurgico; Gruppo per le linee guida relative al

Catetere Venoso Centrale; Gruppo per le linee guida sul lavaggio

delle mani; Gruppo per le linee guida sulla

preparazione del paziente all’intervento chirurgico; Gruppo sicurezza e rischi lavorativi; Gruppo per la valutazione del rischio

biologico; Gruppo per la valorizzazione e sviluppo

delle professioni; Gruppo Nutrizione Artificiale Parenterale a domicilio.

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Ufficio di organizzazione gestione valutazione attività sanitaria. Tale ufficio nell’ambito della Direzione Sanitaria fornisce supporto alle unità operative sulla compilazione della SDO (ai fini dell’attribuzione dei DRG con attività di verifica, aggiornamento sul sistema di pagamento), coordina l’attività di monitoraggio e di verifica dell’appropriatezza sulle prestazioni sanitarie in regime di degenza ordinaria e di Day Hospital, fornisce supporto alla produzione di manuali di buona prassi operativa, supporta le altre attività operative coinvolte nella gestione delle liste di attesa, alla gestione della organizzazione di budget e alla verifica del raggiungimento degli obiettivi sanitari d’Istituto. Archivio e documentazione sanitaria L’archivio anche per l’anno 2003 ha sviluppato le funzioni collegate alla gestione della Cartella C.R.O. (raccolta e invio ai vari reparti) con la preparazione delle nuove cartelle, loro numerazione e l’inserimento risposte esami pazienti. Si è provveduto a rivedere le procedure utilizzate per il rilascio della copia della documentazione sanitaria e della cartella clinica alla luce anche della recente normativa sulla privacy. Nel 2003 è stata elevata la richiesta di rilascio della fotocopia di cartella clinica (per un totale di n. 3.810). I tempi di attesa per la consegna so sono ridotti (fino ad un massimo di 10 giorni) grazie all’efficienza raggiunta e garantita dagli addetti. In casi particolari il rilascio della copia autenticata avviene nella stessa giornata o nella giornata successiva alla richiesta.

SERVIZIO INFERMIERISTICO Il Servizio Infermieristico come è previsto dalla normativa Regionale e dal regolamento d’Istituto – coordina tutto il personale infermieristico e l’attività infermieristica nonché gli Operatori di supporto, gli ausiliari socio sanitari e il personale tecnico sanitario di appartenenza ai Servizi Sanitari. L’attività ordinaria svolta nel 2003 dal Servizio, in piena collaborazione col personale infermieristico e segretariale della Direzione

Sanitaria, dell’Ufficio Relazioni Col Pubblico, del S.P.P.A. è stata la seguente: Attività organizzativa Costante monitoraggio e rilevazione del fabbisogno di personale in base all’evoluzione delle attività dei singoli settori e dei relativi carichi di lavoro nonché alle linee dettate dal piano annuale; in particolare è stata svolta una indagine sulla complessità assistenziale i cui risultati sono stati presentati con poster alla “Vetrina della qualità” a Udine il 04.05.2004 presso l’Agenzia Regionale Sanità. Il Servizio si è inoltre occupato del monitoraggio del clima organizzativo e della motivazione del personale della vari unità operative ed ha messo in atto tutti i meccanismi operativi atti a superare gli eventi critici via via emergenti (mobilità del personale, formazione degli operatori e supporto ai Capo Sala in relazione all’alto turn-over di personale ausiliario e di supporto, gestione della conflittualità intra e intergruppo). Una particolare attenzione è stata diretta alla gestione delle risorse umane, soprattutto delle lavoratrici madri e di tutti gli altri lavoratori con limitazioni dell’idoneità lavorativa , con una ricerca delle soluzioni organizzative volte a tutelare la salute degli interessati. Inoltre il Servizio si è occupato del reclutamento ed inserimento di personale infermieristico straniero e del reclutamento di personale di supporto attraverso Agenzie di lavoro interinale o cooperative. Da un punto di vista organizzativo il Servizio ha collaborato con le Direzioni preposte per l’avvio del processo di dipartimentalizzazione e per l’apertura del reparto di malattie infettive. Attività progettuale La Responsabile del Servizio Infermieristico è la componente dei seguenti gruppo di lavoro con valenza istituzionale. a) Commissione per il controllo delle Lesioni

da Decubito, in cui è referente presso l’Agenzia Regionale Sanità.

b) Commissione per il controllo delle Infezioni Ospedaliere.

c) Gruppo per l’accreditamento e la qualità. d) Gruppo per l’Ospedale senza dolore. e) Gruppo rischi lavorativi. La Responsabile del Servizio Infermieristico collabora inoltre con il medico competente per

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progetti relativi al controllo dei rischi dei lavoratori e coordina i gruppi infermieristici che si occupano della costruzione e implementazione di Linee guida, procedure protocolli (catetere venoso centrale, lavaggio mani, preparazione del paziente all’intervento chirurgico, lettera di dimissione infermieristica). Inoltre il Servizio Infermieristico ha avviato con la collaborazione di due psicologhe e di un Tecnico di Laboratorio del Servizio Prevenzione Protezione Aziendale un progetto di riorganizzazione Dipartimentale attraverso l’analisi dei percorsi dei pazienti, del clima organizzativo e della qualità percepita. Il progetto è ancora in corso. Attività formativa Nel 2003 è stato affidato alla responsabilità del Servizio Infermieristico l’incarico di progettare, attuare e valutare i percorsi formativi del personale afferente alla Direzione Sanitaria. Pertanto il Servizio Infermieristico si è occupato di: Organizzare iniziative formative

all’interno dell’Istituto. Sono stati progettati percorsi formativi sia

nell’ambito del programma di Educazione Continua in Medicina in collaborazione con la Direzione Scientifica sia nell’ambito della prevenzione dei rischi (corsi in relazione al D.lgs. 626/94) in collaborazione con il SPPA. In particolare con il programma ECM in

Istituto si è privilegiata il momento formativo interno sia per creare “cultura organizzativa” sia per dare al personale un segnale di attenzione nell’ottica della motivazione e dello sviluppo professionale. Svolgere attività di docenza a favore di

alcune di queste iniziative in modo particolare nell’ambito della qualità e della deontologia ed etica professionale. Coordinare la formazione e le attività di

tutorato clinico dei tutor di 2° livello in relazione ai percorsi clinici degli studenti dei Corsi di Laurea delle Università del Friuli-Venezia-Giulia ed extra-regionali. Svolgere attività di docenza presso Corsi

di Laurea per Infermieri, presso Aziende Sanitarie e Ospedali del territorio, presso Master specialistici dell’area

infermieristica al fine di contribuire alla formazione del personale di assistenza. Svolgere attività di docenza presso il corso

O.S.S. gestito dall’Azienda Servizi Sanitari N. 6. Rappresentare all’esterno il CRO

attraverso altre iniziative di insegnamento ai Corsi e Convegni, in particolare sui temi della comunicazione in Azienda, della gestione delle risorse umane, della deontologia professionale.

La Responsabile del Servizio è anche referente dei rapporti con le Università: pertanto si occupa di stages e tirocini di studenti sia della facoltà di Medicina che di altre facoltà (scienze della Comunicazione, scienze della Educazione ecc.) in particolare per lo svolgimento della tesi di laurea.

UFFICI DI STAFF ALLA DIREZIONE SANITARIA

UFFICIO RELAZIONI CON IL

PUBBLICO Presupposti normativi L’U.R.P., istituito con decreto legislativo 3 febbraio 1993 n. 29, concernente la “Razionalizzazione dell’organizzazione delle Amministrazioni Pubbliche e la revisione della disciplina in materia di pubblico impiego”, rappresenta lo strumento attraverso il quale le Aziende Sanitarie ascoltano e comunicano con i loro diversi interlocutori: all’interno i dipendenti e tutto il personale convenzionato; all’esterno i cittadini-utenti dei Servizi, le altre Istituzioni Locali, Regionali e Nazionali, le Associazioni di Volontariato e di Tutela dei Diritti, la Stampa e gli organi di informazione locale, e gli altri sensori presenti nel contesto sociale. L’Ufficio Relazioni Pubbliche svolge le funzioni previste dalla Direttiva del presidente del Consiglio dei Ministri 27/1/1994 corollario del Decreto Legislativo 29/93 integrate dalle disposizioni concernenti la realizzazione della Carta dei Servizi. Attraverso l’attività dell’U.R.P., il C.R.O. trae indicazioni strategiche per impostare la propria organizzazione a tutti i livelli: centrale, dipartimentale e periferico.

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Finalità Le finalità dell’U.R.P. possono così sintetizzarsi: • attuazione del principio di trasparenza

amministrativa e diritto di accesso e informazione.

• Rilevazione sistematica dei bisogni e soddisfazione dell’utenza e collaborazione per l’implementazione della qualità dei servizi offerti.

• Proposta di ammodernamento delle strutture, semplificazione del linguaggio ed aggiornamento delle modalità di relazione con l’utenza.

• Promuovere l’immagine dell’Istituto presso le Aziende Sanitarie e tra l’utenza.

La gestione dell’Ufficio è dinamica e comprende la rilevazione delle criticità nonché l’attivazione sistematica di azioni correttive.

Attività dell’U.R.P. Le attività dell’Ufficio possono così sintetizzarsi: - Tutela; - Informazione (interna ed esterna); - Analisi della qualità percepita; - Gestione dell’accesso; - Formazione continua, a cascata, del

personale; - Marketing. In dettaglio: 1) L’U.R.P. è chiamato a realizzare: - la ricezione di osservazioni, opposizioni o

reclami di qualunque forma presentate dagli utenti;

- la risposta all’utente, su delega del legale rappresentante dell’azienda, per le segnalazioni che si presentano di prevedibile, univoca e certa definizione;

- la predisposizione de attività istruttoria, con richiesta di pareri e relazioni ai responsabili delle Unità Operative o Uffici interessati, e formulazione di pareri o proposte al Direttore Generale, per la definizione dei reclami che non si presentano di facile e immediata soluzione;

- l’attivazione delle procedure di riesame dei reclami da parte della Commissione Mista Conciliativa qualora l’utente si dichiari insoddisfatto della risposta ottenuta in prima istanza;

- la predisposizione della lettera di risposta all’utente sottoscritta dal legale rappresentante dell’Azienda.

- Informazione esterna: si intende con questo termine quella rivolta agli utenti attraverso l’attività di sportello improntata alla massima disponibilità alla comunicazione ed alla diffusione capillare della Carta dei Servizi, così come di altro materiale informativo inerente le attività aziendali.

- Informazione interna: è quella rivolta agli

operatori del C.R.O. perché attraverso una sempre maggiore circolarità delle informazioni conoscano le varie attività aziendali. A tal fine viene proposto oltre ad una capillare diffusione interna della Carta dei Servizi e delle norme inerenti doveri e diritti degli operatori, anche un più facile accesso alle normative ed alle relative modifiche. Organizza i corsi per tutti gli operatori a contatto, denominati “La relazione col pubblico”;

- Analisi della qualità percepita che viene

proposta attraverso la : - rilevazione del bisogno espresso, mediante

l’analisi della domanda e dei reclami pervenuti;

- rilevazione del bisogno inespresso, con l’ausilio di strumenti quali i questionari, le interviste, le rilevazioni statistiche, economiche e di valore sociale. Il gruppo, ai fini di una più efficace interpretazione dei dati raccolti propone l’apporto qualificato di figure professionali specifiche (psicologo, sociologo, statistico);

5) Gestione dell’accesso; 6) Formazione continua “a cascata” del

personale dedicato: in particolare per quanto attiene agli aspetti attinenti all’umanizzazione e al counseling sanitario.

7) Marketing: rilevazione del bisogno di programmi di

diagnosi e cura in campo neoplastico presso altre Aziende sanitarie; offerta di pacchetti diagnostici e/o

terapeutici.

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AREA PSICOLOGIA SANITARIA Dr.ssa Paola Zotti Attività svolte nel 2003 Attività clinica di valutazione e supporto

psicologico, rivolto ai malati, ai familiari, al personale sanitario, ai volontari dell'assistenza, agli operatori sociali dell'ospedale e del territorio Organizzazione ed attuazione del Progetto

aziendale ‘Intervento Psicologico Strutturato per prevenire ed ostacolare il Burnout nel Personale Infermieristico’ – incontri G.A.A.P. Attività in qualità di Membro Esperto con

specifica competenza in materia di Rischio Trasversale del Servizio di Prevenzione e Protezione del CRO per la tutela della sicurezza dei lavoratori. Attività in qualità di membro del gruppo di

lavoro Aziendale per il progetto ‘Ospedale senza Dolore’. Interventi psicologici specialistici come

membro delle équipe multi disciplinare del Comitato O.R.L., con Associazione Laringectomizzati PN, e di Terapia del Dolore e Cure Palliative. Direzione della pubblicazione, e

divulgazione, del Bollettino quindicinale che informa i degenti, ed i loro familiare, sulle attività che sono loro rivolte all'interno dell'Istituto Coordinamento di attività occupazionali

per i degenti – Gruppo di Animazione Sociale. Tutor dell'attività di Tirocinio Post-Laurea

in Psicologia per le Università di Padova e Trieste. Co-relatore in Tesi di Laurea in Psicologia

per l’Università di Padova. Partecipazione ad attività di studio e

ricerca dell'Istituto Responsabile dei progetti di ricerca su:

- Trattamenti per tumore capo-collo. Analisi della qualità di vita e stato psicologico in pazienti con tumore alla laringe .Comparazione tra due percorsi terapeutici

- Individuazione delle problematiche caregiving-correlate nel setting oncologico.

- Progetto globale per la valutazione ed il miglioramento della QoL nei pazienti oncologici a lunga aspettativa

di vita – Progetto di Alleanza Contro il Cancro.

Pubblicazioni - Rossi Ferrario S., Zotti A.M., Ippoliti M.,

Zotti P. Caregiving-related needs analysis: a proposed model reflecting current research and socio-political developments. Health & Social Care in the Community 2003, 11 (2), 103-110. I.F.00.722

Comunicazioni pubblicate su riviste non recensite - Zotti P. Emergenza di Comunità: legge

626/’94. Comportamento umano durante l’evento critico. Convegno Ordine degli Psicologi FVG ‘La psicologia per le emergenze’, Monfalcone UD, Atti congressuali <http://www.psicologi.fvg.it/allegati/emergenza/zotti.rtf (ultimo controllo 15.09.’03) 4 pg.

- Piani B., Zotti P., Mascarin M. Oncologia pediatrica: una modalità per parlare della malattia. Convegno Nazionale SIPO Catania, 2003 Atti congressuali : 50-51

- Zotti P., Del Ben G.. G.A.A.P.: Aiutare chi lavora con il paziente oncologico. Sviluppo di un progetto all’Istituto Nazionale Tumori CRO-Aviano. Convegno Nazionale SIPO Catania, 2003 Atti congressuali : 85-86

Partecipazione a Meeting in veste di ‘relatore invitato’ - Convegno “La Psicologia nelle

Emergenze: aspetti attuativi” Ordine degli Psicologi F.V.G. . Monfalcone (Go) 17 gennaio 2003

- Convegno “Qualità di vita ed equipe multidisciplinare: la nuova frontiera dell’oncologia”. Istituto Regina Elena Roma, 26 e 27 giugno 2003

Partecipazione a gruppi di lavoro nazionali ed internazionali - Consigli direttivi Regionale SICP –

Società Italiana Cure Palliative - Gruppo di Lavoro: Psicologia

dell’Emergenza - Ordine degli Psicologi FVG

- Gruppo di Lavoro: Progetto Qualità di vita, Alleanza contro il cancro, Istituto Regina Elena, Roma

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Attività didattica extramuraria - Corso di Formazione Volontari per

l’Assistenza Domiciliare, Assoc. ‘Lotta contro i tumori R. e P. Fiorot’ Codognè (TV), 11 e 18 marzo 2003

- Corso di Base nelle Cure Palliative per Operatori Sanitari, A.S.S. n. 4 “Medio Friuli” UD e S.I.C.P. S. Daniele del Friuli (UD) 25 marzo, 8 aprile, 15 aprile 2003

- Corso di Formazione per Volontari, AULSS n.10 Portogruaro (VE), maggio 2003

- Conferenze Guardare alla morte per aiutare la vita, Associazione Una Mano per Vivere Latisana (UD) 29 maggio 2003

- Corso di Base nelle Cure Palliative per Operatori Sanitari, A.S.S. n. 5 “Bassa Friulana” e S.I.C.P. Palmanova (UD) 9 settembre, 30 settembre, 6 ottobre 2003

- ‘Psicologia dell’emergenza. Stress e Calamità’ Provincia di Pordenone, Servizio Protezione Civile. Sedi Università della Terza Età di Cordenons, Montereale Valc., Maniago, 28 novembre, 10 dicembre, 12 dicembre 2003.

Dott.ssa Maria Antonietta Annunziata

Collegamenti Operativi • Gruppo di Lavoro degli IRCCS in

Psiconcologia • Società Italiana di Psico-Oncologia

(S.I.P.O.), tesoriere dei Consiglio Direttivo Nazionale

• Società Italiana di Psico-Oncologia (S.I.P.O.) Sezione Friuli Venezia-Giulia, Coordinatore del Consiglio Direttivo Regionale.

Boards Editoriali Giornale Italiano di Psico-Oncologia, componente del Comitato di Redazione Pubblicazioni e Comunicazioni - M. A Annunziata, A Burigo, D. Rossi, T.

Berg, C. Rossi, G. Del Ben. Il Gruppo come intervento di supporto psicologico precoce. Un'esperienza con donne operate di cancro alla mammella Giornale Italiano di Psiconcologia, 5, 2-7, 2003.

- M. A. Amunziata, A Burigo, G. Del Ben. Il paziente oncologico ospedalizzato: disagio psicologico e bisogni. http://psicosoma.it

Comunicazioni recensite M. A Annunziata, A. Burigo, T. Furlan, A. Veronesi, E. Bidoli, C. Rossi, U. Tirelli, M. Trovò, G. Del Ben. Correlation between needs and psychological distress in oncological inpatients.Annals of Oncology 2003, volume 14, Supplement 4, E29. Partecipazione a meetings nazionali e internazionali in veste di "relatore invitato" o moderatore" • "Aspetti generali della comunicazione e

dell'informazione al paziente oncologico" Meeting Oncologico 2003 - La comunicazione e la relazione con il paziente oncologico. Rovigo, 20 marzo.

• Workshop "La formazione alla comunicazione" nell'ambito del Meeting oncologico 2003 - La comunicazione e la relazione con il paziente. Rovigo, 21 marzo.

• Il paziente ospedalizzato: disagio psicologico e bisogni". Il disagio in Oncologia: strategie di prevenzione e trattamento. Centro di Riferimento Oncologico - Aviano, 21 maggio.

• "Informazione e Comunicazione: trasmissione di informazioni, comunicazione tecnica ed emotiva, comunicazione e fasi di malattia”. Corso di Formazione in Psiconcologia Presidio Ospedaliero Centrale Taranto, 21 piaggio.

• Corso di formazione per il Personale del comparso: "La relazione con l'Utente". Centro di Riferimento Oncologico Aviano, settembre.

• "Dinamiche psicologiche e processo di cambiamento corporeo nello stato di malattia”. Vlll° Convegno Nazionale S.I.P.O., Acireale, 7-11 ottobre 2003.

• "Gli interrogativi esistenziali". Vlll° Convegno Nazionale S.I.P.O., Acireale, 7-11 ottobre 2003.

• Corso di formazione per medici: "La comunicazione con il malato oncologico". Centro di Riferimento Oncologico Aviano, novembre-dicembre.

• Corso di formazione per medici: "La comunicazione di cattive notizie" Centro di Riferimento Oncologico Aviano, dicembre.

• Corso di formazione per infermieri: "La relazione con il paziente oncologico"

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Centro di Riferimento Oncologico Aviano, dicembre.

• "Il ruolo della psicologia". Corso di Aggiornamento, Azienda per i Servizi Sanitari n.2 "Isontina". Gorizia, 4 dicembre 2003.

• "La comunicazione in oncologia”. Corso di Formazione per operatori sanitari. Azienda per i Servizi Sanitari n.2 "Isontina". Monfalcone, 15 dicembre.

• ANDOS Comitato di Pordenone, 6 marzo, 9 giugno, 12 novembre, 17 dicembre.

Partecipazione a gruppi di lavoro nazionali ed internazionali Partecipazione al Consiglio Direttivo Nazionale della Società Italiana di Psico-Oncologia (SIPO): 17 gennaio, 6 agosto, 10 ottobre. Altre Attività Didattiche Universitarie • Professore a contratto per l'insegnamento

di "Aspetti psicologici di disabilità conseguenti a patologie oncologiche" presso il Corso di Laurea in Fisioterapia, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università degli Studi di Udine.

• Professore a contratto per l'insegnamento di "Psicologia Clinica" presso il Corso di Laurea in Infermieristica, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università degli Studi dì Udine, sede di Udine, sede di Pordenone.

SERVIZIO DI PREVENZIONE E PROTEZIONE AZIENDALE

Nell’attività per quanto di competenza del Servizio di Prevenzione e Protezione Aziendale (S.P.P.A.) per l’anno 2003, ha visto il raggiungimento degli obiettivi prefissati a livello di piano aziendale o in linea con la mission Istituzionale e cioè: 1. Coinvolgimento di tutto il personale nel

piano di formazione sui rischi specifici presenti in Istituto;

2. Rivalutazione rischio: Chimico (Dlgs. 25/02) e Antiblastico, ed attivazione della rivalutazione del rischio biologico;

3. Miglioramento nel supporto alle varie Strutture Operative nella risoluzione di problemi organizzativi e gestionali

riguardanti la sicurezza dei luoghi di lavoro: Dispositivi di Protezione Individuale, Dispositivi di Sicurezza (cappe

chimiche e biologiche) Sopralluoghi.

4. Partecipazione a ricerche regionali e nazionali e collaborazione con strutture regionali: Agenzia Regionale della Sanità, Aziende Sanitarie

Per lavori di interesse comune a livello regionale:

Analisi Infortuni, Rischio biologico, Rischio chimico, Movimentazione dei carichi.

Inoltre è continuata la collaborazione a livello nazionale con ISPESL.

Punto 1 Formazione Collaborazione con INAIL: Utilizzando il Finanziamento ottenuto con il progetto INAIL, il tutto è stato disposto formalmente con la delibera n°64 febbraio 2002, nell’anno 2003 si sono svolti i seguenti corsi: Rischio biologico

Persone da formare con rischio specifico 395 Persone Formate 383 risultato dell’intervento pari al 97% Con settembre 2004 si concluderà il corso ECM per un primo gruppo di 80 professionisti dell’Istituto soggetti al rischio specifico dell’area clinica e area diagnostica – ricerca Rischio chimico (comprendendo i vari

sottogruppi: gas anestetici, antiblastici, agenti chimici pericolosi);

Persone da formare con rischio specifico 247 Persone Formate 210 risultato dell’intervento pari al 92% Con i primi mesi del 2004 si sono attivati incontri informativi/ formativi con sessioni specifiche all’interno delle singole S.O. Rischio antinfortunistico;

Persone da formare 33 Persone Formate 33 risultato dell’intervento pari al 100% Rischio da Movimentazione dei Carichi;

Persone da formare 221

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Persone Formate 203 risultato dell’intervento pari al 92% Nel numero totale delle persone formate, 16 persone non hanno svolto la parte pratica si programmeranno nell’anno 2004 riprenderanno gli incontri formativi per la completa formazione per i dipendenti soggetti al rischio specifico proponendo i crediti ECM. Rischio da Raggi Ionizzanti,

Persone da formare 62 Persone Formate 40 risultato dell’intervento pari al 65% A fine 2003 si sono attivati incontri informativi tra i vari Dipartimenti soggetti alla manipolazione di sostanze radioattive. Rischio da utilizzo di Video terminali.

Persone interessate alla formazione n°120 Persone effettivamente formate n°110 risultato dell’intervento: 92% Nel corso del 2004 si attiveranno percorsi formativi per il personale non ancora formato e per il personale neoassunto. Punto 2 Rivalutazione E’ stata effettuata la rivalutazione del rischio chimico alla luce del decreto Legs.vo 25/02 e del Rischio Antiblastico E’ stata effettuata la completa attivazione Unità Farmaci Antiblastici per la centralizzazione della diluizione dei farmaci chemioterapici, in conformità al DM 5 agosto ’99 e linee guida regionali delibera n°50 febbraio 2002: Completamento ed attivazione della

struttura, Individuazione del responsabile; Individuazione dei preposti; Individuazione e formazione del personale Monitoraggio biologico degli esposti.

E’ stato effettuato il completamento della rivalutazione a seguito delle modifiche procedurali di cui sopra del rischio Antiblastico in Istituto, la fase successiva (che è proseguita nei primi mesi dell’anno 2004) è stata la condivisione dell’elaborato agli esperti per eventuali aggiunte e/o correzioni in merito a quanto descritto, soprattutto per le fasi operative della “somministrazione”. La Progettazione della rivalutazione del rischio biologico in Istituto, ha visto il Servizio

coinvolto nel gruppo di lavoro costituito in Agenzia Regionale per stabilire i parametri e gli strumenti di valutazione più idonei per una più omogenea raccolta dei dati sensibili per la rivalutazione del rischio, nel dicembre del 2003, iniziando dal Dipartimento Chirurgico e coinvolgendo nella fase di raccolta dati lo stesso personale del Dipartimento si è provveduto ad attivare tale rilevazione che proseguirà sviluppando principalmente l’attività nell’anno 2004. Punto 3 Attività di supporto Consolidamento del rinnovo ed adeguamento di tutti i D.P.I. (guanti, dispositivi di protezione occhi e viso, dispositivi di protezione vie respiratorie, indumenti di protezione, calzature, solventi, ecc.), stabilendo le caratteristiche tecniche dei DPI , per la stesura dei capitolati di gara, avvio delle gare per l’acquisto, e partecipazione alle commissioni tecniche di valutazione. Si è anche aggiornato il protocollo per la gestione ed acquisizione dei DPI da parte dei reparti, con la relativa modulistica. Personale del SPPA ha partecipato e tuttora impegnato nel gruppo di lavoro per la riorganizzazione del percorso paziente all’interno del Dipartimento Chirurgico. Partecipazione ai progetti di ristrutturazione e di ammodernamento delle aree e della tecnologia all’interno dei Dipartimenti e delle singole realtà Operative. Si è partecipato alle commissioni tecniche dove ci fosse un coinvolgimento tecnico nei riguardi della sicurezza e prevenzione. Di particolare riguardo è stata l’azione aziendale di sostituzione di 13 cappe di sicurezza (11 biologiche e 2 chimiche). Punto 4 Partecipazione a ricerche finalizzate Il SPPA, ha partecipato ad un bando di ricerca finanziato con contributo modale da parte dell’ISPESL per il miglioramento della sicurezza nei laboratori della S.O. di Anatomia Patologica. Tale progetto è stato finanziato per un totale di €40.000,00 in due anni, che coinvolgerà il personale del servizio per l’anno 2004 e 2005 a tale attività.

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UFFICIO SORVEGLIANZA SANITARIA DEL PERSONALE

L’Ufficio sorveglianza sanitaria supporta l’attività del medico competente e del medico autorizzato nelle visite preventive e periodiche, programma (con esecuzione diretta) interventi di immunoprofilassi vaccinale (antiepatite B, antitubercolare, antitetanica, antinfluenzale), supporta l’attività del medico competente negli infortuni e garantisce la tutela e l’aggiornamento dei registri per conto del Servizio di Prevenzione e Protezione. Secondo protocollo regionale per i videoterminalisti attua lo screening con Ergovision, e le Audiometrie per gli esposti a rumore, il tutto sempre a supporto delle visite mediche preventive e periodiche. Partecipa ai gruppi di lavoro presso l’Agenzia Regionale della Sanità per rilevazioni e criticità sui programmi Epi/Info (infortuni, incidenti, malattie professionali). Il Medico competente nel corso dell’anno ha visitato 466 dipendenti e il medico autorizzato ha sottoposto a visita complessivamente n. 99

UFFICIO ACCREDITAMENTO E QUALITA'

L’impegno dell’ufficio Accreditamento Qualità nell’anno 2003 è stato concentrato in attività di supporto ai vari servizi e Strutture dell’Istituto nella implementazione di obiettivi dettati dal piano strategico aziendale di seguito descritti: Collaborazione con il Dipartimento di

Radioterapia Metabolica per l’ottenimento della certificazione normativa UNI EN ISO 9001 : 2000; Collaborazione con esperti dell’ISPESL

per la stesura delle procedure di valutazione dei Dispositivi di Protezione collettiva e individuale e redazione del capitolato tecnico per la gara d’acquisto dei Dispostivi di protezione individuali ed analisi valutativa degli stessi dispositivi: già acquisiti e in fase di acquisizione; Collaborazione con il Dipartimento di

Diagnostica di laboratorio e per Immagini per la scelta e progettazione del sistema di gestione della qualità nelle S.O. afferenti al Dipartimento;

Consulenza con i referenti di progetto di ACC nell’implementazione di sistemi di gestione della qualità; Partecipazione al gruppo di lavoro per

l’analisi e la riprogettazione delle procedure inerenti il percorso paziente all’interno del Dipartimento chirurgico; Organizzazione e gestione dei corsi di

formazione sui rischi lavorativi per i dipendenti dell’istituto nel progetto formativo finanziato dall’INAIL; Supporto alla realizzazione e gestione

dello stand di ACC per il Forum Sanità 2003 a Cernobbio; Partecipazione con il SPPA alle

rivalutazioni dei rischi Antiblastico, Biologico e Chimico; Collaborazione con il Servizio di

Sorveglianza Sanitaria per i sopralluoghi dei luoghi di lavoro ai sensi del D.Lgs. 626/94 e alle conformità richieste dal DPR 14 Gennaio 1997 e dall’Accreditamento Regionale.

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ATTIVITA' DELLA DIREZIONE AMMINISTRATIVA

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L’attività della Direzione Amministrativa del CRO, la cui struttura organizzativa è quella sottodelineata, è stata caratterizzata, nell’anno 2003, da numerose novità sia

sotto l’aspetto organizzativo che tecnologico.

Commissario Straordinario

Direttore Amministrativo/

Segretario Generale Sig. F. Cadelli

Legenda

Dipartimento Dipartimento

Amministrativo Dr.ssa L. Menegoz

Unità operative complesse

S.O.

Tecnologie ed Investimenti

S.O. Programmazione e Controllo S.O.

Politiche del Personale S.O.

Controllo di Gestione

Direttore Dr. E. Gortanutti Dr.ssa L. Menegoz Sig. F. Cadelli

Dirigenti B1

Ufficio Provve

ditorato-Economato

Ufficio Tecnico

Ufficio Economico-Finanziario

Ufficio Affari

Generali e Legali

Ufficio Stato

Giuridico

Ufficio Contabilità

del Personale

Servizio Sistema Informativo Informatico

Servizio di

Prevenzione e Protezione

Dirigenti C

Nel corso del 2003 sono state apportate alcune modifiche ed integrazioni alla nuova struttura organizzativa dell’istituto approvata con deliberazione n. 107 del 12/4/2002 integrata con la deliberazione n. 164 in data 10/6/2002.

In particolare:

a) con deliberazione n. 247 in data 13/11/2003 si è proceduto alla modifica della dotazione organica mediante l’istituzione e contestuale soppressione di posti dirigenziali;

b) con deliberazione n. 257 del 02/12/2003 avente ad oggetto “Deliberazioni n. 107 e n. 164 anno 2002 aventi per oggetto la ridefinizione dell’organizzazione dell’Istituto, individuazione degli incarichi

dirigenziali e della relativa disciplina di conferimento. Modifica ed integrazione” sono state apportate alcune modifiche di denominazione alle strutture semplici in conseguenza di intervenuti sviluppi clinico-scientifici e di nuovi orientamenti in ambito assistenziale;

c) con deliberazione n. 260 in data 10.12.2003 avente ad oggetto “Deliberazioni n. 124 e n. 125 del 26/4/2002, e n. 154 del 30/05/2002. Integrazione.” sono state infine approvate le declaratorie delle funzioni, di cui agli atti di organizzazione aziendale, per le Strutture Semplici dipartimentali, e/o per le Strutture Semplici di Struttura Complessa.

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Con deliberazione commissariale n. 61 in data 10/03/2003 sono state approvate le modalità di funzionamento dei dipartimenti dell’Istituto.

Il processo di budget è stato avviato successivamente all’adozione della succitata delibera n. 61 del 10/03/2003.

Il percorso di budget anno 2003 ha recepito quindi la nuova struttura organizzativa e ha visto coinvolte le nuove strutture operative così come ridefinite con deliberazioni n. 107, 164/2002 e 257/2003 e più precisamente i dipartimenti, le strutture operative complesse, le strutture operative semplici dipartimentali.

Nel corso del 2003 è stato attivato e condiviso il progetto pilota del sistema di accettazione direttamente da piattaforma G2

A luglio 2003 è stata acquistata la nuova apparecchiatura PET che, a partire dal mese di settembre, ha iniziato ad eseguire i primi esami.

E’ stata inoltre aggiudicata la fornitura di n. 1 acceleratore lineare dual-energy per la radioterapia ubicata presso l’Azienda Ospedaliera di Pordenone.

Per quanto concerne invece l’appalto per la progettazione dei lavori di completamento dell’Istituto si evidenzia che con deliberazione n. 55 in data 27/02/2003 è stata approvata la graduatoria definitiva determinata dalla commissione giudicatrice ed è stata affidato l’incarico professionale di progettazione e direzione lavori per la riorganizzazione e completamento del fabbricato “blocco degenze”, con adeguamento normativo e ristrutturazione dell’edificio “centrale impianti”.

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ATTIVITÀ CLINICO-SPERIMENTALE

- Dei Dipartimenti - Dei Gruppi - Dei Gruppi Cooperativi con sede al C.R.O.

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Attività del Dipartimento di Ricerca Preclinica ed

Epidemiologica

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Oncologia Sperimentale 1

Oncologia Sperimentale 2

Epidemiologia

Dr. M. Boiocchi Prof. A. Colombatti Dr.a Franceschiin aspettativa

1. Dr.ssa De Re 1. Dr. Baldassarre 1. Dr. Vicario2. Dr.ssa Viel3. Dr. Quaia 2. Dr. Doliana 2. Dr. Bidoli4. Dr.ssa Piccinin 3. Dr.ssa Spessotto5. Dr.ssa Santarosa 3. Dr. Dal Maso

Immunovirologia e Bioterapie

Farmacologia Sperimentale e clinica

Dr. Dolcetti Dr. Toffoli1. Dr. Guidoboni 1. Dr. Corona

Meccanismi molecolari nella progressione

neoplastica

Epidemiologia Clinica e Valutativa

Dr.ssa Maestro Dr. Talamini

Dipartimento di Ricerca Preclinica ed Epidemiologica

Dr. Mauro Boiocchi

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ONCOLOGIA SPERIMENTALE 1

Personale clinico-scientifico: Responsabile: dr. M. Boiocchi Dirigenti: dr.ssa V. De Re, dr.ssa R. Maestro, dr. M. Quaia, dr.ssa S. Piccinin, dr.ssa

M. Santarosa, dr.ssa A. Viel Contrattisti: dr.ssa D. Gasparotto Borsisti: dr.ssa C. Pastrello, dr.ssa C. Rigo, dr.ssa M.P. Simula, dr.ssa F.A. Tucci

L’Unità Operativa Complessa Oncologia Sperimentale 1 focalizza la propria attività di ricerca di base ed applicata sullo studio di: 1) Alterazioni geniche associate alla trasformazione e progressione neoplastica Studi finalizzati ad approfondire le conoscenze sulla genetica dei tumori umani, individuare markers molecolari utili a fini diagnostico-prognostici, ed applicare conoscenze genetiche a fini predittivi. 2) Eziopatogenesi delle malattie linfopro-liferative Studi finalizzati a caratterizzare l'evoluzione dei processi linfoproliferativi prelinfomatosi a linfomi conclamati, con particolare attenzione alla determinazione del significato biologico delle interazioni intercorrenti tra le diverse popolazioni linfoidi (B-clonale, T-policlonare reattiva) che, generalmente, costituiscono le proliferazioni prelinfomatose, nonché il ruolo che agenti infettivi (batteri, es. Helicobacter pylori, virus herpetici ed epatitici) hanno nella induzione e progressione di tali processi linfoproliferativi, al fine di pervenire alla formulazione di terapie specifiche.

3) Genetica dei tumori. Rientrano nell’attività di ricerca di questo gruppo gli studi molecolari sulle alterazioni genetiche responsabili dell’insorgenza e dello sviluppo di tumori in pazienti geneticamente predisposti. Questi studi mirano ad individuare i pathway molecolari coinvolti e allo stesso tempo le caratteristiche clinicopatologiche associate a

questi specifici processi molecolari. Particolarmente sviluppato è il filone di ricerca inerente la cancerogenesi legata ad alterazioni dei sistemi di riparo del DNA, quali quelle contraddistinte da instabilità dei microsatelliti (MSI) e da rotture e ricombinazioni cromosomiche. Inoltre questo gruppo si occupa dei test genetici e del counselling in pazienti con predisposizione ereditaria ai tumori. 1) Alterazioni geniche associate alla

trasformazione e progressione neoplastica

Unità Operativa Semplice Meccanismi Molecolari della

Progressione Neoplastica (responsabile Dr.ssa R. Maestro)

1a) L’Unità Operativa Semplice Meccanismi Molecolari della Progressione Neoplastica si occupa fondamentalmente di individuare i fenomeni molecolari che stanno alla base del processo di trasformazione e progressione tumorale. In particolare, gli studi condotti dall’Unità si articolano in 2 principali linee di ricerca, strettamente connesse tra loro:

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a) Modelli umani di trasformazione e progressione neoplastica.

b) Meccanismi molecolari e cellulari di

resistenza all’apoptosi. Il processo di trasformazione neoplastica è considerato un processo multistep in cui l’acquisizione da parte di una cellula non terminalmente differenziata di multiple alterazioni genetiche comporta una progressiva insensibilità’ ai meccanismi di controllo omeostatico dell’organismo. Tale processo si presume si concluda nell’acquisizione di un fenotipo trasformato completo, caratterizzato da indefinita capacità proliferativa, ridotta sensibilità’ a fattori inibitori della crescita, tolleranza di danni genomici ed eventualmente capacità di metastatizzazione. Alterazioni a carico di singoli oncogeni spesso comportano l’innesco di una risposta di salvaguardia omeostatica che scatena dei fenomeni di morte cellulare per apoptosi. L’acquisizione di fenomeni genetici che contrastino questo meccanismo di sorveglianza cellulare rappresenta quindi non solo uno degli eventi cruciali del processo neoplastico ma costituisce anche un importante meccanismo di resistenza ai farmaci antiblastici. Infatti, molti farmaci antiblastici esplicano il loro potenziale terapeutico mediante scatenamento di fenomeni di apoptosi. Ne consegue che l'individuazione dei meccanismi molecolari che conferiscono resistenza all' apoptosi ha un'estrema rilevanza non solo per quanto concerne la comprensione delle basi biologiche della trasformazione neoplastica ma anche in quanto può fornire la base per nuovi approcci diagnostici e terapeutici.

a) Il processo di trasformazione neoplastica è stato ampiamente studiato nel modello murino. In questo modello è stato dimostrato fin dal 1983 che almeno due eventi genetici sono necessari perchè una cellula primaria di topo si trasformi in cellula tumorale. I vari tentativi di riprodurre i risultati di trasformazione ottenuti nel modello murino su cellule di derivazione umana si sono rivelati fallimentari. Ciò ha indicato una profonda diversità tra i meccanismi di trasformazione in uomo e topo, confermata anche da evidenze che indicano che l’ ablazione funzionale di p53 e/o ARF è sufficiente per indurre immortalizzazione di cellule murine mentre non lo è per cellule umane. Queste vengono invece immortalizzate dall’espressione della telomerasi, che è viceversa inefficace in cellule murine. Queste evidenze sollecitano sempre di più lo sviluppo di modelli

autologhi, che consentano di comprendere i possibili pathway di trasformazione umana. Questi modelli autologhi in cui il numero di alterazioni genetiche coinvolte nel processo di trasformazione sia ben definito (poichè stabilito dal ricercatore), consentiranno più efficacemente di saggiare l’efficacia, mediante high throughput screenings, di farmaci “alterazione genetica-specifici”, come lo sono quelli di nuova generazione. Nel 1999 veniva generato il primo modello di trasformazione neoplastica umana. Questo modello mostrava tuttavia alcune limitazioni, in quanto prevedeva che la cellula fosse previamente immortalizzata, (mediante attivazione della telomerasi) perchè potesse poi essere efficacemente trasformata da 3 oncogeni. Inoltre i vari eventi oncogenici venivano introdotti sequenzialmente nell’arco di circa 60 divisioni cellulari, rendendo quindi estremamente probabile l’acquisizione di ulteriori alterazioni genetiche spontanee, non controllate. Noi abbiamo generato un modello di trasformazione neoplastica in cui l’immortalizzazione non costituisce un evento necessario per l’acquisizione del fenotipo trasformato; inoltre, le alterazioni genetiche da noi adottate sono introdotte contemporaneamente, minimizzando in questo modo la probabilità di acquisizione di ulteriori alterazioni spontanee compensative (Seger et al., Cancer Cell (2002) 2: 401-413). Nel modello di trasformazione umana da noi generato i fibroblasti primari umani sono trasformati in seguito ad espressione ectopica degli oncogeni Ha-RasV12, MDM2 ed E1A. Come indicato, questa combinazione si rivela oncogenica senza necessità di attivazione della telomerasi e conseguente immortalizzazione. Questo ci ha portato ad ipotizzare che, in aggiunta all’ampiamente noto modello di trasformazione sequenziale proposto da Vogelstein, possa esistere un modello di trasformazione bi-step in cui ad una fase iniziale, sequenziale e francamente clonale, segua una fase di crisi conseguente alla deplezione dei telomeri, a sua volta causata dalla assenza di attività telomerasica. Da questa fase di crisi possono eventualmente emergere dei cloni che, profondamente riarrangiati nel loro assetto cromosomico per fenomeni di deplezione telomerica, possono dal luogo ad una seconda fase di ripresa della crescita neoplastica. Poichè un solo evento (l’attivazione della telomerasi) è sufficiente per catalizzare questa ripresa è plausibile che alla prima fase clonale di crescita tumorale segua una seconda fase francamente policlonale. Sono attualmente in corso studi volti

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ad approfondire le modalità attraverso le quali MDM2 complementa il fenotipo pre-trasformato indotto da E1A/Ras. Stiamo inoltre valutando quale sia il ruolo dell’attivazione della telomerasi nel processo di ripresa tumorale mediante espressione ectopica del gene hTERT in cellule trasformate dalla combinazione E1A/Ras/MDM2. Abbiamo in particolare dimostrato che la forzata iperespressione di hTERT potenzia ulteriormente il fenotipo trasformato dalla combinazione E1A/Ras/MDM2 e che i tumori generati da questa combinazione non mostrano le alterazioni cromosomiche indicative di erosione dei telomeri osservate nel modello originario. Questo suggerisce che la trasformazione neoplastica indotta dalla combinazione E1A/Ras/MDM2 non sia secondaria all’acquisizione di ulteriori alterazioni genetiche conseguenti ai fenomeni di deplezione telomerica, supportando quindi l’osservazione che i pathway attivati dai tre oncogeni siano per se sufficienti per attivare la trasformazione neoplastica di cellule umane. Stiamo quindi approfondendo in dettaglio la natura di questi pathway. L’obiettivo finale sarà ricostruire un modello di trasformazione che si configuri come una quanto più precisa ricapitolazione di tumori umani, con particolare attienzione per i tumori di origine mesodermica, sia in termini di tipo di oncogeni attivati, in termini di temporalità di attivazione e infine in termini di entità di espressione.

b) La seconda linea di ricerca dell’ Unità Operativa Meccanismi Molecolari della Progressione Neoplastica si focalizza sui meccanismi genetici che determinano resistenza all’ apoptosi. L' apoptosi costituisce un meccanismo di morte cellulare programmata che viene attivato a livello organismico per la rimozione di popolazioni cellulari superflue, nocive o alterate. L'apoptosi rappresenta quindi un meccanismo essenziale nel controllo dell'omeostasi, e tramite morte cellulare programmata vengono eliminate dall'organismo quelle popolazioni cellulari che, in quanto alterate, posso dar luogo a processi neoplastici. Inoltre, la maggior parte dei farmaci antiblastici deve il suo potenziale terapeutico proprio alla proprietà di innescare processi apoptotici. L'abolizione di questo strumento di sorveglianza cellulare rappresenta quindi non solo uno degli eventi cruciali del processo neoplastico, ma costituisce anche un importante meccanismo di resistenza ai farmaci antiblastici. Mediante la tecnologia del phenotype screen nel sistema MaRX (Hannon et al., Science (1999) 283:1129-

1130), abbiamo identificato un serie di nuovi geni che mostrano potenziale anti-apoptotico. Tra questi il gene Twist (Maestro et al., Genes Dev (1999) 13: 2207-2217). Twist è un fattore di trascrizione, originariamente identificato in Drosofila, che viene prevalentemente espresso da tessuti di origine mesodermica. L'assenza di Twist determina sia in Drosofila che in topo il mancato sviluppo del foglietto intermedio, con conseguente letalità embrionale. Il nostro studio ha evidenziato che l'espressione ectopica di Twist e Dermo1 (altro membro della famiglia di Twist isolato dal phenotype screen) conferisce resistenza all'apoptosi indotta dagli oncogeni e p53. Twist, inoltre, è anche in grado di indurre il bypass dell'arresto della crescita indotto in seguito ad attivazione di p53. Questa capacità da parte di Twist di antagonizzare due delle principali proprietà biologiche di p53 (apoptosi ed arresto della crescita) correla con la capacità di interferire con l'attività transattivante di p53 e la trascrizione di p19ARF, gene oncosoppressore che media l'attivazione di p53 da parte di oncogeni quali myc o E1A. Ciò suggerisce che la capacità antagonistica di Twist nei confronti di p53 si esplichi, almeno in parte, tramite un'interferenza sul pathway myc/E1A → p19ARF→ p53. Twist, infine, è risultato iperespresso in circa il 50% dei rabdomiosarcomi umani, candidandosi quale potenziale oncogene in questo tipo di neoplasia. Mediante la generazione di un elevato numero di mutanti per mutazione e delezione, abbiamo raccolto evidenze che suggeriscono che Twist sia in grado di esercitare il suo potere anti-apoptotico non mediante l’attivazione diretta di un pathway protettivo, ma piuttosto per antagonismo di un partner di interazione, probabilmente coinvolto in una cascata pro-apoptotica. Infatti, mediante la creazione di mutanti specifici abbiamo evidenziato che sebbene Twist abbia caratteristiche di fattore di trascrizione, esso esercita il suo potenziale antiapoptotico con meccanismo trascrizione-indipendente. Infatti la delezione della regione basic-helix-loop-helix (bHLH), che lo caratterizza come fattore di trascrizione, non altera la capacità di Twist di antagonizzare l’apoptosi. Ulteriori studi di mappatura mediante creazione di mutanti dominio-specifici suggeriscono che la regione C-terminale sia più direttamente coinvolta in questo processo. E’ probabile quindi che esista un fattore X, che viene legato da Twist tramite questa regione, che direttamente o indirettamente regola il processo apoptotico. Per identificare questo partner putativo di Twist abbiamo condotto un two-hybrid screen. Il two

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hybrid screen è stato condotto utilizzando Twist come bait e una libreria di cervello fetale umano per il fishing out. Numerosi cloni sono stati isolati e riconfermati essere interattori di Twist. Tra questi oltre a E12 e E47, noti interattori di Twist, sono stati isolati altri interattori che sono in corso di caratterizzazione. Tra questi particolarmente interessanti sono alcuni mediatori del signaling di Wnt/b-catenin. Il signaling di Wnt/b-catenin, infatti, è noto essere coinvolto nella differenziazione di strutture in parte sovrapponentesi a quelle in cui Twist gioca un ruolo rilevante. Abbiamo quindi condotto degli studi volti ad individuare delle situazioni neoplastiche in cui alterazioni del pathway di Wnt/b-catenin giocano un ruolo rilevante e che possono quindi essere ulteriormente bersaglio alterazioni di Twist. I risultati di questi studi sono descritti in Doglioni et al. (2003) e Chilosi et al., (2003). Lo studio sul ruolo di Twist nella tumorigenesi umana prosegue inoltre sia sul fronte dell’individuazione di altre patologie neoplastiche in cui Twist sia inappropriatamente espresso, sia mediante la creazione di appropriati modelli animali. In particolare è in corso un progetto di generazione di topi transgenici condizionali per Twist che permetteranno di chiarire in vivo il

Inoltre, abbiamo dimostrato che Twist è iperespresso in circa il 50% dei rabdomiosarcomi umani. Tuttavia, quali fenomeni siano alla base di questa iperespressione non è noto. Poco infatti si sa sui meccanismi di regolazione di Twist sia a livello genico che a livello proteico. Noi abbiamo identificato due nuovi meccanismi di regolazione post-trascrizionale di Twist: la degradazione ubiquitino-mediata ed il taglio da parte delle caspasi. Questi meccanismi si configurano non solo come importanti fattori di regolazione del turnover di Twist durante lo sviluppo embrionale ma si candidano anche quali possibili bersagli di alterazione nel cancro umano. Studi volti ad approfondire il ruolo dei processi di ubiquitinizzazione e degradazione caspasi-mediata di Twist nei sarcomi umani sono attualmente in corso Lo screen fenotipico condotto ha inoltre consentito l’isolamento oltre che di Twist di altri 2 geni con potenzialità’ di fattori anti-apoptotici, Fra-1 e Fra-2. Fra-1 e Fra-2 appartengono alla famiglia dei fattori di trascrizione AP1 e la loro espressione risulta sovente aumentata in tumori umani di diverso istotipo. Abbiamo identificato p53 come uno dei target dell’azione anti-apoptotica di Fra-1 e Fra-2 e stiamo ora

indagando in dettaglio le modalità attraverso le quali questi due fattori inibiscono p53. 1b) Gruppo Genetica dei Tumori, Responsabile Dr.ssa Alessandra Viel. Rientrano nell’attività di ricerca di questo gruppo gli studi molecolari sulle alterazioni genetiche responsabili dell’insorgenza e dello sviluppo di tumori in pazienti geneticamente predisposti. Questi studi mirano ad individuare i pathway molecolari coinvolti e allo stesso tempo le caratteristiche clinicopatologiche associate a questi specifici processi molecolari. Particolarmente sviluppato è il filone di ricerca inerente la cancerogenesi legata ad alterazioni dei sistemi di riparo del DNA, quali quelle contraddistinte da instabilità dei microsatelliti (MSI) e da rotture e ricombinazioni cromosomiche. Inoltre questo gruppo si occupa dei test genetici e del counselling in pazienti con predisposizione ereditaria ai tumori. Tumori colorettali La maggior parte dei tumori colorettali ereditari e il 15% circa di quelli sporadici si sviluppa e progredisce attraverso un meccanismo molecolare causato da difetto germinale o somatico in un gene del mismatch repair (MMR) che comporta l’accumulo di numerose mutazioni in sequenze ripetitive (1-4 nucleotidi) disperse nell’intero genoma, evidenziabile come MSI. Tuttavia il sistema MMR umano sembra avere anche un ruolo più diretto in altre funzioni, quali il riparo dei danni al DNA, il controllo della ricombinazione omologa e l’attivazione dei checkpoint cellulari e dell’apoptosi. Inoltre l’esistenza di un rapporto indiretto tra diversi sistemi di riparo all’interno della cellula è dimostrato anche dalla presenza in tumori MSI di mutazioni somatiche in geni target deputati a loro volta al controllo della stabilità genomica e dei checkpoint cellulari e al riparo dei danni/rotture del doppio filamento di DNA (DSBs). Tra questi il gene MRE11, studiato in collaborazione con l’Università La Sapienza di Roma in una nostra ampia casistica di tumori MSI, è risultato mutato e sottoespresso in più dell’80% dei tumori, più frequentemente in associazione con stadi precoci, età avanzata e basso grading. Si è dimostrato inoltre che la sequenza VNTR di MUC2 e MUC5AC, alterata in 7/53 tumori (tutti producenti mucine in quantità variabile e 6 contraddistinti da alta MSI), rappresenta un nuovo tipo di gene target coinvolto nel processo patogenetico dei tumori con difetto MMR. Le anomalie osservate

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ruolo dell’ iperespressione di Twist.

sembrano riconducibili sia a mutazioni di sequenza/restrizione che a riarrangiamenti delle sequenze VNTR. L’analisi di altri geni cancro-relati contenenti sequenze VNTR (Tymidylate Synthase, Ha-ras e Insulin) non ha tuttavia evidenziato analoghe aberrazioni. Dopo aver dimostrato nei tumori MSI la presenza di un cospicuo infiltrato linfocitario citotossico indicativo di una risposta immunitaria, abbiamo verificato che anche i geni β2-Microglobulina e delle catene pesanti HLA possono rappresentare importanti target di mutazione. La loro inattivazione genetica consentirebbe quindi ai tumori MSI di evadere il sistema immunitario I progetti in corso e futuri sui tumori colorettali prevedono di: a) Approfondire ulteriormente i processi molecolari coinvolti nello sviluppo e progressione dei tumori MSI e le caratteristiche clinicopatologiche associate; b ) Indagare le alterazioni molecolari di pathways alternativi di cancerogenesi colorettale. Tumori ovarici Il 5% circa dei tumori ovarici si sviluppano per la presenza di mutazioni costituzionali in geni ad alta penetranza (BRCA1 e BRCA2, geni MMR) e sono associati a sindromi ereditarie ben definite, mentre altri geni sono in grado di conferire una lieve predisposizione e/o di modulare la penetranza dei geni BRCA e MMR. Le proteine codificate dai geni BRCA sono coinvolte nella riparazione dei DSBs mediante ricombinazione omologa e si ritiene che attraverso la riparazione non accurata di questi si originino le traslocazioni, le delezioni e l’amplificazione di importanti loci genetici che caratterizzano molti tumori. In tumori associati a BRCA1 e BRCA2 abbiamo infatti rilevato un numero elevato di sbilanciamenti allelici (superiore ai casi sporadici), suggestivi di delezioni e amplificazioni, a carico di altri geni chiave nei processi di riparo dei danni e del checkpoint del ciclo cellulare (es p53 e Rb). Parallelamente, con uno studio di associazione abbiamo confermato il ruolo modificatore del gene RAD51, anch’esso coinvolto nei processi di riparo dei DSBs. Infatti la variante polimorfica –135G>C è risultata associata a un ridotto rischio di tumore ovarico (e aumentato rischio di tumore della mammella) nei carrier di mutazione BRCA2. I progetti in corso e futuri sui tumori ovarici sporadici ed ereditari prevedono di: a) approfondire il pathway molecolare di risposta ai danni del DNA e di controllo del ciclo cellulare mediante ampliamento dello studio per la valutazione di anomalie (perdita di eterozigosi/sbilanciamento allelico e mutazioni)

di alcuni geni coinvolti in questi processi. b) valutare l’incidenza di MSI e indagare il ruolo dei geni MMR e i pathways molecolari associati. Modelli In Vitro L’esatta funzione del gene BRCA1, codificante per una proteina coinvolta nella riparazione del DNA e nel controllo dell’integrità del DNA stesso, non è attualmente del tutto nota. Inoltre, non è stata completamente chiarita quale sia la risposta conseguente a danni al DNA (ad esempio quelli causati da chemioterapici) delle cellule BRCA1 deficienti. Con lo scopo di indagare l’effetto delle radiazioni ionizzanti e dei farmaci chemioterapici, abbiamo preparato linee cellulari che differiscono solo per lo stato di BRCA1. Questo studio, proseguito in collaborazione con “The Breakthrough Toby Robins Breast Cancer Research Centre, Insitute of Cancer Research” di Londra, si è avvalso di due metodologie: il gene targeting e l’RNA interference. Mediante queste tecniche abbiamo potuto ottenere diversi cloni, derivati da tre linee cellulari di mammella ed esprimenti stabilmente bassi, medi o normali livelli di BRCA1. Inoltre, abbiamo ottenuto una linea cellulare con mutazione di BRCA1 in eterozigosi. Nel corso della preparazione dei cloni cellulari, abbiamo potuto osservare una correlazione inversa tra la sopravvivenza /capacità di formare colonie delle diverse linee cellulari e l’espressione di BRCA1, che suggerisce una selezione negativa verso la mancanza di BRCA1 funzionante. Tuttavia, nei cloni cellulari ottenuti da tutte e tre le linee cellulari parentali, ci è stato possibile osservare che l’espressione di BRCA1 correla inversamente con la proliferazione cellulare. I nostri studi sulla sensibilità ai farmaci di queste linee, hanno permesso di evidenziare un’aumentata sensibilità delle cellule BRCA1 deficienti verso mitomicina C e non verso cisplatino. I cloni cellulari ottenuti dalla linea parentale HBL100 hanno inoltre dimostrato un’aumentata sensibilità alla bleomicina suggerendo che queste cellule sono sensibili ai danni ossidativi. Inoltre, non abbiamo riscontrato un aumento della sensibilità alle radiazioni ionizzanti come invece accertato per le linee BRCA1 null ottenute da cellule embrionali di topo. Gli studi in corso e futuri su queste linee cellulari prevedono: 1) lo studio della sensibilità ad altri chemioterapici impiegati nel trattamento del tumore della mammella; 2) la caratterizzazione della funzionalità dei pathway di controllo del ciclo cellulare; 3) lo studio della capacità di

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procedere con l’apoptosi; 4) la caratterizzazione dei pathway di riparo del DNA in cui è maggiormente coinvolto BRCA1; 4) la comparazione del pattern proteomico di cloni esprimenti e non esprimenti BRCA1 a seguito di danno al DNA. 1) Genetica dei tumori ereditari Il Gruppo di “Genetica dei tumori ” è coinvolta in una attività diagnostica sui tumori ereditari che è inserita in un progetto di ricerca multidisciplinare rivolto soprattutto a individui affetti da neoplasie del colon-retto, endometrio, mammella, ovaio, tiroide e melanoma. Il gruppo si occupa dei test genetico-molecolari e, in collaborazione con altri specialisti clinici dell’Istituto, di counselling genetico. Si rimanda pertanto alla relazione del “Gruppo di Genetica dei tumori e test predittivi” per il consultivo dell’attività svolta nel 2003 in questo programma. 2) Eziopatogenesi delle malattie linfopro-liferative Sotto il coordinamento della Dr.ssa De Re il gruppo ha sviluppato le seguenti ricerche: Studio di malattie HCV-associate a rischio di complicanze linfoproliferative maligne come modello per l’interpretazione patobiologica della linfomagenesi. L’infezione da virus dell’epatite C (HCV) rappresenta un rilevante problema sanitario per la forte tendenza alla cronicizzazione (85%) e per le possibili complicanze cronico-degenerative del fegato, cirrosi e carcinoma epatocellulare, nonché per la sua implicazione nei processi linfoproliferativi responsabili della crioglobulinemia mista di tipo II (CM), di alcuni subset di linfomi B non-Hodgkin's (NHL). Si è verificato che genomi e/o proteine di HCV sono presenti nei tessuti prelinfomatosi e nelle sedi più frequenti d’insorgenza del linfoma (tessuto gastrico, epatico, midollare e salivare). HCV si ritrova nel tessuto circostante la linfoproliferazione e solo in un subset di NHL-B è stata riscontrata un’infezione diretta delle cellule neoplastiche da parte di HCV. Tuttavia, in questi casi la percentuale d’infezione è risultata inferiore ad un genoma per cellula, e pertanto i dati ottenuti supportano l’ipotesi di un meccanismo indiretto di attivazione dei linfociti B da parte di HCV. Le analogie fra le sequenze e le caratteristiche dei IgR espressi nella linfoproliferazioni begnine e maligne di soggetti HCV-infetti, assieme alle

caratteristiche cliniche e biologiche evidenziate in questi pazienti, hanno suggerito una cross-reattività fra i determinanti antigenici responsabili dello stimolo linfoproliferativo presente in queste patologie. Gli epitopi responsabili dello stimolo proliferativo sono ancora ignoti, anche se HCV è riportato associato alla quasi totalità dei pazienti con MC. Isolando le IgM monoclonali presenti nel crioprecipitato di 3 pazienti con MC, e confrontando la sequenza di queste IgM con quella dedotta dai geni delle Ig presenti nelle popolazioni B monoclonali degli stessi pazienti, abbiamo dimostrato che la popolazione B monoclonale era responsabile della produzione delle IgM costituente il crioprecipitato patologico. L’identità fra le regioni variabili delle IgM e del B cell receptor presente nelle popolazioni B clonali è inoltre supportata da caratteristiche comuni quali 1) la presenza, in alcuni casi, di “intraclonal-diversity”, 2) l’uso limitato degli stessi segmenti genici dei geni delle Ig 3) la presenza delle stesse mutazioni somatiche all’interno dei geni VH e VK utilizzati nei due compartimenti, 4) la presenza di popolazioni B ed IgM frequentemente oligoclonali. La dimostrazione che le popolazioni B overespanse nei pazienti con MC sono le cellule responsabili della produzione patologica della componente IgM del crioprecipitato, ha conferito un supporto conoscitivo e biologico all’utilizzo dell’anti-CD20 nel trattamento sintomatico dei pazienti con MC resistenti all’interferone/ribavirina (Blood 2003). La reattività delle IgM crioprecipitate, ottenute da 24 pazienti con MC di cui 17 con infezione da HCV, è stata testata in immunoblot, in ELISA e mediante Western Blot, verso proteine strutturali (core, E2) e non-strutturali (NS3, NS4 A e B, NS5) di HCV. In 6 casi, le IgM presentavano una reattività verso la sola proteina non strutturale NS3 di HCV. Questo dimostra il riconoscimento di una proteina virale da parte del recettore delle Ig presente nelle popolazioni B clonali di buona parte dei soggetti HCV-positivi, e supporta il modello della stimolazione antigenica cronica da parte di HCV (lavoro sottomesso per pubblicazione). Dallo stesso studio risulta inoltre che le stesse IgM hanno un attività di fattore reumatoide, indicando la possibilità di una cross mimicry fra la proteina NS3 di HCV e il sito di riconoscimento del fattore reumatoide. Lo studio delle clonalità B in tre diversi distretti anatomici (fegato, periferico e midollo) di 30 pazienti cronicamente infettati da HCV ha evidenziato un arricchimento delle popolazioni B soprattutto a livello epatico (50% dei casi). Questi cloni contribuiscono alla formazione delle

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strutture simil-follicolari intraportali; alcuni di questi cloni si ritrovano contemporaneamente nei tre distretti anatomici. La presenza di cloni B si associa inoltre ad alcune manifestazioni cliniche extraepatiche di HCV (elevati livelli di fattore reumatoide, presenza di cryoglobulinemia e di MGUS nel periferico) ed enfatizza il diretto impatto dell’utilizzo di alcuni segmenti genici delle Ig con le manifestazioni cliniche di HCV. Differenze genetiche presenti nei locus HLA di classe II, noti mediatori nella risposta antigenica, possono indurre delle reazioni immunologiche differente nei pazienti. E’ pertanto possibile che le differenze cliniche manifestate in seguito ad infezione da HCV derivino anche all’assetto genetico del paziente. La tipizzazione HLA è stata messa a punto nel nostro laboratorio e gli alleli HLA DRB1 e DQB1 sono stati determinati nei vari gruppi oggetto di studio (NHL ed epatocarcinomi (HCC) in soggetti HCV-positivi rispetto ad un gruppo di controllo di soggetti senza NHL o HCC, HCV-negativi). L’allele DRB1*04 è risultato significativamente più frequente nel gruppo dei soggetti con NHL (13,83%), rispetto agli HCC (1,72%) e al gruppo di controllo (5,56%, p=0,009). L’allele HLA DRB1*11, descritto come fattore predisponente all’eliminazione spontanea del virus HCV, non si associa in modo significativo né agli HCC né ai NHL, ma una significativa differenza emerge nella frequenza del sottotipo DRB1*1101 nei pazienti con NHL (25%) rispetto al gruppo di controllo (51%, p= 0,03). Questi dati supportano il coinvolgimento antigenico (HLA mediato) nei processi di linfoproliferazione (lavoro in revisione). Uno studio multicentrico finalizzato a verificare l’impatto della componente autoimmunitaria in questi processi è attualmente in corso. Per quanto riguarda i processi di linfomagenesi, studi recenti hanno ipotizzato che la t(14;18), evidenziabile nelle cellule mononucleate del sangue periferico di gran parte di soggetti HCV-positivi, potrebbe favorire lo sviluppo dei linfomi

HCV-associati. Tuttavia, i risultati ottenuti nei linfomi HCV-positivi da noi analizzati non giustificano il suo utilizzo come marker prognostico di evoluzione a NHL. (leukemia 2003) La presenza di t(14;18) in alcuni linfomi Malt di soggetti HCV-positivi è ora oggetto di studio. Interessante è il caso di un soggetto con SS e successivo sviluppo, dopo 7 anni, di un linfoma B a sede polmonare. Il polmone era una sede differente dalla precedente espansione clonale B (parotide) che rimaneva non-neoplastica anche dopo lo sviluppo del linfoma. Durante il follow-up, la malattia SS si manifestava con episodi ricorrenti e fluttuanti che coinvolgevano la sola parotide, e che suggerivano la presenza di uno stimolo linfoproliferativo derivante dal microambiente locale. Lo sviluppo di una neoplasia localizzata, senza coinvolgimento del midollo o dei linfonodi, utilizzante gli stessi segmenti dei geni delle immunoglobuline riscontrati nei cloni B della parotide indica che stimoli tessutali differenti possono essere involti nei processi di infiammazione cronica e di linfoproliferazione (Arthritis and Rheumatism 2003). L’evidenza che le linfoproliferazioni preneoplastiche e neoplastiche HCV-associate sono caratterizzate dall’espressione di recettori dell’antigene la cui parte variabile risulta essere simile, per quanto concerne la sequenza aminoacidica, in diversi pazienti, suggerisce la possibilità di identificare questa struttura quale antigene specifico delle linfoproliferazioni HCV-associate. Sono pertanto in corso progetti sperimentali finalizzati allo sviluppo di reagenti immunologici (anticorpi antiidiotipo) e di terapie vacciniche per questa struttura condivisa dalle linfoproliferazioni HCV-associate. Inoltre è in corso la determinazione cristallografica del recettore delle immunoglobuline presente nelle proliferazioni monoclonali B HCV-associate e la determinazione del sito recettoriale responsabile dell’attività di fattore reumatoide.

Pubblicazioni che caratterizzano l’attività dell’Unità Operativa 1. Doglioni C., Piccinin S., Demontis S., Cangi MG., Peccarini L., Chiarelli C., Armellin M., Vukosavljevic T.,

Boiocchi M., Maestro R. Alterations of ß-catenin pathway in non-melanoma skin tumors. Loss of αABC nuclear reactivity correlates with the presence of ß-catenin gene mutations. Am J Pathol 2003, 163 (6): 2277-2287 . I.F.06.750/LINEA01

2. Henderson C., Mizzau M., Paroni G., Maestro R., Schneider C., Brancolini C. Role of caspase, bid and p53 in the

apoptotic response triggered by histone deacetylase inhibitors trichostatin-A (TSA) suberoylanilide hydroxamic acid and (SAHA). J Biol Chem 2003, 278 (14): 12579-12589 I.F.06.696/LINEA01

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3. Gasparotto D., De Vita S., De Re V., Marzotto A., De Marchi G., Scott C. A., Gloghini A., Ferraccioli G. F., Boiocchi M. Extrasalivary lymphoma development in Sjogren's Syndrome: clonal evolution from protid gland lymphoproliferation and role of local triggering. Arthritis Rheum 2003, 48 (11): 3181-3186 (Arth Rheum) I.F.03.593/LINEA04

4. Sansonno D., De Re V., Lauletta G., Tucci F. A., Boiocchi M., Dammacco F. Monoclonal antibody treatment of

mixed cryoglobulinemia resistant to interferon alpha with an anti-CD20. Blood 2003, 101 (10): 3818-3826 I.F.09.631/LINEA04

5. Pucciarelli S., Agostini M., Viel A., Bertorelle R., Russo V., Toppan P., Lise M. Early-age-at-onset colorectal

cancer and microsatellite instability as markers of hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Dis Colon Rectum 2003, 46 (3): 305-312 I.F.02.308/LINEA01

UNITÀ OPERATIVA SEMPLICE DIPARTIMENTALE

IMMUNOVIROLOGIA E BIOTERAPIE

Personale clinico-scientifico: Responsabile: dr. R. Dolcetti Dirigenti: dr.M.Guidoboni Contrattisti: dr.ssa P. Zancai Borsisti: dr.ssaL.Caggiari, dr.ssa J. Dal Col 1a. Articolazione e funzioni clinico-scientifiche L’attività clinico-scientifica dell’U.O. Semplice di Valenza Dipartimentale “Immunovirologia e Bioterapie” (B2) è principalmente incentrata sullo studio dell’eziopatogenesi e della biologia dei tumori correlati ad agenti infettivi e si prefigge come obiettivo finale il disegno ed il trasferimento nella pratica clinica di nuove strategie di bio- ed immunoterapia per tali neoplasie. Tale attività si inserisce nell’ambito delle linee di ricerca istituzionali 4 e 6. Le principali aree di interesse sono le seguenti: Ruolo eziopatogenetico di agenti infettivi e delle risposte immuni dell’ospite nello sviluppo di neoplasie umane con particolare riferimento ai disordini linfoproliferativi e al carcinoma indifferenziato del rinofaringe. Sviluppo di terapie immunologiche innovative per neoplasie virus-correlate. Identificazione e caratterizzazione di agenti biologici ad attività antiproliferativa e pro-apoptotica nei confronti di disordini linfoproliferativi a cellule B. Personale dell’U.O. (Dr. R. Dolcetti) è inoltre attivamente coinvolto nelle attività del Gruppo di

Diagnostica Preventiva e Counselling Genetico, ed in particolare per quanto concerne l’attività ambulatoriale di consulenza genetica oncologica offerta a famiglie con carcinoma della mammella e/o dell’ovaio a base ereditaria, neoplasie endocrine multiple di tipo 2 e carcinoma midollare della tiroide di tipo familiare. 1b. Attività clinico-scientifica per il 2003 L’attività di ricerca nel 2003 è stata focalizzata sulle seguenti tematiche: Ruolo eziopatogenetico di agenti infettivi e delle risposte immuni dell’ospite nello sviluppo di neoplasie umane con particolare riferimento ai disordini linfoproliferativi e al carcinoma indifferenziato del rinofaringe.

a. Definizione dell’origine e del possibile

significato biologico di mutanti per delezione del gene di EBV LMP-1 nel linfoma di Hodgkin HIV-correlato.

Studi precedenti del nostro e di altri gruppi hanno dimostrato come mutanti per delezione del gene LMP-1 di EBV siano riscontrabili con un’elevata frequenza nei casi di linfoma di Hodgkin HIV-correlato (HIV-HL). L’analisi di un’ampia casistica di HIV-HL italiani ha confermato tali risultati e ha indicato come la prevalenza di tali varianti virali nelle biopsie di HIV-HL era significativamente più elevata rispetto a quella riscontrata in linfoadenopatie reattive HIV-correlate (28/30, 93% vs. 14/27, 51.9%; p=0.0006). Ciò sembra escludere che l’elevata frequenza di delezioni di LMP-1 riscontrata nei casi di HIV-HL rifletta meramente la distribuzione di tali varianti virali nella popolazione italiana. Inoltre, lo studio di tessuti non neoplastici derivati da 10 pazienti con HIV-HL ha evidenziato come mutanti per delezione di LMP-1 non rappresentino la variante virale

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preponderante che infetta tali pazienti. Con l’intento di chiarire i meccanismi responsabili dell’accumulo di tali varianti nell’HIV-HL, è stata subclonata e sequenziata la regione C-terminale di LMP-1 in 6 casi di HIV-HL. Tale analisi ha evidenziato in due casi la coesistenza di una variante deleta con una non-deleta pur in presenza, nel singolo caso, di un ceppo di EBV dello stesso tipo contraddistinto dalla stessa sequenza di una regione polimorfica di EBNA-2 e dallo steso numero di 33-bp repeats. Questi risultati sono stati confermati in uno dei due casi dall’analisi di un pool di cellule di Reed-Sternberg isolate per microdissezione. Questi risultati indicano che l’elevata prevalenza di delezioni di LMP-1 osservata nei pazienti con HIV-HL può essere almeno in parte ricondotta alla possibile derivazione in vivo di tali mutanti per delezione da ceppi di EBV con LMP-1 non deleto (M. Guidoboni, et al., submitted). Lo studio proseguirà con la caratterizzazione delle variazioni di sequenza della regione 3’ di LMP-1 in singole cellule di Reed-Sternberg ottenute per microdissezione al fine di meglio comprendere i meccanismi molecolari che sottendono la generazione delle delezioni di LMP-1 associate a tale neoplasia. b. Eziopatogenesi e biologia del carcinoma

nasofaringeo (UCNT) Nel corso dell’anno 2003 è proseguita la rivalutazione retrospettiva della casistica di UCNT afferiti al nostro Istituto per quanto attiene gli aspetti istopatologici, immunofenotipici e virologici. I dati relativi a tale caratterizzazione sono stati inseriti in un database informatico comprendente le caratteristiche istopatologiche, virologiche e cliniche relative ai pazienti con UCNT riferiti al CRO di Aviano dal 1994. Ciò costituisce un pre-requisito di fondamentale importanza per una corretta valutazione degli attuali parametri di valenza prognostica e per un’adeguata pianificazione di ulteriori studi clinici. Al fine di consentire un’ottimale caratterizzazione delle varianti di sequenza del gene di EBV LMP-2, è stata messa a punto una metodica di touch-down PCR che consente di amplificare tutto il gene LMP-2. E’ stata inoltre sviluppata un’analoga metodica per l’analisi dell’RNAm codificato da LMP-2. Il protocollo per l’amplificazione del DNA di LMP-2 è stato successivamente ottimizzato per l’analisi di DNA purificato da cellule di UCNT isolate per microdissezione laser da sezioni tissutali. E’ stato finora completato il sequenziamento dell’intero gene LMP-2 derivato dalle cellule di UCNT

microdissecate dalle lesioni tumorali di 8 pazienti. Come gruppo di controllo, sono stati finora analizzati con la stessa metodica i PBMC di 8 donatori sani EBV sieropositivi e 9 linee linfoblastoidi EBV+ spontanee. Rispetto alla sequenza del gene LMP-2 prototipico appartenente al ceppo di riferimento B95.8 sono state finora riscontrate 8 diverse mutazioni missenso ed altrettante mutazioni silenti. L’estensione dello studio ad una casistica più ampia potrà consentire di identificare possibili variazioni di sequenza di LMP-2 associate ai ceppi di EBV infettanti le cellule degli UCNT italiani. Con l’intento di definire il possibile ruolo di fattori genetici predisponenti lo sviluppo degli UCNT italiani, è iniziato uno studio finalizzato alla tipizzazione molecolare degli alleli HLA di Classe I e II nella casistica di UCNT afferiti all’Istituto. Utilizzando la tecnica dei primer specifici di sequenza (SSP), è stata finora completata la genotipizzazione in bassa risoluzione dei loci HLA-A, HLA-DR e HLA-DQ in 70 casi di UCNT, mentre l’analisi del locus HLA-B è stata finora eseguita su 57 pazienti. Al fine di valutare nel modo più preciso possibile la significatività di eventuali differenze di distribuzione allelica nei confronti della popolazione Italiana, è stata attivata una collaborazione con il Registro Italiano Donatori di Midollo Osseo che ci ha recentemente fornito un database relativo a circa 15.000 donatori italiani. L’analisi verrà condotta in rapporto ad un opportuno gruppo di controllo costituito da donatori dello stesso sesso, fascia di età e provincia di nascita rispetto ai pazienti con UCNT in studio. Ciò, oltre a chiarire se la prevalenza di singoli alleli HLA sia diversamente rappresentata nella casistica di UCNT rispetto ai controlli, consentirà di stabilire se particolari aplotipi HLA sono associati allo sviluppo di tale neoplasia nella popolazione italiana.

Sviluppo di terapie immunologiche innovative per neoplasie virus-correlate. a) Utilizzo di cellule dendritiche autologhe per l’induzione di risposte citotossiche nei confronti di linfoproliferazioni HCV-correlate: immunizzazione con immunoglobuline clonotipiche ricombinanti Questo studio è parte integrante di un progetto svolto in collaborazione con l’U.O. Oncologia Sperimentale 1, in particolare con il gruppo della dott.ssa V. De Re, teso alla caratterizzazione dei processi linfoproliferativi HCV-correlati

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finalizzata all’identificazione e attuazione di interventi diagnostici e terapeutici innovativi. Si rimanda pertanto alla relazione dell’attività scientifica per il 2003 di suddetta U.O. per una più organica descrizione dei risultati ottenuti. L’osservazione che la maggior parte dei pazienti con disordini linfoproliferativi HCV-correlati è caratterizzata dall’espressione di un numero estremamente limitato di immunoglobuline idiotipiche affini, costituisce il razionale per la messa punto di strategie vaccinali innovative basate sull’utilizzo quali immunogeni di proteine idiotipiche ricombinanti pre-sintetizzate, che permettano di evitare le laboriose e costose procedure di purificazione delle immunoglobuline idiotipiche in ogni singolo paziente. E’ stato pertanto intrapreso uno studio teso a stabilire se proteine Ig clonotipiche ricombinanti derivate da NHL HCV-correlati siano in grado di evocare risposte immuni di possibile valore terapeutico. A tal fine, è stata valutata la capacità di tali proteine di indurre risposte citotossiche in un sistema in vitro. Sono state allestite colture miste linfocitarie autologhe, a partire da 14 donatori sani tipizzati per HLA di classe I, utilizzando come stimulators cellule dendritiche derivate da monociti circolanti e pulsate con le diverse proteine idiotipiche ricombinanti pre-sintetizzate (ScFv comprendenti l’intera porzione variabile dell’immunoglobulina idiotipica ed Fv derivate dalla porzione variabile della catena pesante o leggera). I risultati ottenuti hanno dimostrato come in tutti i casi tali proteine erano in grado di indurre vigorose risposte citotossiche in vitro (CTL, Th1 helper) di potenziale valore terapeutico. Dal momento che nel 90% circa dei casi di NHL HCV-correlati, le cellule neoplastiche utilizzano un segmento variabile per la catena leggera VK3-20 o VK3-15, le ricerche sono state focalizzate sullo studio dell’immunogenicità delle catene proteiche codificate da tali geni. In particolare, i risultati ottenuti hanno mostrato come CTL specifici per la proteina VK3-20 ottenuta da un paziente siano in grado di uccidere targets autologhi pulsati con la proteina VK3-20 ottenuta da un altro paziente, dimostrando formalmente come un’unica proteina ricombinante prototipica possa essere utilizzata come immunogeno per indurre risposte efficaci in pazienti diversi. Infine, dal momento che le catene leggere VK3-15 e VK3-20 presentano un elevato grado di omologia di sequenza aminoacidica, è stato programmato uno studio teso a valutare eventuali reattività immunologiche crociate che possano essere sfruttate per la progettazione di proteine idiotipiche ricombinanti potenzialmente più efficaci da utilizzarsi come immunogeni in

protocolli di vaccinazione terapeutica. Risultati preliminari di questa serie di esperimenti hanno indicato come CTL specifici per uno dei due segmenti proteici derivati dalle catene leggere VK3-15 o VK3-20 presentino un’attività citotossica specifica anche nei confronti di target cellulari pulsati con la proteina non corrispondente. Identificazione e caratterizzazione di agenti biologici ad attività antiproliferativa e pro-apoptotica nei confronti di disordini linfoproliferativi a cellule B. b) Definizione dei meccanismi responsabili dell’up-regulation di p27kip-1 indotta dall’acido retinoico in linfociti B immortalizzati da EBV. Studi precedenti del nostro gruppo hanno dimostrato come isomeri dell’acido retinoico (RA) inducano una marcata inibizione proliferativa di linee linfoblastoidi immortalizzate dal virus di Epstein Barr (LCLs), suggerendo un possibile ruolo di tali composti nel trattamento dei disordini linfoproliferativi EBV-correlati dei pazienti immunodepressi. È stato possibile dimostrare come RA induca un arresto delle LCLs in G0/G1 tramite un marcato incremento dei livelli di p27kip-

1 un inibitore dei complessi ciclina/CDK attivi in fase G1. E’ stato pertanto intrapreso uno studio teso a chiarire i meccanismi attraverso i quali RA induce l’up-regulation di p27kip-1 nelle LCLs. Esperimenti di Northern blotting hanno dimostrato che RA non modifica i livelli di RNAm di p27kip-1, indicando pertanto che RA agisce probabilmente a livello post-trascrizionale. Studi di incorporazione di 35S-metionina e 35S-cisteina hanno tuttavia escluso che l’aumento dei livelli di p27kip-1 indotto da RA sia dovuto ad una maggior efficienza della traduzione di tale proteina. Esperimenti di pulse-chase hanno indicato come il trattamento con RA si associ ad una progressiva riduzione della degradazione della proteina p27kip-1. Oltre a confermare questi risultati, specifici test di degradazione in vitro hanno inoltre indicato come tale fenomeno sia dovuto ad una ridotta efficienza del sistema ubiquitina-proteasoma nel degradare la proteina p27kip-1. E’ stato osservato, in particolare, che RA induce un incremento dell’emivita della proteina da 50 minuti a 4.5 ore. Il trattamento con RA riduce marcatamente l’ubiquitinazione di p27kip-1, senza modificare la fosforilazione della proteina, come dimostrato da esperimenti di elettroforesi bidimensionale. E’ stato inoltre possibile dimostrare che RA inibisce l’espressione delle proteine p45Skp2 e Cks1, due componenti

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essenziali del complesso SCFSkp2 ubiquitin ligase che promuove la degradazione di p27kip-1 da parte del proteasoma. La down-regulation di p45Skp2 e Cks1 precede l’insorgenza dell’arresto proliferativo indotto da RA ed è dovuta ad un’esaltata degradazione proteasoma-mediata di tali proteine. Questi risultati indicano che l’inibizione dell’espressione di p45Skp2 e Cks1 indotta da RA è un elemento chiave nel mediare l’attività antiproliferativa esercitata da tali composti nelle cellule B immortalizzate da EBV. A conferma del ruolo di p45Skp2, in particolare, verrà valutato se l’espressione ectopica di tale proteina conferisca resistenza al trattamento con RA. Inoltre, poiché la degradazione di p27kip-1 può essere regolata anche a livello dell’export nucleare di tale proteina, verrà indagato se il trattamento con RA alteri la localizzazione subcellulare di p27kip-1 e/o moduli i livelli o la distribuzione della proteina Jab-1, responsabile del trasporto di p27kip-

1 dal nucleo al citoplasma. c) Effetti dell’acido retinoico su signalings intracellulari attivati dall’interleuchina 6 (IL-6) e promuoventi la proliferazione di linfociti B immortalizzati da EBV. Numerose evidenze indicano come l’IL-6 sia in grado di promuovere la proliferazione di linfociti B infettati da EBV sia in vitro che in vivo. Abbiamo pertanto intrapreso uno studio teso a stabilire se RA inibisca la proliferazione delle LCL interferendo con vie di transduzione del segnale attivate da IL-6. In tutte le LCLs finora analizzate, RA si è dimostrato in grado di indurre una marcata down-regulation della subunità gp80 del recettore per IL-6 (IL-6R), mentre i livelli della subunità gp130 non erano sostanzialmente modificati dal trattamento. Nel surnatante delle cellule trattate con RA era inoltre osservabile una ridotta produzione di gp80 solubile (agonista di IL-6) ed un lieve ma significativo aumento dei livelli di gp130 solubile (antagonista di IL-6). RA induceva anche un marcato aumento della produzione di IL-6, come risultato di una esaltata attività trascrizionale del gene codificante per IL-6. Tutte queste modificazioni persistevano anche dopo rimozione del farmaco dal terreno di coltura. Gli effetti di RA sulle componenti il recettore dell’IL-6 non abolivano la fosforilazione della subunità gp130 mediata da IL-6. Al contrario, la fosforilazione e l’attivazione di JAK1 e STAT3 indotte da IL-6 erano marcatamente inibite dal trattamento con RA. Nel loro complesso, gli effetti indotti da RA risultavano in una ridotta responsività delle LCLs allo stimolo proliferativo mediato da IL-6. Infatti, la somministrazione di

IL-6 esogena non era in grado di rimuovere il blocco proliferativo indotto da RA e non esercitava alcun antagonismo nei confronti dell’attività antiproliferativa di RA. E’ stato inoltre osservato che RA non era in grado di inibire l’attivazione costitutiva di JAK1, TYK2, STAT3 e ERK1/2, escludendo pertanto che le vie di transduzione del degnale dipendenti da JAK/STAT e MAPK siano coinvolte nel mediare l’attività antiproliferativa di RA. In conclusione, la capacità di RA di abolire quasi completamente il signaling IL-6-dipendente nelle LCLs e la dimostrazione che tali composti inibiscono la proliferazione di queste cellule nonostante la presenza di un’attivazione costitutiva di JAK/STAT e MAPK supportano ulteriormente il possibile ruolo di RA nella prevcnzione e nel trattamento dei disordini linfoproliferativi dei pazienti immunosoppressi (P.Zancai. et al., Int. J. Oncol., in press). 1c. Risultati più rilevanti dal punto di vista

conoscitivo e clinico-applicativo ottenuti nel 2003

• La dimostrazione che proteine Ig clonotipiche ricombinanti derivati da linfomi HCV-correlati sono in grado di evocare risposte citotossiche specifiche in donatori sani costituisce un risultato di potenziale rilevanza applicativa nell’ottica di utilizzare tali proteine in schemi di vaccinoterapia. La dimostrazione che un limitato numero di proteine Ig ricombinanti può indurre risposte immuni antitumore in un ampio numero di pazienti con linfoproliferazioni HCV-correlate supporta la fattibilità di approcci di immunoterapia basati sull’utilizzo di tali proteine, in quanto sarebbero evitate le laboriose procedure di clonaggio ed espressione del recettore Ig per ciascun paziente come effettuato in trials clinici di immunoterapia per altri tipi di linfoma. • Le evidenze ottenute dall’analisi delle variazioni di sequenza del gene LMP-1 in pazienti con linfoma di Hodgkin HIV-correlato suggeriscono come mutanti per delezione di LMP-1 possano originarsi anche all’interno delle cellule tumorali in assenza di attiva replicazione virale, evenienza mai precedentemente descritta. Queste osservazioni, unitamente alla stretta associazione tra delezioni di LMP-1 e linfoma di Hodgkin HIV-correlato, sembrano suggerire che i meccanismi alla base della formazione di tali mutanti per delezione potrebbero essere coinvolti nella complessa patogenesi di questa neoplasia.

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• La dimostrazione che nelle LCLs l’acido retinoico è in grado di inibire significativamente il signaling intracellulare attivato da IL-6, cruciale per la proliferazione di queste cellule, fornisce nuove evidenze ad ulteriore supporto del possibile utilizzo di tali composti nella prevcnzione e nel trattamento dei disordini linfoproliferativi dei pazienti immunocompromessi. 1d. Progettualità specifica dell’U.O. • Gli studi relativi alle neoplasie EBV-correlate proseguiranno con l’analisi delle variazioni di sequenza di LMP-2 eseguita sul DNA purificato da cellule di carcinoma nasofaringeo ottenute per microdissezione. Particolare attenzione sarà rivolta alle regioni comprendenti gli epitopi immunogenici per linfociti T citotossici LMP-2 specifici. I risultati ottenuti saranno valutati in rapporto all’espressione di tali proteine virali da parte delle cellule neoplastiche ed analizzati in relazione all’aplotipo HLA di Classe I dei vari pazienti. Verrà inoltre completata la tipizzazione di un ampio numero di pazienti con carcinoma nasofaringeo indifferenziato per quanto concerne gli alleli HLA di Classe I e II con l’intento di definire il possibile ruolo di fattori genetici predisponenti lo sviluppo di tali tumori nella popolazione italiana. • I risultati finora conseguiti inerentemente l’immunogenicità di immunoglobuline (Ig) clonotipiche ricombinanti derivate da linfomi HCV-correlati e le relative implicazioni applicative hanno stimolato la formulazione di un progetto multidisciplinare teso a completare la caratterizzazione delle risposte immuni indotte da tali Ig clonotipiche ricombinanti e a disegnare e attivare un trial clinico di fase I/II per il trattamento di pazienti affetti da tali linfoproliferazioni, basato sulla vaccinazione con Ig clonotipiche ricombinanti. Tale progetto è stato approvato e finanziato dal Ministero della Salute nell’ambito della Ricerca Finalizzata 2003. Il progetto prevede, tra l’altro, la punto e validazione di sistemi di valutazione delle risposte immuni nei confronti delle Ig clonotipiche ricombinanti finalizzati ad un ottimale monitoraggio di tali risposte in pazienti vaccinati con tali proteine quali antigeni tumore-specifici. • Gli studi relativi ad agenti biologici attivi nei confronti di disordini linfoproliferativi a cellule B • proseguiranno con ulteriori approfondimenti sugli effetti dell’acido retinoico sulle linee

linfoblastoidi immortalizzate da EBV. Ciò in particolare per quanto riguarda i possibili effetti sulle vie di transduzione del segnale che controllano la proliferazione di tali cellule. Inoltre, sulla base di dati preliminari ottenuti recentemente dal nostro gruppo che indicano come l’acido retinoico sia in grado di inibire la proliferazione di cellule di linfoma mantellare stimolate dal triggering del CD40, verranno approfonditi gli effetti biologici indotti dai retinoidi nei confronti di colture a breve termine e di linee cellulari derivate da cellule di tale linfoma. 1e. Contributo progettuale dell’U.O. all’interno

delle varie linee di ricerca dell’Istituto per il 2003.

La progettualità dell’U.O. si inserisce nelle linee di ricerca 4 e 6 dell’Istituto e si basa sia su contributi originali che sull’attività integrata e sinergica con altre U.O. intramurali ed extramurali. In particolare, per quanto concerne la linea 4, l’U.O. continuerà ad approfondire le conoscenze relative agli effetti di vari retinoidi sulle linfoproliferazioni a cellule B ponendosi come obiettivo finale il disegno di nuovi schemi di terapia comprendenti tali composti da attuarsi in Istituto di concerto con l’U.O. di Oncologia Medica A. Per quanto attiene alle neoplasie virus-correlate (linea 6), il progressivo approfondimento delle potenzialità terapeutiche delle proteine Ig clonotipiche ricombinanti dei linfomi HCV+ vedrà l’U.O. potenziare sia le interazioni intradipartimentali (OS1) che quelle con U.O. di altri Dipartimenti, quali l’Oncologia Medica A, l’Immunotrasfusionale, l’Anatomia Patologica e il Nucleo di Ricerca Clinica e Laboratoristica in Ematologia. Inoltre, nell’ambito del progetto afferente alla Ricerca Finalizzata 2003, l’U.O. avrà modo di sviluppare interazioni di valenza applicativa con la Ditta Areta International, finalizzate all’ottenimento di Ig clonotipiche ricombinanti “clinical-grade” per l’attivazione di trial clinici di immunoterapia in Istituto. Infine, il prosieguo della caratterizzazione genotipica (HLA), virologica (variazioni di sequenza di LMP-1/2) ed immunologica (meccanismi di “immunoescape”) del carcinoma indifferenziato del nasofaringe (linea 6) sarà effettuato grazie alle sempre maggiori sinergie con le U.O. afferenti al Gruppo Neoplasie ORL, l’U.O. di Anatomia Patologica e l’U.O. di Microbiologia.

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Pubblicazioni che caratterizzano l’attività della Unità Operativa

1. Dolcetti R., Martini F., Quaia M., Gloghini A., Vignocchi B., Cariati R., Martinelli M., Carbone A.,

Boiocchi M., Tognon M. Simian virus 40 sequences in human lymphoblastoid B-cell lines. Journal of Virology, 77: 1595-1597, 2003. IF: 5.241. LINEA 4

2. Cariati R., Zancai P., Righetti E., Rizzo S., De Rossi A., Boiocchi M., Dolcetti R. Inhibition of oxidative

phosphorylation underlies the antiproliferative and pro-apoptotic effects of mofarotene (Ro 40-8757) in Burkitt’s lymphoma cells. Oncogene 22: 906-918, 2003. IF5.979 LINEA 4

3. Dolcetti R., Menezés J. Epstein-Barr virus and undifferentiated nasopharyngeal carcinoma: new

immunobiological and molecular insights on a long-standing etiopathogenic association. Advances in Cancer Research, 87:127-157, 2003. IF: 9.778 LINEA 6

4. Dolcetti R., Masucci M.G.M. Epstein-Barr Virus: Induction and control of cell transformation.Journal of

Cellular Physiology, 196: 207-218, 2003.IF: 4.845 LINEA 4

UNITÀ OPERATIVA SEMPLICE

DIPARTIMENTALE FARMACOLOGIA

SPERIMENTALE E CLINICA Personale clinico-scientifico: Responsabile: dr. G. Toffoli Dirigenti: dr. G. Corona Borsisti: dr.ssa E. Biason, dr. G. Cattarossi dr.ssa E. Cecchin dr.ssa S. Masier L’attività dell’UOS di Farmacologia Sperimentale e Clinica è stata svolta nell’ambito delle linee di ricerca Istituzionale “Eziopatogenesi, diagnostica e terapia dei tumori solidi, studi di farmacologia clinica e sperimentale” e della linea “Epidemiologia, nuove strategie diagnostiche e terapeutiche nei tumori associati ad agenti infettivi”. L’attività è stata condotta in collaborazione con altre divisioni del CRO, con varie Aziende Ospedaliere del territorio e con organismi Nazionali ed Internazionali. Il principale obiettivo delle ricerche condotte dalla UOS “Farmacologia Sperimentale e Clinica” è stato quello di migliorare la qualità e l’efficacia di terapie farmacologiche antitumorali mediante individuazione di strategie terapeutiche che permettano la personalizzazione del trattamento

farmacologico. La strategia di ricerca adottata dalla UOS consiste nella definizione delle variabili genetico-molecolari e farmacocinetiche che contribuiscono alla variabilità nella risposta individuale al farmaco. La conoscenza di queste variabili permetterà di contribuire significativamente a migliorare l’efficienza dei percorsi decisionali permettendo una ottimizzazione e una effettiva personalizzazione della terapia antiblastica. L’attività della UOS è stata rivolta principalmente allo studio di determinanti farmacogenetici di tossicità e risposta a farmaci antitumorali impiegati in terapie standard o innovative, cioè allo studio delle variabilità genetiche costitutive del patrimonio genetico dell’individuo potenzialmente in grado di modulare l’espressione e la funzionalità di geni involti nell’azione dei farmaci. Sono stati analizzati polimorfismi (varianti genetiche presenti in percentuale rilevante della popolazione) a carico di geni implicati nel trasporto transmembrana di agenti citotossici, nel loro metabolismo e nella loro interazione con il target intracellulare. Sono stati analizzati polimorfismi associati ai geni metilentetraidrofolico reduttasi, MTHFR (A1298C e C677T), timidilato sintetasi, TS (TSUR, TSER) e diidropirimidina deidrogenasi DPD (IVS14+1G>A) implicati nella risposta alla terapia con agenti antifolici e fluoropirimidinici. Sono state analizzate varianti polimorfiche di geni involti nel metabolismo ossidativo di numerosi agenti citotossici (isoforme del citocromo P450: polimorfismi CYP3A4*1B, CYP3A5*3, CYP3A5*6) e nei processi di detossificazione (isoforme dell’enzima uridindifosfoglucurono-siltransferasi (polimorfismi UGT1A1*28, UGT1A7*2, UGT1A7*4, UGT1A7*3)

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e dell’enzima glutatione S-transferasi (genotipi nulli delle isoforme GST-T1 ed -M1 e polimorfismo Ile105Val dell’isoforma GST–P1) e di geni involti nel trasporto ed eliminazione dei chemioterapici (polimorfismo C3435T del gene multidrug resistance-1 MDR1 e polimorfismi C24T e G1249A del gene mutidrug resistance protein-2, MRP-2. Sono stati anche considerati alcuni polimorfismi di geni che codificano per enzimi che intervengono nei processi biochimici di riparo del DNA (polimorfismi XRCC1-G28152A, XPD-A35931C, ERCC1-C8092A, hMLH1-A676G, hMSH2-GIVS12-6T>C, XRCC3-C18067T e hOGG1-C1245G) potenzialmente implicati nell’azione di agenti alchilanti e derivati del platino. Gli studi clinici prospettici hanno riguardato uno studio multicentrico in pazienti in terapia con irinotecano in associazione con 5-FU ed acido folinico (regime FOLFIRI). Nello studio sono stati attualmente inseriti 190 pazienti. Lo studio farmacogenetico (polimorfismi dei geni UGT 1A1-1A7, MDR1, MRP2, CYP 3A4-5, GSTP1-T1-M1, MTHFR e TS) è stato integrato da studi farmacocinetici in 72 pazienti. Il lavoro ha permesso di accertare un effetto significativo della variante polimorfica UGT1A1*28 sulla glucuronazione del metabolita attivo dell’irinotecano (SN38) con diminuita eliminazione del metabolita ed aumento dei suoi livelli plasmatici. In 40 dei pazienti è stata inoltre effettuata la determinazione dei livelli di espressione del mRNA del gene hCE2 che codifica per l’enzima carbossilesterasi responsabile dell’attivazione in vivo di irinotecan che verrà correlata con i parametri farmacocinetici. In uno studio di fase I monoistituzionale con docetaxel in associazione con irinotecano in pazienti con carcinoma gastrico è stato effettuato il monitoraggio farmacogenetico e farmacocinetico nei 23 pazienti attualmente entrati nello studio. E’ stato concluso lo studio prospettico di farmacogenetica in 225 pazienti con carcinoma dell’ovaio in terapia con regimi con platino e ciclofosfamide o con derivati del platino e paclitaxel. Attualmente lo studio ha permesso di accertare una prevalenza significativa di una variante polimorfica del gene XRCC1 (G28152A) nei pazienti con carcinoma dell’ovaio rispetto alla popolazione sana di controllo. Lo studio retrospettico in 224 pazienti con linfoma ha permesso di accertare una prevalenza significativa di varianti polimorfiche di geni del base excision

repair (XRCC1 e hOGG1) rispetto a una popolazione sana di controllo. In 129 pazienti con neoplasie ORL in terapia con 5-FU e derivati del platino è in corso la caratterizzazione farmacogenetica di geni involti nell’azione delle fluoropirimidine (TS, DPD, MTHFR) e del platino (geni del riparo del DNA). In pazienti sottoposti a scintigrafia mammaria (attualmente sono stati arruolati 27 pazienti) è in corso di valutazione l’effetto de polimorfismo del gene MDR1 (C3435T) nella detossificazione cellulare della sostanza tracciante MIBI marcata con Tecnezio radioattivo. I dati genetici verranno correlati con la velocità di scomparsa di attività a livello del cuore dopo infusione del tracciante, dovuta sia al naturale decadimento del Tecnezio sia all’escrezione della sostanza dalle cellule mediata dalla proteina (Pgp), codificata da MDR1. E’ stato attivato uno studio farmacogenetico per definire il ruolo di polimorfismi genetici a carico di isoforme del citocromo P450, UGT1A1, MDR1 ed MRP2 nella risposta alla terapia HAART nel trattamento dell’infezione HIV. Lo studio ha anche lo scopo di analizzare possibili interazioni farmacocinetiche tra antitumorali e farmaci antiretrovirali. Lo studio riguarda pazienti con sarcoma di Kaposi in HIV in terapia con irinotecano in associazione con Kaletra (Lopinavir–Ritonavir) in cui il monitoraggio farmacogenetico viene associato alla determinazione farmacocinetica. E’ stato infine attivato uno studio di farmacogenetica in pazienti con carcinoma del polmone sottoposti ad una terapia con farmaci chemioterapici in associazione con indinavir impiegato con potenzialità antiangiogenetiche. Lo studio prevede una correlazione fra parametri farmacogenetici e farmacocinetici. L’attività di ricerca dell’UOS in ambito pre-clinico è focalizzata principalmente nel settore degli antifolici. In particolare si è cercato di sviluppare e verificare strategie innovative per incrementare la selettività di nuovi agenti antifolici nel trattamento del carcinoma dell’ovaio caratterizzato da un’elevata espressione del recettore dei folati (FR-α). La strategia adottata dall’UOS consiste nel favorire il trasporto intracellualre di antifolici mediante FR-α inibendo selettivamente l’attività di altri trasportatori cellulari, come l’RFC, che invece risultano ubiquitariamente espressi in tutte le cellule sia normali che tumorali. A questo scopo si sono utilizzati antifolici come il pemetrexed (Alimta) che mostrano una spiccata affinità per FR-α insieme ad inibitori specifici per RFC quali siRNA e folati ridotti prevalentemente trasportati da RFC. Attualmente è in corso la verifica sperimentale di questa ipotesi di lavoro. Se i risultati saranno

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incoraggianti si prevede di trasferire in clinica questo innovativo approccio mediante la definizione di uno studio controllato in cui sarà previsto il monitoraggio biofarmacocinetico e farmacogenetico. La definizione delle principali variabili polimorfiche geniche nella tossicità e risposta alla terapia farmacologica costituirà anche l’obiettivo progettuale che l’UOS prevede di dare nel 2004. Nell’ambito di uno studio in collaborazione con la Struttura Operativa di radioterapia del CRO verrà avviata l’analisi genetica in una casistica di 300 pazienti affetti da carcinoma della prostata in trattamento con radioterapia sui quali l’esito del trattamento verrà correlato con i polimorfismi dei geni del riparo del DNA XRCC1, XPD, ERCC1, hOGG1, XRCC3, hMLH1 e hMSH2. Verrà avviato inoltre l’arruolamento di 300 pazienti affetti da tumore della mammella e 300 affetti da carcinoma rettale che verranno ugualmente trattati con radioterapia e sui quali sono previste le medesime analisi genetiche. In collaborazione con l’Istituto ortopedico Rizzoli di Bologna verrà avviato uno studio riguardante la farmacogenetica nella patologia del sarcoma in trattamento con i farmaci convenzionali (Doxorubicina, Metotrexate, Cisplatino) o con agenti antitumorali di recente sviluppo (PNU159548, ET-743). Verranno effettuate analisi genetiche relative ai geni coinvolti nel trasporto, metabolismo e meccanismo d’azione dei farmaci suddetti (MDR1, MRP2, MTHFR, TS, GSTP1-T1-M1, CYP3A4-3A5, UGT1A1-1A7 e i geni associati al riparo del DNA). I dati genetici verranno correlati con il dato clinico di risposta e tossicità alla terapia. L’attività scientifica che l’UOS intende svolgere nel 2004 sarà anche rivolta a studi di farmacoproteomica.Informazioni complementari

all’analisi del genoma possono infatti essere fornite dall’analisi del proteoma ovvero dall’insieme del repertorio di proteine presenti in un dato sistema biologico in un determinato momento. Si ritiene che l’analisi del proteoma possa fornire informazioni più dettagliate per definire un particolare fenotipo in quanto le proteine rappresentano i veri artefici molecolari dell’informazione contenuta a livello del DNA che intervengono direttamente in numerosi processi biochimici che sostengono la fisiologia cellulare. Diversamente dal genoma il proteoma costituisce un’entità molto dinamica. Diversi set di proteine possono essere presenti in misura diversa in diversi tipi cellulari e nei vari fluidi biologici. Questi patterns proteici possono inoltre essere ulteriormente influenzati da agenti esterni quali ad esempio farmaci. Presso la UOS è stato attivato un progetto di farmacoproteomica che si prefigge di studiare le variazioni del proteoma a livello plasmatico in ogni singolo paziente quando sottoposto a trattamento antiblastico. Tramite lo studio delle variazioni del proteoma sarà possibile individuare/isolare alcune specie proteiche o patterns di proteine che sono selettivamente influenzate dal trattamento farmacologico e dall’esposizione sistemica del farmaco. L’identificazione di queste proteine può aiutare ad una migliore definizione dell’effetto dei farmaci antitumorali sull’organismo consentendo l’individuazione di nuovi e più efficaci marcatori non solo di tossicità ma anche di efficacia. Lo studio sarà inizialmente limitato a pazienti con carcinoma dell’ovaio in trattamento con taxolo e carboplatino. L’analisi del proteoma plasmatico è prevista prima della somministrazione della terapia e verrà confrontata con quella a 6, 12 e 24h dalla somministrazione. L’analisi qualitativa e quantitativa si avvale di moderne tecniche separative come HPLC e elettroforesi bidimensionale e sull’utilizzo di sofisticati strumenti di spettrometria di massa per la caratterizzazione delle proteine.

Pubblicazioni che caratterizzano la Struttura Operativa

1. Toffoli, G., Gafa, R., Russo, A., Lanza, G., Dolcetti, R., Sartor, F., Libra, M., Viel, A., and

Boiocchi, M. Methylenetetrahydrofolate reductase 677 C→T polymorphism and risk of proximal colon cancer in north Italy. Clin.Cancer Res., 9: 743-748, 2003.

2. Toffoli, G., Cecchin, E., Corona, G., and Boiocchi, M. Pharmacogenetics of irinotecan.

Curr.Med.Chem.Anti.-Canc.Agents, 3: 225-237, 2003.

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3. Toffoli G, Rossi D, Gaidano G, Cecchin E, Boiocchi M, Carbone A. Methylenetetrahydrofolate reductase genotype in diffuse large B-cell lymphomas with and without hypermethylation of the DNA repair gene O6-methylguanine DNA methyltransferase. Int J Biol Markers. 18(3):218-21, 2003

4. Toffoli, G., Russo, A., Innocenti, F., Corona, G., Tumolo, S., Sartor, F., Mini, E., and Boiocchi,

M. Effect of methylenetetrahydrofolate reductase 677C→T polymorphism on toxicity and homocysteine plasma level after chronic methotrexate treatment of ovarian cancer patients. Int.J.Cancer, 103: 294-299, 2003.

5. Toffoli G, Cecchin E. Pharmacogenetics of stomach cancer. Tumori. 2003 2(5):S19-22.

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ONCOLOGIA SPERIMENTALE 2

Personale clinico-scientifico Responsabile: prof. A. Colombatti Dirigente Biologo: dr. G. Baldassarre, dr. R. Doliana, dr.ssa P. Spessotto Contrattisti e Borsisti: dr.ssa B. Belletti, dr.ssa S. Bot, dr.ssa S. Cattaruzza, Sig.ra E.

De Lorenzo, dr.ssa F. Merlo, dr. M. Mongiat dr.ssa M.S. Nicoloso, dr.ssa S. Russo, dr.ssa M. Schiappacassi

Dottorandi Università: dr.ssa S. Cataruzza, dr.ssa M. Cervi, dr.ssa C. Danussi, dr. F. Doro

Convenzionati: prof. R. Perris

La Struttura Operativa di Oncologia Sperimentale 2 svolge programmi di ricerca di base ed applicata. I settori nei quali la Struttura Operativa è articolata sono i seguenti: 1) Biologia e patologia cellulare e molecolare: studio dei fenomeni di migrazione cellulare, della struttura e dei meccanismi con cui i componenti della matrice extracellulare (ECM) ed i recettori di membrana interagiscono. Lo scopo è di ottenere informazioni di base che servano a chiarire fenomeni di migrazione delle cellule neoplastiche, la formazione di metastasi e lo sviluppo dei neovasi. 2) Modelli neoplastici e preneoplastici umani: lo scopo è di identificare marcatori di proliferazione, malignità e di comportamento biologico con valenza diagnostico-prognostica, focalizzando la nostra attenzione in particolare sui sarcomi. 3) Tecnologie cellulari ed applicazioni innovative: valutazione dell'applicabilità di approcci tecnologici che misurano vari aspetti del comportamento biologico delle cellule neoplastiche con lo scopo di utilizzare le informazioni ricavate in senso prognostico.

Identificazione e funzione di molecole della ECM : EMILINs (Linea 2). Le EMILINs sono delle proteine multimodulari composte da un dominio gC1q, da sequenze di tipo coiled-coil. e, all’N-terminale, da un dominio caratteristico ricco in cisteine. EMILIN1 è un componente della matrice extracellulare (ECM) associato alla fibra elastica che sembra esplicare una funzione chiave nel processo di organizzazione di questa complessa struttura a livello vasale, come suggerito da alterazioni della parete dell’aorta nel modello murino KO per questa proteina. Oltre al prototipo EMILIN1 la struttura descritta si ritrova in due proteine particolarmente o esclusivamente espresse in endoteli vasali, multimerin1 (ex Multimerin), e multimerin2 (ex Endoglyx). Esperimenti di microarray suggeriscono inoltre che anche l’ultimo componente la famiglia, EMILIN2, abbia un’espressione preferenziale di tipo endoteliale, anche se in questo caso si tratta di vasi linfatici. Per studiare la funzione delle EMILINs si sta procedendo alla produzione di modelli murini KO per i relativi geni. La preparazione di costrutti utili all'inattivazione nel modello murino del gene per EMILINA, Multimerin2, e Multimerin1 è stata completata per le prime due ed è in via di completamento per l’ultima. I costrutti per il KO di EMILINA2 ed EMILINA3 sono stati trasfettati in cellule

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murine ES, e i DNA di alcune centinaia di cloni resistenti a specifici fattori di selezione sottoposti a digestione enzimatica e analisi di Southern per identificare quelli nei quali si fosse verificato un corretto evento di ricombinazione omologa. Sette cloni positivi per il KO di Multimerin2 ed uno positivo per EMILINA2 sono stati isolati ed ulteriormente caratterizzati. Per studiare la regolazione del gene di EMILINA2 sono stati generati una serie di costrutti derivati dalla fusione di una sequenza di circa 2000 paia di basi a monte del sito di inizio traduzione del gene di EMILNA2 murina e di suoi frammenti di delezione con gene reporter. Tali costruttti trasfettati in cellule di tipo NIH hanno permesso di individuare una regione di circa 200 basi a monte del sito inizio traduzione contenente tutti gli elementi necessari a promuovere la trascrizione. Ulteriori costrutti contenenti mutazioni in specifiche posizioni hanno permesso di individuare un sito iniziatore e una sequenza di riconoscimento per il fattore di trascrizione SP1. Funzione di macromolecole della superficie cellulare e di nuovi geni identificati in saromi polimorfi (Linea 2) I proteoglicani (PG) della ECM e della membrana plasmatica rappresentano molecole chiave nella formazione e progressione di tumori e particolare attenzione è volta al loro ruolo oncologico. Il PG transmembranico NG2 è espresso in vari tipi di sarcoma delle parti molli. Abbiamo centrato la nostra attenzione sul possibile coinvolgimento di NG2 nella risposta della cellula a fattori di crescita e alla ECM. Mediante approcci di RNA interference, combinati con transfezioni stabili di costrutti di NG2 privi alternativamente del dominio extracellulare o della regione citoplasmatica, abbiamo indotto abrogazioni transienti del gene e creato modelli cellulari dominanti-negativi (sfruttando linee di leiomiosarcoma quale paradigma sperimentale). Da questi studi l’NG2 risulta essere implicato nell’ancoraggio e motilità delle cellule di sarcoma in risposta a specifici componenti della ECM quali collagene di tipo VI e fibronectina ed appare essenziale per una risposta mitogenica ottimale. Un’altra parte di questi studi è volta alla definizione del ruolo di due nuovi geni identificati dal nostro gruppo nell’ambito di

uno screening genetico fra cellule di sarcoma polimorfo e progenitori stromali midollari. I geni codificano per proteine contenenti i domini GAP (delle molecole che regolano le GTPasi, quali Ras, Rho, Rac ecc) e DEP, presente nel mediatore della segnalazione intracellulare indotta dai geni Wnt noto come dishevelled. Entrambe i geni sono stati clonati e si è in procinto di definire la loro distribuzione tissutale. I cDNA sono anche stati inseriti in vettori virali e non per trasfezioni in cellule di sarcoma. La biologia dei sarcomi umani. (Linea 2) Il ciclo cellulare nei sarcomi : Utilizzando cellule derivate da vari istotipi di sarcomi umani avevamo dimostrato come l’overespressione di p27 determinava arresto della crescita ed inibizione della migrazione cellulare su diverse proteine componenti della ECM usate come substrati. Usando mutanti di delezione di p27 sono abbiamo dimostrato che il dominio di binding ai complessi ciclina-CDK è necessario ma non sufficiente per l’inibizione della migrazione in quanto una proteina che perde gli ultimi 27 aminoacidi (parte del cosiddetto QT domain di funzione ancora ignota) non ha effetti sulla migrazione cellulare. Abbiamo poi dimostrato che la porzione carbossi-terminale di p27 è in grado di legare la proteina destabilizzante i microtubuli (MT) stathmin. I nostri dati indicano che il legame fra p27 e stathmin è in grado di influenzare sia il movimento cellulare che la dinamica dei MT. Per l’espletament di queste funzioni è necessaria la presenza degli ultimi 28 aminoacidi della proteina umana. Inoltre l’overespressione della stathmin in vari sistemi modello è in grado di stimolare la migrazione cellulare ed al contrario la sua downregolazione la riduce. Queste relazioni fra stathmin e movimento cellulare sono molto importanti da un punto di vista oncologico in quanto la stathmin è un proteina frequentemente iperespressa nei tumori umani ma il suo ruolo è ancora poco caratterizzato. In definitiva i nostri dati fanno ipotizzare per p27 e stathmin un ruolo importante nei processi che legano il controllo della proliferazione al controllo del movimento cellulare e ci incitano a proseguire nell’approfondimento dei meccanismi molecolari alla base di queste funzioni.

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Identificazione di marcatori molecolari per il

Si ritiene che i MFH abbiano una derivazione molto simile a quella dei leiomiosarcomi (LMS) o dei liposarcomi. La storia clinica dei MFH si discosta comunque di molto da quella dei suddetti istotipi, facendo presupporre caratteristiche biologiche-funzionali specifiche dovute all’espressione di molecole determinanti. Si è studiata su popolazioni cellulari derivate da espianti chirurgici l’espressione di alcune proteine coinvolte nella progressione tumorale, con particolare attenzione a quelle aventi un ruolo determinante nei processi di attivazione dei recettori integrinici e nel ciclo cellulare. Il confronto fatto con popolazioni di LMS ottenute da espianti chirurgici e su linee non ha evidenziato differenze qualitative significative con i MFH per IGF-1R (per la categoria dei recettori per fattori di crescita ), FAK e AKT (quali molecole chiave nella trasduzione del segnale), CDK4 e p27 (proteine direttamente implicate nel ciclo cellulare). Sia per i MFH che per i LMS, CDK4 è la proteina la cui espressione caratterizza meglio la neoplasia rispetto al tessuto sano corrispondente. La nostra indagine ha evidenziato un altro dato interessante: p27 è espressa non solo nel tessuto sano ma generalmente anche in quello tumorale, sia nei LMS che nei MFH. Il risultato che però intendiamo approfondire è stato ottenuto attraverso una indagine immunoistologica preliminare da cui è emerso che nei due istotipi la localizzazione di p27 è diversa: nei LMS è nucleare, nei MFH è citoplasmatica. Le diverse funzioni di p27 sono infatti strettamente associate alla localizzazione di questa proteina e non soltanto alla sua produzione. Per quanto riguarda l’analisi sulle MMPs si è riscontrata la quasi totale mancanza di produzione di MMP-9 da parte dei LMS rispetto ai MFH. Questo dato potrebbe essere usato come marcatore distintivo tra i due istotipi ma probabilmente non come carattere di malignità. L’analisi condotta su un discreto numero di estratti di MFH e delle relative controparti sane ha infatti dimostrato che la MMP-9 è fortemente prodotta sia nel tessuto normale che tumorale. Utilizzo della tecnica del “phage display” per il “targeting” di cellule progenitori

mesenchimali quale veicoli per terapia genica anti-tumorale cellula-mediata Progenitori mesenchimali dello stroma midollare umano (MPC) sono riconosciuti da decenni rappresentare cellule multipotenti e capaci di autorinnovo, ma solo di recente sono state apprezzate per le loro potenzialità cliniche in ambiti di trapianto autologo e allogenico. In particolare, la loro capacità di favorire l’attecchimento di cellule staminali ematopoietiche CD34+ e la successiva ricostituzione del sistema immunitario. E’ stato anche proposto che queste cellule possano essere sfruttate per veicolare agenti biologici anti-neoplastici direttamente in lesioni tumorali in vivo. Pertanto, sulla base di questa versatilità nel contesto di un possibile impiego oncologico, una sottolinea di ricerca è stata centrata sull’applicazione della tecnica “phage display” per identificare sequenze peptidiche con elettiva affinità per MPC ex vivo. Una sequenza peptidica è stata identificata e se utilizzata come peptide sintetico marcato con fluorocromi o coniugato a vettori di trasferimento genico, si è mostrata essere altamente specifica per MPC e non riconosce altri fenotipi cellulari. Il peptide è internalizzato mediante un fenomeno di endocitosi recettore-mediata. Studi di distribuzione tissutale in vivo delle MPC marcate con il peptide fluorescente o con il peptide associato a geni reporter in modelli murini immunocompetenti e immunodeficitari. Lo scopo ultimo è di trasferire l’approccio di marcatura delle cellule mediante il peptide per il “short-term tracing” delle cellule nell’uomo in seguito a trapianto autologo (sfruttando peptidi coniugati a Tm99 e scintigrafia) e “long-term tracing” mediante marcatura genetica stabile delle cellule con appositi geni reporter. Interazione cellula-ECM e cellula-cellula nelle neoplasie delle cellule B ed in altri modelli neoplastici emopoietici (Linea 2) La laminina-5 (LN-5) è l’isoforma più appropriata nel favorire la motilità di cellule di B-CLL, anche se il comportamento migratorio si dimostra comunque variabile con un indice della migrazione della LN-5 rispetto alla FN relativamente basso (da 1 a 5), in altri è molto più elevato (da 5 a 40). I dati sono stati quindi analizzati suddividendo i pazienti in base allo stato mutazionale dei geni delle IgH: il primo

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fibroistiocitoma maligno (MFH)

gruppo denominato “significativamente mutato” (sM); il secondo “non significativamente mutato” (nsM) ed il terzo “non mutato” (UM), in cui non si ritrova l’evidenza di una percentuale di mutazione per le regioni VH sopra o al di sotto di un cut-off standard del 2%, rispettivamente. Nei pazienti sM (n. 18) si è riscontrato un indice di migrazione media (LN-5 vs fibronectina) pari a 6,91; nel gruppo snM (n. 9) e nei pazienti UM (n. 23) questo valore risultava 2,99 e 2,37, rispettivamente. Questi dati non solo forniscono una prima evidenza biologica per una distinzione tra pazienti con geni VH non mutati o mutati, ma suggeriscono anche una certa cautela nell’applicazione del criterio che tiene in considerazione solo un cut-off di percentuale del 2% come valore prognostico e non l’assenza di una selezione operata dall’antigene. Per approfondire lo studio sulle interazioni stabilite da cellule PEL con cellule mesoteliali, è stato messo a punto in vitro un sistema che consente di riprodurre con fedeltà la situazione che si verifica in vivo: utilizzando vari monostrati cellulari fatti crescere secondo modalità particolari sulla parte inferiore e/o superiore della membrana di inserti solitamente impiegati per lo studio di fenomeni migratori, è emerso che solo le cellule di mesotelio rappresentano una vera e propria

barriera per cellule PEL. La parte basale e apicale di cellule mesoteliali, inoltre, modulano l’arresto delle cellule PEL, suggerendo la presenza di qualche molecola specifica nel mesotelio in grado di fornire alle cellule un segnale di “stop”. L’approccio successivo sarà concentrato sulla individuazione di tale/i molecola/e utilizzando soprattutto screening di librerie di cellule mesoteliali. Utilizzando un sistema cellulare (FLG 29.1), utile per studiare il differenziamento degli osteoblasti in osteoclasti (OC), si è dimostrato precedentemente che l’interazione del CD44 con il suo ligando, l’acido ialuronico (HA), porta ad una regolazione negativa della MMP-9 e che ciò ha come conseguenza una forte inibizione della migrazione di queste cellule. Allo scopo di comprendere quali sono le vie di segnalazione implicate nell’interazione tra CD44 e acido ialuronico, lo studio è stato rivolto alle molecole chiave che possono garantire l’inibizione del fenomeno migratorio. In una prima analisi, nel sistema OC-like si è dimostrato che l’interazione comporta un aumento di fosforilazione di ERK e di p38.

Pubblicazioni che caratterizzano l’attività della Struttura Operativa 1. Spessotto P, Cervi M, Mucignat MT, Mungiguerra G, Sartoretto I, Doliana R, and Colombatti A.

β1 integrin-dependent cell adhesion to EMILIN-1 is mediated by the gC1q domain” J. Biol. Chem. 2003; 278(8):6160-6167. IF 6.7

2. Magro G, Perissinotto D, Schiappacassi M, Goletz S, Otto A, Muller EC, Bisceglia M, Brown G,

Ellis T, Grasso S, Colombatti A, Perris R. Proteomic and postproteomic characterization of keratan sulfate-glycanated isoforms of thyroglobulin and transferrin uniquely elaborated by papillary thyroid carcinomas. Am J Pathol. 2003 Jul;163(1):183-96.

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EPIDEMIOLOGIA

Personale clinico-scientifico Responsabile: prof.ssa S. Franceschi* Dirigente Medico: dr. G. Vicario Dirigenti Biologi: dr. E. Bidoli, dr. R. Talamini Dirigente Statistico: dr. L. Dal Maso Borsisti: dr. O. Forgarini, dr.G. La Conca,

dr. J. Polesel, dr. A. Zucchetto Tecnico Alimentare: dr. M. Parpinel Assistente Tecnico Epidemiologo: dr.ssa S. French

(* dal 1.11.2002 in aspettativa c/o IARC, Lione, Francia)

L’Unità Operativa di Epidemiologia e Biostatistica e la sua unità di struttura semplice di Epidemiologia Clinica e Valutativa (Responsabile Dr. R. Talamini) hanno continuato la loro attività di ricerca nell’ambito dell’eziologia dei tumori, utilizzando strumenti epidemiologici quali studi analitici di grandi dimensioni (caso-controllo, coorte) e studi descrittivi di popolazione (Registro Tumori, analisi di mortalità). L’attività di ricerca è svolta in collaborazione con alcune Unità Operative Cliniche appartenenti sia all’Istituto, sia con Unità Operative di strutture ospedaliere esterne (regionali ed extraregionali). Inoltre, collabora con strutture quali la IARC (International Agency on Cancer Research, Lione), l’Istituto di Ricerche Farmacologiche “M. Negri”, il Registro dei tumori di Vaudois (Losanna, Svizzera), l’Istituto “Spallanzani”, l’Istituto “Pascale”, l’Unità di Igiene ed Epidemiologia dell’Università di Udine, il Dipartimento di Scienze Biomediche dell’Università di Catania, l’ARS (Agenzia Regionale della Sanità), l’AIRT (Associazione Italiana Registri Tumori), l’ISS (Istituto Superiore di Sanità) e con l’Università di Brescia. Ha svolto attività di Cooperazione Internazionale allo Sviluppo partecipando al progetto per l’avvio del Registro Tumori Libanese e al progetto di sostegno al Ministero della Sanità Sudafricano coordinati dal

Ministero degli Affari Esteri e collaborando con l’Istituto Superiore di Sanità al programma di intervento sanitario in Palestina (territori occupati). L’attività di ricerca si articola su cinque aree: (1) Studi sulla relazione tra rischio di tumore ed abitudini alimentari, socio-demografiche ed esposizioni ambientali Si tratta di studi epidemiologici analitici multicentrici (i.e., caso-controllo, coorte) che hanno diversi scopi: (a) misurare le esposizioni a fattori di rischio (esogeni ed endogeni), con l’utilizzo di un questionario (validato), quali la dieta, il fumo di tabacco ed il consumo di bevande alcoliche, le malattie infettive, il tipo di occupazione, l’esposizione ad alcuni virus e la suscettibilità genetica; (b) aumentare la dimensione e la rappresentatività del campione organizzando studi cooperativi, con lo scopo di raccogliere dati in diverse aree geografiche d’Italia: Nord-Est (province di Pordenone, Gorizia, Udine, Padova, Treviso), Nord (province di Milano, Genova, Forlì) e del Centro-Sud (province di Roma, Latina, Napoli, Catania), che sono differenti per stili di vita e rischi ambientali; (3) allestire una banca biologica di campioni di sangue e/o biopsie dei pazienti arruolati negli studi; (4) utilizzare le informazioni raccolte dal Registro Tumori

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Regionale sia per l’analisi geografica dell’incidenza che per studi sulla sopravvivenza e sulla mortalità sia regionale che nazionale. La banca dati su cui ruota l’attività di ricerca è costituita da tumori della mammella (2.569 casi), del colon-retto (1.953 casi), del cavo-orale e faringe (754 casi), dell’esofago (304 casi), dell’ovaio (1.031), della prostata (1.294 casi) e dell’adenoma della prostata (1.369 casi) e un pool di circa 5.155 controlli (maschi e femmine). I risultati ottenuti da questi studi sono in parte già stati pubblicati su riviste scientifiche nazionali ed internazionali, ed in parte sono ancora oggetto di analisi dei dati. Altri studi sono in fase di conclusione, tra questi lo studio sul tumore dell’endometrio (250 casi), dell’ovaio (230 casi), del carcinoma del fegato (210 casi), altri invece ancora aperti come il linfoma non-Hodgkin (NHL) (250 casi) con i relativi controlli. Per questi studi, è stato raccolto anche un campione di sangue per la costituzione di una banca di campioni biologici (conservati a –80°C), sui quali, successivamente, fare sia delle determinazioni di elementi biochimici sia dei test di suscettibilità genetica. Nel corso del 2003 è stato analizzato il ruolo della dieta nell’eziologia del tumore della laringe (in particolare il ruolo dei micronutrienti) e del tumore della prostata (in particolare il ruolo di alcuni gruppi di cibi e l’indice di massa corporea - IMC=peso in kg/m2). Per quanto riguarda lo studio del tumore della laringe, si tratta di uno studio multicentrico caso-controllo ospedaliero, condotto tra 1992 ed il 2000 in due centri del nord d’Italia (province di Pordenone e Milano) ed un centro in Svizzera (Vaudois, Losanna). I soggetti intervistati sono stati 527 casi e 1.297 controlli appaiati per sesso, età ed area di residenza ai casi. Lo studio ha analizzato gli effetti di rischio o di protezione dei principali micronutrienti contenuti negli alimenti consumati dai soggetti. Un effetto protettivo è stato trovato per consumi elevati (più alto quintile) verso bassi consumi (più basso quintile) di Vit. C (OR=0,2; 95% CI: 0,2-0,4), β-carotene (OR=0,2; 95% CI:0,2-0,4), α-carotene (OR=0,3; 95% CI:0,2-0,5), luteina/zeaxantina (OR=0,4; 95% CI:0,3-0,6), Vit. E (OR=0,4; 95% CI:0,3-0,6), β-criptoxantina (OR=0,4; 95% CI:0,2-0,6), acido folico (OR=0,4; 95% CI:0,2-0,6), tiamina

(OR=0,4; 95% CI:0,3-0,6), Vit. B6 (OR=0,4; 95% CI:0,4-0,9), e potassio (OR=0,6; 95% CI:0,4-0,9). Viceversa, un aumento di rischio è stato trovato per consumi elevati verso consumi bassi di cibi contenenti zinco (OR=1,5; 95% CI:1,0-2,2) e Vit. D (OR=1,8; 95% CI:1,2-2,6). Inoltre, i soggetti caratterizzati da un basso consumo di Vit. C, carotene, Vit. E e folati, e che erano contemporaneamente forti fumatori e forti bevitori avevano rischi di tumore della laringe tra 80 e 170. I risultati di questo studio contribuiscono ad evidenziare come, indipendentemente dalle abitudini al fumo ed al consumo di alcool (che sono i principali fattori di rischio per questo tumore), il consumo di alcuni micronutrienti, in particolare gli antiossindanti, hanno un effetto protettivo sul rischio di tumore della laringe. Per quanto riguarda lo studio sul tumore della prostata, si tratta di uno studio multicentrico caso-controllo, condotto tra 1991 ed il 2002 in quattro are italiane, che includevano: (i) la grande area di Milano e (ii) le province di Pordenone e Gorizia nel Nord-Nord-est, (iii) la provincia di Latina nel Centro, e (iv) l’area urbana di Napoli nel Sud d’Italia. I soggetti reclutati sono stati 1.294 casi e 1.451 controlli appaiati per sesso, età ed area di residenza ai casi. Lo studio ha analizzato gli effetti di rischio o di protezione di alcuni gruppi di cibi introdotti con la dieta. Tra i 19 gruppi di cibi studiati 4 hanno mostrato una significativa associazione con il rischio di tumore della prostata. Un aumento di rischio è stato trovato per consumi elevati (quintile più alto) verso consumi bassi (quintile più basso) di latte e dei suoi derivati (OR=1,2), pane (OR=1,4), mentre un effetto protettivo è stato trovato per le zuppe vegetali (OR=0,8 per alto verso basso quintile di consumo) ed i vegetali cotti (OR=0,7 per alto verso basso quintile di consumo). In conclusione, questo unico grande studio tra dieta e tumore della prostata, condotto in una popolazione del Sud d’Europa, conferma che non c’è una grossa associazione tra qualche specifico alimento ed il tumore della prostata, a parte un aumento di rischio per il consumo di latte e suoi derivati, ed un effetto protettivo dei vegetali. Un altro fattore importante che è emerso da questo studio è l’IMC. I nostri dati hanno evidenziato un aumento di rischio di tumore della prostata per elevati valori di IMC all’età di 30 anni (OR=1,2 per IMC ≥24,7 verso

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<22,7), e per l’aumento di peso nel corso della vita adulta dei soggetti. Per quanto riguarda la progettualità 2004, essa proseguirà secondo le seguenti linee: (a) completamento della raccolta dei dati relativi agli studi caso-controllo del tumore dell’ovaio, dell’endometrio e del relativo materiale biologico; (b) continuazione della collaborazione allo studio Europeo caso-controllo sui tumori delle vie aerodigestive superiori per lo studio della suscettibilità genetica in relazione ai consumi di alcool e tabacco (progetto ARCAGE), per questo studio è prevista la raccolta di un campione di tessuto tumorale per i casi, e di un campione di sangue sia per casi che per i controlli; (c) implementazione di uno studio caso-controllo sul tumore della vescica con relativa raccolta di un campione di sangue e di urine per tutti i soggetti. (2) Ruolo di alcuni agenti infettivi (HPV e HCV, soprattutto) nell’eziologia di alcuni tumori Per questa linea di ricerca è stato condotto uno studio caso-controllo ospedaliero, in due diverse aree d’Italia dove la frequenza dell’infezione da HCV è diversa (Friuli Venezia Giulia e l’area urbana di Napoli). Tra il 1999 ed il 2002 sono stati reclutati i casi di non-Hodgkin linfoma (NHL) e di epatocarcinoma afferenti al Centro di Riferimento Oncologico –IRCCS- di Aviano, all’Ospedale Generale della provincia di Pordenone, all’Istituto dei Tumori “Fondazione Pascale” di Napoli e a 4 Ospedali Generali dell’area urbana di Napoli. Queste istituzioni costituiscono un polo di attrazione per la maggior parte di questi tumori. Lo scopo dello studio è di quantificare il ruolo dei virus HCV, HBV, e delle abitudini alimentari nell’insorgenza dei NHL e dell’epatocarcinoma. Lo studio è stato chiuso e nel corso del 2003 si sono programmate le prime analisi dei dati raccolti (i.e., socio-demografici, abitudini al fumo ed alcool, abitudini alimentari, familiarità, anamnesi patologica remota, ecc.) e dei risultati dei test del materiale biologico raccolto (test HCV e HBV). A tutt’oggi sono stati raccolti 295 casi di fegato e 263 casi di NHL e di 1.280 controlli.

(3) Epidemiologia dell’AIDS e tumori correlati

Il progetto, che si occupa dello studio dell’epidemiologia dell’AIDS e dei tumori ad esso correlati, si basa principalmente su uno studio d’incrocio (record-linkage) dei dati dei Registri Tumori (RT) di popolazione con quelli del Registro nazionale AIDS (RAIDS). Nel corso del 2003, il progetto ha consentito di completare alcune importanti analisi su 2 tumori di particolare importanza nei soggetti con HIV/AIDS: a) i sarcomi di Kaposi che sono stati studiati sia nei soggetti con AIDS che nella popolazione generale e b) i tumori del polmone che sono stati studiati prima e dopo l’introduzione delle terapie artiretrovirali (HAART). Per entrambi i tumori le analisi hanno riguardato i dati relativi al periodo di registrazione dei tumori 1993-1998. Tale periodo coincide interamente con quello coperto dal volume di “Cancer Incidence in Five Continents” di recente pubblicazione cui hanno contribuito, 17 Registri attivi alla fine degli anni ’90. Nelle aree coperte dai RT, che coprono oltre il 20% della popolazione italiana, si sono verificati circa ¼ dei casi di AIDS in Italia e questo ha consentito di raccogliere informazioni su oltre 1.500 neoplasie in soggetti con HIV/AIDS. a) Lo studio ha consentito di misurare

l’incidenza del sarcoma di Kaposi (SK) “classico” distinguendo accuratamente i tumori nei soggetti con e senza AIDS. Tra il 1985 ed il 1998, nelle aree coperte dai Registri tumore sono stati notificati 874 casi di SK classico e 634 casi di SK in AIDS. Il SK classico rappresentava in Italia il 19% e il 9% dei SK sotto i 55 anni nei maschi e nelle femmine, rispettivamente, e la stragrande maggioranza dei casi oltre i 55 anni di età. I tassi di incidenza del SK classico erano di 1,0/100.000 maschi e 0,4/100.000 femmine e mostravano una eterogeneità molto forte tra le varie aree italiane: da 0,3 in Umbria a 4,7 a Sassari nei maschi e tra 0,1 a Parma e 1,7 a Sassari nelle femmine. I tassi di incidenza di SK classico sono sostanzialmente stabili in entrambi i sessi dal periodo 1985-87 al periodo 1993-98. I soggetti residenti nell’Italia centro-settentrionale ma nati al sud o nelle isole hanno mostrato tassi di incidenza oltre 3

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volte superiori ai soggetti nati al centro-nord Italia. Questo dato suggerisce l’acquisizione durante l’infanzia e l’adolescenza dell’herpesvirus 8 (KS-associated herpesvirus) riconosciuto come agente necessario, anche se non sufficiente, allo sviluppo del SK.

b) per i soggetti con HIV/AIDS, sono stati calcolati i tassi di incidenza del tumore del polmone nel periodo che va da 6 mesi prima dell’AIDS a 5 anni dopo. Sono stati identificati 21 casi totali, di cui 4 nel periodo post-HAART, e i tassi di incidenza standardizzati erano 10,7 per 10 000 anni-persona nel 1985–96 e 14,1 nel 1997–98 senza variazioni statisticamente significative. I soggetti con HIV/AIDS mostravano tuttavia, dopo l’AIDS, un eccesso di oltre 7 volte rispetto alla popolazione generale e, con l’aumentata sopravvivenza di questi soggetti, emerge la necessità di strategie preventive mirate, quali la riduzione del fumo, su questi soggetti,

Oltre ai risultati descritti, è stata effettuata la raccolta dei dati, con un disegno simile a quello italiano, della coorte svizzera di popolazione dei soggetti HIV-positivi (SHCS) ed i registri tumori svizzeri. Questo progetto consentirà di ampliare a livello europeo il progetto fin qui condotto in Italia. (4) Studi descrittivi sui tumori e conduzione del Registro Tumori della Regione Friuli-Venezia Giulia Il Servizio di Epidemiologia collabora, con l’Agenzia Regionale della Sanità, l’Università di Trieste e l’IN.SI.E.L. di Udine, alle attività del Registro Tumori della regione Friuli Venezia Giulia (RT-FVG). In particolare il Servizio, a cui è affidata la Direzione Scientifica del RT-FVG, svolge sia compiti operativi, riguardanti l’aggiornamento e la gestione del registro, che quelli inerenti la conduzione di studi epidemiologici di popolazione. Il Registro Tumori del Friuli Venezia Giulia riguarda la popolazione residente nell’intero territorio regionale, che è pari a circa 1.197.000 persone. Conclusasi la prima fase di registrazione con la raccolta delle incidenze del quadriennio 1995-1998 (dati pubblicati) è stato completato l’aggiornamento per il biennio 1999-2000 (dati disponibili).Nel corso del 2003, sono stati condotti diversi studi di epidemiologia

descrittiva basati sulle informazioni fornite dal registro tumori, tra cui una ricerca sul mesotelioma pleurico nella regione Friuli Venezia Giulia e uno studio sul cancro della mammella femminile. Sono proseguiti gli studi riguardanti l’analisi geografica delle incidenze di alcuni specifici tumori (colon retto, cervice uterina), la determinazione dello stadio alla diagnosi per i tumori femminili, già oggetto del programma di screening regionale (cervice uterina) o per i quali ne è previsto l’avvio, in tempi brevi (mammella). E’ stato, inoltre, attivato lo studio sempre a livello di popolazione, riguardante la relazione tra luogo di residenza, distanza dai centri ospedalieri e precocità o ritardo diagnostico nelle donne affette da tumore della mammella. Gli studi di mortalità hanno visto il completamento e l’avviamento di nuove analisi di epidemiologia descrittiva, di tipo geografico e temporale. In particolare, è stata completato e pubblicato l’Atlante di mortalità per malattie infettive Italiano a livello regionale (dal 1969 al 1999) che riguarda anche infezioni associate ad alcuni tumori. Questo lavoro è stato svolto in collaborazione con l’Istituto Nazionale per Malattie Infettive “Lazzaro Spallanzani” e l’Istat. Sono in fase di completamento, le analisi della mortalità comunale per cause tumorali, e non, per tutta l’Italia nel periodo 1969-2000. Si stanno elaborando, invece, le analisi comunali della mortalità per la provincia di Napoli (periodo 1993-2000) in collaborazione con l’IRCSS dei Tumori “Pascale” di Napoli ed anche separatamente per le 8 Regioni del Sud-Italia, periodo 1995-2000. E’ in via di completamento l’analisi geografica comunale delle notifiche di AIDS in Italia nel periodo 1984-2003. L’insieme di tutti questi studi di mortalità utilizza come indicatore il Rischio Relativo che è poi rappresentato sottoforma di mappe. Questo permette ricercare i comuni con una mortalità elevata, in modo statisticamente significativo, che indica o eccessi di diagnosi di tumore o carenze nel percorso diagnostico/terapeutico. (5) Supporto a progetti di ricerca relativi a studi clinici di fase II e di fase III L’attività di ricerca è portata avanti dalla struttura semplice di Epidemiologia Clinica e Valutativa, che fa parte dell’Unità Operativa complessa di Epidemiologia e Biostatistica.

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Questa struttura semplice utilizza parte delle figure professionali e dei supporti di hardware e di software dell’unita complessa. L’attività di ricerca è svolta in collaborazione con alcune Unità Operative Cliniche dell’Istituto, e con Unità Operative ospedaliere regionali (Pordenone, Udine) ed extra-regionali (Treviso, Padova, Catania). Questa attività consiste: (a) nel supportare progetti di ricerca relativi a studi clinici di fase II e di fase III (studi randomizzati), attraverso un corretto disegno dello studio; (b) nell’organizzare il data entry dei dati clinici; (c) nell’analisi statistica dei dati. Inoltre, l’Unità semplice, disegna progetti di ricerca propri dell’epidemiologia clinica e che consistono nel mettere assieme, attraverso

programmi di “record linkage”, le informazioni cliniche (es., istologia, stadio, trattamento, risposta, ecc) dei soggetti con tumore, con le informazioni raccolte dagli stessi soggetti durante gli studi caso-controllo. In questo modo è possibile correlare i fattori di rischio propri per ciascun tumore (es., socio-demografici, dieta, fumo e alcool) e con le informazioni cliniche. Nel corso del 2003 si è contribuito ad analizzare i dati di alcuni studi quali: (a) studio su AIDS e il sarcoma di Kaposi; (b) studio retrospettivo dell’impatto dell’HAART in pazienti con HIV-NHL; (c) studio retrospettivo sull’efficacia della radioterapia in pazienti con tumore della glottide.

Pubblicazioni che caratterizzano l’attività della struttura operativa

1. Augustin LSA, Polesel J, Bosetti C, Kendall CWC, La Vecchia C, Parpinel M, Conti E, Montella M, Franceschi S, Jenkins DJA, Dal Maso L. Dietary glycemic index, glycemic load and ovarian cancer risk: a case-control study in Italy. Ann Oncol 2003; 14:78-84. Linea di Ricerca 3

2. Bidoli E, Bosetti C, La Vecchia C, Levi F, Parpinel M, Talamini R, Negri E, Dal Maso L,

Franceschi S. Micronutrients and laryngeal cancer risk in Italy and Switzerland: a case-control study. Cancer Causes Control 2003; 14:477-484. Linea di Ricerca 3

3. Dal Maso L, Franceschi S, Polesel J, Braga C, Piselli P, Crocetti E, Falcini F, Guzzinati S, Zanetti

R, Vercelli M, Rezza G, for the Cancer and AIDS Registry Linkage Study. Risk of cancer in persons with AIDS in Italy, 1985-98. Br J Cancer 2003; 89:94-100. Linea di Ricerca 6

4. Franceschi S, Dal Maso L, Pezzotti P, Polesel J, Braga C, Piselli P, Serraino D, Tagliabue G,

Federico M, Ferretti S, De Lisi V, La Rosa F, Conti E, Budroni M, Vicario G, Piffer S, Pannelli F, Giacomin A, Bell- F, Tumino R, Fusco M, Rezza G, for the Cancer and AIDS Registry Linkage Study. Incidence of AIDS-defining cancers after AIDS diagnosis among people with AIDS in Italy, 1985-1998. JAIDS 2003; 34:84-90. Linea di Ricerca 6

5. Herrero R, Castellague X, Pawlita M, Lissowska J, Kee F, Balaram P, Rajkumar T, Sridhar H,

Rose B, Pintos X, Fernandez L, Idris A, Sanchez MJ, Nieto A, Talamini R, Tavani A, Bosch FX, Reidel U, Snijders P, Meijer CJ, Viscidi R, Munoz N, Franceschi S. Human papillomavirus and oral cancer: the International Agency for Research on Cancer Multicenter Study. J Natl Cancer Inst 2003; 95:1772-1783. Linea di Ricerca 3

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Attività del Dipartimento di Diagnostica di Laboratorio e per Immagini

Anatomia Patologica (*)

Radiologia Immunotrasfusionale ed A. C.

Microbiologia Immunologia e

Virologia

Prof. A. Carbone Dr. S. Morassut Dr. L. De Marco Dr. De Paoli

1. Dr. Canzonieri 1. Dr. Balestreri 1. Dr. Steffan 1. Dr.ssa Caffau2. Dr.ssa Perin 2. Dr.ssa Cataldo 2. Dr. Da Ponte

3. Dr. Morra 2. Dr.ssa Tedeschi3. Dr.ssa Cilia 3. Dr. De Apollonia 3. Dr.ssa Zanussi

4. Dr.ssa Cozzi Marzia

5. Dr. Gasparollo6. Dr.ssa Cozzi Maria Rita

Nucleo di ric. clinica e lab. in Ematologia

Dr. Gattei1. Dr.ssa Attadia

2. Dr.a Aldinucci3. Dr. Degan

Immunoistochimica diagnostica e patologia

molecolare

Isticitopatologia diagnostica e citologia di screening

Attività immunotrasfusionale relativa alle alte dosi

Dr.ssa Gloghini Dr.ssa Volpe Dr. MazzucatoDr. Abbruzzese

Diagnostica stru-mentale seno-logica e

proce-dure interventive correlate

Analisi chimico cliniche Monitoraggio microbiologico nel

paziente immunodepresso

Dr. Coran Dr. Del Ben Dr. Basaglia

Dipartimento di Diagnostica di laboratorio e per immagini Dr. Luigino De Marco

(*) Con impegno a garantire la continuità diagnostica nelle due Strutture Semplici Dipartimentali provenienti dalla Struttura Complessa di Anatomia Patologica

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ANATOMIA PATOLOGICA E CITOPATOLOGIA

Personale clinico-scientifico Responsabile: prof. A. Carbone Dirigenti medici: dr. V. Canzonieri, dr.ssa T. Perin, dr.ssa R. Volpe Dirigenti biologi: dr.ssa A. Cilia, dr.ssa M. Cozzi, dr.ssa A. Gloghini

La Struttura Operativa di Anatomia Patologica (Struttura Operativa Complessa, Responsabile: Prof. Antonino Carbone) é articolata in diversi settori operativi, i principali dei quali sono: 1) Citopatologia diagnostica e di screening (Struttura Operativa Semplice a valenza Dipartimentale, Responsabile: Dr.ssa Rachele Volpe); 2) Immunoistochimica diagnostica e patologia molecolare (Struttura Operativa Semplice a valenza Dipartimentale, Responsabile: dr.ssa Annunziata Gloghini); 3) Surgical Pathology (Responsabile: dr.ssa Tiziana Perin) e diagnostica intraoperatoria (Responsabile: il Team); 4) Citogenetica classica e molecolare e colture cellulari (Responsabile: dr.ssa Anna Maria Cilia); 5) Banca di tessuti; 6) Telepatologia (Responsabile: il Team); 7) Settore autoptico (Responsabile: dr. Vincenzo Canzonieri). I dirigenti Medici e Biologi della Anatomia Patologica e delle Strutture Operative Semplici ad essa correlate supportano l'attività di ricerca clinica attraverso la caratterizzazione delle neoplasie di maggiore interesse istituzionale (linfoma, carcinoma della mammella, melanoma, sarcoma delle parti molli, e carcinoma del colon-retto). I progetti di ricerca intradivisionali sono orientati ai disordini linfoproliferativi, al carcinoma della mammella e ai sarcomi delle parti molli, i) integrando l'approccio immunoistochimico con quello delle tecniche di PCR, RT-PCR, Real-time RT-PCR e di single cell PCR e ii) potenziando gli studi correlativi clinico-molecolari.

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1) Relazione sulla attività svolta La Struttura Operativa di Anatomia Patologica del C.R.O. di Aviano è collegata per motivi di ricerca alla rete europea "Tubafrost" che collega, in un progetto di banca di tessuti tumorali con certificazione diagnostica, mediante telepatologia Anatomie Patologiche di centri Tumori e Università Europee. Tale progetto è finanziato dall'Unione Europea, ed è destinato a proseguire anche negli anni prossimi. In tale contesto progettuale è stato organizzato il secondo Tubafrost Meeting (22-23 Maggio 2003) presso il CRO di Aviano. Inoltre, la struttura è collegata, tramite un sistema di rete informatica (piattaforma CBIM e portale: e-oncology), con le Anatomie Patologiche degli altri sei Istituti Oncologici Nazionali, con le quali gestisce un progetto di Telepatologia supportato da Alleanza Contro il Cancro, il network nazionale degli IRCCS oncologici. La Struttura Operativa di Anatomia Patologica opera con finalità monotematiche in Oncologia per quanto riguarda le prestazioni di disciplina, ma ha anche una funzione cruciale nei collegamenti fra la ricerca clinica e la ricerca sperimentale di laboratorio, rendendo così praticabile la ricerca "traslational". La Struttura Operativa inoltre ha la funzione specifica di sperimentare nella pratica diagnostica assistenziale le tecnologie proprie della ricerca di base. Per tali funzioni si avvale di collaborazioni con i laboratori sperimentali dell'Istituto e di collegamenti esterni con Istituti Universitari Nazionali ed esteri. I dirigenti della Struttura Operativa hanno svolto attività didattica e formativa. In quest’ambito è stata curata una Tesi di laurea di Primo Livello in Biologia Molecolare. Il

titolo dell’elaborato di Laurea è il seguente: Significato della Metodica CISH (Chromogenic In Situ Hybridazation) e Sua Applicazione Clinica per lo Studio di HER2/neu nel Carcinoma della Mammella. Funzioni della Struttura Operativa di Anatomia Patologica

• Diagnostica in oncologia con impatto sulla programmazione terapeutica

• Caratterizzazione morfopatologica dei tumori e ricerca biomedica in Anatomia Patologica

• Interfaccia con la ricerca clinica • Interfaccia con la ricerca sperimentale • Citogenetica classica e colture cellulari • Telepatologia • Attività didattica

UNITÀ OPERATIVA SEMPLICE DI

CITOPATOLOGIA DIAGNOSTICA E DI

SCREENING Responsabile: dr.ssa R. Volpe Si espletano le attività di citopatologia cervico-vaginale, citologia mammaria per agoaspirazione in sintomatici, esame morfologico del liquor e dei versamenti.

UNITÀ OPERATIVA SEMPLICE DI

IMMUNOISTOCHIMICA DIAGNOSTICA E

PATOLOGIA MOLECOLARE

Responsabile : dr.ssa A. Gloghini Operante funzionalmente nell'ambito della Unità Operativa complessa di Anatomia Patologica, è articolata in due settori principali: il settore di Immunoistochimica ed il settore Patologia Molecolare (prevalentemente in situ). Entrambi i settori

svolgono una funzione sia di supporto diagnostico che di ricerca. La Tabella seguente elenca gli ambiti di interesse, le tipologie di prestazione erogate, per grandi linee, e le tecnologie impiegate. Gli obiettivi descritti sono perseguiti attraverso la stretta collaborazione dei dirigenit Medici e Biologi della Struttura Operativa di Anatomia Patologica con i Ricercatori della Struttura Operativa Semplice Dipartimentale di Citopatologia e della Struttura Operativa Semplice Dipartimentale di Immunoistochimica Diagnostica e Patologia Molecolare. 1) Citologia e Istologia nella patologia delle neoplasie benigne e maligne umane 2) Con particolare riferimento alle patologie con diagnostica complessa: cioè a) Linfomi maligni b) Sarcomi delle parti molli c) Nevi e melanomi d) Neoplasie dell'ovaio e) Neoplasie della mammella 3) Con particolare riferimento a tumori associati ad agenti infettivi: cioè a) Tumori HIV-correlati b) Tumori EBV-correlati c) Tumori HCV-correlati d) Tumori HPV-correlati e) Tumori HHV8-correlati 4) Tecniche di ibridizzazione in situ finalizzata alla identificazione di agenti infettivi su tessuto tumorale 5) Tecniche di immunoistochimica dedicate alla caratterizzazione e diagnosi di: a) Linfomi b) Sarcomi c) Melanomi 6) Tecniche di immunoistochimica correlate alla detenzione di marcatori molecolari indicatori di prognosi e discriminanti di strategie terapeutiche (es. ER, PgR, Her2/c-erbB-2, CD20, CD117/C-KIT……). Tecniche di immunoistochimica per la validazione / nuova identificazione di marcatori diagnostici, prognostici terapeutici; 7) Tecniche di immunoistochimica per il supporto alla tecnologia della microdissezione, a ricerche post-genomiche di gene profile e di biologia molecolare (tissue microarrays) 8) Colture cellulari 9) Citogenetica molecolare (FISH) per lo studio di: Linfomi Leucemie Sarcomi

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I risultati scientifici più rilevanti e con maggiore impatto clinico hanno riguardato uno studio di espressione genica (circa 12.000 geni) allo scopo di rifinire ulteriormente il fenotipo di BCBL/PEL e di indagare il rapporto fra questo linfoma, le cellule B normali e quelle patologiche di altri sottotipi di linfoma, sia del paziente immunocompetente che immunodepresso. I risultati dello studio hanno dimostrato che i BCBL/PEL hanno un profilo di espressione genica comune , che è chiaramente distinto da quello di tutti i sottotipi di linfomi sia del paziente immunocompetente che immunodepresso e che, a differenza di questi, non è correlato a cellule del centro germinativo e a cellule B “memory”. Il profilo di espressione genica di BCBL/PEL è stato definito come plasmoblastico perché presenta caratteristiche sia degli immunoblasti (identificati da linee linfoblastoidi EBV+ e da linfomi immunoblastici AIDS-associati) che delle plasmacellule (identificate da linee cellulari di mieloma). I risultati dell’analisi di espressione genica inoltre, hanno identificato un set di 51 geni specificamente espressi (o up-regolati) e di 63 geni specificamente down-regolati in BCBL/PEL (Klein U, Gloghini A, Gaidano G, Chadburn A, Cesarman E, Dalla-Favera R, Carbone A: Gene expression profile analysis of AIDS-related primary effusion lymphoma (PEL) suggests a plasmablastic derivation and identifies PEL-specific transcripts. Blood 101:4115-4121, 2003) La progettualità interna alle Unità Operative, Complessa e Semplici, per il 2003-2004 è in

linea con quella degli anni precedenti. I progetti di ricerca che hanno coinvolto e che coinvolgeranno la maggior parte dei ricercatori della Struttura Operativa di Anatomia Patologica saranno orientati ai disordini linfoproliferativi, al carcinoma della mammella e ai sarcomi delle parti molli. Da un punto di vista metodologico si intende integrare l'approccio immunoistochimico con quello delle tecniche di biologia molecolare e quello di citogenetica con tecniche di citogenetica molecolare. Si intende, infine, correlare i risultati morfologici con l'espressione differenziale di proteine codificate da proto-oncogeni o geni oncosoppressori e correlate alla differenziazione cellulare o al ciclo cellulare. Contributo delle Unità Operative, Complessa e Semplici, alle linee di ricerca istituzionali. Il contributo progettuale che si prevede di dare nel 2004 sarà principalmente all'interno della linea di ricerca numero 4 e a quella numero 6. Per quanto riguarda i tumori solidi, il contributo progettuale che si prevede di dare nel 2004 sarà all'interno della linea di ricerca numero 5. I contributi saranno all'interno del gruppo di studio sui sarcomi. Continueranno i progetti focalizzati sulla valutazione di fattori istoprognostici nel carcinoma della mammella. Il contributo delle Strutture Operative, Complessa e Semplici, avverranno oltre che a livello Istituzionale, anche nell’ambito del network di Alleanza Contro il Cancro, del Consorzio per il Centro di BioMedicina Molecolare (CBM) e nell’ambito del Progetto Sanità di Euroregione.

Pubblicazioni che caratterizzano l'attività della Struttura Operativa. 1. Carbone A. Emerging pathways in the development of AIDS-related lymphomas. Lancet

Oncology 4: 22-29, 2003 2. Della Mea V, Carbone A, Greatti ER, Beltrami CA: Introducing videoconferrence into educational

oncopathology seminars: technical aspects, user satisfaction, and open issues. Journal of Telemedicine and Telecare 9:95-98, 2003

3. Klein U, Gloghini A, Gaidano G, Chadburn A, Cesarman E, Dalla-Favera R, Carbone A: Gene

expression profile analysis of AIDS-related primary effusion lymphoma (PEL) suggests a plasmablastic derivation and identifies PEL-specific transcripts. Blood 101:4115-4121, 2003

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4. Zheng B, Fiumara P, Li Y, Georgakis GV, Snell V, Younes M, Vauthey JN, Carbone C, Younes A: MEK/ERK pathway is constitutively active in Hodgkin’s disease: a shared signaling pathway among CD30, CD40, and RANK that regulates cell proliferation and survival. Blood 102: 1019-1027, 2003

5. Gaidano G, Pasqualucci L, Capello D, Berra E, Deambrogi C, Rossi D, Larocca LM, Gloghini A,

Carbone A, Dalla-Favera R: Aberrant somatic hypermutation in multiple subtypes of AIDS-associated non-Hodgkin’s lymphoma. Blood 102:1833-1841, 2003

6. Rossi D, Gaidano G, Gloghini A, Deambrogi C, Franceschetti S, Berra E, Cerri M, Vendramin C,

Conconi A, Viglio A, Muti G, Oreste P, Morra E, Paulli M, Capello D, Carbone A: Frequent aberrant promoter hypermethylation of O6-methylguanine-DNA methyltransferase and death-associated protein kinase genes in immunodeficiency-related lymphomas. British Journal of Haematology 123:475-478, 2003

7. Capello D, Cerri M, Muti G, Berra E, Oreste P, Deambrogi C, Rossi D, Dotti G, Conconi A,

Vigano M, Magrini U, Ippoliti G, Morra E, Gloghini A, Rambaldi A, Paulli M, Carbone A, Gaidano G: Molecular histogenesis of posttransplantation lymphoproliferative disorders. Blood 102:3775-3785, 2003

8. Canzonieri VC, Berretta M, Buonadonna A, Libra M, Vasquez E, Barbagallo E, Bearz A, Berretta

S: Solid pseudopapillary tumour of the pancreas: Lancet Oncology 4:255-256, 2003

RIEPILOGO QUANTITATIVO DELL’ATTIVITÀ

ANNO 2002 2003

N. TOTALE ESAMI ISTOCITOPATOLOGICI 11.208 10.891n. esami istopatologici 9.000 8.829n. esami di citopatologia extravaginale 1.747 1.595n. consulenza 461 467n. esami intraoperatori 451 515n. esami di citopatologia vaginale 4.180 3.839N. TOTALE INCLUSIONI 45.573 39.462n. inclusioni istologiche in paraffina 45.403 39.359n. inclusioni istologiche (cell block) 170 103N. TOTALE DETERMINAZIONI ANTIGENICHE (IMMUNOISTOCHIMICA)

12.373 11.331

su tessuto incluso in paraffina 11.574 10.903su tessuto criostatato 479 344su sospensioni cellulari 320 84N. TOTALE FRAMMENTI STOCCATI A -80° C 304 352N. TOTALE DETERMINAZIONI DI CITOGENETICA 11 7N. TOTALE BIOLOGIA MOLECOLARE IN SITU (EBER, HPV, HHV- 8, Kappa mRNA, LAMBDA mRNA, FISH)

528 718

No. reazioni PCR 1.624 1597N. TOTALE RICERCA HELICOBACTER PYLORI 2.031 2.294

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RADIOLOGIA Personale clinico-scientifico Direttore: prof. S. Morassut Dirigenti Medici: dr. L. Balestreri, dr.ssa M. Cataldo, dr. F. Coran dr. A. Morra

L’Unità Operativa di Radiologia è suddivisa in aree funzionali ciascuna con specifiche apparecchiature, personale dedicato e propria organizzazione.

SEZIONE DI RADIOLOGIA CONVENZIONALE E

CONTRASTOGRAFICA (Medico di riferimento: dott.ssa M.R.

Cataldo) La Radiologia convenzionale rappresenta il supporto fondamentale all’attività clinico-assistenziale ed è la tecnica diagnostica di base nel follow-up della malattia neoplastica a sede toracica e scheletrica. In tale settore l’attività riguarda pazienti ambulatoriali e in regime di day-hospital ed è utilizzata a supporto dell’attività terapeutica del Curante che attraverso un costante e immediato rapporto con il radiologo è in grado di prendere decisioni terapeutiche tempestive. Il Servizio assicura inoltre l’esecuzione di esami contrastografici richiesti al Paziente oncologico e alla popolazione del territorio. La diagnostica convenzionale si avvale di un sistema di computed radiography con piastre ai fosfori con il quale ogni immagine prodotta elettronicamente può essere rielaborata al computer ed archiviata su supporto informatico. Il sistema informatico della Radiologia è collegato in rete con tutto l’Istituto per cui ogni referto può essere consultato in tempo reale dal Medico curante.

Unità Operativa Semplice Diagnostica Strumentale

Senologica (Responsabile: dr. F. Coran)

Nel corso del 2003, oltre a proseguire l’attività tipica di diagnosi precoce mediante mammografia ed ecografia della patologia neoplastica della mammella, nonché il follow-up delle pazienti operate, l’Unità senologica ha ulteriormente sviluppato le procedure interventive finalizzate alla diagnosi istologica delle aree mammarie sospette praticando prelievi di tessuto sotto guida ecografica o radiologica stereotassica. Tali procedure sono diventate routinarie con maggior estensione dell’uso del Mammotome sotto guida ecografica, sistema di prelievo bioptico in aspirazione più sofisticato e di maggiore impatto diagnostico. L’utilizzo del Mammotome troverà completa applicazione quando verrà acquisito il sistema di guida stereotassica ad esso dedicato permettendo una più accurata programmazione dei casi trattabili con radioterapia intraoperatoria e/o con Chirurgia del linfonodo sentinella. Il prelievo agobioptico oltre ad evitare, nei casi di benignità, più ampie e antiestetiche biopsie chirurgiche, permette di programmare preventivamente l’intervento chirurgico nei casi di malignità accertata eliminando il tempo della diagnosi al congelatore. L’accuratezza diagnostica delle biopsie percutanee è stata oggetto di comunicazione scientifica recente.

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E’ proseguita la pratica di posizionamento di repere metallico come guida all’intervento chirurgico bioptico con successiva conferma radiografica sul pezzo operatorio della correttezza dell’intervento stesso Recentemente è aumentato il ricorso alla Risonanza Magnetica per risolvere casi controversi o dubbi in Senologia con risultati diagnostici di rilievo confermati dai riscontri ottenuti nel Trial di ricerca sull’utilità della RM in pazienti a rischio genetico. .Pertanto il pacchetto diagnostico attualmente offerto dalla Radiologia dell’Istituto comprende tutte le metodiche che allo “stato dell’arte” si addicono ad un centro di secondo livello. SEZIONE DI RISONANZA MAGNETICA (Medico di riferimento: dott. L. Balestreri)

L’attività principale di RM riguarda la diagnosi, la stadiazione e il follow-up delle neoplasie, in particolare quelle cerebrali, epatiche e pelviche. Tra le richieste di prestazioni provenienti dalla popolazione del territorio il settore preponderante è rappresentato dalla patologia osteo-articolare e della colonna vertebrale, tuttavia nel corso del tempo si è consolidato il riferimento a questa struttura per i casi più complessi di tipo internistico che richiedono programmi software dedicati come l’angiografia RM, la colangiografia RM e la Mammografia RM, in questo venendo a soddisfare nuove esigenze diagnostiche e a colmare deficienze di altre strutture sanitarie non dotate di apparecchiature altrettanto sofisticate. In associazione con le S.O. di Chirurgia e di Radioterapia, nel corso del 2003, è stato condotto lo studio riguardante l’efficacia diagnostica della RM nella stadiazione del retto. E’ continuato inoltre lo screening mediante RM dei tumori della mammella in soggetti a rischio, nell’ambito del progetto di ricerca coordinato dall’Istituto Superiore di Sanità a cui l’Istituto partecipa.

SEZIONE DI TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA

(Medico di riferimento: dott. A. Morra) Con la TAC Spirale multistrato l’acquisizione elettronica e la rielaborazione dei dati relativi a

un volume anziché ad una superficie, come in passato, permette di produrre immagini tridimensionali di grande impatto diagnostico e di grande utilità per il Chirurgo. Nel corso dell’anno è stata applicata la tecnica di rielaborazione dei dati acquisiti durante un’indagine toraco-addominale standard per produrre contemporaneamente immagini delle componenti scheletriche (colonna-bacino e coste). Questa tecnica si è dimostrata molto valida in soggetti con sospette lesioni ossee metastatiche perchè abbina il vantaggio della sensibilità, per taluni distretti superiore a quella della Radiologia tradizionale, a quello di evitare al paziente indagini radiologiche supplementari. Oltre alla routinaria attività di diagnostica in campo oncologico, consistente nella stadiazione e follow-up delle neoplasie, la TAC Spirale è impiegata in indagini di diagnosi precoce del cancro del colon mediante la colonscopia virtuale. In tale settore è iniziato lo studio riguardante l’efficacia diagnostica della colonscopia virtuale in soggetti con aumentato rischio per familiarità. Un dedicato programma di rielaborazione elettronica permette infatti di ottenere la visione endoscopica del viscere e di riconoscere neo-formazioni superiori al centimetro con la stessa sensibilità dell’endoscopia virtuale. La TAC Spirale è stata utilizzata anche nella diagnosi precoce delle neoplasie polmonari occulte in soggetti a rischio; questo accertamento tuttavia dovrà essere focalizzato su classi di soggetti ben selezionate affinchè lo screening sia efficace anche in termini economici.

PROGRAMMI DI RICERCA (linea di ricerca n.5).

Nel 2003 è stata condotta la seconda fase del Trial multicentrico riguardante la diagnosi precoce mediante RM, Mammografia ed Ecografia dei carcinomi della mammella in soggetti a rischio genetico (BRCA). Nella prima fase su 32 pazienti arruolate erano stati riscontrati 2 casi di neoplasia. I risultati sono stati pubblicati. Si è concluso il Trial multicentrico europeo sull’uso dell’Iodixanol 320 (contrasto iodato denominato Visipaque) nella TAC Spirale

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multistrato in pazienti con carcinoma epato-cellulare e i dati sono in corso di elaborazione. Si è consolidata la tecnica di ricostruzione tridimensionale per osso dei dati acquisiti dalla TAC Spirale eseguita per lo studio dei parenchimi toraco-addominali e la metodica è stata oggetto di comunicazioni a più convegni scientifici.

PROGETTUALITÀ CLINICO-SCIENTIFICA PER IL 2004

Per il 2004 sono previsti i seguenti progetti: a) Inserimento anche di soggetti senza

alterazione BRCA accertata, ma con la sola familiarità, nel programma di ricerca denominato “Trial multicentrico italiano sulla valutazione della RM e di altre modalità di imaging nella diagnosi precoce

del carcinoma mammario in soggetti ad alto rischio genetico”.

b) Reclutamento di nuova casistica per il Trial della accuratezza diagnostica della colonscopia virtuale in soggetti con accertato rischio del carcinoma del colon-retto.

c) Reclutamento di pazienti HIV positivi per la ricerca su “Diagnosi precoce del carcinoma polmonare nei soggetti con infezione da HIV” in collaborazione con l’Unità Operativa di Oncologia Medica AIDS.

Nel corso del 2003 è proseguita la collaborazione con l’Istituto di Radiologia delle Università di Trieste nell’ambito della convenzione con la Scuola di Specializzazione di Radiologia con frequenza a turno di allievi specializzandi.

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RIEPILOGO QUANTITATIVO DELL’ATTIVITÀ Tabella N° 1: Attività generale e variazione percentuale rispetto al 2002

PAZIENTI INTERNI PAZIENTI ESTERNI PAZIENTI IN D.H. PAZIENTI TOTALI

2002 2003 % 2002 2003 % 2002 2003 % 2002 2003 %

3.381 3.981 17,75% 15.613 17.900 14,65% 1.167 1.196 2,49% 20.161 23.077 14,46

Tabella N° 2: Prestazioni più significative, variazione e percentuale rispetto al 2001

ESAMI 2002 2003 Var. %

RMN* 3.628 4.032 404 11,14%

TC* 4.501 5.016 515 11,44%

MAMMOGRAFIE * ** 5.713 5.916 248 4,34%

ECO MAMMARIE 2.880 2.653 -227 -7,88%

TORACI 5.767 5.864 97 1,68%

BIOPSIE 197 99 -98 -49,75% BIOPSIE MAMM. 116 150 34 29,31%

OSSA 3.205 3.465 260 8,11%

* comprese quelle eseguite per centraggio o biopsia ** comprese quelle eseguite in regime libero-professionale di èquipe

Comunicazioni a Convegni 1. Balestreri L. Value of abdominal MR in detection of Ovarian Cancer recurrence in patients with

positive Ca-125 levels and negative CT. 102th Annual Scientific Meeting, ARRS, Atlanta (USA), 2002, Aprile 28-Maggio 3

2. Balestreri L.Ruolo della Radiologia nella stadiazione non invasiva. Congresso trattamento

multidisciplinare del carcinoma gastrico, Aviano (PN), 2002, Maggio 11 3. Morra A.. Docenza al Corso Residenziale di Tomografia Computerizzata Spirale (accreditato

ECM) Trieste 2002, Settembre 30 4. Morra A. Retroricostruzione dei dati TC ed elaborazione multiplanare per lo studio della

componente ossea in pazienti oncologici. Riunione Gruppo Regionale SIRM Friuli Venezia Giulia, Cervignano (UD), 2002, Dicembre 14

5. Balestreri L. Localizzazione insolita di linfoma non-Hodgkin. Riunione Gruppo Regionale SIRM

Friuli Venezia Giulia, Cervignano (UD), 2002, Dicembre 14 6. Morassut S. Coran F. The Italian Multi-centre Project on Evaluation of MRI and other Imaging

Modalities in Early Detection of Breast Cancer in Subjects at High Genetic Risk. J. Exp. Clin. Cancer Res.., 21,3,2002 – Supplement

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NUCLEO DI RICERCA CLINICA E LABORATORISTICA IN EMATOLOGIA

Personale clinico-scientifico Dirigente - Responsabile: dr. V. Gattei Dirigenti Medici: dr.ssa V. Attadia Dirigenti Biologi: dr.ssa D. Aldinucci, dr. M. Degan Borsisti: dr. R. Bomben, dr.ssa D. Lorenzon, dr.ssa B. Rapanà, dr.ssa

A. Zucchetto, dr.ssa K. Olivo, dr. M. Dal Bo

Le attività del Nucleo di Ricerca Clinica e Laboratoristica in Ematologia (NRCLE), Struttura Semplice Dipartimentale ad elevata complessità (tipo B1) afferente al Dipartimento di Diagnostica di Laboratorio e per Immagini, si sono sviluppate, nel corso del 2003, orientandosi in una attività clinico-assistenziale di supporto diagnostico onco-ematologico per pazienti afferenti da reparti clinici dell’Istituto e da altre Istituzioni sia regionali che extra-regionali, ed in una attività di ricerca sperimentale da inquadrarsi nell'ambito della linea di ricerca istituzionale sulle neoplasie onco-ematologiche. ATTIVITÀ CLINICO-ASSISTENZIALE a) Attività di diagnostica onco-ematologica morfologica ed immuno-fenotipica Il servizio produce refertazione formale di esami citomorfologici e citochimici, tipizzazioni immunofenotipiche, eccessi clonali, etc. su sangue periferico ed aspirati midollari relative a pazienti onco-ematologici (leucemie acute, linfomi non-Hodgkin, linfomi di Hodgkin, sindromi mieloproliferative e linfoproliferative, mielomi e gammapatie monoclonali, mielodisplasie, etc.) di nuova osservazione o in follow-up. b) diagnostica onco-ematologica molecolare Il servizio di diagnostica onco-ematologica molecolare ha continuato la sua attività di refertazione formale rendendo disponibili, allo stato attuale, le seguenti traslocazioni

cromosomiche effettuabili su prelievi di sangue periferico, midollare e/o linfonodi: In aggiunta, studio delle mutazioni somatiche delle regioni variabili dei geni IgH come esame prognostico in Leucemie Linfatiche Croniche a fenotipo B già diagnosticate. Leucemie: BCR/ABL [t(9;22) M-BCR] BCR/ABL [t(9;22) m-BCR] BCR/ABL [t(9;22) µ-BCR] AML1/ETO [t(8;21)] PML/RARα [t(15;17)] CBFβ/MYH11 [inv(16)] MLL/AF4 [t(4;11)] E2A/PBX1 [t(1;19)] TEL/AML1 [t(12;21)] Linfomi: ALK/NPM [t(2;5)] BCL2/IgH [t(14;18) MBR] BCL2/IgH [t(14;18) mcr] BCL1/IgH [t(11;14) MTC] API2/MLT [t(11;18)] Clonalità B (FR1-JH/CDR3-JH) c) valutazione dei progenitori emopoietici autologhi per reinfusione in pazienti trattati con chemioterapia ad alte dosi. Sono proseguite le valutazioni delle sottopolazioni di progenitori CD34+ associate allo studio dei precursori clonogenici (CFU-GEMM, BFU-E, CFU-GM) per pazienti con neoplasie emopoietiche o tumori solidi trattati con chemioterapia ad alte dosi e fattori di crescita.

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Nella tabella n.1 viene presentato il riepilogo dell'attività diagnostica svolta nel 2003.

ATTIVITÀ DI RICERCA SPERIMENTALE

L'attività di ricerca nel 2003 è stata articolata nei seguenti settori di studio: a) linfoma di Hodgkin (HD): - espressione del proto-oncogene c-kit su cellule di HD; sono state identificate alcune peculiarità biochimiche del recettore c-kit in cellule neoplastiche di HD: peso molecolare minore (possibile difetto di glicosilazione), numero inferiore di recettori/cellula, bassa affinità, anomalie nei processi di internalizzazione del complesso c-kit/SCF. - espressione e ruolo funzionale del recettore per l’interleukina-7 (IL-7R/CD127) e del suo ligando in HD; i nostri studi hanno dimostrato l’espressione del complesso recettoriale per l’interleuchina 7 (IL-7Rα/CD127, IL-2Rγ/CD132) su linee cellulari derivate da HD, espressione che risulta diminuita in presenza di Doxorubicina. L’IL-7 è in grado di indurre: a) incremento della capacità clonogenica, potenziata dalla costimolazione con IL-3 ed IL-9; b) rescue dall’apoptosi. Linee cellulari di HD e colture primarie di fibroblasti linfonodali di HD (HDF) producono IL-7 (fattore di crescita autocrino e paracrino). Inoltre HDF esprimono IL-7R il cui ingaggio determina un incremento della produzione di IL-6. - espressione e ruolo funzionale di CCR5 e dei suoi ligandi in HD; l’espressione del recettore CCR5 e dei rispettivi ligandi (CCL5/Rantes, CCL3/MIP1α e CCL4/MIP1β), è già stata studiata in HD. I nostri studi hanno dimostrato l’espressione costitutiva di CCR5 su linee cellulari di HD con un pattern di espressione identico a quello dei linfociti T attivati. Alcune linee cellulari producono CCL5/Rantes e la produzione della chemochina viene incrementata dall’ingaggio del CD40. I ligandi di CCR5 (CCL5/Rantes, CCL3/MIP1α e CCL4/MIP1β) inducono un incremento della crescita clonogenica e Rantes rappresenta un fattore di crescita autocrino, oltreché un fattore favorente la chemiotassi e la migrazione (eosinofili e dei linfociti T CD4+) . - espressione e ruolo funzionale della molecola IRF4 in HD; in seguito ad attivazione in vitro, un subset CD4+/CD57+ di T linfociti può essere stimolato ad esprimere significativi livelli del fattore di trascrizione (TF) IRF4; citochine prodotte dai linfomi HD (es. IL-6,

IL8, IL-13, TNFα, TGFβ ed IFNγ), e sopranatanti ottenuti dalle stesse linee cellulari inducono l’espressione di IRF4 in linfociti T CD4+ non attivati. Analogamente a quanto osservato per i linfociti T, l’espressione di IRF4 può essere indotta in linfociti B purificati da sangue periferico. E’ stato anche studiata l’espressione di IRF4 nelle linee cellulari di HD ed il suo ruolo funzionale. Un segnale anti-apoptotico quale l’ingaggio del CD40 determina un aumento dell’espressione costitutiva di IRF4. Al contrario, in presenza di segnali apoptotici quali il FAS-ligand l’espressione della molecola diminuisce. Infine, i nostri studi hanno dimostrato che alcuni farmaci (Doxorubicina e la Dacarbazina), determinano una notevole diminuzione dell’espressione di IRF4 in linee di HD, mentre altri (Vinblastina e Bleomicina) risultano inefficaci. b) Primary effusion lymphoma (PEL) Il PEL è una entità clinico-patologica associata ad infezione delle cellule tumorali da HHV-8), clinicamente caratterizzata da crescita a livello delle cavità sierose dell'organismo in assenza di masse tumorali documentabili. Utilizzando una serie di linee cellulari stabilizzate in vitro di PEL gli studi in atto sono focalizzati su i seguenti argomenti: - studi di dei geni coinvolti nei meccanismi regolatori della sintesi di immunoglobuline; questo studio si propone di indagare i meccanismi complessi della mancata sintesi di immunoglobuline di superficie in PEL attraverso studi di espressione/funzione di molecole coinvolte nel signalling delle cellule B (IRF-4, BSAP, BLIMP-1, PU.1, Oct-1 ed Oct-2, BOB-1). - studio dell’espressione di “cancer testis antigens” (CTA) e sua modulazione indotta da agenti ipometilanti in PEL; studio svolto in collaborazione con il Nucleo di Bioimmunoterapia dei tumori (M. Maio); parte del presente studio comprende anche la realizzazione di un profilo genico d’espressione di cellule di PEL cimentate in vitro con agenti ipometilanti. - studio delle capacità migratorie e adesive delle cellule di PEL su cellule mesoteliali; studio svolto in collaborazione con la S.O.C. di Oncologia Sperimentale 2 (A. Colombatti). c) Leucemia linfatica cronica a cellule B (B-CLL) E’ stato intrapreso uno studio che si propone di chiarire, nell’ambito dell’eterogeneo gruppo delle B-CLL alcuni aspetti di interesse

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inquadrativo con ricaduta prognostica e di fisiopatologia delle B-CLL. Progettualità in atto: - stato mutazionale dei geni IgVH e valenza prognostica; oltre alla percentuale di mutazioni dei geni IgVH, la cui valenza prognostica è stata già ben definita, sono state valutate altre caratteristiche “qualitative” dello stato mutazionale dei geni IgVH: selezione positiva operata dall’antigene (applicazione di modelli statistici binomiali e multinomiali); utilizzo preferenziale di determinate famiglie IgVH; livello di complessità per quanto concerne la eterogeneità clonale (valutazione del numero di mutazioni uniche, condivise o parzialmente condivise da tutti i trascritti analizzati per ogni caso studiato); caratteristiche dello stato mutazionale dovuto alla attivazione della SHM (vedi sotto); di alcuni di questi parametri è stata identificata la valenza prognostica (es. “antigen-driven selection”) e quindi la sua introduzione nella pratica clinica accanto alla valutazione della percentuale di mutazioni; - stato mutazionale dei geni IgVH e valutazione di un profilo genico d’espressione (gene expression profiling); è stato intrapreso uno studio di “gene expression profiling” atto a confrontare sottogruppi specifici di B-CLL (con profilo non-mutato dei geni IgVH, con o senza evidenza di ag-derived selection); - stato mutazionale dei geni IgVH ed espressione di marcatori di maturazione in “unmutated” B-CLL; sono stati intrapresi studi qualitativi in un sottogruppo di B-CLL con basso numero di mutazioni (prognosi peggiore) allo scopo di valutare: selezione positiva operata dall’antigene; utilizzo preferenziale di determinate famiglie IgVH; livello di complessità per quanto concerne la eterogeneità clonale (conta delle mutazioni uniche, condivise o parzialmente condivise); tali studi saranno integrati con studi di espressione su RNA/proteine di geni usualmente espressi da cellule post-GC (es. IRF-4, Blimp-1); - studio dell’espressione di enzimi della “somatic hypermutation (SHM) machinery”; studio dell’espressione di AID, UNG, translesion DNA polymerases; lo studio di espressione è condotto in real-time PCR; utilizzando un sottogruppo di B-CLL ad elevato numero di mutazioni ma senza evidenza di “antigen-driven selection” allo scopo di individuare, senza altre influenze, target mutazionali specifici dei vari enzimi (“nucleotide-preference”); - espressione di AID, UNG, class switch recombination (CSR) in sottotipi a prognosi

diversa i B-CLL; l’espressione di enzimi coinvolti sia in SHM e CSR e studio della ongoing class switching in sottogruppi diversi di B-CLL sia da un punto di vista prognostico che mutazionale; - “Clustering” immunofenotipico e “immunophenotypic signature” di B-CLL a prognosi diversa; mediante applicazione di metodi statistici di “clustering” non supervisionato (gerarchico e non gerarchico) sono stati individuati sottogruppi a prognosi diversa; l’uso di algoritmi supervisionati (metodo dei centroidi ridotti) ci ha permesso di individuare un numero di marcatori fenotipici (12 antigeni) la cui espressione coordinata e differenziale rappresenta la “signature” fenotipica di sottogruppi a prognosi diversa; - dal “clustering” immunofenotipico alla realizzazione di uno “score” fenotipico a valenza prognostica; questa parte di progettualità è strettamente legata alla precedente e consiste nella identificazione del peso prognostico degli specifici marcatori fenotipici individuati da studi di “clustering” come determinanti nella definizione di sottoclassi prognostiche; verrà definito il cut-off ottimale in grado di discriminare classi prognostiche e uno score complessivo che consentirà la identificazione di classi di rischio; - migrazione/adesione su proteine della matrice extracellulare in sottotipi di B-CLL; studio svolto in collaborazione con la S.O.C. di Oncologia Sperimentale 2 (A. Colombatti); dati preliminari indicano capacità migratorie differenziali di sottotipi diversi di B-CLL; tali caratteristiche funzionali saranno messe in relazione con la differenziazione normale delle cellule B come avviene a livello del centro germinativo; - espressione e attività telomerasica e lunghezza dei telomeri in B-CLL con diverso stato mutazionale; questo studio si propone di valutare la lunghezza dei telomeri e/o la parallela attività telomerasica in sottogruppi di B-CLL diversi come stato mutazionale o altre caratteristiche fenotipiche (importante a tal riguardo che i gruppi studiati siano simili per età); tale studio permetterà di definire la valenza prognostica di tali caratteristiche funzionali e, in parallelo di individuare sottogruppi di malattia con “storia proliferativa” diversa; - studio dell’espressione di “cancer testis antigens” (CTA) e sua modulazione indotta da agenti ipometilanti in specifici sottotipi di B-CLL; studio svolto in collaborazione con il Nucleo di Bioimmunoterapia dei tumori (M.

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Maio); in parte integrato con i dati dello studio precedente, il presente progetto si propone di individuare set di CTA espressi da sottogruppi di B-CLL, così come di selezionare subsets che possano potenzialmente beneficiare di un trattamento con agenti ipometilanti utilizzati come modulatori dell’espressione di CTA. d) Leucemia Mieloide Acuta (AML) - Valutazione dell’espressione e del ruolo funzionale dei recettori CCR5 e CXCR4 nella AML; studi atti a valutare l’espressione di recettori di chemochine (e.g. CCR5 e CXCR4) e le attività funzionali, anche in termini proliferativi, del loro ingaggio da parte dei rispettivi ligandi (CCL5/Rantes, CXCL12/SDF-1�/�su blasti di AML. - Studio dell’ espressione di CD90 in LMA e mielodisplasie (MDS); è stato intrapreso uno studio per la valutazione dell’ impatto prognostico dell’espressione di CD90 in LMA e MDS. L’espressione di CD90 è stata valutata in dimostrando come la sua espressione sia prevalente in blasti di MDS o AML post-MDS rispetto a quelli di AML de novo. Lo studio proseguirà con la messa a punto di studi di “gene expression profiling” che confrontino blasti da AML de novo e post-MDS. e) Attività di farmacologia sperimentale pre-clinica - Ruolo della molecola CD26/DPPIV nella risposta terapeutica di leucemie e linfomi umani a cellule T e di linfomi HD alla 2’-deoxycoformycina (dCF); La dCF rappresenta un potente inibitore della adenosina deaminasi (ADA), un enzima che regola la

concentrazione della adenosina e che colocalizza sulla superficie cellulare con la molecola CD26. Studi condotti nei nostri laboratori hanno dimostrato che le cellule tumorali che esprimono il complesso CD26/ADA sono resistenti agli effetti della dCF, suggerendo l’utilizzo dell’espressione di CD26 come indicatore della sensibilità al trattamento con dCF; - Sintesi, caratterizzazione e meccanismi d’azione di complessi con potenziali proprietà chemioterapiche; sono stati intrapresi studi collaborativi di “testing” in vitro di nuovi farmaci caratterizzati da una maggiore attività antineoplastica, e.g. nuovi complessi ditiocarbammici di Pt(II) del Pd(II) e dell’oro (III) con leganti chelanti. Gli effetti biologici dei nuovi composti sono stati valutati utilizzando come modello sperimentale un pannello di linee cellulari derivate da AML e che rappresentano i vari sottotipi FAB. Studi preliminari indicano una sensibilità ed una tossicità differenziale per quanto riguarda la crescita leucemica e di progenitori emopoietici normali.

FONDI E FINANZIAMENTI I programmi di ricerca del NRCLE per il 2003 sono stati finanziati in parte da fondi ottenuti dall'Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro (AIRC), e dal Ministero della Sanità nell'ambito della Ricerca Finalizzata IRCCS ed 2Alleanza Contro il Cancro (progetto “Genomica”.

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RIEPILOGO QUANTITATIVO DELL’ATTIVITÀ Tabella 1: Prestazioni clinico-diagnostiche per pazienti onco-ematologici. Anno 2003 Indagine Numero di esami effettuati Esame morfologico sangue periferico

242

Esame morfologico sangue midollare 333 Tipizzazioni immunofenotipiche* 653 Ricerca eccessi clonali 588 Tipizzazione sottopopolazioni cellulari progenitori CD34+**

375

Indagini di diagnostica molecolare*** 1.192 Saggi clonogenici completi**** 67 TOTALE INDAGINI 3.517 TOTALE PRESTAZIONI***** 17.623 * su midollo o sangue periferico ** su sangue periferico o prodotto aferetico *** le indagini di diagnostica molecolare riportate comprendono procedure di estrazione di acidi nucleici (n.

190), crioconservazione (n. 190), reazioni retrotrascrittasiche (n. 38) e polimerasiche (n. 516) **** eseguiti in triplicato per CFU-GEMM, CFU-GM e BFU-E ***** il computo delle prestazioni è effettuato tenendo conto degli specifici fattori moltiplicativi come da

applicazione del tariffario regionale

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IMMUNOEMATOLOGIA, TRASFUSIONALE E ANALISI CLINICHE

Personale clinico-scientifico Responsabile: prof. L. De Marco Dirigenti: dott. L. Abbruzzese, dott. Da Ponte, dr. L. De Appollonia, dott.

P. Del Ben, dott. M. Mazzucato, dr. A. Gasparollo, dott. A. Steffan

Biologo collaboratore: dr.ssa M.R. Cozzi Biologoborsista: dr.ssa Monica Battiston

• Unità Operative Semplici: identificate per la specificità dell’obiettivo, ex moduli o funzioni

Unità Operativa Semplice Analisi Cliniche Automatizzate

(Responsabile: Dr. P. Del Ben) L’Unità Operativa Semplice Analisi Cliniche Automatizzate riguarda test chimico-clinici finalizzati alla refertazione a scopo diagnostico ed alla validazione degli emocomponenti. Il Sistema Informatico del Laboratorio (NETLAB) è stato interfacciato con il sistema amministrativo G2 attraverso un nuvo programma INSIEL (Centro Prelievi) di cui siamo stati centro pilota per la sperimentazione. Tale sistema permette di generare la richiesta di esami di laboratorio direttamente dai Reparti e attraverso un sistema di check-in trasmettere la richiesta di laboratorio. Attualmente tutti Reparti sono stati interfacciati con questa nuova procedura e per il 2004 si prevede di utilizzare tale sistema anche per l’accettazione dei pazienti esterni. L’Unità Operativa offre collaborazione sia all’interno dell’Unità Complessa che ai Reparti dell’Istituto per la realizzazione di protocolli di ricerca clinico-scientifica.

• Unità Dipartimentali

UNITÀ OPERATIVA SEMPLICE DI ATTIVITÀ

TRASFUSIONALE RELATIVA ALLE ALTE DOSI Responsabile: Dr. M. Mazzucato 1a) Funzioni caratterizzanti. L’attività della S.O.S dipartimentale (B2) “Attività Immunotrasfusionale relativa alle Terapie ad Alte Dosi” riguarda: •il monitoraggio dei progenitori ematopoietici, la raccolta, la selezione congelamento, conservazione e scongelamento delle cellule staminali del sangue periferico da utilizzare a scopo di trapianto nei pazienti trattati con alte dosi di chemioterapia. •lo studio della fisiopatologia della adesione cellulare in sistemi di flusso, relativo a progetti di ricerca corrente e finalizzata. 1b) Nell’anno 2003 sono notevolmente incrementate le procedure relative al trapianto autologo delle cellule staminali al fine di supporto alla chemioterapia ad alte dosi. E’ stato inoltre effettuato con successo il primo allotrapianto singenico, tra gemelle omozigoti HLA identiche. Sono state eseguite 38 procedure (di cui 6 di pazienti affetti da malattie infettive e neoplasia associata) di

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raccolta aferetica di cellule staminali dal sangue periferico e 2 procedure di raccolta cellule staminali attraverso espianto di midollo osseo con relativo “purging”. Sono state eseguite 35 procedure di reinfusione (di cui 4 di pazienti affetti da malattie infettive e neoplasia associata) in pazienti i quali hanno ottenuto un pronto recupero emopoietico post-reinfusione. Durante la seconda parte del 2003 La S.O.S. ha notevolmente implementato le capacità operative, acquisendo un secondo separatore cellulare e dando inizio alle procedure di accredidamento secondo quanto indicato dal G.I.T.M.O.. Tale programma verrà sviluppato nel 2004. Nel corso dell’anno 2003 La S.O.S. nell’ambito della biologia vascolare ha continuato l’attività di ricerca relativa ai meccanismi di interazione delle cellule con vari substrati in condizioni di flusso controllato. In particolare sono stati presi in esame i fenomeni biofisici e biochimici conseguenti all’adesione e all’attivazione piastrinica su componenti della matrice extracellulare, quali fattore di von Willebrand, proteoglicani e collageni. E’ stato inoltre attivato il progetto di “Alleanza contro il Cancro” al titolo PROTEOMICA. A tale finalità è iniziato un ampio programma di innovazione e aggiornamento dei supporti informatici in modo da poter affrontare in maniera adeguata i problemi inerenti la FLUIDODINAMICA dell’adesione delle cellule tumorali nell’ambiente vascolare. E’ iniziata inoltre la conversione del sistema di analisi di immagine computerizzato da 8 a 12 bit con il nuovo e più potente supporto informatico MATLAB, che ha consentirà l’aumento di performance del software atto ad analizzare modificazioni funzionali di cellule in rapido movimento sia in 2D che in 3D. L’approccio fluidodinamica e le migliorie attuate nell’analisi d’immagine ha permesso di estendere il campo d’interesse allo studio di bio-materiali plastici polimerici per lo sviluppo di nuovi metodi analitici dell’omeostasi coagulativa. Il lavoro, in stretta collaborazione con la S.O.C. Servizio Immunotrasfusionale e Analisi Cliniche è condotto nell’ambito dei progetti di ricerca finalizzata "Interazione multivalente piastrina-leucocita-cellula tumorale quale bersaglio per terapie anti-angiogenetiche e anti-metastatiche di supporto"; il progetto di ricerca ESA (Agenzia Spaziale Europea) "A novel system for in vitro

detection of gravity effects on primary haemostasis"; il progetto di ricerca dell’ASI (Agenzia Spaziale Italiana) "A new “in vitro” closed filtration device which detects thrombus formation under different shear forces. La S.O.S.. svolge la sua attività in collaborazione con l’U.O. Oncologia Sperimentale 2, lo Scripps Research Institute La Jolla (CA, USA), l’I.R.C.C.S. Mario Negri Sud di S. Maria Imbaro (CH), il Dipartimento di Principi e Impianti di Ingegneria Chimica, Università Di Padova e con l’I.R.C.C.S.- Policlinico dell’Università degli Studi di Milano. 1c) Risultati rilevanti: -Consolidamento ed espansione del progetto di supporto alla terapia ad alte dosi in pazienti affetti da HIV e Linfomi correlati. I primi risultati sono stati accettati per la pubblicazione in J.C.O. -Progettazione di nuove camere a flusso per lo studio dei fenomeni adesivi cellulari. -Proposta di un nuovo approccio biofisico che tiene conto delle masse cellulari nello studio delle interazioni cellulari. 1d) Per il 2004 si prevede di: • Consolidare la raccolta e la reinfusione di

cellule staminali del sangue periferico avendo come obiettivo quello di eseguire circa 40-50 procedure di raccolta aferetica ed almeno 30-40 reinfusioni.

• Sviluppare le procedure per l’Accreditamento della S.O.S.

• Consolidare e sviluppare gli studi di Fluidodinamica e Analisi Cellulare nell’ambito dei progetti di “Alleanza Contro il Cancro”.

• Consolidare e sviluppare gli studi di adesione cellulare in condizioni di flusso su sostanze citoadesive derivanti dalla matrice extracellulare.

AREE FUNZIONALI DELL’UNITÀ

OPERATIVA COMPLESSA

Area Immunotrasfusionale (dr. A. Da Ponte)

Durante il 2003 l’attività del Servizio di Immunoematologia ha proseguito nella strada della leucodeplezione universale con la filtrazione in linea di tutte le unità di sangue omologo e la sola produzione di piastrine filtrate da aferesi. E’ parallelamente continuato

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l’uso clinico del solo plasma A ed AB dopo quarantena, cioè dopo aver ricontrollato, con esiti nella norma per gli esami di legge, il donatore ad almeno 120 giorni dalla donazione. Tali procedure hanno permesso di raggiungere un elevato standard di sicurezza trasfusionale con riduzione del rischio infettivo trasfusionale, delle reazioni trasfusionali,di alloimmunizzazione anti HLA e produzione di emocomponenti analoghi a quelli ottenuti da donatori testati negativi per Citomegalovirus. L’attività di raccolta sangue intero ed emocomponenti è continuata su buoni livelli con possibilità di avere a disposizione per i pazienti del nostro Istituto sempre l’emocomponente ideale e di contribuire all’autosufficienza regionale e nazionale di emocomponenti grazie anche alla fattiva collaborazione delle locali associazioni del volontariato. Grazie alla buona attività di raccolta e al continuo programma di emovigilanza per il “buon uso del sangue” nel corso dello scorso anno sono state distribuite in sede 1586 unità di emazie concentrate e 1942 unità sono state destinate a pazienti di altri Ospedali. Rimarchevole che nel corso delle suddette 1586 trasfusioni sono state registrate solo 7 reazioni trasfusionali pari allo 0.4 %, a conferma della validità della scelta delle leucodeplezione universale e della qualità della procedura attuata. Il numero di piastrinoaferesi trasfuse è stato di 614 delle quali 528 in sede e 86 a pazienti di altri Ospedali. Sulla strada della massima sicurezza trasfusionale possibile “verso il rischio zero” sono state introdotte altre migliorie tra cui la nuova modulistica per le richieste trasfusionali con codifica unica a livello regionale per le indicazioni trasfusionali, le patologie e i vari tipi di intervento chirurgico, cosa che permetterà di elaborare dati ed ottenere importanti informazioni sull’attività di Medicina Trasfusionale della nostra Regione. L’attività ambulatoriale ha registrato un costante aumento concentrandosi soprattutto nella salassoterapia dei pazienti affetti da malattie mieloproliferative croniche ed emocromatosi, nella promozione delle autodonazioni sia di pazienti interni che destinati ad essere operati in altre sedi e nella fisiopatologia delle anemie non neoplastiche.Parallelamente sono state supportate le attività di ricerca dell’Istituto con la fornitura di buffy coats a vari laboratori per studi di

immunologia e biologia molecolare nelle neoplasie. La collaborazione con il Dipartimento di Immunoematologia della Provincia di Pordenone è proseguito con la conStruttura Operativa di procedure, l’accentramento della banca dati informatizzata e l’esecuzione del test NAT per la ricerca del virus dell’epatite C in sede unica provinciale.

Immunometria e Dosaggi Ormonali (Dr. L. De Appollonia):

Nel corso dell’anno 2003 l’area funzionale “Immunometria e Dosaggi Ormonali” ha mantenuto e consolidato l’attività storica per la refertazione a scopo diagnostico; ha introdotto il pannello diagnostico “Gastropanel”composto dal sierico contemporaneo di Pespinogeno I, Pepsinogeno II, Gastrina ed anticorpi anti-Helicobacter pylori (*) quale mezzo non invasivo di ausilio nella diagnosi di gastrite atrofica avanzata a livello del corpo gastrico (patologia legata ad un rischio elevato per cancro dello stomaco); ha avviato un progetto core-facility per “EPATITE, HIV e TORC” con il Servizio di Microbiologia, Immunologia e Virologia. *La determinazione degli anticorpi anti-Helicobacter p. è effettuato presso il Servizio di Microbiologia, Immunologia e Virologia) Collegamenti operativi l’Unità Produttiva Immunodosaggi ha inoltre mantenuto in particolare rapporti di fattiva collaborazione: - con la Struttura Operativa di Gastroenterologia e con il Servizio di Microbiologia, Immunologia e Virologia per l’implementazione del pannello diagnostico “Gastropanel”; - con la Struttura Operativa con il Servizio di Microbiologia, Immunologia e Virologia per i progetti di core-facility; - con l'associazione Alleanza Contro il Cancro nell’ambito del progetto “Il controllo di qualità nel laboratorio oncologico: e-oncology per lo sviluppo di linee guida di appropriatezza di utilizzo clinico e di CQ dei biomarcatori” (proponente l’IRCCS di BARI - Ricercatore responsabile: prof. Angelo Paradiso). L’Unità Operativa Complessa "Servizio Immunotrasfusionale e Analisi Cliniche" dell’Istituto partecipa al progetto con un programma di verifica della riproducibilità inter-laboratoristica (Valutazione Esterna di Qualità - VEQ) relativo al marcatore tumorale Cromogranina A, quale supporto per il

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miglioramento della qualità nell’ambito della diagnosi dei tumori neuroendocrini, a beneficio del paziente. A tal fine, nell’anno 2003 l’area funzionale Immunodosaggi ha predisposto la logistica per l’effettuazione del VEQ (modalità, invio del materiale, elaborazione statistica, ecc..) ed avviata una preliminare indagine conoscitiva sulla numerosità delle adesioni. Per l’anno 2004, sono in corso: le valutazioni di fattibilità per l’inserimento in routine dei tests per la determinazione di Calprotectina (adiuvante nella valutazione di malattie infiammatorie e neoplastiche del colon) e degli anticorpi anti-transglutaminasi (adiuvante nella diagnosi dell’intolleranza al glutine) nel quadro di possibili incidenze di tumori dell’apparato digerente in celiaci non a dieta; la piena attuazione del progetto core-facility per “EPATITE, HIV e TORC”; l’avvio del ciclo pilota relativo al programma VEQ – Cromogranina A inserito nell’ambito delle progettualità accettate dall’Associazione Contro il Cancro.

Ematologia di Laboratorio (dr. L. Abruzzese)

Nel 2003 il numero degli esami emocromocitometrici ricalca approssimativamente l’andamento degli anni precedenti. Restano invariati gli esami emocromocitometrici eseguiti come esterni rispetto a quelli eseguiti come interni indicativi di una miglior gestione ambulatoriale del paziente. Il dosaggio dei reticolociti continua ad essere un esame sempre più richiesto sia nella gestione dei pazienti ricoverati, ed in questo caso vanno annoverati i pazienti che vengono sottoposti alle terapie ad alte dosi ai quali è richiesto un monitoraggio più accurato del recupero emoglobinico, sia per i pazienti esterni verso i quali probabilmente c’è una maggiore attenzione da parte dei Curanti per quelle forme di anemie o di policitemie finora poco considerate. Il numero dei dosaggi dei reticolociti per i pazienti esterni è passato dai 167 del 2001 ai 203 per l’anno 2002 sino ai 326 del 2003. L’incremento del dosaggio dei reticolociti coincide anche con l’incremento delle procedure di reinfusione delle cellule staminali e quindi degli autotrapianti, nei pazienti con patologie onco-ematologiche.

Laboratorio dell’emostasi (dr. A. Steffan)

Il laboratorio emostasi ha implementato durante l’anno 2003 lo studio delle patologie coagulative sia in termini qualitativi che quantitativi. Sono infatti inserite alcune nuove ricerche di mutazioni genetiche (Fatt. V Leiden HR2, beta fibrinogeno 455, mutazione del fattore XIII) oltre le altre mutazioni (Fattore V Leiden 20210G Protrombina, MTHFR) che eroghiamo per tutta l’area pordenonese. Anche l’attività dell’Ambulatorio di Fisiopatologia dell’Emostasi ha incrementato la sua attività con particolare riferimento alle valutazioni coagulative nei pazienti con patologia oncologica. Particolare rivelevanza clinico-scientifica riveste il protocollo di valutazione sui cateteri venosi centrali in collaborazione con il Servizio di Anestesia e Rianimazione. Nel 2003 abbiamo allestito una nuova metodica per la determinazione della metalloproteasi ADAMTS 13, la cui alterazione è responsabile della PTT (Porpora Trombotica Trombocitopenica). Per quanto riguarda l’immunologia piastrinica sono state implementate nuove metodiche per la determinazione delle piastrine reticolate e degli ac anti-piastrine (dr. A. Gasparollo). Per il 2004 si prevede di: • Avviare uno studio collaborativo

all’interno dell’Associazione Alleanza Contro il Cancro sulla problematica trombosi e cancro.

• Completare lo studio collaborativo con il Servizio di Anestesia e Rianimazione “Valutazione dell’efficacia di due differenti regimi di profilassi nel ridurre la prevalenza della trombosi da catetere venoso centrale long-term nel paziente oncologico”.

• Utilizzare metodiche di Biologia molecolare per evidenziare le mutazioni di ADAMTS 13

1e) Progettualità per l’anno 2004 all’interno delle varie linee di ricerca. LINEA 2: “Adesione cellulare nella trasformazione e progressione neoplastica”

I progetti di ricerca della S.O.S. che afferiscono alla linea 2 saranno indirizzati principalmente allo studio dell’adesione cellulare in condizioni di flusso con particolare

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riguardo allo studio dei meccanismi che regolano:

• Dipartimento di Principi e Impianti di Ingegneria Chimica, Università Di Padova (biologia vascolare) 1. l’omeostasi coagulativa e riparazione del

danno vascolare. • ESA (Agenzia Spaziale Europea) anche il progetto di ricerca "A novel system for in vitro detection of gravity effects on primary haemostasis".

2. la neoangiogenesi ed aterosclerosi (in collaborazione con la S.O.C. di Oncologia Sperimentale 2). 3. Homing delle cellule staminali (in collaborazione con la S.O.C. di Oncologia Sperimentale 2).

• ASI (Agenzia Spaziale Italiana) "A new “in vitro” closed filtration device which detects thrombus formation under different shear forces”.

Nell’ambito dei progetti di ricerca sperimentale per l’anno 2004 la S.O.S partecipa attivamente, in stretta collaborazione con la S.O.C. Servizio Immunotrasfusionale e Analisi Cliniche, ai seguenti progetti di ricerca su specifici argomenti scientifici :

LINEA 5: “Eziopatogenesi, diagnostica e terapia dei tumori solidi. Studi di farmacologia clinica e sperimentale”.

• IRCCS-Policlinico Università di Milano, S.O.C. di Ematologia Az. Osp. Vicenza “alterazione dell’adesione-attivazione piastrinica al sottoendotelio e difetti dell’emostasi”

I progetti di ricerca dell’S.O.S. che afferiscono alla linea 5 riguarderanno: L’ottimizzazione delle procedure di raccolta, selezione, congelamento e conservazione delle cellule staminali del sangue periferico e alla valutazione multiparametrica dei pazienti sottoposti ad alte dosi di chemioterapia, allo scopo della razionalizzazione del supporto trasfusionale (collaborazione con la S.O.C. Oncologia Med. A).

• Scripps Research Institute La Jolla CA, “fisiopatologia dell’emostasi e sistemi di flusso (biologia vascolare)”

Pubblicazioni che caratterizzano l’attività dell’Unità Operativa 1. Buonadonna A, Cannizzaro R, Cimitan M, De Appollonia L, Canzonieri V, Veronesi A, Frustaci

S, Carbone A. (5th National Congress of Medical Oncology 21-24 October, 2003: Rome, Italy) Annals of Oncology, Vol 14, 2003 (Suppl 4), iv38, D17.

2. L. Abbruzzese, A. Da Ponte, R. Tassan Toffola, F. Tassan Got, M. Rupolo, MG Michieli, P.

Nanni, M. Mazzucato. Efficienza nella raccolta delle cellule staminali con l’utilizzo di kit a volume ridotto (RVY) ed apparecchiatura fresenius hemo care COM.TEC. XI Congresso Nazionale della Società Italiana di Emaferesi. Palermo 3-7 giugno 2003.

3. M. Mazzucato, M. R. Cozzi, P. Pradella, Z. M. Ruggeri & L. De Marco. Crucial role of the ADP

receptor P2Y1 in platelet adhesion and signaling under high flow. XIX th Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis, Paris, July 12-18, 2003. Journal of Thromb Haemost 2003 (suppl):

4. M. Machin, M. Mazzucato, M. R. Cozzi, L. De Marco & P. Canu. Lagrangian modeling of

platelet adhesion and its application to experimental data. XIX th Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis, Paris, July 12-18, 2003. Journal of Thromb Haemost 2003 (suppl):

5. Ana Kasirer-Friede, Maria Rita Cozzi, Mario Mazzucato, Luigi De Marco, Zaverio M. Ruggeri

and Sanford J. Shattil. Signaling Through GP Ib-IX-V Activates αIIbβ3 Independently of Other Receptors. ASH 45TH annual meeting. San Diego, CA, December 6-9,2003

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Totale complessivo Attività di Laboratorio: 509.517 Attività di Laboratorio Esami Esterni Esami Interni Donatori TOTALI

Chimica Clinica 118.839 207.306 58.942 385.087Immunodosaggi 12.589 6.428 29.138 48.155

Centro Trasfusionale 12.634 41.638 22.003 76.275Totale 144.062 255.372 110.083 509.517

Attività Trasfusionale Unità caricate Da donazione Da autodonazione

9.808 9.800 8 Unità scaricate Reparti C.R.O. In regione Fuori regione All’industria

9.089 2.376 1.411 603 4.699 Procedure di raccolta e congelamento di cellule staminali 39 Procedure di reinfusione di cellule staminali 35

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MICROBIOLOGIA, IMMUNOLOGIA E VIROLOGIA

Personale clinico-scientifico Responsabile: prof. P. De Paoli Dirigenti Medici: dr. G. Basaglia, dr.ssa C. Caffau Dirigenti Biologi: dr.ssa R. Tedeschi, dr.ssa S. Zanussi Biologi borsisti: dr.ssa M.T. Bortolin, dr.ssa E. Pivetta, dr.ssa C.

Pratesi

La struttura complessa di Microbiologia, Immunologia e Virologia è articolata nella Struttura Semplice “Monitoraggio microbiologico nel paziente immunodepresso” e nei settori di Sierologia/Virologia, di Immunologia e di Biotecnologie.

Unità Operativa Semplice onitoraggio Microbiotico nel Paziente Immunodepresso (Rersponsabile: dr. G. Basaglia)

La Struttura Semplice "Monitoraggio microbiologico nel paziente immunodepresso" comprende il Settore di Batteriologia, Micologia e Parassitologia della Struttura Complessa di Microbiologia, Immunologia e Virologia. Ha come compito principale l'attività diagnostica e di ricerca nell'ambito delle infezioni da batteri, micobatteri, miceti e parassiti in generale e in particolare nel paziente immunocompromesso. Oltre alla normale attività, si è continuata l'attività di sorveglianza e di diagnostica microbiologica nei pazienti sottoposti a chemioterapia ad alte dosi e approfondita la diagnostica e la ricerca delle infezioni nel paziente oncologico. E’ stato introdotto un nuovo terreno di coltura cromogeno che accelera e semplifica la diagnostica microbiologica delle infezioni urinarie causate da batteri e lieviti. In

collaborazione con il Settore di Biologia Molecolare, con il Settore di Sierologia e con l’Unità Operativa di Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva, si è continuata l’attività diagnostica e di ricerca correlata all'infezione da Helicobacter pylori. In particolare, si è voluto approfondire lo studio di ceppi di H. pylori e della loro patogenicità (status cagA e della cag pathogenicity island o PAI). In breve, si sono isolate e studiate 10 diverse colonie di H. pylori per ogni paziente in modo tale da avere una rappresentatività abbastanza elevata della popolazione batterica. I ceppi sono stati studiati relativamente alla presenza di geni della PAI: cagA, cagE e virB11. In breve, sono stati studiati sia ceppi di H. pylori cagA+ che ceppi cagA - utilizzando tecniche di PCR, RAPD-PCR e sequenziamento, dimostrando che un singolo ceppo infettante di Helicobacter pylori può includere proporzioni variabili di sottotipi con differenti genotipi cag. Il nostro studio sembra indicare che l’eterogeneità nei genotipi cag riscontrata in un gruppo consistente di pazienti sia associata a determinati quadri anatomo-clinici. La particolare frequenza di delezioni nei pazienti con gastrite atrofica e la loro assenza nei pazienti con ulcera duodenale fa ipotizzare un’influenza del microambiente acido gastrico sulla selezione dei genotipi cag nel corso dell'infezione umana. Inoltre, sono stati introdotti come test diagnostici la ricerca dell’antigene fecale e l’antibiogramma per H. pylori. I risultati ottenuti ci hanno consentito di

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effettuare le prime valutazioni sulle correlazioni tra presenza di antigene fecale e dati clinici, di valutare il comportamento di H. pylori nei confronti degli antibiotici e di elaborare un’epidemiologia delle resistenze agli antibiotici e di confrontare infine i profili di resistenza con i profili genici del batterio. I dati raccolti hanno consentito la preparazione di una Tesi di Laurea in Tecniche di Laboratorio Biomedico (“Diagnosi microbiologica dell’infezione da Helicobacter pylori. Ruolo dell’antibiogramma e della ricerca dell’antigene fecale: metodiche attuali e prospettive future”, Università degli Studi di Chieti-Pescara). Un altro importante campo di lavoro della Struttura Semplice è lo studio delle infezioni associate al cateterismo vascolare sia come attività diagnostica che come attività di ricerca, continuata con l’avvio di un protocollo nell'ambito dello studio nazionale multicentrico per la Ricerca Finalizzata, "Patogenesi ed epidemiologia molecolare delle infezioni associate agli impianti e strategie di prevenzione" (Responsabile Scientifico: Prof. Lucio Montanaro, Istituti Ortopedici Rizzoli, IRCCS, Bologna) per l'aspetto relativo a "Valutazione dell'efficacia di cateteri vascolari medicati in soggetti immunocompromessi". E’ continuata la collaborazione con la S.O. Oncologia Radioterapica per la Sperimentazione Clinica "Studio multicentrico, in doppio cieco, comparativo, sull'efficacia e tollerabilità del fluconazolo…”, di cui ha messo a punto il protocollo di diagnostica micologica, portando a 12 i pazienti arruolati. Lo studio è ora concluso e i risultati sono in fase di elaborazione. La Struttura Semplice ha avviato una collaborazione, insieme alla S.O. di Oncologia Chirurgica del nostro Istituto, su invito del Prof. Giulio Jori del Dip. di Biologia dell’Università di Padova nell’ambito di una ricerca concernente l’applicazione delle Terapia Fotodinamica (PDT) nel trattamento delle infezioni. Ancora nell’anno 2003 la Struttura Semplice ha continuato la partecipazione al Registro Regionale delle Resistenze Batteriche agli Antibiotici. Nell'ambito delle infezioni ospedaliere la Struttura Semplice ha collaborato con la Direzione Sanitaria e con le Divisioni di Degenza anche con la segnalazione di casi sospetti di infezione ospedaliera per l'eventuale arruolamento nell'apposito sistema di sorveglianza e con l’elaborazione

dell’epidemiologia locale delle resistenze batteriche agli antibiotici. Nell’anno 2003 un grande impegno è stato infine richiesto per collaborare ai programmi di informatizzazione che coinvolgono l'Istituto (Gruppo di Lavoro di Area Vasta per la preparazione del Dizionario Provinciale delle Prestazioni di Laboratorio e Gruppo di lavoro interno all'Istituto per la visibilità delle prestazioni sulla piattaforma G2). Contributo progettuale 2004: a) Nell’ambito della linea 4 intendiamo continuare lo studio sulle infezioni associate al cateterismo vascolare. In particolare proseguirà il protocollo sulla valutazione dell’efficacia di cateteri vascolari medicati in soggetti immunocompromessi (in collaborazione con l’U.O. di Anestesia-Rianimazione e le altre U.O. cliniche dell’Istituto) e si valuteranno alcune nuove metodiche per la verifica dell’avvenuta infezione del catetere vascolare. b) Nell’ambito della linea 5 intendiamo continuare lo studio sul contributo di Helicobacter pylori all’insorgenza delle diverse patologie precancerose e cancerose dello stomaco. In particolare, in stretta collaborazione con il Settore di Biologia Molecolare, con il Settore di Sierologia e con l’U.O. di Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva, si confronteranno i dati relativi all’esame colturale per Helicobacter pylori e all’eventuale antibiogramma con le modificazioni genotipiche del gene cagA e della cag pathogenicity island, con il polimorfismo per l’interleukina-18 e con i dati clinici. Alcuni di questi parametri verranno analizzati non solo sui pazienti, ma anche su un gruppo di familiari di pazienti con tumore dello stomaco.

ATTIVITÀ DEI SETTORI DELLA STRUTTURA COMPLESSA

Il Settore di Sierologia-Virologia ha continuato la propria attività diagnostica rivolta alle indagini sierologiche su patologie infettive da Retrovirus, virus epatotropi ed Herpesvirus, con particolare riferimento al paziente immunocompromesso. L’attività diagnostica virologica di monitoraggio dell’infezione da HIV è proseguita con la valutazione plasmatica della carica virale di HIV, con la ricerca dell’antigenemia CMV intracellulare semiquantitativa in

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immunofluorescenza e con la valutazione quantitativa e qualitativa di HCV su siero. La sierologia per l’infezione da H. pylori, comprensiva della valutazione della risposta anticorpale IgG e IgA e della valutazione della reattività anticorpale verso la proteina CagA ha continuato ad affiancare la ricerca microbiologica diretta. Durante tutto l’anno il Settore ha mantenuto il proprio impegno nel soddisfare un adeguato Programma di Valutazione della Qualità Interno ed Esterno (NEQAS, Istituto Superiore di Sanità, Regionale) in laboratorio per quanto riguarda i parametri sierologici e virologici (HIV, epatite e sistema torc). Per quanto riguarda lo studio e il monitoraggio dell’infezione da HCV nei pazienti HIV co-infetti, è stato condotto uno studio metodologico che ha permesso di verificare la buona performance del test HCV RNA b-DNA per la rilevazione e la quantificazione di HCV RNA in biopsia epatica. Lo studio, in collaborazione con l’Oncologia Medica AIDS, ha permesso la valutazione dei livelli sierici ed epatici di HCV in un gruppo di pazienti HIV-HCV coinfetti sottoposti a terapia associata ribavirina più peg-interferon. In particolare, è stata descritta una correlazione dei livelli di HCV RNA nel siero e nel fegato e un’associazione tra la risposta virologica al termine del trattamento e una carica virale epatica pre-trattamento più bassa. Lo studio della cinetica virale HCV è stato inoltre inserito nei protocolli di studio dei pazienti HCV+ sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali e nei pazienti HCV+ con linfoma ad alto grado sottoposti a chemioterapia ad alte dosi. Sono continuati gli studi relativi al virus HHV-8 in collaborazione con il prof. Joakim Dillner, del Dept. of Laboratory Medicine, MAS University Hospital, Malmö, Svezia. Nell’ambito del Progetto di Ricerca della Comunità Europea “Evaluation of the role of infections in cancer using biological specimen banks abbiamo contribuito agli obiettivi generali ed in particolare abbiamo affrontato due progetti approvati, che attualmente sono in fase di conclusione, in quanto le indagini di laboratorio sono state completate e sono in atto le elaborazioni statistiche. Il primo è uno studio di sieroprevalenza di una popolazione del Nord della Svezia dove l’incidenza del sarcoma di Kaposi è più elevata rispetto al Nord Europa. 520 campioni sierici sono stati analizzati per la reattività anticorpale HHV-8

mediante immunofluorescenza. 14.4% dei campioni sono risultati litici positivi e 1.7% positivi per gli anticorpi verso gli antigeni latenti. Campioni di buffy coat degli stessi pazienti sono stati esaminati per la presenza di HHV8 DNA mediante metodica real time PCR ma non è stata riscontrata alcuna positività. Per il secondo studio sono stati raccolti campioni di siero provenienti da 5 banche biologiche di Svezia, Finlandia e Norvegia dove sono stati stimati un numero consistente di casi di mieloma multiplo (circa 250 casi prospettici); per ogni caso sono stati considerati 5 controlli, per un totale di 1961 campioni analizzati in cieco per la sierologia HHV8, mediante metodica mIFA. 376 campioni (94 casi e 282 controlli) precedentemente analizzati in real time PCR per la presenza di HHV8 DNA sono risultati negativi. Le valutazioni statistiche, previa rottura del codice identificativo, verranno effettuate presso il Finnish Cancer Registry ad Helsinki (prof. Timo Hakulinem). La viremia HHV8 è attualmente applicata, in collaborazione con l’Oncologia Medica AIDS, allo studio di patologie HHV-8 associate (PEL, MCD oltre a KS) nei pazienti HIV+. In particolare elevata viremia HHV8 è stata riscontrata al momento della diagnosi delle linfoproliferazioni HHV8-associate mentre il significato prognostico del dato virologico resta da approfondire. Interessanti sono anche alcuni dati di comparazione con la viremia EBV e HIV e lo status immunologico. Nell’ambito del Progetto “HPV e patologia preneoplastica e neoplastica correlata del tratto anogenitale ed ORL: studio biologico e clinico-epidemiologico” (responsabile prof. Umberto Tirelli), è stata valutata la sierologia HPV relativa a 159 pazienti arruolati mediante metodica ELISA che utilizza come antigeni le viral like particles (VLPs) specifiche per HPV 16 (fornite dal prof. John T. Schiller, NIH Bethesda). La sieroprevalenza per HPV 16 è risultata pari a 36% e 39%, rispettivamente tra i maschi e tra le femmine. Nell’ambito dello studio immunologico e virologico dei pazienti con carcinoma del rinofaringe (UCNT), abbiamo messo a punto una metodica Western Blot per la rilevazione degli anticorpi anti LMP-1. Abbiamo inoltre introdotto un test per la valutazione delle IgA verso gli antigeni virali EA/VCA/EBNA. Sono stati valutati 29 pazienti prima dell’inizio della terapia e 50% sono risultati positivi per gli anticorpi anti

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LMP-1 e la reattività IgA era presente in 24/29 sieri. Al fine di meglio valutare il significato della reattività LMP1, ci proponiamo di comparare i dati sierologici con i risultati dell’immunoistochimica. Infine, un importante impegno e contributo è stato dato per l’ulteriore sviluppo e il mantenimento di una Banca Biologica che raccoglie campioni biologici provenienti sia dall’attività diagnostica che di ricerca del laboratorio. Il Settore Immunologia ha proseguito l’attività diagnostica di routine, avvalendosi delle tecniche e delle metodiche messe a punto, consolidate ed ottimizzate negli anni precedenti. Mediante analisi citofluorimetrica, si sono effettuate periodiche valutazioni dell’assetto immunitario relativamente a pazienti sieropositivi per HIV. Inoltre, le cellule mononucleate sono state estratte sterilmente e, successivamente sono state aliquotate, congelate e conservate nella banca biologica ad una temperatura pari a –80°C. Sono stati effettuati inoltre monitoraggio di eventuali componenti monoclonali sieriche e valutazione qualitativa della proteina di Bence-Jones sia nel siero che nelle urine. Nei casi in cui la ricerca della proteina di Bence-Jones qualitativa fosse risultata positiva in pazienti già noti, si è effettuata, successivamente, una valutazione semi-quantitativa della proteina stessa, servendosi di metodica diversa. Si è effettuata la ricerca delle crioglobuline a livello sierico con successiva tipizzazione della componente emersa. Nel corso dell’anno si è mantenuta l’attività diagnostica inerente l’autoimmunità relativamente agli autoanticorpi anti-nucleo, gli autoanticorpi anti-tireoglobulina ed autoanticorpi anti-tireoperossidasi. Relativamente alla citofluorimetria, il settore si è impegnato nell’adesione ad un adeguato Programma esterno di Valutazione della Qualità, denominato Leucocyte Immunophenotyping Schemes, proposto dal UK NEQAS che forniva sei invii annuali di sangue periferico. Per quanto riguarda l’attività di ricerca, si è proseguita la valutazione, iniziata negli anni precedenti, dei pazienti arruolati in due differenti protocolli, rispettivamente denominati Immunotrap e CTH. Nell’ambito dello studio vengono valutati anche pazienti sieronegativi per HIV. I pazienti arruolati vengono sottoposti a cicli di terapia ad alte dosi, seguiti da un successivo trapianto di

cellule staminali emopoietiche autologhe, precedentemente prelevate dal sangue periferico del paziente stesso, mediante aferesi. In questi pazienti va valutata la ricostituzione dell’assetto immunologico analizzando sia il recupero degli elementi cellulari dal punto di vista funzionale che dal punto di vista numerico. Perseguendo tali obbiettivi, lo studio dei marcatori di superficie risulterebbe utile nella caratterizzazione dei linfociti T e dei subsets funzionali, anche se il fenotipo identificativo rappresenta solo una parte del complesso repertorio funzionale delle cellule. Da questa ricerca è stato raccolto il materiale per una tesi di laurea in Biologia, presso l’Università degli Studi di Trieste, dal titolo: ”Analisi cinetica del recupero immunologico dopo trapianto autologo di cellule staminali”, che ha valutato 15 pazienti affetti da NHL; tre di questi pazienti risultavano sieropositivi per HIV e due erano co-infettati anche da HCV. Nei primi mesi dell’anno è continuato lo studio collaborativo con il Dr. Dario Fantin del Servizio di Anestesia, Rianimazione e Terapia antalgica di questo Istituto, che si prefiggeva lo scopo di ottimizzare l’efficienza ed il recupero del sistema immunitario dei pazienti sottoposti ad importante stress chirurgico. Veniva ripetutamente valutata, mediante analisi citofluorimetrica, l’attività e la capacità di fagocitosi dei granulociti e dei monociti nel sangue periferico. Nell’arco dell’anno, mediante analisi citofluorimetrica, è stato valutato e monitorato nel tempo l’assetto immunitario di alcuni pazienti, affetti da carcinoma indifferenziato del rinofaringe che sono stati arruolati in uno studio multidisciplinare, iniziato gli anni precedenti e denominato “Linfoproliferazione EBV-correlate: aspetti biologici e virologici di potenziale rilevanza applicativa”, il cui referente è il Dr. R. Dolcetti. Lo studio si prefigge lo scopo di valutare e monitorare la risposta immunologica da parte dell’ospite nei confronti di questa stimolazione antigenica cronica. Mediante analisi citofluorimetrica viene valutato il fenotipo di membrana dei linfociti T naive, dei linfociti T memory e dei linfociti T effettori. E’ i corso uno studio, in collaborazione con il Dr. G. Toffoli, in pazienti con diagnosi istologica di epatocarcinoma, localmente avanzato o metastatico. Lo studio si propone come scopo la verifica dell’effetto di un trattamento chemioterapico con Oxaliplatino e 5-FU sulla risposta immunitaria

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individuale ed eventuali conseguenti modifiche dell’assetto immunologico che viene periodicamente valutato e monitorato, con indagine citofluorimetrica, dopo la somministrazione della terapia. Per tutto l’anno, è stato oggetto di studio, il progetto di ricerca, iniziato negli anni precedenti, in collaborazione con la Dr.ssa P. Pontisso dell’Università degli Studi di Padova. Lo studio si propone l’obbiettivo di mettere a punto nuove procedure per la diagnosi precoce di epatocarcinoma, mediate nuovi esami da poter introdurre nell’iter diagnostico della malattia. Durante tutto l’arco dell’anno, la Struttura Operativa ha espletato attività ambulatoriale per la valutazione delle procedure di screening anti-tubercolare, cui sono stati sottoposti dipendenti di nuova assunzione, dipendenti che avevano avuto recenti contatti con pazienti risultati affetti da TBC e dipendenti sottoposti a routinari controlli periodici o controlli post-vaccinazione. Il Settore di biotecnologie ha continuato l’attività diagnostica dell’infezione da P. carinii nel paziente immunocompromesso e del monitoraggio delle resistenze farmacologiche nei pazienti con infezione da HIV-1. È cominciato inoltre il dosaggio del DNA di EBV prevalentemente in pazienti trapiantati d’organo. È proseguito il lavoro di classificazione e raccolta di materiale biologico da pazienti afferenti alla Struttura Operativa e raggruppati per diverse patologie e protocolli terapeutici. Per quanto riguarda il lavoro metodologico di valutazione di tre metodi di RT-PCR per la diagnosi di HGV in campioni clinici, sono stati pubblicati i dati definitivi (Bortolin et al., Intervirology, in press). È stata messa a punto la metodica per il dosaggio del DNA di EBV mediante Real Time PCR in campioni di siero e linfociti del sangue periferico di pazienti con carcinoma nasofaringeo di tipo indifferenziato (UCNT), di pazienti con linfoma HIV positivi e negativi sottoposti a CT ad alte dosi e a PBSCT, e di pazienti con patologie HHV-8 associate (KS, PEL, MCD). E’ stata valutata la performance analitica del metodo Real Time PCR, mediante ripetuti saggi per valutare la sensibilità e la riproducibilità intra- ed inter-assay. Il nuovo metodo molecolare è stato poi confrontato con un metodo di PCR quantitativa competitiva, da noi precedentemente utilizzato. Sono stati

analizzati in Real Time PCR 39 UCNT e 38 donatori sani. Inoltre, per valutare il significato prognostico di due diversi materiali biologici, per 17 UCNT e 28 donatori sani è stata valutata in parallelo la viremia EBV (copie EBV/ml di siero) ed il carico virale di EBV (copie EBV/106 PBMCs). La metodica Real Time PCR è stata anche utilizzata per monitorare la viremia EBV in 17 pazienti HIV positivi sotto terapia HAART (4 HD, 13 NHL) e 38 HIV negativi (20 NHL alto grado, 11 NHL basso grado e 7 HD). In aggiunta a tali studi, è stato esaminato il genotipo del promotore del gene per l’IL10 nei pazienti UCNT. Alcuni studi hanno evidenziato come la citochina IL-10 ricopra un ruolo di regolazione nell’infezione indotta da EBV. E’ stato proposto che una diversa produzione di IL10 da parte dell’ospite possa essere un altro motivo per spiegare la diversa risposta clinica dopo esposizione a EBV. Poiché è stato dimostrato che 3 polimorfismi (SNP –1082, -819, -592) nella regione del promotore del gene IL-10 sono associati a una diversa produzione di IL-10 in vitro, è stata studiata la possibile influenza dell’aplotipo del promotore del gene IL-10 nell’insorgenza dell’UCNT. A tal scopo è stato caratterizzato l’aplotipo di 75 soggetti affetti da UCNT e di 48 donatori sani. L’analisi di questi tre SNPs è stata ottenuta sottoponendo un amplificato di 746 bp contenente tutte e tre le mutazioni a sequenziamento diretto. Da questo studio è emerso che i pazienti omozigoti per l’allele C in posizione –592 hanno una viremia EBV più elevata rispetto a quelli eterozigoti. Non è stata invece evidenziata alcuna differenza significativa tra controlli sani e pazienti in nessuno dei tre polimorfismi. Questi risultati suggeriscono che le variazioni geniche nella regione del promotore IL-10 potrebbero influenzare il ruolo svolto dal virus EBV nell’eziopatogenesi dell’UCNT. Data la grave compromissione immunologica dei pazienti con linfoma trattati con CT alte dosi e PBSCT e considerando che la presenza di tessuto timico ancora funzionale risulta particolarmente importante poiché esso potrebbe contribuire al recupero degli elementi linfocitari con un ampio “TCR repertoire”, per misurare accuratamente l’output timico di questi pazienti e determinare i fattori che influenzano la timopoiesi, si stanno esaminando i T cell receptor excision circles (TRECs) nella popolazione cellulare T CD4 di

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Infine, si sta mettendo a punto un metodo di PCR allele-specifica per esaminare il genotipo del promotore del gene per l’IL18 nei pazienti con carcinoma gastrico, nei loro familiari e in donatori sani.

questi soggetti. Utilizzando questi biomarcatori si può ottenere una misura della frequenza delle cellule di recente migrazione timica (RTEs) e di conseguenza avere una stima della capacità timopoietica. Per poter rilevare e quantificare questi marcatori nei linfociti T CD4+ in maniera accurata, sensibile e rapida, si sta mettendo a punto un protocollo di Real Time PCR. Il dato dei TRECs verrà espresso in funzione del numero dei linfociti T CD4 del campione determinato in riferimento alle copie del gene della beta-globina. Inoltre, allo scopo di disporre di un metodo accurato e soprattutto specifico per il dosaggio del DNA integrato (provirus) di HIV-1 si sta validando una strategia basata su una Real Time nested-PCR. Nella prima amplificazione non cinetica le sequenze integrate di HIV-1 vengono amplificate con un primer Alu, complementare ad una regione conservata di ripetizioni Alu presenti sul genoma della cellula ospite, ed un primer specifico ad un frammento della regione gag di HIV-1. La seconda amplificazione, una Real Time PCR, amplifica un frammento di 100 bp della regione LTR di HIV-1. Il dosaggio della proviremia HIV si propone di studiare la predittività del fallimento virologico in pazienti in HAART con linfoma durante CT di prima linea e durante CT ad alte dosi in associazione a PBSCT. Le copie di DNA HIV-1 integrato verrà poi espresso in funzione del numero di PBMCs del campione, determinato dosando sempre il gene della beta globina. Nell’ambito del Progetto “HPV e patologia preneoplastica e neoplastica correlata del tratto anogenitale ed ORL: studio biologico e clinico-epidemiologico” (responsabile prof. Umberto Tirelli), è stata completata la banca biologica dei campioni orali ed ematici di soggetti ORL HIV+ e HIV-; su questi pazienti è stata effettuata la ricerca dell’HPV con metodica di PCR e, nei soggetti positivi, la tipizzazione molecolare ( con Inno-LIPA o con tecnica di sequenziamento) di HPV stesso. I dati ottenuti dimostrano la presenza di HPV in 38 soggetti HIV+ su 165 esaminati. Sono presenti infezioni con un singolo tipo ( HPV 16 è il predominante, seguito da HPV 18 e 31) e, in un numero minore di casi, infezioni multiple in cui talora riesce difficile realizzare la tipizzazione molecolare.

Progettualità 2004 a) A completamento degli studi di risposta a

terapie anti HCV, ci proponiamo di dosare HCV nelle biopsie degli stessi pazienti ad un anno dal termine della terapia allo scopo di verificare se nei pazienti “long term responder”, con viremia sierica HCV negativa, il virus sia stato eliminato anche in sede epatica (linea 6)

b) Per quanto concerne la banca biologica, ci proponiamo di realizzare un sistema informatizzato di gestione e di realizzare la formazione del personale per il suo utilizzo (linee 4, 5, 6)

c) Per quanto riguarda gli studi immunologici e virologici nei soggetti trapiantati e sottoposti a chemioterapia tradizionale, ci proponiamo di applicare metodiche Real Time per la quantificazione del reservoir timico (predittore di recupero immunologico) e di quantificazione del proviral load di HIV e le sue modificazioni in seguito a terapia citoriduttiva o a terapie antivirali innovative (linee 4 e 6)

d) Per quanto riguarda l’UCNT abbiamo in fase di realizzazione studi virologici che stabiliscano la sede migliore per la valutazione del carico virale di EBV e i rapporti specifici tra il load cellulare e la viremia plasmatica (linea 6).

e) Per quanto riguarda i HPV e tumori del cavo orale, intendiamo aumentare il campionamento biologico e l’estensione della banca biologica e continuare la tipizzazione molecolare dei virus isolati, contribuendo quindi al completamento dello studio clinico-epidemiologico (linea 6).

f) E’ inoltre in fase di realizzazione uno studio sulla genetica della suscettibilità ad agenti infettivi legati allo sviluppo di tumori (polimorfismo di citochine e infezioni batteriche o virali) (linea 6).

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Pubblicazioni scientifiche che caratterizzano l’attività della Struttura Operativa

1. Basaglia G., Moras L., Bearz A., Scalone S., De Paoli P.: “Staphylococcus cohnii septicaemia in a patient with colon cancer”. Journal of Medical Microbiology, 52, 101-2, 2003(linea 5)

2. Tomasini M.L., Zanussi S., Sozzi M., Tedeschi R., Basaglia G., De Paoli P.: “Heterogeneity of cag genotypes in Helicobacter pylori isolates from human biopsy specimens”. Journal of Clinical Microbiology, 41(3), 976-80, 2003(linea 5).

RIEPILOGO QUANTITATIVO DELL’ATTIVITÀ

Prestazioni clinico-assistenziali

ESAMI CRO ANNO 2003 INTERNI ESTERNI

STRUTTURA SEMPLICE: Batteriologici, Micologici, Micobatteri e Parassitologici

4043 6661

Sierologici 6710 5379

Immunologici 2099 6963

Biologia Molecolare 14 18

Resistenze HIV 22 210

Viremie HIV 252 2192

TOTALE 13140 21423

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Attività del Dipartimento di Oncologia

Chirurgica

Oncologia Chirurgica 1 (°°)

Chirugia Generale Gastroenterologia

Anestesia Rianimazione e

T.I. (*)Prof. Rossi Dr. De Cicco

1. Dr. Pasquotti 1. Dr. Fabiani

2. Dr. Sigon 2. Dr.ssa Caserta

3. Dr. Botner 3. Dr. Fracasso

4. Dr. Dal Mas 4. Dr.ssa Santantonio

5. Dr. Massarut

Oncologia Ginecologica

Gastroenterologia oncologica

Dr. Campagnutta Dr. Cannizzaro1. Dr. De Piero 1. Dr.ssa Fornasarig

2. Dr. Giorda 2. Dr.ssa Lacchin

3. Dr. Sisto

4. Dr. Sopracordevole

5. Dr. Martella

6. Dr.ssa Visentin

Terapie chirurgiche innovative e ricostruttive

del ca. mammario

Terapia del dolore e cure palliative

Dr. Candiani Dr. BortolussiDr. Pasqualucci

Chirurgia dei Melanomi e attività chirurgiche generali

correlate con le neoplasie dell'ovaio e del tratto genitale

femminile.

Nutrizione artificiale

Dr. Bertola Dr. Fantin

Dipartimento di Oncologia ChirurgicaDr. Marcello De Cicco

(*) La Struttura Complessa di Anestesia Rianimazione e T.I. garantirà l'attività assistenziale alla Struttura Semplice Dipartimentale "Terapia del dolore e cure palliative"

(°°) La Struttura Complessa di Oncologia Chirurgica 1 fornirà l'apporto per il completamento dell'attività della Struttura Semplice

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ONCOLOGIA CHIRURGICA

Personale clinico-scientifico Direttore: prof. C. Rossi Dirigenti Medici: dr. G. Bertola, dr. G. Bötner, dr. E. Candiani, dr. P. Dal

Mas, dr. S. Massarut, dr. I. Pasqualucci, dr. B. Pasquotti, dr. R. Sigon

Specializzando: dr.ssa V. Fettucciari Dirigente psicologo: prof.ssa M.A. Annunziata Frequentatore: dr. A. Cattelan

La Struttura Operativa Complessa di Oncologia Chirurgica, è una Struttura Operativa di chirurgia oncologica generale. Come tale ha un approccio alla patologia neoplastica molteplice, ma alcune linee, suggerite anche dalla frequenza di presentazione e dagli interessi clinico-scientifici comuni a diverse Strutture Operative operanti in questa Istituzione, hanno trovato una preminente caratterizzazione diagnostico-terapeutica. Questo si attua, ad esempio, nella “Unità Operativa” nell’ambito della patologia mammaria in cui la stretta collaborazione in fase diagnostica con le Strutture Operative di Radiologia, di Medicina Nucleare e di Anatomia Patologica ha permesso il conseguimento di ragguardevoli risultati nella identificazione delle patologie mammarie a rischio e nella diagnosi precoce del cancro della mammella. Su una considerevole casistica di mammelle operate dal 1984 ad oggi, sono stati impostati numerosi studi di valutazione retrospettiva, tra i quali l'incidenza di manifestazione neoplastica in pazienti operate per iperplasie epiteliali atipiche; i risultati del trattamento conservativo del carcinoma duttale "in situ"; la correlazione tra aspetti diagnostici e quadri isto-patologici nelle lesioni non palpabili della mammella; l'interessamento linfonodale ascellare nel minimal breast carcinoma.

Per la fase terapeutica del carcinoma mammario, in collaborazione con le Strutture Operative Complesse di Oncologia Medica C e di Oncologia Radioterapica, queste Strutture Operative aderiscono all'International Breast Cancer Study Group (IBCSG) ed ha fornito, a partire dal 1986, circa 1600 pazienti per i vari studi. Vanno pure segnalati gli ottimi risultati estetici ottenuti dopo intervento di quadrantectomia dovuti a piccoli accorgimenti di tecnica maturati dall'intera équipe chirurgica e gli ottimi risultati ottenuti nella ricostruzione o integrazionne protesica, contestuale all'intervento curativo o differita, negli interventi radicali per neoplasia mammaria. Particolare attenzione è stata rivolta alla conservazione del nervo intercostobrachiale con riduzione delle sindromi algiche paraestesiche della spalla e del braccio. Dal 2000 a tutt’oggi sono stati eseguiti 350 casi di biopsia del linfonodo sentinella che oramai è diventata pratica routinaria nel trattamento del carcinoma iniziale della mammella. Sono stati effettuati 60 interventi di quadrantectomia e radioterapia intraoperatoria, all’interno dello studio pilota che comprende anche la radioterapia dall’esterno (50 Gy/5 wks/25 frs) con ottimi risultati in termini di tollerabilità e risultato estetico. E’ in corso attento follow-up per

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valutare i risultati in termini di controllo locale di malattia in queste pazienti. Le neoplasie del tratto gastroenterico hanno costituito il secondo campo di interesse specifico della Struttura Operativa; operando nel contesto del Gruppo Neoplasie Gastrointestinali (vedi relazione del Gruppo) vengono impostati iter terapeutici concertati interdisciplinariamente. In particolare, il cancro gastrico è stato trattato con razionali scelte chirurgiche formulate su diversi parametri per un approccio selezionato e non contrapposto, tra gastrectomia totale e gastrectomia sub-totale. Un particolare interesse di ricerca è rivolto all'Early Gastric Cancer che ha costituito oggetto di pubblicazioni e comunicazioni. Per il colon e retto, ci si è impegnati nella esecuzione di interventi conservativi degli sfinteri avvalendosi sia di approfondite tecniche chirurgiche sia del trattamento chemio/radioterapico preoperatorio. Contemporaneamente il trattamento combinato ha offerto lo spunto per una valutazione della effettiva riduzione dell'incidenza delle recidive loco-regionali. In casi selezionati si è anche introdotta, in collaborazione con la Struttura Operativa di Oncologia Radioterapica, la radioterapia intraoperatoria, metodica altamente sofisticata che permette di estendere l’operabilità a neoplasie altrimenti inoperabili radicalmente. È’ stato attivato uno studio in collaborazione con la Struttura Complessa di Oncologia Medica C sui risultati dell'incidenza di metastasi epatiche in pazienti a rischio trattati con chemioterapia adiuvante. Stanno sensibilmente aumentando le neoplasie del fegato primitive e secondarie che possono giovarsi di trattamenti di resezione chirurgica associate o meno a terapie complementari come la chemoembolizzazione, l'alcoolizzazione, la chemioterapia selettiva mediante l'applicazione di sistemi impiantabili, mediante termoablazione in corso di laparotomia o terapia interstiziale con laser a diodi sotto guida TAC. Continua, ormai da oltre dieci anni, l'attività dell'Ambulatorio Multidisciplinare, in collaborazione con la Struttura Operativa Complessa di Oncologia Medica C e con la Struttura Operativa Semplice di Gastroenterologia ed Endiscopia Digestiva, per il follow-up delle neoplasie dell'apparato gastroenterico.

Nel campo della chirurgia toracica si è notato un consolidamento dell’impiego della Video Toraco Scopia diagnostica e operativa. Particolare attenzione è stata rivolta al trattamento e allo studio del mesotelioma pleurico. Sono state altresì attivate delle collaborazioni con altri Istituti per progetti di ricerca sul trattamento delle neoplasie primitive e secondarie del polmone. E' in via di attuazione la broncoscopia ad autofluorescenza per la diagnosi precoce del carcinoma del polmone o delle lesioni neoplastiche e/o displasiche a carico dell'albero tracheo-bronchiale. Sfrutta la naturale autofluorescenza delle cellule neoplastiche illuminate in corso di broncoscopia standard usando una fonte luminosa a lunghezza d'onda specifica (luce blu o verde). Utile nella definizione di recidiva dopo chirurgia radicale o nella determinazione dei margini di una lesione sospetta. Alla definizione diagnostica e alla caratterizzazione topografica della lesione può seguire, nei paziente ad alto rischio e che quindi non possono essere considerati candidati ad intervento chirurgico, il trattamento endoscopico mediante elettrocauterio ad Argon Plasma e, nell'immediato futuro, mediante Terapia fotodinamica (PDT) con Photofrin. Tale trattamento per via endoscopica potrà essere eseguito anche nel caso di carcinoma in situ prima di affrontare la eventuale resezione chirurgica. Prosegue la partecipazione al "Gruppo Sarcomi" con il trattamento chirurgico conservativo per i sarcomi delle parti molli sia delle estremità che dei sarcomi retroperitoneali trattati con radioterapia pre-operatoria, exeresi chirurgica e trattamento IORT.Di notevole rilevanza clinica, visto il costante incremento del numero dei pazienti osservati, è l'attività svolta nella diagnosi e cura delle lesioni sospette per melanoma. Tale attività si prefigge di puntualizzare i comportamenti diagnostici e terapeutici da adottare sia di fronte al nevo displastico che al melanoma maligno. A tale scopo è attivo un ambulatorio che effettua il follow-up dei pazienti con melanoma e la valutazione dermatoscopica delle lesioni sospette. Inoltre, è stata attivata la stadiazione del melanoma cutaneo tramite la valutazione del linfonodo sentinella drenante con l’esecuzione ad oggi di oltre 250 casi. Al programma partecipano le

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Strutture Operative Complesse di Oncologia Medica C, di Medicina Nucleare, di Radiologia e il Nucleo di Ricerca in Immunologia per quanto riguarda i protocolli di immunoterapia attiva specifica con anticorpi antiidiotipo e i protocolli di terapia genica con cellule tumorali autologhe o allogeniche secernenti citochine a seguito di transfezione genica. Anche la patologia neoplastica tiroidea, sia per le note difficoltà diagnostiche che per l'interesse culturale riservato a questa patologia trova ampio spazio nell'ambito della Struttura Complessa in collaborazione con le Strutture Operative Complesse di Medicina Nucleare e di Oncologia Radioterapica,. Linea di ricerca n. 5: Eziopatogenesi, diagnostica e terapia dei tumori solidi. Studi di farmacologia clinica e sperimentale. Progetto 5h: Problematiche chirurgiche in Chirurgia Generale.

Nel corso del 2004 ci si propone di proseguire e/o di attivare le seguenti linee di ricerca: • Trattamento chirurgico conservativo e

radicale con eventuale ricostruzione dei tumori della mammella. Particolare attenzione verrà rivolta ai carcinomi intraduttali, alle modalità di stadiazione del cavo ascellare e al significato biologico delle micrometastasi linfonodali, alla conservazione del nervo intercostobrachiale ed al trattamento integrato delle neoplasie localmente avanzate. Continuerà altresì la partecipazione agli studi IBCSG. Verrà attivato il protocollo TARGIT-A Radioterapia intra-operatoria adattata al bersaglio vs. radioterapia post-operatoria - già approvato dal Comitato Etico.

• Introduzione di nuove metodiche diagnostiche e di stadiazione (ecoendoscopia esofagea)nel tumore primitivo del polmone. Utilizzo della Video Toraco Scopia (VATS) nella diagnosi ed, in casi selezionati, nel

trattamento delle neoplasie pleuro-polmonari primitive e secondarie.

• Trattamento del versamento pleurico recidivo. Trattamento resettivo delle neoplasie polmonari stadio I e II preceduto da chemioterapia neoadiuvante (Protocollo Nazionale CH.E.S.T. coordinato dall’ Istituto Europeo di Oncologia di Milano). Approccio diagnostico e resettivo delle neoplasie mediastiniche. Trattamento chirurgico integrato (radio/chemioterapia ed immunoterapia) nel mesotelioma pleurico stadio I e II. Trattamento chirurgico delle lesioni primitive del mediastino.Trattamento palliativo delle neoplasie primitive del polmone e della pleura. Attuazione di un programma di diagnosi precoce delle lesioni neoplastiche della trachea e bronchi principali mediante broncoscopia a fluorescenza. nonché successivo trattamento mediante terapia fotodinamica.

• Trattamento palliativo delle lesioni secondarie epatiche mediante termoablazione in corso di laparotomia o terapia interstiziale con laser a diodi sotto guida TAC. Valutazione del trattamento delle lesioni primitive del fegato non resecabili con terapia interstiziale laser associata a chemoembolizzazione o chemioterapia loco-regionale.

• Trattamento integrato (chemio/radioterapia e chirurgia) delle lesioni localmente avanzate del retto.

• Trattamento integrato (radioterapia intraoperatoria e chirurgia) in varie neoplasie addominali localmente avanzate (sarcomi retroperitoneali, carcinoma del pancreas non resecabile, recidive di neoplasie del retto, adenopatie retroperitoneali etc.).

• Trattamento conservativo integrato (chemio/radioterapia e chirurgia) dei sarcomi degli arti.

• Progettazione di un gruppo multidisciplinare per la diagnosi ed il trattamento delle neoplasie tiroidee.

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Protocolli clinici di ricerca in atto presso la Struttura Operativa Complessa di Oncologia Chirurgica Trial randomizzato di dissezione ascellare versus nessuna dissezione ascellare per le pazienti con

carcinoma mammario con linfonodi clinicamente negativi e micrometastasi nel linfonodo sentinella: dissezione ascellare versus non dissezione ascellare. IBCSG-trial 23-01 Sentinel Node Biopsy Trial. Responsabili: Prof. Carlo Rossi, dr. E. Candiani

Studio di fase III, multicentrico, randomizzato, comparativo con Onconase+Doxorubicina in confronto a Doxorubicina in pazienti con mesotelioma maligno. Responsabile: dr. B. Pasquotti

Identificazione e biopsia del linfonodo sentinella nel piccolo carcinoma mammario. Responsabili: dr. E. Candiani, Prof. C. Rossi.

Studio randomizzato di fase III: sola chirurgia contro trattamento preoperatorio con gemcitabina-cisplatino nei pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule in stadio clinico iniziale. Responsabile: Prof. C. Rossi

TARGIT-A Radioterapia intra-operatoria adattata al bersaglio versus radioterapia post-operatoria. Responsabili: dr. E. Candiani, dr. M. Roncadin

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RIEPILOGO QUANTITATIVO DELLA ATTIVITÀ

2002 2003 Attività Ambulatoriale Divisionale N° prime Visite (nuovi pazienti) 1591 1395 N° Visite di controllo 2788 2828 N° Interventi operatori diagnostici e/o terapeutici 1595 1154 N° Broncoscopie 72 74 Attività di Reparto N° Ricoveri ordinari 1092 1046 N° Ricoveri in Day Hospital 400 262 N° Interventi operatori oncologici maggiori 1294 1310 N° Interventi in Day Hospital (Ambulatorio) 179 125 CHIRURGIA DELLA TIROIDE 19 21 CHIRURGIA TORACICA 38 29 Tumori primitivi polmonari 20 14 Metastasi polmonari 16 15 Mediastino 2 0 CHIRURGIA ADDOMINALE 155 162 Stomaco 27 15 Pancreas 11 5 Vie biliari 1 2 Colon-retto 68 81 Fegato 3 3 Sarcomi retroperitoneali 10 14 Rene 1 2 Altri interventi su addome 18 40 (IORT) 33 CHIRURGIA DELLA MAMMELLA 833 779 Patologia Maligna 453 427 Interventi Conservativi 270 225 Interventi Radicali 183 202 di cui con ricostruttiva 65 78 Patologia Benigna 273 247 Ricostruzioni mammarie 64 65 Biopsia di Linfonodi sentinella 155 151 IORT 13 47 Svuotamenti ascellari complementari 43 40 CHIRURGIA DEL TRONCO E ARTI Sarcomi 26 25 di cui IORT 6 CHIRURGIA DEL MELANOMA 96 94 Asportazione tumore primitivo e radicalizzazioni 72 65 Svuotamenti linfonodali 24 29 Linfonodo sentinella 53 48 ALTRO 98 151

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ONCOLOGIA CHIRURGICA GINECOLOGICA

Personale clinico-scientifico Responsabile: dr. E. Campagnutta Dirigenti Medici: dr. G. De Piero, dr. G. Giorda, dr. L. Martella, dr.ssa M.

Quaranta, dr. R. Sisto, dr. F. Sopracordevole, dr.ssa M.C. Visentin

L'U.O. di Oncologia Chirurgica Ginecologica è una struttura operativa semplice a valenza dipartimentale (B1). Relazione sulla attività La Unità Operativa di Oncologia Chirurgica Ginecologica, privilegia la ricerca chirurgica integrata per la cura delle neoplasie ginecologiche non precedentemente trattate e per le forme di tumore recidivato coinvolgendo in modo organico le Divisioni di Oncologia Medica B e Radioterapia per l'utilizzo di associazioni chemioterapiche e/o radioterapiche anche innovative. Notevole importanza viene data alla diagnosi e al trattamento delle lesioni precancerose o inizialmente invasive del basso tratto genitale all'interno del Programma Regionale di Screening e nel controllo della patologia endometriale nelle pazienti affette da carcinoma mammario in trattamento con Tamoxifene. Attività clinico-scientifica per il 2003 L'attività ambulatoriale si è svolta sia nell'opera di diagnosi precoce dei tumori ginecologici mediante indagini strumentali combinate (visita ginecologica, pap test, biopsie endometriali, isteroscopie ecc.). In particolare viene attuato il programma di Screening Regionale per il tumore della cervice uterina che comprende la diagnosi precoce e il trattamento ambulatoriale (programma di I° e II° livello) o in regime di day- hospital, day-surgery mediante trattamenti di chirurgia laser (conizzazione,

vaporizzazione, escissione preinvasive e invasive iniziali della vulva e della vagina) . In tale contesto un importante numero è rappresentato dalle pazienti HIV positive che vengono periodicamente controllate mediante colposcopia, prelievi citologici, bioptici e visite di follow-up ripetute. Di particolare rilievo l'utilizzo della indagine isteroscopica associata all'ecografia transvaginale e alla biopsia endometriale mirata per i casi di patologia endometriale associata o no a pazienti affette da cancro della mammella in trattamento con Tamoxifene. Viene svolta consulenza per le pazienti con famigliarità per tumori della mammella o dell'ovaio; in particolare la attività dell'Unità di Psico-Oncologia è rivolta all'informazione e al supporto psicologico sia delle pazienti che dei famigliari che assistono le pazienti stesse. Notevole impulso è stato dato alla laparoscopia operativa nel trattamento mirato mininvasivo, sia di lesioni preneoplastiche o "borderline" ovariche che nella stadiazione chirurgica di tumori endometriali e cervicali con buoni fattori prognostici. In tale ambito è proseguito per tutto l'anno l'approfondimento delle tecniche di linfoadenectomia pelvica laparoscopica, associata o meno alla isterectomia laparoassistita. Prosegue, come per gli anni precedenti, una particolare attenzione per il trattamento chirurgico radicale dei tumori ovarici in fase avanzata e delle recidive; in particolare è iniziato il trattamento delle metastasi epatiche mediante segmentectomie, metastasectomie associate o meno all'utilizzo della

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Nell'ambito delle linea 3 termoablazione mediante radiofrequenza per le lesioni piccole non altrimenti trattabili. In collaborazione con la radioterapia, nell'ambito delle forme localmente avanzate e delle recidive del carcinoma della cervice uterina è proseguito lo studio sul trattamento integrato radioterapico intraoperatorio (I.O.R.T.). In collaborazione con il servizio di Gastroenterologia continua lo studio sull'uso della gastrostomia endoscopica percutanea (PEG) nel trattamento palliativo della sub- occlusione e occlusione intestinale da carcinosi peritoneale da tumore ginecologico.

Continua la collaborazione con l'U.O. di Epidemiologia nel rilevamento dei dati del cancro ovarico. Nell'ambito della linea 5 Continua la collaborazione con i Servizi di Medicina Nucleare e Radiologia nella definizione preoperatoria delle neoplasie ginecologiche nell'evidenziazione precoce delle recidive. Partirà il protocollo di chemioipertermia intraoperatoria per le ricidive di cancro ovarico in collaborazione con l'Oncologia Medica B e il reparto di Rianimazione e Terapia Antalgica. Inizierà lo studio del linfonodo sentinella nel carcinoma dell'endometrio. Proseguirà lo studio sulla correlazione clinica del linfonodo sentinella identificato con l'uso combinato di linfoscintigrafia, ecotomografia small-parts e colorante vitale intraoperatorio nel carcinoma vulvare in collaborazione con il Servizio di Medicina Nucleare.

Progettualità interna e contributo progettuale che si prevede di dare nel 2004 all'interno delle varie linee guida dell'Istituto L'attività di ricerca dell'U.O. di Oncologia Chirurgica Ginecologica è strettamente connessa con l'attività clinico-chirurgica. Nell'ambito della linea 1

Continua la collaborazione con l'Oncologia Sperimentale 1 per lo studio genetico delle neoplasie ovariche. Continua l'invio di materiale istologico e biologico per lo studio dei sarcomi di origine ginecologica. La U.O. parteciperà allo studio sulla "Proteomica" all'interno del progetto collaborativo di Alleanza contro il cancro.

Nell'ambito della linea 6 Prosegue lo studio delle pazienti HIV positive con infezioni genitali da HPV e il trattamento chirurgico di tali pazienti all'insorgenza di un tumore invasivo. Partecipazione al Programma di Screening Regionale per il carcinoma del collo uterino con indagini di 1° e 2° livello.

Pubblicazioni che caratterizzano l’attività della Struttura Operativa 1. Campagnutta E.: Considerazioni sulla seconda chirurgia citoriduttiva nelle recidive del cancro

ovarico. Rivista di Ostetricia Ginecologia Pratica e Medicina Perinatale, volume 18° n° 1-2003 pagine 24-27.

RIEPILOGO QUANTITATIVO DELL’ATTIVITÀ Tabulati sulle prestazioni assistenziali Visita controllo ginecologico-consulti 2718 Consulto definitivo complessivo 53 Colposcopia-vulvoscopia-anoscopia 667 Prelievo citologico per pap-test 1597 Biopsie per apparato genitale 455 Interventi di laser terapia e diatermocoagulazione 93 Citoscopia transuretrale 3 Isteroscopia 96 Varie 45 Procedure diagnostiche e terapeutiche relative alla partecipazione al Programma Regionale di Screening 2° livello effettuate dalla S.O.S. di Oncologia Ginecologica anno 2003. Provenienza paziente: FVG

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GASTROENTEROLOGIA ED ENDOSCOPIA DIGESTIVA

Personale clinico-scientifico Responsabile: dr. R. Cannizzaro Dirigenti Medici: dr.ssa M. Fornasarig, dr.ssa T. Lacchin

Relazione sulla attività L’Unità Operativa di Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva svolge un’attività focalizzata sulla gastroenterologia oncologica e si articola in una componente clinica con attività di consulenze gastroenterologiche e una componente endoscopica con l’attività di endoscopia diagnostica e operativa. Vengono, inoltre, effettuate indagini di fisiopatologia digestiva in ambito oncologico e in particolare il breath test all’idrogeno, il test alla secretina, tests di funzionalità epatica quantitativa, e tests di permeabilità gastro-intestinale svolti nell'ambito delle linee di ricerca dell'Istituto e strettamente correlati all’attività scientifica.

Attività clinico-scientifica per il 2003

L’attività ambulatoriale si è svolta prevalentemente in senso oncologico negli ambulatori dedicati a: prevenzione e counseling del cancro del colon, precancerosi esofago-gastriche, problematiche gastroenterologiche in pazienti oncologici e ambulatori multidisciplinari di tumori neuroendocrini e neoplasie dell’apparato digerente. E’ continuata l’attività di consulenza sulla familiarità neoplastica nei tumori digestivi nell’ambulatorio dedicato a questa problematica. In questo ambito l'attività di prevenzione e diagnostica precoce delle neoplasie intestinali integrata con il servizio di consulenza genetica è stata focalizzata sulle forme determinate da una predisposizione genetica allo sviluppo dei tumori intestinali HNPCC, FAP ed AFAP e sulle forme familiari.

Nel corso del 2003 è stata introdotta nella pratica clinica l’analisi del gene MYH che determina una forma recessiva di poliposi familiare. Questa forma di poliposi è stata identificata recentemente per cui è poco conosciuta la sua storia naturale e non sono ancora state disegnate linee guida internazionali o nazionali di sorveglianza e trattamento. E’ stato intrapreso uno studio di prevalenza di questa nuova poliposi in pazienti portatori di adenomi multipli senza storia familiare di cancro colo-rettale. Inoltre sono in corso valutazioni retrospettive in pazienti già in follow-up in merito alla percentuale di recidive adenomatose post-polipectomia per la programmazione di adeguati intervalli di sorveglianza endoscopica. Per le forme familiari, è continuato lo studio per evidenziare parametri clinici, patologici e molecolari predittivi di sviluppo di adenomi nei familiari di I grado di famiglie con due casi di cancro colo-rettale diagnosticati dopo i 55 anni. E’ continuata l’attività divulgativa sulla prevenzione del cancro colo-rettale e la validazione di un questionario autocompilativo da utilizzare nella popolazione generale per rilevare in modo omogeneo il grado rischio personale o familiare di cancro colo-rettale. Per quanto riguarda la patologia esofagea è stato attivato uno studio su esofago di Barrett: storia familiare, caratteristiche epidemiologiche e studio genomico L’esofago di Barrett (EB) è una complicanza osservata in soggetti con reflusso gastroesofageo cronico ed è considerato una

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lesione precancerosa che predispone allo sviluppo dell’adenocarcinoma esofageo. La progressione neoplastica comprende alterazioni genetiche multiple che determinano una anomala regolazione del ciclo cellulare, dell’attività dei fattori di crescita e dei meccanismi di adesione intercellulare. Familiari sintomatici di soggetti con EB hanno un rischio doppio di sviluppare EB rispetto ad altre persone con reflusso. I fattori ereditari sembrano pertanto predisporre alla malattia da reflusso, e in aggiunta possono predisporre allo sviluppo dell’EB. Lo scopo principale di questo progetto è di ampliare ed arricchire le conoscenze genetiche e molecolari riguardo all’EB e all’adenocarcinoma dell’esofago. Questo potrà aiutare nell’identificazione di soggetti con EB a maggiore rischio di sviluppare Adenocarcinoma. Per quanto riguarda la patologia gastrica è stato avviato uno studio in collaborazione con L’U.O. di Microbiologia e con l’U.O. di Anatomia Patologica su “Interazioni tra fattori batterici e genetici nella prevenzione primaria e secondaria del cancro gastrico”. Si tratta di uno studio clinico, fisiopatologico, bioumorale, istopatologico, genetico e microbiologico di soggetti con cancro gastrico, di loro familiari di I grado e di pazienti con precancerosi gastriche. Obiettivo principale di questo studio è valutare l’eventuale presenza di markers biologici (genetici umani e batterici) che identifichino un pattern predisponente lo sviluppo di cancro gastrico. Altri obiettivi comprendono: la valutazione dell’importanza diagnostico-predittiva di esami bioumorali (anticorpi anti Hp, gastrinemia, pepsinogeni, calprotectina), di esami di fisiopatologia digestiva e di quadri endoscopici nei pazienti con cancro gastrico e nei loro familiari; l’ identificazione di lesioni istopatologiche ad alto rischio da ricercare nelle biopsie dei familiari di I grado; l’identificazione di fattori dietetici che sembrano intervenire nella progressione della carcinogenesi; la valutazione delle modalità più appropriate di follow up dei pazienti operati di cancro gastrico e dei loro familiari con o senza precancerosi; la definizione di nuovi protocolli operativi diagnostico-terapeutici che integrino le conoscenze biologiche e cliniche. Per quanto riguarda la valutazione e terapia dell'interessamento gastroenterico ed epatico in corso di trattamenti chemio e/o radioterapici di neoplasie di altri distretti è continuato

l’arruolamento nello studio randomizzato di fase III in collaborazione con l’U. O. di Oncologia Medica C per verificare su ampia casistica i risultati dello studio di fase II che deponevano per l’efficacia dell’acido ursodesossicolico nel normalizzare gli indici di funzionalità epatica nel danno epatico da chemioterapia adiuvante nel cancro della mammella, al fine di poter continuare il trattamento chemioterapico senza riduzione del dosaggio. È continuato l’arruolamento nello studio sull’utilizzo del butirrato nella prevenzione della proctite da radioterapia in collaborazione dell’U.O. di Oncologia. Per quanto riguarda il progetto finalizzato del Ministero della Sanità: Tumori Neuroendocrini dell'apparato digerente: Caratterizzazione clinico-patologica, molecolare ed ottimizzazione terapeutica, che ha lo scopo di riunire e coordinare competenze e disponibilità tecnologiche interdisciplinari sui tumori endocrini dell'apparato digerente, il programma intende identificare alterazioni genetiche responsabili dell'induzione e progressione dei tumori neuroendocrini dell'apparato digerente (TNE) e chiarire il significato biologico di meccanismi di regolazione sia inibitoria che stimolatoria della proliferazione delle cellule tumorali. Sulla base dei risultati ottenuti si ritiene possibile delineare parametri prognostici più attendibili di quelli allo stato attuale disponibili e focalizzare i punti di attacco terapeutico più idonei per i singoli pazienti. Il lavoro svolto ha soprattutto riguardato la caratterizzazione di fattori prognostici sia patologici che genetici oltre a continuare la raccolta di campioni di tessuto da tumori primitivi e metastatici e di dati clinico-strumentali appartenenti a pazienti con TNE. I dati sembrano indicare la presenza di eventi genetici differenti alla base dello sviluppo delle due componenti tumorali dei PDEC misti, è stata evidenziata una correlazione positiva tra malignità e perdita allelica per marcatori su X in neoplasie pancreatiche ma non in neoplasie endocrine intestinali. Non è stata osservata alcuna correlazione tra aneuploidia e malignità. Sono stati identificati almeno 10 geni la cui espressione è disregolata nella progressione neoplastica, ovvero nel tumore primario e metastasi rispetto al tessuto normale. I recettori della somatostatina sono presenti in circa l’80 % delle lesioni esaminate, il sottotipo 1 e 2 sono risultati i più espressi (85%); mentre il sottotipo 4 è stato amplificato solo nel 9%

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delle lesioni. La maggior parte dei TNE sono di tipo Non-Funzionante. Il ritardo diagnostico si verifica nel 54%, solo in un caso su tre è inferiore ai 6 mesi. Il ritardo diagnostico (RD) maggiore è stato osservato con lieve prevalenza nel sesso maschile e nei pazienti giovani. E stato rivisto e confermato il ruolo della ecoendoscopia nella stadiazione dei tumori neuroendocrini dello stomaco. La Cromogranina A e l’Octreoscan sono positivi in circa il 50% dei tumori neuroendocrini scarsamente differenziati. E’ stata valutata la risposta clinica di 60 pazienti con carcinoma neuroendocrino scarsamente differenziato trattati con Etoposide e Cisplatino che è risultata essere del 73%, il dosaggio della CgA in pazienti con TNE può essere utilizzato per pianificare la richiesta dell’octreoscan. E’ stato avviato uno studio multicentrico in collaborazione con l’Oncologia Medica sulla valutazione della Cromogranina A come marker per la diagnosi ed il follow-up dei pazienti con tumori neuroendocrini L’U.O. ha partecipato come Componente del Comitato Scientifico alla Campagna Nazionale di Sensibilizzazione per la Prevenzione del Cancro Colo-Rettale che ha continuato con la campagna stampa sui quotidiani, settimanali e reti televisive nazionali e l’attivazione di un numero verde nazionale. E’ stato inoltre attivato il sito Internet www.cancrocolon.it Sul territorio provinciale l’U.O. ha partecipato alle iniziative di educazione alla salute con gli alunni di Scuole Medie Inferiori. E infine l’U.O. ha organizzato il Corso di formazione ECM: Follow-up delle lesioni precancerose e neoplastiche dell’apparato digerente: integrazione tra lo specialista gastroenterologo e il medico di medicina generale che si è tenuto ad Aviano il 10 e il 17/09/2003. Il Corso ha fatto il punto sulla sorveglianza delle lesioni precancerose e neoplastiche dell’apparato digerente che comporta un grosso dispendio di energie e di risorse. Lo scopo è stato di formare i Medici di Medicina Generale del Territorio sul razionale e sui tempi di follow-up delle lesioni precancerose e neoplastiche dell’apparato digerente alla luce delle recenti linee guida elaborate dal nostro Istituto e dei risultati del progetto obbiettivo sull’appropriatezza delle indagini endoscopiche che ha coinvolto tutti i centri di endoscopia della Regione Friuli-Venezia Giulia e che è stato coordinato dal nostro Istituto.

L'attività endoscopica è stata mirata particolarmente all’esecuzione di indagini e terapie stettamente correlate all’attività scientifica in particolare l’ecoendoscopia diagnostica e operativa, quest’ultima resa possibile dall’acquisizione dell’ecoendoscopio lineare, per la stadiazione delle neoplasie, l’enteroscopia con videocapsula in particolare per i tumori del piccolo intestino quali i tumori neuroendocrini, le procedure di endoscopia operativa e terapeutica dell'esofago, del colon e delle vie biliari e la gastrostomia e digiunostomia -PEG/PEJ- sia a scopo decompressivo che nutrizionale, la brachiterapia e i trattamenti con laser. Progettualità interna e contributo progettuale che si prevede di dare nel 2003 all’interno delle varie linee di ricerca dell’Istituto L’attività di ricerca dell’Unità Operativa di Gastroenterologia è strettamente connessa con l’attività clinica. Nell’ambito della linea 1 Continuerà la collaborazione con l’Oncologia Sperimentale 1 per l’applicazione clinica dei tests genetici per il cancro colo-rettale sia nelle HNPCC che nelle poliposi familiari che nella MEN I Nell’ambito della linea 3 Per quanto riguarda le neoplasie coliche continuerà l’arruolamento di soggetti sottoposti a polipectomia endoscopica con familiarità per cancro colo-rettale per uno studio comparativo sul pattern molecolare degli adenomi ed i cancri intestinali di casi indici sottoposti a intervento chirurgico nel nostro Istituto. Nei soggetti portatori sani di mutazioni germinali a carico dei geni del mis-match repair in follow-up endoscopico presso la nostra struttura verranno valutati dei markers molecolari come fattori predittivi di sviluppo di neoplasie coliche. In collaborazione con l’università di Napoli continuerà lo studio epidemiologico caso-controllo europeo eurica sull’insorgenza di tumori nei soggetti affetti da malattie infiammatorie croniche intestinali.

Verranno valutati ulteriori nuovi tests di screening per il cancro colo-rettale Continuerà l’arruolamento nello studio multicentrico su esofago di Barrett: storia

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familiare; caratteristiche epidemiologiche e studio genomico Per quanto riguarda la linea di ricerca su infezione da H.pylori nei pazienti con cancro gastrico, familiari di I grado e pazienti con lesioni precancerose continuerà il progetto di ricerca sui marker molecolari nella prevenzione primaria e secondaria del cancro gastrico

Nell’ambito della Linea 4 Continuerà il progetto sulla valutazione della funzione epatica quantitativa e sulla valutazione del danno gastrointestinale con tests di permeabilità nei pazienti sottoposti a trapianto di midollo e sulla stadiazione con ecoendoscopia dei linfomi gastrici.

Nell’ambito della Linea 5 Per quanto riguarda il cancro dell’esofago continuerà la collaborazione con le unità Operative di Radioterapia e di Anestesia per il progetto che prevede la selezione di pazienti a rischio di sviluppare una mucosite di 3° o 4° grado durante trattamento chemio-radioterapico. Inoltre per il cancro dell’esofago continuerà l’arruolamento dei pazienti da sottoporre a brachiterapia. In collaborazione con l’Unità operativa di Oncologia Medica C continuerà l’arruolamento nello studio di fase 3 randomizzato con ursodesossicolico verso non trattamento nel trattamento dei danni epatici da chemioterapia adiuvante nel cancro della mammella. In collaborazione con l’Unità Operativa di Oncologia Medica B e con la cattedra di Gastroenterologia dell’Università la Sapienza di Roma continuerà l’arruolamento nello studio multicentrico sulla valutazione della Cromogranina A nei pazienti con tumori neuroendocrini. Continuerà la valutazione dei pazienti con tumori neuroendocrini nell’ambito del progetto finalizzato del Ministero della Sanità: Tumori

Neuroendocrini dell'apparato digerente: Caratterizzazione clinico-patologica, molecolare ed ottimizzazione terapeutica. Sulla base dei risultati ottenuti si ritiene sarà possibile delineare parametri prognostici più attendibili di quelli allo stato attuale disponibili e focalizzare i punti di attacco terapeutico più idonei per i singoli pazienti. Nell’ambito della Linea 6 Prosegue il progetto di ricerca sull’utilizzo dei test di funzione epatica quantitativa nei pazienti con epatocarcinoma e nei pazienti con linfoma non-Hodgkins HCV positivo e il progetto di ricerca su HCV e mucosa gastrica. Tabulati sulle prestazioni assistenziali L’unità operativa nel corso del 2003 ha aumentato i livelli di prestazioni rispetto all’anno precedente, con un incremento di circa il 10%. L’incremento delle prestazioni a carico delle indagini del tratto digestivo inferiore è da imputare alla campagna di sensibilizzazione per la prevenzione del colo-retto con un aumento delle colonscopie per screening nei familiari e nei gruppi a rischio, l’incremento delle prestazioni di endoscopia terapeutica e di ecoendoscopia è indice di una miglior caratterizazione dei pazienti con neoplasie dell’apparato digerente. Infine l’incremento dei tests di fisiopatologia digestiva applicati nel paziente oncologico ha permesso una più corretta valutazione di questi pazienti. La casistica selezionata ha apportato un importante tributo anche alle casistiche e ai progetti di ricerca delle altre unità clinico-sperimentali dell'Istituto Buona parte dell'attività è stata espletata in regime ambulatoriale, tranne per quelle tecniche sia diagnostiche che soprattutto terapeutiche che richiedono l'ospedalizzazione.

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Pubblicazioni scientifiche che caratterizzano l’attività della Struttura Operativa

1. Cannizzaro R., Fornasarig M., Lacchin T. Endoscopic diagnosis and staging of gastric tumors. Tumori 2003, 2 (5): S16-S18

2. Cimitan M., Buonadonna A., Cannizzaro R., Canzonieri V., Borsatti E., Ruffo R., De Apollonia L.

Somatostatin receptor scintigraphy versus chromogranin A assay in the management of patients with neuroendocrine tumors of different types: clinical role. Ann Oncol 2003, 14 (7): 1135-1141

3. G., Bossa F., Caserta L., Pera A., Tonelli F., Sturniolo G. C., Oliva L., Contessini Avesani E.,

Poggioli G., IG-IBD Group, Fornasarig M. as member of the IG-IBD Group. Colorectal cancer and high grade dysplasia complicative ulcerative colitis in Italy. A retrospective co-operative IG-IBD study. Digestive Liver Dis 2003, 35 (9): 628-634

4. Conio M., Blanchi S., Lapertosa G., Ferraris R., Sablich R., Marchi S., D'Onofrio V., Lacchin T., Iaquinto G., Missale G., Ravelli P., Cestari R., Benedetti G., Macri G., Fiocca R., Munizzi F., Filiberti R. Long-term endoscopic surveillance of patients with Barrett's esophagus. Incidence of dysplasia and adenocarcinoma: a prospective study. Am J Gastroenterol 2003, 98 (9): 1931-1939

5. Tomasini M. L., Zanussi S., Sozzi M., Tedeschi R., Basaglia G., De Paoli P.

Heterogeneity of cag genotypes in Helicobacter pylori isolates from human biopsies. J Clin Microbiol 2003, 41 (3): 976-980

RIEPILOGO QUANTITATIVO DELL’ATTIVITÀ

2003

Visite – consulenze specialistiche 582 Endoscopie diagnostiche tratto digestivo superiore 1349 Endoscopie diagnostiche tratto digestivo inferiore 1321 Endoscopie terapeutiche 393 Indagini di fisiopatologia digestiva

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ANESTESIA, RIANIMAZIONE E TERAPIA INTENSIVA

Personale clinico-scientifico Responsabile: prof. M. De Cicco Dirigenti Medici: dr. R. Bortolussi, dr.ssa M. Caserta, dr. F. Fabiani, dr. D.

Fantin, dr. A. Fracasso, dr.ssa C. Santantonio Specializzanda: dr.ssa M. Matovic

La Struttura Complessa di Anestesia, Rianimazione e Terapia Intensiva è articolata in diverse funzioni: 1) Anestesia; 2) Rianimazione; 3) Terapia Intensiva; 4) Terapia Antalgica e Cure palliative (Struttura Semplice B2); 5) Nutrizione Artificiale (Struttura Semplice B3); 6) Applicazione presidi (cateteri venosi centrali parzialmente e totalmente impiantati sottocute, cateteri pleurici a permanenza, cateteri peritoneo-cavali). La Struttura ha svolto anche quest’anno un ruolo determinante nel raggiungimento dei fini istituzionali, e si sono potuti raggiungere inoltre impegnativi obiettivi interdisciplinari, tra i quali ricordiamo la radioterapia intraoperatoria, le terapie ad alte dosi/trapianto di midollo e le terapie con vaccini cellulari e/o proteici. Anestesia Nel 2003 l’attività anestesiologica globale (anestesie generali, spinali, loco-regionali, e sedazioni profonde, per interventi chirurgici e per attività ambulatoriali diagnostiche ed interventistiche) ha sostanzialmente confermato il trend degli ultimi anni. Nell’ambito dell’anestesia generale, oltre alle tecniche con anestetici volatili, alle anestesie bilanciate (gas + anestetici endovenosi) e blended (epidurale + narcosi), si è dato più spazio alla “TIVA” (total intravenous anesthesia) ed alla targeted anesthesia che hanno avuto complessivamente un impatto positivo sulla stabilità emodinamica intraoperatoria e sui tempi di risveglio. Si è

inoltre implementato l’utilizzo della maschera laringea. Rianimazione e Terapia Intensiva Nello stesso anno in Terapia Intensiva sono stati ricoverati 280 pazienti con una degenza media di 4,7 giorni (range 1-20). I pazienti trasferiti ai reparti sono stati 261, i dimessi 9, i deceduti 12. Le indicazioni al ricovero in T.I. sono state nell’ 73% dei casi la necessità di monitoraggio e di assistenza intensiva in soggetti sottoposti a chirurgia demolitiva con ampio shift di liquidi e/o fattori di rischio maggiori per eventi cardio-respiratori e metabolici avversi nel perioperatorio; nel 21% dei casi l’insufficienza mono o multiorgano (MODS) conseguente a trattamenti oncologici di tipo medico (CT e/o RT), e nel 6% il monitoraggio elettrocardiografico ed emodinamico in corso di trattamenti chemioterapici ad elevata cardiotossicità.

Unità Operativa Semplice Terapia del Dolore e Cure

Palliative (responsabile Dr. R. Bortolussi)

Le prestazioni ambulatoriali o in day hospital sono state 490, quelle erogate a pazienti degenti presso le Divisioni Cliniche 170. Complessivamente sono state praticate 201 prestazioni antalgiche strumentali (blocchi neurolitici, anestetici, cateterismi spinali, ecc…).

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Nel 2003 è proseguito lo sviluppo del progetto “Ospedale senza dolore” in concomitanza con l’omonimo progetto regionale, con l’introduzione di specifici protocolli per il controllo del dolore post-operatorio e del dolore oncologico.

Unità Operativa Semplice Nutrizione Artificiale (responsabile Dr. D. Fantin)

Le prestazioni specialistiche nell’ambito della Nutrizione Artificiale sono state complessivamente 285. La nutrizione parenterale totale per più di 7 giorni è stata praticata a 46 pazienti degenti presso le Divisioni Cliniche. E’ stato possibile deospedalizzare 9 nuovi pazienti in Nutrizione Parenterale Domiciliare (NPD). Complessivamente sono stati seguiti in NPD 12 pazienti. La nutrizione enterale totale o di supporto è stata praticata a 11 pazienti, 2 dei quali hanno proseguito il trattamento a domicilio. Applicazione presidi Nel campo dell’applicazione e della gestione dei presidi sono state eseguite 1652 prestazioni specialistiche. Tra queste si segnalano 639 cateterismi venosi centrali e 17 drenaggi pleurici a permanenza. Tutta l’attività clinico-scientifica interdisciplinare, dove il supporto della Struttura di Anestesia, Rianimazione e Terapia Intensiva è stato fondamentale, è riportata nel dettaglio all’interno delle relazioni delle singole Strutture Complesse. Nel corso dello stesso anno sono proseguite alcune attività di ricerca specifiche iniziate negli anni precedenti, e si è dato inizio a nuove attività di studio e ricerca qui di seguito elencate. • Correlazione tra profilo psicologico e

grading del dolore post-operatorio dopo chirurgia elettiva oncologica. E’ noto che l’habitus psicologico e/o le modificazioni della sfera psicologica indotte dalla diagnosi di tumore e dalle sequele dei trattamenti oncologici possono influenzare sia la soglia che il modo di sentire il dolore. Lo studio, che è svolto in collaborazione con il Servizio di

Psicologia, utilizzando la Patient Controlled Analgesia, si propone di valutare la correlazione tra i profili psicologici dei pazienti ed il grado di sofferenza post-operatoria.

• “Rotazione degli oppioidi nel dolore cronico da cancro in pazienti resistenti alla morfina”. Nel dolore cronico da cancro non è infrequente l’osservazione di soggetti resistenti alla morfina. L’utilizzo di metadone e/o del più nuovo fentanil, dopo la comparsa di resistenza alla morfina, sembrerebbe, in studi non controllati, essere in grado di assicurare la copertura analgesica in questa tipologia di pazienti. Lo studio si propone di valutare l’efficacia di questo approccio e di stabilire le scale equianalgesiche tra i tre differenti farmaci.

• Efficacia della gabapentina nel controllo delle parestesie e disestesie secondarie a CT. La neurotossicità del taxolo e del carboplatino si manifesta con parestesie e disestesie localizzate in genere alle estremità, la cui intensità, ingravescente con il progredire della CT, comporta talvolta l’interruzione del trattamento. Gli antidepressivi triciclici e gli anticonvulsivanti costituiscono il trattamento di scelta per il controllo del dolore neuropatico, ma si accompagnano spesso (specie nell’anziano) a pesanti effetti collaterali. La gabapentina è un anticonvulsivante ben tollerarto. Lo studio prospettico è volto a valutarne l’efficacia sia sulle parestesie che sulle disestesie da CT.

• Valutazione dell’efficacia di due differenti regimi di profilassi nel ridurre la prevalenza della trombosi da catetere venoso centrale long-term.

Studi recenti hanno evidenziato trombosi di vario grado occlusivo correlata al catetere venoso centrale (CVC) in oltre il 50% dei soggetti portatori di catetere, e che il fenomeno trombotico si sviluppa prevalentemente entro i primi 8 giorni successivi al cateterismo venoso. Lo scopo dello studio, controllato e randomizzato, è valutare se una profilassi antitrombotica (dalteparina vs dicumarolo vs controllo) short-term (primi 8 gg dopo il CVC; studi precedenti suggerivano una profilassi per l’intero periodo del cateterismo) sia adeguata a prevenire o ridurre l’incidenza

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di tale complicanza. Sono stati già arruolati 414 pazienti. Lo studio sarà completato nel 2004.

• Nutrizione preoperatoria con dieta arricchita con arginina, acidi grassi ω3 ed RNA nei pazienti da sottoporre a chirurgia oncologica maggiore. La depressione immunitaria post-operatoria può aumentare il rischio di complicanze infettive post-operatorie. Scopo dello studio, prospettico, controllato e randomizzato, è valutare il ruolo dell’apporto preoperatorio di una miscela di immunonutrienti orali nel modulare lo stato immunitario post-operatorio dei pazienti oncologici, e il suo impatto sulle complicanze chirurgiche e infettive post-operatorie.

• Il rigoroso controllo della glicemia per migliorare il metabolismo aminoacidico muscolare e la funzione immunitaria dopo gli interventi di chirurgia oncologica maggiore. L’iperglicemia acuta e la deplezione muscolare di glutammina sono di frequente osservazione nei primi giorni post-operatori. Queste risposte fisiologiche al trauma chirurgico possono ridurre le difese immunitarie del paziente e condizionare negativamente l’outcome. Scopo dello studio prospettico, randomizzato in cross-over, è stabilire se il rigoroso mantenimento della normoglicemia (80-110 mg/dL) mediante trattamento intensivo con insulina migliora il metabolismo muscolare, la produzione di glutammina e la risposta immunitaria dei pazienti sottoposti a chirurgia oncologica maggiore.

• Studio sulla qualità della vita nel paziente oncologico con insufficienza intestinale cronica sottoposto a nutrizione parenterale domiciliare (NPD) . Le indicazioni alla NPD nel paziente oncologico sono oggetto di costante dibattito, soprattutto in merito al rapporto tra gli alti costi economici ed organizzativi ed i benefici per il paziente. Se i costi della NPD sono noti, cosi come alcune interessanti modificazioni dello stato nutrizionale, mancano ancora dati riguardanti gli effetti della NPD sulla qualità di vita, considerato l’end-point più importante nei soggetti non più suscettibili di guarigione. Al 31 dicembre 2003 sono stati studiati 102 pazienti per un periodo medio di 112 gg (range 30-605). E’ in via

di espletamento l’analisi dei dati relativi alla valutazione della qualità di vita mediante le quattro aree del Rotterdam Symptom Check List.

• Studio multicentrico su nutrizione parenterale domiciliare vs sola idratazione in pazienti neoplastici incurabili. L’utilizzo della nutrizione parenterale (NPD) nei pazienti neoplastici incurabili è largamente diffuso in Europa e negli Stati Uniti, sebbene vi sia scarsa evidenza del beneficio in termini di durata e qualità della sopravvivenza. In molte casistiche la sopravvivenza media va da 3 a 6 mesi e gli estremi possono essere meno di un mese o più di un anno. L’esperienza precedente ha dimostrato che i criteri di previsione della sopravvivenza sono poco precisi e una breve sopravvivenza è di solito più prevedibile di una superiore ai 2-3 mesi. Lo scopo dello studio clinico è di valutare quali (tipo di tumore, istologia, stadio, sede metastasi, PS, ecc…) tra i pazienti definiti “incurabili” sottoposti a NPD traggono un reale beneficio (sopravvivenza e qualità di vita) dal trattamento.

• Monitoraggio e controllo delle reazioni avverse in corso di terapia ambulatoriale con vaccini cellulari e/o proteici in pazienti affetti da neoplasia solida. Il trattamento con vaccini cellulari e/o proteici può essere responsabile di reazioni avverse localizzate o sistemiche. Lo studio si propone di valutare la frequenza e l’entità delle reazioni avverse al trattamento e la pianificazione delle metodologie di controllo delle reazioni. Lo studio prevede il monitoraggio non invasivo e la registrazione, dopo la somministrazione del vaccino, dei parametri cardiocircolatori (ECG, FC, PA), della SaO2 periferica, della temperatura corporea, dei sintomi gastrointestinali, delle alterazioni cutanee e neurologiche. Il monitoraggio è continuo con la registrazione dei dati rilevati ai tempi TO, T1 (5 min), T2 (30 min), T3 (60 min), T4 (120 min).

Si segnala infine la collaborazione che l’Unità Operativa ha con le cattedre di Anestesia e Rianimazione delle Università di Udine, Trieste, Padova, l’Aquila e Roma con progetti in via di espletamento.

121

Pubblicazioni che caratterizzano l’attività della Struttura Operativa 1. De Cicco M., Fantin D.. Multidisciplinary treatment of gastric cancer: Nutritional support.

Tumori 2003, (2): 63-67. 2. De Cicco M, Campisi C, Matovic M. Central venous catheter-related bloodstream infections:

pathogenesis factors, new perspectives in prevention and early diagnosis. Journal of Vascular Access 2003;4:83-91.

3. Bortolussi R, Mores J, Marson R, Spazzapan S, Matovic M. L’utilizzo dei questionari di

autovalutazione della qualità della vita nella pratica clinica dell’Hospice. Rivista Italiana di Cure Palliative 2003; 5: 14-17.

4. De Cicco M, Fantin D, Caserta M, Bortolussi R, Fabiani F, Santantonio C, Matovic M. The right

subclavian approach may increase the risk of venous thrombosis with Swan-Ganz catheters. Società Italiana di Anestesia, Analgesia Rianimazione e Terapia Intensiva, 57° Congresso Nazionale SIAARTI, Roma 2003, ottobre 22-25. Minerva Anestesiol 2003; 69 (suppl 2): 325.

5. Santantonio C, Speronello R, Caserta M, De Cicco M. Acupuncture therapy for chronic

neuropathic pain. A case report. Società Italiana di Anestesia, Analgesia Rianimazione e Terapia Intensiva, 57° Congresso Nazionale SIAARTI, Roma 2003, ottobre 22-25. Minerva Anestesiol 2003; 69 (suppl 2): 352

122

RIEPILOGO QUANTITATIVO DELL’ATTIVITÀ 2003Anestesia Anestesie generali e/o periferiche 1.357Visite anestesiologiche + assistenza anestesiologica Sedazioni

1.954597

Controlli post-operatori 1.746Terapia intensiva Ricoveri pz trasferiti ai reparti d’origine pz dimessi pz deceduti

280259

912

Terapia antalgica e cure palliative Prestazioni (totale) 660Prestazioni ambulatoriali e Day Hospital Prestazioni degenti Prestazioni strumentali

490170201

Nutrizione artificiale Prestazioni (totale) 285Prestazioni ambulatoriali e Day Hospital Prestazioni degenti Pazienti in NPD Pazienti in NED

140145

92

Applicazione e gestione presidi Prestazioni (totale) Cateterismi venosi centrali CVC short-term CVC long-term Port Drenaggi pleurici a permanenza

1.652639104486

49 17

Assistenza pazienti per immunoterapia Prestazioni (totale) Prestazioni ambulatoriali e DH Prestazioni degenti

279247

32

123

124

125

Attività del Dipartimento di Oncologia Medica

Oncologia Medica A

Oncologia Medica C (**)

Oncologia Medica B

Cardiologia Farmacia

Prof. U. Tirelli Dr. A. Veronesi Dr. N. Meneguzzo Dr. R. Lazzarini

1. Dr. D. Bernardi 1. Dr.ssa Magri 1. Dr.ssa Lestuzzi 1. Dr. P. Baldo

2. Dr.ssa Bearz 2. Dr.ssa Pizzichetta 2. Dr.ssa E. Viel

3. Dr. G. Di Gennaro 3. Dr.ssa De Giacomi

4. Dr.ssa Schioppa 4. Dr. Freschi

5. Dr. Berretta 5. Dr.ssa Buonadonna

6. Dr. Spazzapan 6. Dr. Di Lauro

7. Dr.ssa Scalone

8. Dr. Lombardi

Nucleo di ric. clinica e lab. in Bioimmunoterapie dei tumori

Terapia medica dei tumori dell'apparato gastroenterico, delle ghiandole annesse, dei sarcomi e

di altri tumori rari

Dr. S. Frustaci 1. Dr.ssa M. Altomonte

2. Dr.ssa Simonelli

Terapie precauzionali Terapia cellulare e chemioterapia ad alte

dosi in oncoematologia

Dr.ssa D. Crivellari Dr.ssa M. Michieli

1. Dr. Rupolo

Linfomi Maligni Trattamento dei tumori della testa e del collo

Dr. M. Spina Dr.ssa E. Vaccher

Dipartimento di Oncologia MedicaProf. Umberto Tirelli

Farmacologia clinica e gestione outpatients

Dr. R. Sorio

(**) I dirigenti medici già appartenenti alla S.O. di Oncologia Medica B ed attualmente inquadrati nella S.O.C. di Oncologia Medica C (Dr.ssa Buonadonna, Dr. Freschi e Dr.ssa Scalone) garantiranno, con almeno 1/3 del loro tempo lavoro, la continuità assisstenziale nei confronti dei pazienti con patologie di competenza della Struttura Operativa Semplice Dipartimentale "Terapia medica dei tumori dell'apparato gastroenterico, delle ghiandole annesse, dei sarcomi e di altri tumori rari"

126

ONCOLOGIA MEDICA A

Personale clinico-scientifico Responsabile: prof. U. Tirelli Dirigenti Medici: dr.ssa A. Bearz, dr. D. Bernardi, dr. M. Berretta, dr. G. Di Gennaro,

dr.ssa M. Michieli, dr. M. Rupolo, dr.ssa O. Schioppa, dr.ssa C. Simonelli, dr.S. Spazzapan, dr. M. Spina, dr.ssa E. Vaccher

Borsisti: dr.ssa R. Cinelli, dr.ssa A. Giacalone, Dr. F. Martellotta Medico volontario: dr. A. Lleshi

L’Unità Operativa Complessa Oncologia Medica A nei suoi tre ambiti di attività, il reparto, l'ambulatorio ed il servizio di assistenza domiciliare, svolge attività clinica e di ricerca nelle aree che seguono:

ATTIVITÀ CLINICA Infezione da HIV e neoplasie HIV-correlate. Le tabelle 1-4 riportano i dati relativi alla patologia HIV, quali il numero dei nuovi soggetti sottoposti a visita ed indagine sierologica divisi per anno, percentuale di sieropositività, patologie maggiori (tumori, AIDS), la valutazione quantitativa dell'attività del reparto e dell'ambulatorio e l'attività svolta in regime di assistenza domiciliare per i pazienti con AIDS della provincia di Pordenone e Udine. I casi di tumori HIV-correlati sono stati globalmente 730, di cui 43 (6%) diagnosticati nell'anno in esame (Tab. 1). pazienti HIV-positivi afferenti alla Struttura Operativa si é progressivamente modificata nel corso degli anni. A partire dal 1997, è stata infatti documentata una costante diminuzione delle infezioni opportunistiche diagnostiche per AIDS e un progressivo aumento del numero di pazienti in terapia con HAART, mentre il numero delle patologie neoplastiche è sostanzialmente stabile o in lieve diminuzione

a seconda della tipologia. Globalmente, l’attività ambulatoriale e di reparto della patologia HIV è aumentata del 18% nel corso del 2003 (Tab. 1, 2). Assistenza domiciliare AIDS. Nel corso del 2003 il reparto ha garantito il proseguimento dell’attività di assistenza domiciliare ai pazienti con AIDS e sindromi correlate, residenti nelle provincie di Pordenone e Udine. Complessivamente sono stati seguiti 20 pazienti della provincia di Pordenone e 2 pazienti della provincia di Udine. Nella provincia di Pordenone l’équipe di assistenza domiciliare ha effettuato globalmente 423 interventi a domicilio assicurando l’erogazione di 1470 prestazioni sanitarie tra counselling, prelievi, terapia parenterale, medicazioni e monitoraggio. Per quanto attiene la tipologia delle prestazioni, nella provincia di Pordenone si è verificato una stabilità dei prelievi ematici e del counseling ed un aumento dellle terapie infusorie, delle medicazioni e della necessità di monitoraggio. Nella provincia di Udine si è registrata una pressochè globale diminuzione di tutte le tipologie di prestazione. Patologia oncologica. Nel corso del 2003, l’attività di reparto ha registrato un incremento sia del numero di pazienti ricoverati (+29%) che del numero di ricoveri complessivi (+24%). Le neoplasie ematologiche hanno registrato un aumento del 4%, mentre quelle HIV-correlate del 2%. In

127

calo le neoplasie del tratto genito-urinario (-35%) e in modo lieve quelle del tratto ORL (-6%). Da segnalare un significativo incremento dei tumori miscellanei (+151%), in particolar modo principalmente tumori del tratto gastroenterico (stomaco e colon). Globalmente la durata mediana della degenza è rimasta stabile ed è risultata pari a 5 giorni (range 1 – 99). L'attività ambulatoriale per le patologie oncologiche non-HIV e per la CFS sono riportate nella tabella 5. Complessivamente, l’attività è leggermente calata nel corso del 2003, con una stabilità nelle visite mediche globali e un -12% di prime visite ma con un aumento del 24% dei day hospital. Patologia CFS. Nel corso del 2003 la sindrome da fatica cronica ha continuato ad essere oggetto di interesse da parte della Struttura Operativa, che é uno dei sei centri di riferimento nazionale individuati dall'Istituto Superiore di Sanità. Anche la cancer-related fatigue è diventata oggetto di interesse clinico e di ricerca.

ATTIVITÀ SCIENTIFICA E COLLABORAZIONI

Le principali patologie sulle quali verte l’attività di ricerca della Struttura Operativa sono le seguenti: patologie neoplastiche associate all’infezione da HIV (sia diagnostici di AIDS che HIV-associati), linfomi maligni, tumori della sfera ORL, tumori genito-urinari, tumori nell'anziano, neoplasie del polmone, malattia da HIV/AIDS, sindrome da stanchezza cronica e cancer-related fatigue e terapie oncologiche non convenzionali. Tra le collaborazioni più importanti va sottolineata la partecipazione del Direttore della Struttura Operativa alla Commissione Nazionale AIDS e alla Commissione Oncologica Nazionale (su nomina ministeriale). In particolare, per quanto riguarda la patologia

HIV-correlata nel corso del 2003 é continuata l'attività di ricerca, iniziata nel corso degli anni precedenti e focalizzata sui seguenti obiettivi:

1. Lo studio di nuove strategie terapeutiche che prevedono l'associazione della chemioterapia con la terapia antiretrovirale e con i fattori di crescita per il midollo osseo (G-CSF), nella terapia di prima linea

delle più comuni neoplasie associate all'infezione da HIV.

2. Lo studio di terapie di salvataggio con nuovi farmaci e/o nuovi regimi specificatamente ideati per le neoplasie non responsive alla terapia di prima linea, compreso le alte dosi di chemioterapia con supporto di cellule staminali da periferico.

3. Lo studio di terapie innovative per il sarcoma di Kaposi, il cui razionale risiede nelle nuove scoperte in termini di eziopatogenesi.

4. Lo studio del danno immunologico indotto dalla chemioterapia ed il ruolo dell’HAART nel recupero post-chemioterapia e post-trapianto di midollo.

5. Lo studio di terapie di supporto in corso di chemioterapia.

6. Lo studio delle caratteristiche clinico-patologiche-biologiche e terapeutiche di particolari sottogruppi istologici di NHL (Burkitt's, anaplastici a grandi cellule CD30+, linfomi primitivi delle cavità sierose e la nuova entità del linfoma plasmoblastico del cavo orale) e del linfoma di Hodgkin.

7. Lo studio delle caratteristiche clinico-patologiche ed immunologiche del gruppo di pazienti lungo-viventi con infezione da HIV e neoplasia, trattati con intento guaritivo.

8. Lo studio dei fattori prognostici nelle più comuni neoplasie HIV-correlate.

Le recenti acquisizioni in tema di patogenesi, di diagnostica dell'infezione da HIV e la disponibilità dell’HAART, hanno rivoluzionato il trattamento dell'infezione da HIV. Queste tematiche hanno continuato ad essere oggetto delle nuove linee di ricerca attivate a partire dal 1998. Gli obiettivi di questi nuovi studi sono stati in particolare: 1. la valutazione della fattibilità

dell'associazione CT-HAART sia in termini di tossicità che di compliance nel corso del trattamento e nel follow-up.

2. Lo studio delle interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche fra inibitori delle proteasi e farmaci antiblastici.

3. Lo studio dell’impatto dell’HAART sul mantenimento della risposta antiblastica.

4. La valutazione delle modificazioni dello spettro e della storia naturale dei tumori diagnostici e non diagnostici per AIDS, nell’era dell’HAART.

128

In particolare quest’area di ricerca propone delle linee guida di terapia che rientrano nella linea 6 della ricerca corrente dell’Istituto e che hanno come obiettivo lo studio di nuove strategie terapeutiche nei tumori HIV-associati. Le linee guida vengono fornite con specifici protocolli di terapia di prima e seconda linea nelle più comuni neoplasie associate ad HIV, quali i linfomi, il sarcoma di Kaposi ed il carcinoma del polmone. Le acquisizioni ottenute attraverso questi studi clinici controllati, elaborati all’interno della Struttura Operativa e diffusi su tutto il territorio nazionale attraverso il Gruppo Cooperativo AIDS e Tumori (GICAT), presentano un’alta potenzialità di trasferibilità nella pratica clinica. I principali risultati ottenuti nel corso del 2003 sono riportati nell’attività del GICAT (sezione gruppi cooperativi). Nel 2003 é proseguita la collaborazione europea nell'ambito dell'”European Intergroup Study on AIDS and Tumors”, di cui il nostro Istituto é uno dei promotori. Sono altresì proseguiti gli studi cooperativi con l'Istituto Superiore di Sanità e con altri Istituti Scientifici (H. San Raffaele, IRCCS Spallanzani) per quanto riguarda alcuni protocolli di terapia antiretrovirale, lo studio di coorte dei pazienti con sieroconversione documentata, lo studio delle lesioni pre-neoplastiche e neoplastiche del distretto anogenitale ed ORL associate ad HPV e i protocolli di studio per il trattamento del sarcoma di Kaposi HIV-sieronegativo. Nel corso del 2003 é continuata inoltre la collaborazione con l'ICONA (“Italian Cohort Naive Antiretrovirals”), un gruppo multicentrico coordinato dalla Clinica di malattie Infettive di Milano, il cui obbiettivo é il monitoraggio della terapia antiretrovirale nei pazienti sieropositivi naive. Nell'anno in esame la Struttura Operativa ha continuato a svolgere il ruolo di referente nazionale nei tumori HIV-correlati, mediante attività di consulenza (telefonica e/o diretta) con i principali centri afferenti al GICAT. Alcuni Specialisti in malattie infettive si sono inoltre alternati per un periodo di aggiornamento presso la stessa Struttura Operativa. L'attività di referente Regionale per l'infezione da HIV ha continuato a svolgersi mediante la gestione dei pazienti HIV-sintomatici afferenti da tutta la regione, periodiche visite presso le

carceri (PN) e numerose conferenze rivolte alla popolazione, alle scuole e ai medici di base. E’ proseguita inoltre l'attività di coordinamento e organizzazione dell'Assistenza Domiciliare AIDS per le province di Udine e Pordenone. Per quanto attiene l’oncologia geriatrica sono stati proseguiti i seguenti studi: 1. Valutazione Multidimensionale Geriatrica

(VGM) in campo oncologico. 2. Continuazione del protocollo di fase II nei

pazienti anziani con età >70 anni per il trattamento dei linfomi in base allo score geriatrico.

3. Attivazione di un protocollo che valuta la fattibilità di una procedura di chemioterapia ad alte dosi con reinfusione di cellule staminali da periferico nei pazienti con linfoma non-Hodgkin ricaduto o resistente ad una prima linea di chemioterapia.

4. Valutazione dell’incidenza e della storia naturale delle neoplasie della sfera ORL nell’anziano.

Risultati preliminari. I pazienti anziani con linfoma in genere non sono trattati in modo ottimale. Con l’obiettivo di creare un equilibrio fra terapia antiblastica e qualità di vita, è stato attivato uno studio prospettico di fase II in pazienti di età >70 anni con linfoma non-Hodgkin, in cui il trattamento viene stratificato in base ad uno score ottenuto con una Valutazione Geriatrica Multidimensionale (VGM). I pazienti con score geriatrico < 5 ed adeguata riserva funzionale d’organo sono stati trattati con intento curativo con CHOP se in buone condizioni generali, CEOP o CVP in presenza rispettivamente di una cardiopatia moderata o severa e CEO in presenza di diabete mellito. Le dosi di chemioterapia sono state a loro volta aggiustate in base alla VGM. Al dicembre 2002 sono stati arruolati 23 pazienti, con età mediana di 64 anni (range 70-89). Globalmente il tasso di risposte obiettive è pari al 90% (remissione complete 79%), con una tossicità tollerabile (leucopenia G1-G2 38%, piastrinopenia G1-G2 16%, tossicità cardiaca G2 5%, tossicità gastrointestinale G2 4%, tossicità neurologica periferica G2-G3 14% ed infettiva G3 5%). Le conclusioni preliminari di questo studio dimostrano la fattibilità di un trattamento antiblastico anche nei pazienti anziani con linfoma non Hodgkin, purchè selezionato in base ad uno score geriatrico adeguato.

129

Per l’attività di ricerca nei linfomi e nei tumori del distretto ORL si rinvia alle sezioni delle rispettive Unità Semplici. Nel corso dell’anno é continuata la collaborazione multidisciplinare con il Servizio di Epidemiologia, la Struttura Operativa di Anatomia Patologica, il Servizio di Immunologia e Microbiologia, la Radiologia e l'Oncologia Sperimentale I per la diagnostica e la ricerca di base sui tumori HIV-correlati. Nel corso dell’anno 2003 la Struttura Operativa ha attivamente partecipato ad uno studio multicentrico sull’efficacia e utilità degli strumenti di informazione per il paziente neoplastico italiano, coordinato dall’AIMAC (Associazione Italiana Malati di Cancro). Nel corso del 2003 sono proseguite inoltre alcune collaborazioni multicentriche e multidisciplinari, già attivate negli anni precedenti, sia in ambito nazionale che internazionale, sulla patologia

oncoematologica, ORL, genitounitaria e polmonare. Sono così continuate le collaborazioni con l’EORTC, per quanto riguarda i trattamenti combinati di chemio e radioterapia nei pazienti con linfoma, tumori genitourinari ed ORL. È inoltre proseguita la collaborazione con l’Istituto Humanitas di Milano per la stesura di protocolli di terapia nei linfomi e recentemente anche nelle neoplasie del polmone, rispettivamente nei gruppi GOL (Gruppo Oncologico Linfomi) e GOLP (Gruppo Oncologico del Polmone). Infine, è in corso di svolgimento uno studio finanziato dall’Istituto Superiore di Sanità sulle terapie non convenzionali in campo oncologico. Nel corso del 2003 la nostra Struttura Operativa ha partecipato attivamente a linee guida di gestione clinica e terapeutica dei pazienti con SARS.

Tabella 1: Nuovi soggetti sottoposti a visita ed indagine HIV per anno CASISTICA 2002

n° 2003

n° Differenza 2002-2003 n° %

Attività ambulatoriale Visite mediche Prime visite N° pazienti in terapia antiretrovirale

1409

92 310

1589

95 392

+180

+3 +82

+13 +3

+26 N° nuovi soggetti/anno

Sieropositivi AIDS* Tumori HIV-associati

115 39 43

107 24 43

-8

-15 0

-7

-38 0

* di cui 61% casi extraregionali. Tabella 2: Attività di reparto 2002

n° 2003

n° Differenza 2002 - 2003

n° % Tipologia pazienti

Ematologici 135 140 +5 +4 HIV 84 86 +2 +2 ORL + ca esofago 64 60 -4 -6 Polmone NV 48 NV NV Genito-urinario 20 13 -7 -35 CFS 3 6 +3 +100 Miscellanei 35 88 +53 +151 Totale pazienti 341 441 +100 +29 Ricoveri complessivi 838 1037 +199 +24 Durata mediana degenza (gg) (range)

5 (1-48)

5 (1-99)

-- --

130

Tabella 3: Infezione da HIV – Assistenza domiciliare provincia di Pordenone 2002

n° 2003

n° Differenza 2002-2003

n° % N° pazienti/anno 23 20 -3 -13

Categoria interventi Medico-infermieristici Infermieristici

124 287

130 293

+6 +6

+5 +2

Tipologia interventi Prelievi ematici Terapie infusorie Medicazioni Solo monitoraggio Counselling

187 78

310 376 391

183 129 384 386 388

-4

+51 +74 +10 -3

-2

+65 +24 +3

-0.8 Tabella 4: Infezione da HIV – Assistenza domiciliare provincia di Udine 2002

n° 2003

n° Differenza 2002-2003

n° % N° pazienti/anno 3 2 -1 -33

Categoria interventi Medico-infermieristici Infermieristici

51 36

28 11

-23 -25

-45 -69

Tipologia interventi Prelievi ematici Terapie infusorie Medicazioni Solo monitoraggio Counselling

77 39 76 73 78

35 28 39 39 28

-42 -11 -37 -34 -50

-55 -28 -49 -47 -64

Tabella 5: Patologia neoplastica CFS 2002

n° 2003

n° Differenza 2002-2003

n° % Patologia oncologica

Visite mediche Prime visite Day-hospital n. cicli CT

8387 1130 452

1984

8360 996 560

2267

-27

-134 +108 +283

-0.3 -12 +24 +14

CFS Visite mediche Prime visite

811 359

734 305

-77 -54

-9

-15 Totale

Visite mediche Prime visite

9198 1489

8665 1301

-533 -188

-6

-13

131

Unità Operativa Semplice Trattamento Chemioterapico

nei Tumori ORL (Responsabile: Dr.ssa Emanuela Vaccher)

L’Unità Semplice (B3) è parte integrante del Comitato ORL, un comitato multidisciplinare di patologia, a cui aderiscono la Struttura Operativa ORL dell’A.O. di Pordenone e le Divisioni del CRO (Oncologia Medica A, Radioterapia ed Epidemiologia) coinvolte nella gestione dei tumori del distretto ORL. La strategia operativa si identifica con quella del Comitato ORL e si articola in tre fasi: - consolidamento ed attivazione dell’attività

multidisciplinare sia in ambito intra- che extra-istituzionale, con particolare riferimento all’attivazione di una collaborazione fra ricerca clinica e ricerca di base;

- stesura di linee guida di diagnosi e terapia; - attivazione e sviluppo di studi clinici

controllati. I progetti di studio specifici dell’unità in esame hanno come principale obiettivi: - valutazione dell’efficacia e della tossicità

della chemioterapia nei trattamenti combinati con radioterapia e/o chirurgia in a) pazienti con malattia localmente avanzata operabile, trattati con intento di preservazione d’organo; b) pazienti con neoplasie localmente avanzate inoperabili; c) pazienti con carcinoma indifferenziato del rinofaringe (UCNT); d) pazienti con carcinoma metastatico e/o con recidiva loco-regionale.

- Studio di marcatori prognostici clinici-molecolari e virologici (EBV, HPV).

- Studio clinico-immunologico-virologico dell’UCNT e dei tumori ORL HIV-associati.

- Studio della patologia oncologica ORL nell’anziano.

- Studio della prevalenza di HPV e delle lesioni preneoplastiche e neoplastiche HPV-associate del distretto ORL in soggetti con infezione da HIV.

Gli studi in corso sono riportati nella sezione del gruppo neoplasie ORL. Risultati principali: * Protocollo di fase II con chemioterapia

(CT) neoadiuvante intensificata e radioterapia (RT) accelerata nei pazienti

con carcinomi squamosi ORL localmente avanzati, operabili. Protocollo di preservazione d’organo. Fra l’aprile 1997 ed il giugno 2003, sono stati arruolati in questo protocollo 68 pazienti, di cui 60 hanno completato l’intero programma di CT-RT. La sede più frequente della neoplasia è stata l’ipofaringe (40%), seguita dalla laringe (32%) e dall’orofaringe (28%). Il 66% dei pazienti presentava un tumore in stadio T3-T4, il 64% coinvolgimento dei linfonodi in stadio N2-N3 e globalmente il 75% di essi era in stadio IV secondo l’UICC. Il tasso di risposte globali (RG) dopo CT è stato dell’88% con 16% remissioni complete (RC). Il tasso di RG su N è stato invece del 72% (RC 11%). La tossicità grave (G3-G4 sec. WHO) da CT più frequente è stata la tossicità gastroenterica, con 21% di mucosite e 9% di nausea e vomito. La tossicità ematologica grave è stata, come prevedibile, molto modesta (leucopenia 9%, anemia 6%, piastrinopenia 3%), mentre rilevante è risultata la tossicità cardiologica (39%) con 28% di bradicardia, 9% di aritmia e 2% di cardiopatia ischemica. Alla fine della RT, il 96% dei pazienti ha ottenuto una RC su T ed il 66% su N. Un paziente in remissione parziale (RP) dopo terapia radiante è stato recuperato con chirurgia di salvataggio. La tossicità acuta da RT più frequente è risultata la mucosite, con il 91% di casi di grado G2-G3 e solo il 3% di grado G4. La tossicità cronica più frequente è risultata invece xerostomia, presente in grado da moderato a severo in tutti i pazienti trattati. Globalmente il 34% dei pazienti ha richiesto un’ospedalizzazione, con una degenza mediana di 42 giorni (range 4-52). Dopo un follow-up di 29 mesi, il tasso di sopravvivenza globale attuariale a 3 anni è stato del 66%, il tasso di sopravvivenza cancro-specifica dell’82% e quello di sopravvivenza libera da malattia (DFS) del 76%. Il 17% dei pazienti è recidivato: 70% a livello del tumore primario, 10% a livello di N e 20% a livello sistemico. Il tasso di preservazione d’organo è risultato molto alto e pari al 73%. I risultati preliminari di questo studio evidenziano che il trattamento combinato

132

di CT intensificata ed RT accelerata è molto attivo, ma è gravato da una tossicità acuta e cronica rilevante.

* UCNT. Nel protocollo di CT neoadiuvante con BEC ed RT iperfrazionata nel carcinoma indifferenziato del rinofaringe (UCNT) e del Waldeyer localmente avanzato, sono stati arruolati al dicembre 2003, 55 pazienti. L’analisi preliminare dei primi 46 pazienti ha documentato la presenza di malattia avanzata in stadio N2-N3 e T3-T4 rispettivamente nel 33% e 54% dei casi. La principale tossicità dose-limitante (G3-G4 secondo WHO) dopo CT è risultata la tossicità gastroenterica, con nausea-vomito nel 54% dei cicli e mucosite nel 67%. Una leucopenia grave è risultata presente nel 33% dei cicli, seguita da anemia e piastrinopenia entrambe nel 11%. Una mucosite G3 è risultata la principale tossicità acuta da RT (80%), mentre la principale tossicità tardiva è risultata la xerostomia, presente nel 63% dei pazienti. Il tasso di risposte obiettive dopo CT è risultato dell’85% (9% RC) e dopo RT del 100% (73% RC). Dopo un follow-up mediano di 32 mesi, la mediana di sopravvivenza globale e sopravvivenza libera da malattia è risultata rispettivamente di 19 e 25 mesi. Questi risultati sono molto incoraggianti, ma meritano di essere confermati sull’intera casistica.

Per gli altri risultati preliminari si rimanda all’attività del Gruppo Neoplasie ORL.

Il tabulato delle prestazioni assistenziali è riportato nella sezione Gruppo ORL per l’attività ambulatoriale e nella sezione dell’Oncologia Medica A per l’attività di ricovero. Per l’elenco delle pubblicazioni selezionate si rimanda a quelle del Gruppo Neoplasie ORL.

Unità Operativa Semplice Linfomi

(Responsabile: Dr. Michele Spina)

L’Unità Operativa Semplice linfomi fa parte della Struttura Operativa di Oncologia Medica A e quindi del Dipartimento di Oncologia Medica e ha come obiettivo primario l’approccio diagnostico e terapeutico ai pazienti con linfoma. Essa promuove studi clinici cooperativi nazionali ed internazionali atti ad incrementare le conoscenze scientifiche, soprattutto terapeutiche, con lo scopo di migliorare i risultati terapeutici. Non dispone di personale medico e/o infermieristico proprio, ma tutte le figure professionali dell’Oncologia Medica partecipano alla realizzazione dei progetti assistenziali e di ricerca dell’Unità Operativa. Particolare interesse è rivolto alla ricerca nel campo dei linfomi correlati all’infezione da HIV e ad agenti infettivi in generale e nel campo dei linfomi dell’anziano che da sempre rappresentano specifici campi di interesse dell’Istituto. L’Unità Operativa svolge l’attività assistenziale sia in regime di ricovero sfruttando la dotazione di posti letto dell’Oncologia Medica A che in regime di day-hospital. Partecipa inoltre al follow-up dei pazienti con linfoma che hanno già completato l’iter terapeutico. Nel corso del 2003, l’attività assistenziale si è esplicata tramite: Ricoveri complessivi in regime ordinario: 518 Ricoveri complessivi in regime di day-hospital: 195 Numero pazienti ricoverati in regime ordinario: 140 Numero pazienti ricoverati in regime di day-hospital: 167 Tutti i dati relativi ai pazienti con linfoma vengono archiviati in un database comune clinico-patologico che permette di aggiornare periodicamente tutte le informazioni relative allo stato della malattia e alle terapie in atto. E’ possibile inoltre l’analisi dei dati a scopo di ricerca. Attualmente l’attività di ricerca clinica si svolge nell’ambito di studi cooperativi nazionali quali il Gruppo Italiano Cooperativo AIDS e Tumori (GICAT), il Gruppo Oncoematologico Linfomi (GOL), l’International Extranodal Lymphoma Study

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Group (IELSG), l’Intergruppo Italiano Linfomi (IIL) ed internazionali quali l’EORTC e l’European Intergroup Study (EIS) con l’esecuzione di 14 studi di fase II o III. Particolarmente attiva è la partecipazione a congressi nazionali ed internazionali con presentazione di lavori sia oralmente che come poster e nel corso del 2003 sono state prodotte 18 pubblicazioni su riviste nazionali ed internazionali da parte del personale strutturato e non dell’Oncologia Medica A. Si sottolinea l’elevata qualità del servizio offerto sia come diagnostica che come approccio terapeutico e probabilmente la continua interazione tra le varie figure professionali del CRO rappresenta il punto di forza di tale unità. Ottima è la collaborazione con tutte le altre Unità Operative impegnate nella cura di tali pazienti ed in particolare con quella deputata al trattamento ad alte dosi. E’ stato inoltre avviata nel 2003 un’importante collaborazione con l’Oncologia Sperimentale 1 che ha permesso di iniziare un progetto per realizzare un vaccino nei linfomi non-Hodgkin’s a basso grado di malignità HCV correlati. Si segnala infine la continuazione del progetto relativo al recupero immunologico dopo chemioterapia standard o ad alte dosi nei pazienti con linfoma (sia HIV-correlato che non) che coinvolge diverse unità operative dell’istituto. L’applicazione di protocolli clinici ha permesso di acquisire delle nuove conoscenze nell’ambito della terapia dei linfomi che vengono di seguito brevemente riportate: Si è concluso nel dicembre 2003 lo studio

di fase II che ha valutato la fattibilità e l’attività di una combinazione di Rituximab più chemioterapia infusionale nei pazienti con linfoma non-Hodgkin HIV-correlato. I risultati dimostrano la fattibilità e l’alta efficacia della combinazione nei sottotipi istologici non-Burkitt motivo per cui si prevede, grazie a questo studio, di trattare in modo diverso i Burkitt e i diffusi a grandi cellule.

Continua all’interno del GICAT lo studio di fattibilità di una chemioterapia ad alte dosi con reinfusione di cellule staminali da periferico nei pazienti con linfoma HIV correlato recidivati o resistenti ad una prima linea di chemioterapia. I risultati preliminari dello studio recentemente pubblicati su Journal of Clinical Oncology

hanno una notevole ricaduta nella gestione quotidiana dei pazienti in quanto dimostrano la fattibilità di tale procedura in un setting particolarmente complesso come quello con infezione da HIV e ha completamente cambiato l’approccio terapeutico e la loro prognosi. Nell’ambito dello stesso protocollo si valuta inoltre l’efficacia di un nuovo schema chemioterapico a scopo citoriduttivo e l’impatto della chemioterapia e del trapianto di midollo sul network immunitario.

Nell’ambito della valutazione dell’impatto della chemioterapia sul sistema immunitario lo studio viene condotto, grazie al coordinamento della Dr.ssa Simonelli, sia in pazienti con infezione da HIV che non. I risultati di questo studio permetteranno di ottimizzare le strategie terapeutiche in pazienti con linfoma ed infezioni virali (HIV, HBV, HCV, HHV-8) cercando di minimizzare al massimo gli effetti della chemioterapia sulle coinfezioni. Tali conoscenze potranno facilitare l’individuazione di terapie profilattiche da instaurare durante la chemioterapia per ottenere una migliore risposta e sopravvivenza e una minore tossicità.

Nell’ambito dei linfomi non associati ad HIV continua la collaborazione con altri centri clinici italiani all’interno del GOL che ha permesso di continuare ad arruolare pazienti nei protocolli in atto al fine di confermare l’efficacia di nuovi schemi terapeutici al fine di aumentare l’indice terapeutico soprattutto con un significativo calo della tossicità a breve e lungo termine.

Nell’ambito dell’EORTC continua la collaborazione con i principali gruppi internazionali coinvolti nel management dei pazienti con linfoma.

Particolare citazione merita l’impegno dell’Unità Operativa nell’ambito dei linfomi nei pazienti anziani. Grazie all’attività del Dr. Bernardi si è proseguito con l’applicazione della valutazione geriatrica multidimensionale come punto di partenza per modulare il trattamento di tali pazienti. I risultati preliminari dello studio, pubblicati di recente, dimostrano il notevole impatto che tale approccio ha, in termini di efficacia e di tossicità. Considerato l’invecchiamento della

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popolazione e il fatto che il cancro è una patologia dell’età avanzata si comprende l’impatto scientifico-culturale e sociale che tale approccio potrà avere, non solo nell’approccio al paziente con linfoma, ma, ci si augura, a tutti i pazienti con neoplasia. L’esperienza maturata in questi anni ha permesso inoltre di iniziare uno studio di chemioterapia ad alte dosi con reinfusione di cellule staminali da periferico nei pazienti fino a 75 anni.

E’ continuata nel 2003 la collaborazione nell’ambito dell’IELSG con l’adesione allo studio retrospettivo per migliorare le conoscenze clinico-patogenetiche dei Primary Effusion Lymphoma e dei linfomi cerebrali primitivi.

Per il 2004, l’Unità Operativa continuerà con i protocolli in atto e attiverà nuovi studi clinici contribuendo, in particolare, alle linee di ricerca 4 e 6.

Pubblicazioni che caratterizzano l’attività dell’Unità Operativa 1. Spina M, Sparano JA, Jaeger U, Rossi G, Tirelli U. Rituximab and chemotherapy is highly effective in

patients with CD20-positive non-Hodgkin’s lymphoma and HIV infection. AIDS 17: 137-138, 2003. 2. Aleman BM, Raemaekers JM, Tirelli U, Bortolus R, van't Veer MB, Lybeert ML, Keuning JJ, Carde P,

Girinsky T, van der Maazen RW, Tomsic R, Vovk M, van Hoof A, Demeestere G, Lugtenburg PJ, Thomas J, Schroyens W, De Boeck K, Baars JW, Kluin-Nelemans JC, Carrie C, Aoudjhane M, Bron D, Eghbali H, Smit WG, Meerwaldt JH, Hagenbeek A, Pinna A, Henry-Amar M; European Organization for Research and Treatment of Cancer Lymphoma Group. Involved-field radiotherapy for advanced Hodgkin's lymphoma. New Engl J Med 348: 2396-2406, 2003.

3. Simonelli C, Spina M, Cinelli R, Talamini R, Tedeschi R, Gloghini A, Vaccher E, Carbone A, Tirelli U.

Clinical features and outcome of primary effusion lymphoma in HIV-infected patients: a single institution study. J Clin Oncol 21: 3948-3954, 2003.

4. Re A, Cattaneo C, Michieli M, Casari S, Spina M, Rupolo M, Allione B, Nosari A, Schiantarelli C, Viganò

C, Izzi I, Ferremi P, Lanfranchi A, Mazzuccato M, Carosi G, Tirelli U, Rossi G. High-dose therapy and autologous peripheral-blood stem-cell transplantation as salvage treatment for HIV-associated lymphoma in patients receiving highly active antiretroviral therapy. J Clin Oncol 21: 4423-4427, 2003.

5. AJ. M. Ferreri, J.-Y. Blay, M. Reni, F. Pasini, M. Spina, A. Ambrosetti, A. Calderoni, A. Rossi, V.

Vavassori, A. Conconi, L. Devizzi, F. Berger, M. Ponzoni, B. Borisch, M. Tinguely, M. Cerati, M. Milani, E. Orvieto, J. Sanchez, C. Chevreau, S. Dell’Oro, E. Zucca, F. Cavalli. Prognostic scoring system for primary CNS lymphomas: the International Extranodal Lymphoma Study Group experience. J Clin Oncol 21: 266-272, 2003.

UNITA’ OPERATIVA SEMPLICE

DIPARTIMENTALE TERAPIA CELLULARE E

CHEMIOTERAPIA AD ALTE DOSI

Personale clinico-scientifico: Responsabile: Dr.ssa M. Michieli Dirigente Medico: Dr. M. Rupolo a) Articolazione dell’Unità e sue funzioni clinico-scientifiche:

La terapia cellulare e la chemioterapia ad alte dosi sono tecniche ad alta specializzazione, che si basano su percorsi multidisciplinari che generalmente si articolano in più fasi quali: Selezione del paziente e chemioterapia di

debulky a dosi standard (1) mobilizzazione e raccolta dei progenitori

emopoietici (2) somministrazione di chemioterapia ad Alte

Dosi o di chemioterapia immuno-sopressiva (3)

reinfusione dei progenitori emopoietici (4) sorveglianza del paziente in fase di aplasia

(5) follow up della ricostituzione emopoietica

e immunologica (6) prevenzione delle complicanze infettive

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Alcune fasi sono di pertinenza prevalentemente clinica (fasi 1,3,5 e 6) altre (fasi 2 e 4) necessitano di una stretta collaborazione e di una precisa coordinazione con U. O. con pertinenze di laboratorio o immunotrasfusionali (U.O. di Attività immunitrasfusionali relativa alle Alte Dosi e Nucleo di ricerca clinica e di laboratorio in Ematologia). L’U.O. semplice di TERAPIA CELLULARE E CHEMIOTERAPIA AD ALTE DOSI ha come funzione clinico-scientifica peculiare l’organizzazione, il coordinamento delle diverse fasi inerenti ai programmi di chemioterapia ad Alte Dosi, l’integrazione delle tecniche di auto e allotrapianto di cellule staminali emopoietiche nei programmi assistenziali e di ricerca relativi ai pazienti affetti da linfomi, Mieloma e tumori solidi particolarmente chemiosensibili. Compito dell’U.O. è anche la gestione clinica delle fasi di raccolta e reinfusione di precursori emopoietici (fasi 1, 3, 5 e 6) e lo sviluppo clinico di nuove tecniche di terapia cellulare in collaborazione a programmi di vaccino-terapia cellulare adottiva o a processi di riparazione tissutale mediante infusione di cellule staminali. b) Attività clinico-scientifica per il 2003 Nell'anno 2001, sono stati raggiunti gli standard richiesti per la registrazione del CRO quale centro italiano (Registro GITMO, Gruppo Italiano Trapianto di Midollo Osseo) ed europeo (registro EBMT European Group for Blood and Marrow Transplantation) per il trapianto di cellule staminali autologhe con numero di riferimento CIC 162 (membri di riferimento la Dr Mariagrazia Michieli, il Dr. Maurizio Rupolo e il Dr. Mario Mazzuccato). Questi standard sono stati mantenuti nel 2003 e il CRO è stato riconfermato quale centro accreditato dai registri EBMT e GITMO. Nel 2003 è proseguito il progetto di ricerca sull’applicazione dell’autotrapianto in soggetti con coinfezioni da HIV, HCV e HBV sono stati arruolati 17 con coinfezione HIV e 3 casi con coinfezione HBV e HCV. Complessivamente 5 pazienti con coinfezione HIV e 3 con coinfezioni da HCV o HBV hanno completato le procedure con l’autotrapianto (questo progetto è inserito nel

progetto AIRC 2003, responsabile Prof. Tirelli, linea di ricerca 6). Nel 2003 è proseguito il programma di autotrapianto modulato nell’anziano che ha finora reclutato 13 pazienti di cui 8 con LNH 1 con Leucemia mieloide acuta e 4 con Mieloma (Questo programma è parte integrante di un progetto più ampio dedicato alla terapia del paziente anziano con cancro promosso dal Prof. U. Tirelli). Prosegue l’arruolamento dei pazienti con LH ricaduto (5 casi) e LNH ad Alto Rischio all’esordio (7 casi) in progetti di studio nel gruppo di lavoro GOL (linea di ricerca 4). Nel 2003 è proseguita la collaborazione clinica di supporto per programmi di terapia che includano prestazioni a particolare impegno specialistico quale l’autotrapianto, con il Nucleo Ematologico Operativo diretto dal Dr F. Ballerini (Ospedale De Gironcoli, Conegliano). Queste competenze collaborano ad incrementare l’indice di attrazione del Cro nei confronti delle regioni limitrofe. Nel 2003 hanno completato il percorso con un singolo o doppiol’autotrapianto 3 pazienti. E’ proseguito il programma di supporto ai pazienti con sarcoma di Ewing o osteosarcoma candidati a terapia ad Alte Dosi. Nel 2003 sono stati trattati 3 casi (linea di ricerca 5). Prosegue la collaborazione con l’Unità Operativa di gastroenterologia per la caratterizzazione e prevenzione delle mucositi iatrogene, con l’Unità Operativa di Medicina Nucleare per lo sviluppo di indagini scintigrafiche nella sorveglianza della chemioterapia dei mielomi. Prosegue il programma di ricerca sul recupero immunologico post trapianto in pazienti HIV positivi e negativi in collaborazione con l’Unità di microbiologia, immunologia e virologia (progetto inserito nel piano di ricerca OMA, progetto AIRC, linea di ricerca 6). In collaborazione con l’ OMA, prosegue lo studio sull’applicazione di una immunoterapia adottiva associata a chemioterapia contenete farmaci derivati dal platino (oxaliplatino, schema R_DHAOX) seguiti da autotrapianto in pazienti con LNH follicolare o mantellare in

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prima o successiva ricaduta. Hanno completato il programma 5 casi (linea di ricerca 4). c) Risultati rilevanti di tipo conoscitivo e/o applicativo. Considerata la recente formazione dell’U.O. e il numero di casi trattati, non è ancora possibile trarre risultati conoscitivi o applicativi definitivi nei due campi di maggior interesse scientifico quale il trapianto autologo in pazienti anziani o in soggetti con infezioni virali coesistenti. Tuttavia, i risultati preliminari sull’applicabilità dell’autotrapianto in HIV sono già stati più volte presentati come comunicazione orale a congressi nazionali o internazionali (congresso annuale europeo EBMT e annuale ASH) e i dati preliminari conseguiti in collaborazione con il GICAT sono già stati oggetto di una pubblicazione di rilievo su JCO del dicembre 2003. d) Progettualità dell’ U.O. Nel 2004 si intende proseguire i numerosi studi già avviati e analizzare i risultati ottenuti dalle 74 procedure di Autotrapianto già effettuate negli anni 2000-2003. Permane l’obiettivo di rafforzare il gruppo di lavoro interdisciplinare inerente la terapia cellulare e la chemioterapia ad alte dosi con una stesura di protocolli e percorsi scritti comuni in previsione delle norme europee di accreditamento dei Centri Trapianto. e) Progettualità all’interno delle linee di ricerca dell’Istituto Si rimanda al punto b. f) Tabulati delle prestazioni assistenziali. Si allega l’elenco dei tabulati relativi alle prestazioni assistenziali precisando che tali procedure sono già riportate nei resoconti relativi all’attività assistenziale dell’ OMA in quanto il personale dell’UO in oggetto lavora in stretta collaborazione con l’OMA con la quale condivide le risorse, gli spazi e il personale paramedico. Si segnala che dal luglio 2003 sono state aperte le stanze a bassa carica microbica situate la 5° piano in collaborazione per la parte infermieristica relativa alle ore notturne con il Dipartimento di

Chirurgia. Questa modifica ha richiesto la dislocazione di personale infermieristico dedicato consentendo una miglior gestione dei pazienti e un incremento dell’attività assistenziale e ponendo le basi per l’apertura di campi di ricerca infermieristica e per la sperimentazione di gestione dati medici relativa a temi di ricerca sul trapianto gestiti da personale infermieristico. Va sottolineato che nonostante l’inserimento nel programma trapianto di pazienti complessi quali anziani e pazienti sieropositivi per HIV, la buona integrazione del personale infermieristico dei due dipartimenti ha contribuito in modo sostanziale a mantenere a zero la percentuale di morti tossiche. Da agosto 2003, è stato aperto un ambulatorio dedicato ai pazienti in follow-up post trapianto e ai pazienti che eseguono le procedure di mobilizzazione e raccolta dei precursori emopoietici in regime ambulatoriale. Questo ha consentito una migliore coordinazione dei servizi e reparti coinvolti nelle procedure, un servizio più rapido ed efficiente per i pazienti e una più precisa esecuzione di programmi di ricerca in tema di trapianto quale ad esempio la ricostituzione ematologica e immunologica post trapianto (protocolli Immunotrap, coordinato dalla Dr Simonelli) e di l’immunoterapia adottiva di consolidamento nei linfomi a basso grado (protocollo R-DHAOX associato a trapianto). Lo specchietto sottostante riassume l'attività assistenziale relativa agli anni 2000-2003 e riporta il numero di procedure di raccolta e reinfusione di cellule staminali, le patologie dei pazienti sottoposti alle procedure, i tempi di degenza, il supporto trasfusionale e il numero di complicanze infettive. Non sono riportati i dati relativi ai cicli di chemioterapia a scopo di mobilizzazione e raccolta dei precursori emopoietici già presenti nei tabulati OMA. Non è riportata l’attività che il personale medico di questa unità prosegue come supporto ai colleghi dell’OMA in campo oncologico ambulatoriale ed onco-ematologico di ambulatorio e reparto.

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RIEPILOGO QUANTITATIVO DELL’ATTIVITA’

Procedure di autotrapianto Patologie 2000 2001 2002 2003 LNH 1 6 9 13 LH 1 5 4 2 MM 2 2 6 13 S. Ewing 1 1 3 3 UCNT 0 1 1 0 Ca. Germinale 0 1 0 0 LH HIV 0 0 1 1 Leucemie Acute Mieloidi 0 0 0 1 LNH HIV 0 1 1 1 TOTALE 5 17 25 34 Pazienti arruolati in protocolli di studio

0

9/17

18/25

29/34 Tempi di degenza per autotrapianto Mediana 20 14 14 14 Range 16-24 11-22 11-21 11-21 Complicanze infettive N° episodi infettivi/pazienti trattati 5/5 6/17 10/25 21/34 Supporto trasfusionale Aferesi piastrine Mediana 4 3 4 3 Range 2-10 2-10 1-8 0-11 Unità emazie c. Mediana 2 2 1 1 Range 2-4 2-4 0-4 0-4 Mobilizzazioni per raccolte aferetiche 13 18 31 38 Trapianti allogenici 1 Espianti di midollo 1 1 2 0 Come evidente dallo schema, l’attività di ricovero è aumentata progressivamente, i tempi di degenza si sono ottimizzati e il numero di complicanze è rimasto basso e stabile nonostante la maggior complessità delle patologie trattate (pazienti co-infetti e pazienti anziani). Va sottolineato che nel 2003 la maggior parte delle raccolte aferetiche di cellule staminali sono state eseguite in regime di DH con una riduzione dei tempi di degenza.

Sono state inoltre eseguite 406 visite ambulatoriali per i pazienti dimessi dal reparto entro i primi 100 di recupero emopoietico post-trapianto e per i pazienti che seguono protocolli di raccolta dei precursori emopoietici (attività in parte già inclusa nelle tabelle OMA).

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NUCLEO DI RICERCA IN BIOIMMUNOTERAPIA DEI TUMORI

Personale Clinico-Scientifico Dirigente – Responsabile: dr. M. Maio Dirigente Medico: dr.ssa M. Altomonte Dirigente Biologo: dr. A. Gasparollo Contrattisti: dr.ssa S. Coral, dr.ssa E. Fonsatti, dr. L. Sigalotti Borsisti: dr.ssa A. D’Amato, sig. E. Cortini, dr.ssa E.

Fratta, dr.ssa E. Lamaj, dr.ssa L. Pezzani

Come negli anni precedenti, l'attività clinico-scientifica dell’Unità di Bioimmunoterapia Oncologica, Unità Semplice a Valenza Dipartimentale ad Elevata Complessità (B1), é stata svolta nell'ambito della linea di ricerca istituzionale sulla eziopatogenesi, diagnostica e terapia dei tumori solidi, e ha sviluppato ed ampliato le tematiche di ricerca clinica e pre-clinica proprie dell'Unità che sono articolate in: 1) sviluppo ed applicazione clinica di protocolli di bioimmunoterapia; 2) approfondimento diagnostico finalizzato alla valutazione della "eleggibilità biologica" di pazienti affetti da neoplasie solide a trattamenti di bioimmunoterapia ed all'analisi della risposta immunitaria indotta dal trattamento; 3) studio di selezionati meccanismi immunologici che regolano l'interazione tumore-ospite. Le attività dell'Unità hanno beneficiato della fattiva collaborazione delle Divisioni di Anatomia Patologica, Oncologia Chirurgica e Medica, nonché dei Servizi di Anestesia, Medicina Nucleare e Radiologia del C.R.O., mantenendo ed ampliando collaborazioni con gruppi di ricerca clinica e pre-clinica nazionali ed internazionali. Nel 2003 è proseguito l'arruolamento di pazienti in protocolli clinici mono-pluricentrici sviluppati e coordinati dall'Unità ed in studi clinici collaborativi nazionali e multicentrici internazionali, nonché il follow-up clinico-laboratoristico dei pazienti trattati. Dati dell’Unità e di altri gruppi di lavoro internazionali attivamente coinvolti nella

bioimmunoterapia dei tumori sono stati oggetto di una monografia (Guest Editors: Giordano A. and Maio M., Oncogene, vol. 22, n° 42, September 2003).

ATTIVITA' ASSISTENZIALE DI RICERCA CLINICA

L'attività assistenziale è stata finalizzata al trattamento e al follw-up di pazienti affetti da neoplasie solide; il riepilogo quantitativo delle attività svolte nel 2003 è riassunto nella Tabella allegata. a) Vaccinoterapia con anticorpi anti-idiotipo nel melanoma avanzato. E’ proseguito il trattamento di pazienti affetti da melanoma cutaneo avanzato inseriti nell’ambito dello studio clinico di fase II di vaccinoterapia con mAb anti-idiotipo in associazione con dosi basse di GM-CSF adoperato come adiuvante (in collaborazione con il Dept. of Immunology, Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, NY, USA). Sulla base dei dati acquisiti in precedenza, è proseguita l’analisi della risposta immunitaria umorale e cellulo-mediata diretta contro lo High Molecular Weight-Melanoma Associated Antigen (HMW-MAA) indotta nei pazienti trattati. L’analisi delle risposte cliniche di lunga durata indotte dal trattamento, sembra identificare specifici sottogruppi di pazienti che traggono significativo vantaggio terapeutico da questa modalità di vaccinoterapia.

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b) Vaccinoterapia con anticorpi anti-idiotipo nel carcinoma del colon-retto avanzato. Prosegue l’osservazione dei pazienti inseriti nello studio clinico di fase I/II "Active specific immunization of patients with locally advanced and/or metastatic colorectal cancer with a rat anti-idiotypic antibody" (in collaborazione con il Wistar Institute, Philadelphia, PA) e lo studio della risposta immunitaria umorale e cellulo-mediata indotta dal trattamento, nonchè l’analisi della correlazione tra risposta immunitaria indotta dal trattamento ed andamento clinico dei pazienti vaccinati. c) Vaccinoterapia con peptidi immunogenici di differenti cancer testis antigens (CTA) nel melanoma avanzato. E’ proseguita la partecipazione a studi clinici multiistituzionali attraverso la selezione di pazienti potenzialmente candidati a differenti trattamenti di vaccinoterapia con peptidi imunogenici di antigeni melanoma-associati. d) Vaccinoterapia con la Heat Shock Protein 96 autologa nel melanoma metastatico. Si é concluso l’arruolamento dei pazienti nello studio “Vaccination with tumor-derived, autologous heat shock protein peptide complex-96 (Oncophage®) with or without GM-CSF and IFN-α in patients with stage III or IV resectable malignant melanoma”, svolto in collaborazione l’Unità di Immunoterapia dei Tumori dell’Istituto Tumori di Milano. I risultati clinici ed immunologici dello studio sono in corso di analisi. Risultati ottenuti in corso di precedenti sperimentazioni sono stati riassunti in una invited review (Castelli C. et al., Cancer Immunol Immunother, 53: 227-233, 2003). e) Vaccinoterapia con la Heat Shock Protein 96 autologa nel carcinoma renale. E' terminato lo studio clinico internazionale "A multicenter randomized phase III study of adjuvant Oncophage versus observation in patients with high risk of recurrence after surgical treatment for renal cell carcinoma" coordinato a livello nazionale dall’Unità. f) Immunoterapia con IFN-α nel melanoma cutaneo. E' proseguito il trattamento dei pazienti nell’ambito dello studio clinico multicentrico EORTC “Adjuvant PEG-Intron treatment in stage III melanoma. PEG-Intron versus Observation after Regional Lymph Node Dissection in AJCC Stage III (TxN1-2M0) Melanoma Patients: a Randomized

Phase III Trial” (EORTC Melanoma Cooperative Group Trial 18991)". g) Vaccinoterapia con il ganglioside GM2 nel melanoma cutaneo E' proseguito l’arruolamento dei pazienti nello studio clinico "Adjuvant ganglioside GM2-KLH/QS-21 vaccination. Post-operative adjuvant ganglioside GM2-KLH/QS-21 vaccination treatment vs observation after resection of primary cutaneous melanoma (AJCC Stage II, T3-T4N0M0). A 2-arm multicenter randomized phase III trial” (EORTC Melanoma Cooperative Group Trial 18961).

ATTIVITA' ASSISTENZIALE DI APPROFONDIMENTO DIAGNOSTICO

Come in passato, l'attività assistenziale di approfondimento diagnostico svolta dall'Unità è stata finalizzata alla valutazione della eleggibilità biologica a trattamenti di bioimmunoterapia di pazienti affetti da neoplasie solide ed al follow-up di laboratorio per l'analisi della risposta immunitaria umorale e cellulo-mediata tumore-specifica indotta dal trattamento. Nella Tabella allegata è riepilogata l'attività svolta nel 2003. a) Caratterizzazione del fenotipo antigenico di espianti di melanoma metastatico. E’ proseguita la caratterizzazione di colture primarie e/o linee cellulari stabilizzate in vitro per l'espressione di antigeni di membrana (HLA di classe I e II, HLA-A e -B, allospecificità HLA di classe I, differenti antigeni tumore-associati (TAA), proteine regolatorie della suscettibilità alla citotossicità complemento (C)-mediata, molecole di adesione cellulare e regolatorie dell'interazione tumore-ospite, componenti del processing antigenico) adoperando metodologie sierologiche, biochimiche e molecolari. Questi reagenti sono stati adoperati in differenti studi clinici e pre-clinici sviluppati dall’Unità. b) Analisi della risposta immunitaria umorale costitutiva ed indotta da vaccinoterapia con anticorpi anti-idiotipo. E' proseguita la caratterizzazione (quantitativa e qualitativa) della specificità degli anticorpi circolanti, generati a seguito del trattamento con mAb antiidiotipo in pazienti affetti da melanoma cutaneo o da adenocarcinoma del colon-retto, confermando lo sviluppo di anticorpi funzionali in grado di mediare ADCC e/o CDC di cellule tumorali autologhe e/o allogeniche.

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c) Analisi dell'espressione di antigeni "target" per protocolli di bioimmunoterapia. Sono proseguiti gli studi relativi all’analisi dell'espressione costitutiva di differenti TAA, comprendenti antigeni di differenziazione (i.e., tirosinasi, gp100, MelanA/MART-1) ed antigeni della famiglia dei Cancer Testis Antigens (CTA) (i.e., MAGE-1, -2, -3, -4, -10, GAGE 1-6, NY-ESO-1, SSX, BAGE, RAGE, PRAME) nel melanoma cutaneo ed in altre neoplasie solide ed emopoietiche. Adoperando differenti cloni cellulari di melanoma cutaneo metastatico generati dall’Unità, é stata identificata una notevole eterogeneità di espressione intratumorale di selezionati CTA, sostenuta dalla metilazione differenziale del loro promotore nei differenti cloni cellulari analizzati. Tale eterogeneità viene revertita dal trattamento farmacologico con agenti ipometilanti il DNA. Studi in corso analizzeranno il ruolo funzionale di questa eterogeneità nel riconoscimento CTA-ristretto dei cloni tumorali da parte di linfociti T citotossici. E’ stato completato uno studio che ha indagato l’espressione e l’immunogenicità umorale di differenti CTA in pazienti affetti da carcinoma midollare della tiroide (Maio M. et al., J Clin Endocrinol Metab, 88: 748-754, 2003). E’ stato completato uno studio che ha identificato l’espressione e la regolazione da parte della metilazione del DNA di differenti CTA nei primary effusion lymphomas (in collaborazione con il NRCLE del CRO). E’ stato dimostrato che la metilazione del DNA non é responsabile della mancata espressione degli antigeni HLA di classe I e di selezionate allospecificità nel melanoma cutaneo (Fonsatti E., et al., Int J Cancer, 105: 430-431, 2003). Studi in corso estenderanno questa linea di ricerca dell’Unità i cui risultati sono stati riassunti in una invited review (Maio M., et al., Oncogene, 22: 6484-6488, 2003). ATTIVITA' DI RICERCA PRE-CLINICA

a) Ruolo funzionale degli antigeni HLA di classe II nella trasduzione del segnale in cellule di melanoma. Sulla base di risultati precedenti dall’Unità, ottenuti adoperando cellule B linfoidi normali e neoplastiche, é stato dimostrato che il triggering di selezionati epitopi degli antigeni HLA di classe II determina una significativa inibizione della proliferazione di cellule di melanoma cutaneo metastatico. Questa attività funzionale si associa all’induzione dell’aggregazione

omotipica delle cellule neoplastiche, ed alla trasduzione di segnali intracellulari che aumentano la fosforilazione di differenti proteine tra le quali p125FAK con la contestuale inibizione di AP-1. Queste osservazioni, per quanto preliminari, suggeriscono fortemente che gli antigeni HLA di classe II, che sono frequentemente espressi nel melanoma metastatico, rappresentano nuovi target terapeutici nelle neoplasie del lineage melanocitario per anticorpi anti-HLA-DR ad azione tumoricida in corso di sperimentazione clinica in neoplasie emopoietiche HLA-DR+ (Altomonte M. et al., J Cell Physiol, in press). Studi in corso estenderanno queste osservazioni ad altre neoplasie solide HLA-DR-positive. Gli studi dell’Unità sul signaling da parte degli antigeni HLA di classe II sono stati riassunti in una invited review (Altomonte M. et al., Oncogene, 22: 6564-6569, 2003). b) Espressione e ruolo funzionale dell'Endoglina (CD105) in neoplasie solide ed emopoietiche. E’ stato completato uno studio che ha dimostrato la presenza di elevati livelli della forma solubile di CD105 (sCD105) nel siero di pazienti affetti da emopatie maligne del lineage mieloide caratterizzate da un elevato livello di proliferazione cellulare. I dati ottenuti suggeriscono che l’alterato equilibrio tra i livelli di sCD105 e di TGF-β solubile potrebbe favorire la progressione tumorale e lo sviluppo di complicanze cliniche (Calabrò L. et al., J Cell Physiol, 194: 171-175, 2003). Gli studi dell’Unità su CD105 sono stati riassunti in differenti invited reviews (Fonsatti E. et al., Oncogene, 22: 6557-6563, 2003; Fonsatti E. et al., Curr Drug Targets, 4:291-296, 2003; Fonsatti E. et al., Curr Cancer Drug Targets, 3: 427-432, 2003). Studi in corso analizzeranno la presenza ed il ruolo diagnostico/prognostico di sCD105 in pazienti affetti da melanoma cutaneo in differente stadio clinico di malattia. c) Ruolo immunomodulante in vivo di agenti ipometilanti il DNA in neoplasie solide ed emopoietiche. E’ stato dimostrato che la somministrazione intraperitoneale di agenti ipometilanti il DNA modifica il fenotipo antigenico di xenotrapianti di melanoma umano in topi BALB/c nu/nu, con particolare riguardo all’espressione degli antigeni HLA di classe I, molecole co-stimolatorie/accessorie, antigeni di differenziazione e differenti CTA. Queste modificazioni sono funzionali in quanto potenziano il riconoscimento CTA-

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specifico delle cellule di melanoma da parte di linfociti T citotossici CTA-ristretti. Sono in corso di studio le eventuali modificazioni dell’immunogenicità umorale delle cellule neoplastiche indotte dal trattamento. E’ stato dimostrato che la somministrazione sistemica

di agenti ipometilanti il DNA induce un’espressione persistente in vivo di differenti CTA nelle cellule neoplastiche di soggetti affetti da neoplasie emopoietiche di lineage diverso (Sigalotti L, et al., Blood, 101: 4644-4646, 2003).

Pubblicazioni che caratterizzano l’attività dell’Unità Operativa

1. Maio M., Coral S., Sigalotti L., Elisei R., Romei C., Rossi G., Cortini E., Colizzi F., Fenzi G.,

Altomonte M., Pinchera A., and Vitale M. Analysis of Cancer-Testis Antigens in sporadic medullary tyroid carcinoma: expression and humoral response to NY-ESO-1. J. Clin. Endocr. Metab., 88: 748-754, 2003. Linea 5.

2. Sigalotti L., Altomonte M., Colizzi F., Degan M., Rupolo M., Zagonel V., Pinto A., Gattei V.,

Maio M., Lubbert M., Wijermans P.W., Jones P.A., Hellstrom-Lindberg E. 5-Aza-2'-deoxycytidine (decitabine) treatment of hematopoietic malignancies: a multimechanism therapeutic approach? Blood, 101: 4644-4646, 2003. Linea 5.

3. Fonsatti E., Sigalotti L., Arslan P., Altomonte M., and Maio M. Emerging role of endoglin

(CD105) as a marker of angiogenesis with clinical potential in human malignancies. Curr. Cancer Drug Targets, 3 (6): 427-432, 2003. Linea 5.

4. Calabrò L., Fonsatti E., Bellomo G., Alonci A., Colizzi F., Altomonte M., Sigalotti L., Musolino

C., and Maio M. Differential levels of soluble endoglin (CD105) in myeloid malignancies. J. Cell. Physiol., 194:171-175, 2003. Linea 5.

5. Biomolecular Strategies for Therapeutic Intervention in Cancer. Giordano A, and Maio M., Guest

Editors, Oncogene Reviews, Nature Publishing Group, Macmillan Publishers Ltd., Vol. 22, n°42 (September), 2003. Linea 5.

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RIEPILOGO QUANTITATIVO DELL’ATTIVITÀ

Tabella N° 1: Attività clinica Totale pazienti studiati e/o trattati al 31/12/03 272 Pazienti di nuova osservazione 88 Prestazioni terapeutiche in regime di Day-Hospital 131 Visite ambulatoriali 83 Protocolli clinici operativi 5

Tabella N° 2: Attività diagnostica Test per la valutazione dell’immunità umorale: Titolazioni HAMA-HARA 30 Titolazioni Ab3 inibenti/specifici 79 Test per la valutazione dell’immunità cellulo-mediata: Blastizzazioni antigene-specifiche 10 Citotossicità cellulo-mediata 54 Test per la valutazione dell’immunità complemento-mediata: Citotossicità complemento-mediata 20 Altre metodiche: Analisi di espressione genica con trascrizione inversa e reazione polimerasica a catena 103 Tipizzazioni HLA di classe I e II 26 Infezioni da EBV - Pezzi operatori trattati 36 Nuove linee di melanoma umane stabilizzate 4 Analisi antigeni di membrana (linfociti e/o tumore) 168

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ONCOLOGIA MEDICA C

Personale clinico-scientifico Responsabile: prof. A. Veronesi Dirigenti Medici: dr.ssa D. Crivellari, dr.ssa A. Buonadonna, dr.ssa C. De

Giacomi, dr. V. Di Lauro, dr. A. Freschi, dr.ssa M.D. Magri, dr.ssa M.A. Pizzichetta, dr.ssa S. Scalone, dr. R. Sorio, dr. D. Lombardi

Contrattisti: dr.ssa A. Spada Borsisti: dr.ssa P. Nigri, dr.ssa G. Tabaro Specializzandi: dr.ssa N. La Mura, dr.ssa M. Zanetti

a) Articolazione dell'Unità Operativa Complessa e sue funzioni clinico-scientifiche L'Unità Operativa Complessa Oncologia Medica C è dotata di N. 20 posti letto di degenza ordinaria e di N. 20 posti letto di Day Hospital. Essa si articola in: - una componente di oncologia clinica

(carcinoma mammario, melanoma, neoplasie ginecologiche, neoplasie gastrointestinali, sarcomi e neoplasie rare)

- una componente di diagnostica precoce delle neoplasie, con particolare riferimento alle lesioni preneoplastiche e neoplastiche della cute.

L'attività clinico-scientifica viene in parte svolta nell'ambito di diverse Unità Operative Semplici, autonome dal punto di vista della programmazione scientifica e cooperanti con l'Unità Operativa Complessa per gli aspetti assistenziali. L'Unità Operativa Complessa comprende una Unità Operativa Semplice B3 (Responsabile Dr. R. Sorio) preposta alla Farmacologia clinica e gestione dei pazienti ambulatoriali ed interagisce con l'Unità Operativa Semplice ad Elevata Complessità B1 (Responsabile Dr. S. Frustaci) preposta alle Neoplasie gastrointestinali, sarcomi e neoplasie rare e con l'Unità Operativa Semplice Dipartimentale B2 (Responsabile Dr.ssa D. Crivellari) preposta alle Terapie precauzionali dei tumori della

mammella fornendo a queste ultime il necessario supporto in termini di posti letto e di Personale medico e non medico. Mentre si rimanda alle relazioni delle tre Unità Operative Semplici per gli aspetti di programmazione e produzione scientifica di competenza, gli aspetti numerici e finanziari dell'attività, attualmente non distinguibili, vengono riportati congiuntamente di seguito. b) Attività clinico-scientifica per il 2003. L’entità numerica dell'attività clinica dell'Oncologia Medica C (e delle Unità Operative Semplici con essa cooperanti), comparata con quella svolta nel 2002 è dettagliata in Tabella 1. L'attività di degenza ordinaria ha visto 1.107 ricoveri. Nell'ambito ambulatoriale e di Day-Hospital, l'attività di oncologia clinica, rivolta alle patologie di competenza, è stata svolta 5 giorni alla settimana dalle ore 8.30 alle ore 14 (il martedì e giovedì anche il pomeriggio) su appuntamento, per un totale di 14.940 prestazioni ambulatoriali e 6.678 somministrazioni di chemioterapia. Va tenuto presente, nel confronto 2002-2003, che 1'attività correlata alla patologia neoplastica pleuro-polmonare è stata attribuita alla fine del 2002 all'Oncologia Medica A con relativo spostamento di personale medico a tale Struttura Operativa.

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Tabella 1: Attività di oncologia clinica e diagnostica precoce oncologica 2002 2003N° ricoveri ordinari 1.184 1.107N° ricoveri Day Hospital 996 917N° Prestazioni ambulatoriali 16.607 14 940N° chemioterapie 7.665 6.678DRG ricoveri ord. + DH (€) 6.683.399 6.163.609Valore prestazioni amb. (€) 485.448 484.026 Nel corso del 2003 è stata svolta una attività di divulgazione su aspetti di prevenzione oncologica (con particolare riferimento agli stili di vita pericolosi) tramite interventi sui media, incontri con la popolazione e conferenze su richiesta di associazioni di volontariato, autorità amministrative e scolastiche e altri. Per quanto attiene all'attività scientifica, rimandando per maggiore dettaglio alle relazioni delle diverse Unità Operative Semplici, nel corso del 2003: è proseguita la partecipazione attiva agli

studi dell'International Breast Cancer Study Group (IBCSG) con la produzione di dati di rilievo pubblicati o accettati per pubblicazione;

è proseguito l'arruolamento dei pazienti in diversi studi (dei quali quelli ancora in corso sono elencati a parte) riguardanti la patologia mammaria, ginecologica e gastrointestinale, il melanoma, i sarcomi e i tumori rari con presentazione di dati preliminari in diverse sedi e pubblicazione di dati maturi.

prosegue l'attività del gruppo multidisciplinare interessato allo studio, caratterizzazione e trattamento dei tumori neuroendocrini; in questo ambito, l'unità operativa si colloca come riferimento clinico per lo studio di correlazione fra risposta clinica e fattori prognostici nell'ambito del progetto di ricerca finalizzata 2000, tuttora in corso.

c) Risultati più rilevanti di tipo conoscitivo e/o clinico-applicativo. Rimandando anche, per quanto di competenza, alle relazioni delle Unità Operative Semplici collegate, si citano i seguenti risultati: nell'ambito dell'IBCSG sono stati prodotti

importanti dati riguardanti diversi aspetti del trattamento del carcinoma marumario sia in fase adiuvante che metastatica.

nell'ambito di studi interni all'Istituto, l'Unità Operativa Complessa ha cooperato nell'individuazione dei casi con familiarità per carcinoma mammario da valutare con test genetici anche nell'ambito di programmi di diagnosi precoce, ha partecipato agli studi sulla relazione tra assetto genico e tossicità della chemioterapia adiuvante per carcinoma mammario e ha proseguito la valutazione di diversi regimi di chemioterapia in infusione prolungata nel carcinoma mammario metastatico.

per quanto riguarda le funzioni di diagnostica precoce, il contributo più rilevante fornito dall'Unità Operativa Complessa nel 2003 ha riguardato il ruolo, l'indicazione e le potenzialità della microscopia ad epiluminescenza (dermatoscopia) nella diagnostica precoce delle lesioni cutanee premelanomatose e melanomatose.

sono proseguiti studi diagnostico-terapeutici sui tumori neuroendocrini.

per quanto attiene alle neoplasie gastrointestinali, si sono completati studi su base cooperativa nella fase adiuvante e metastatica del carcinoma del colon e sono in corso studi sul carcinoma gastrico ed intestinale con una componente di studio farmacocinetico.

proseguono gli studi cooperativi su base internazionale nei sarcomi ossei e delle parti molli.

d) Progettualità interna all'Unità Operativa. La progettualità per il 2004, dettagliata anche nelle relazioni delle Unità Operative Semplici, include: per quanto attiene al carcinoma

mammario, una partecipazione ancora più attiva agli studi IBCSG, con particolare riferimento alla nuova generazione di studi che, essendo in doppio cieco secondo procedure di good clinical practice, abbisognano di un supporto di data managing. A livello intraistituzionale, prosecuzione e potenziamento dei rapporti collaborativi con diverse componenti cliniche (chirurgia, radioterapia, ginecologia, anatomia patologica, servizi diagnostici) e sperimentali, queste ultime particolarmente focalizzate alla valutazione dei test genetici e agli studi farmacocinetici.

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la prosecuzione di programmi intraistituzionali e cooperativi sul melanoma, neoplasie gastroenteriche e ginecologiche e sui tumori rari.

il mantenimento dei rapporti con Gruppi e Agenzie europee impegnate nello sviluppo di nuove molecole antitumorali con conseguente accesso a farmaci innovativi.

per la componente di diagnostica precoce, un'intensificazione della collaborazione con Istituzioni dermatologiche nazionali ed internazionali (con particolare riferimento alla Clinica Dermatologica dell'Università di Graz) al fine di consolidare i dati ottenuti nel settore della diagnosi precoce del melanoma, con particolare riferimento alle forme amelanotiche e ai melanomi falsi negativi alla dermoscopia..

queste attività si potranno giovare della recente attivazione di un Ufficio Studi Clinici Controllati coordinato dal Dirigente dell'Unità Operativa Complessa.

e) Contributo progettuale all'interno delle varie linee di ricerca. L'Unità Operativa Complessa, assieme alle

Unità Operative Semplici cooperanti, si propone di contribuire nel corso del 2004 con le sue attività cliniche nell'ambito del

carcinoma mammario, del melanoma, delle neoplasie ginecologiche e gastrointestinali, dei sarcomi e delle neoplasie rare, alla linea di ricerca 5 (Eziopatogenesi, diagnostica e terapia dei tumori solidi. Studi di farmacologia clinica e sperimentale). Per la numerosità della casistica afferente, l’Unità Operativa Complessa è in grado, oltre che di condurre direttamente studi di tipo clinico-terapeutico, di partecipare a studi clinici di tipo diagnostico (ruolo delle diverse procedure di immagini), anatomopatologico (studio del valore prognostico di parametri morfologici e funzionali), terapeutico (studi di natura chirurgica e/o radioterapica), oltre che a studi preclinici o "borderline" quali la valutazione del ruolo dei test genetici o la farmacocinetica.

Inoltre, nella sua componente di diagnostica precoce, l'Unità Operativa prevede per il 2002 di continuare a contribuire alla linea di ricerca 3 (Epidemiologia, eziologia e prevenzione dei tumori più rilevanti, in termini di salute pubblica, in Italia) con la sua attività di diagnostica precoce del melanoma e lesioni precursori.

Pubblicazioni che caratterizzano l’attività dell’Unità Operativa 1. Guida M., Ravaioli A., Sileni V. C., Romanini A., Labianca R, Freschi A., Brugnara S.,

Casamassima A., Lorusso V., Nanni O., Ridolfi R.: Fibrinogen: a novel predictor of responsiveness in metastatic melanoma patients treated with bio-chemotherapy: IMI (Italian melanoma inter-group) trial. J Transl Med 2003, 1 (1): 13-25.

2. Libra M., Talamini R, Crivellari D., Buonadonna A., Freschi A., Stefanovski P., Berretta M., De

Cicco M., Balestreri L., Merlo A., Volpe R., Galligioni E., Sorio R.: Long-term survival in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with continuous intravenous infusion of recombinant interleukin-2: the experience of a single institution. Tumori 2003, 89 (4): 400-404.

3. Veronesi U., Maisonneuve P., Rotmensz N., Costa A., Sacchini V., Travaglini R., D'Aiuto G,

Lovison F., Gucciardo G., Muraca M. G., Pizzichetta M.A., Conforti S., Decensi A., Robertson C., Boyle P., Veronesi A. as member of the Italian Tamoxifen Study Group.: Italian randomized trial among women with hysterectomy: tamoxifen and hormone-dependent breast cancer in high-risk women. J Natl Cancer Inst 2003, 95 (2): 160-165.

4. Veronesi A., Pizzichetta M.A., de Giacomi C., Gatti A., Trevisan G.: A two-year regional program

for the early detection of cutaneous melanoma. Tumori 2003, 89 (1): 1-5. 5. Roila F., Ballatori E., Patoia L., Palazzo S., Veronesi A., Frassoldati A., Cetto G., Cinieri S.,

Goldhirsch A., Agata S.: Adjuvant systemic therapies in women with breast cancer: an audit of clinical practice in Italy. Ann Oncol 2003, 14 (ó): 843-848.

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UNITA’ OPERATIVA SEMPLICE

DIPARTIMENTALE TERAPIE PRECAUZIONALI

DEI TUMORI DELLA MAMMELLA

Responsabile: Dr.ssa D. Crivellari a) Articolazione dell'Unità Operativa Semplice e sue funzioni clinico-scientifiche L'Unità Semplice a Valenza Dipartimentale (B2) per le terapie precauzionali del carcinoma mammario collabora nell'ambito del Dipartimento e con altre Strutture Semplici o Complesse dell'Istituto nella gestione clinica e scientifica della patologia mammaria. Dal punto di vista operativo l'Unità Operativa Semplice collabora alla stesura di linee guida di terapia postchirurgica sia a livello intraistituzionale che a livello regionale e/o nazionale. L'Unità Operativa Semplice ha il compito inoltre di partecipare all'attivazione e sviluppo di protocolli clinici sia intra- che extraistituzionali. b) Attività clinico-scientifica per il 2003. L'entità numerica dell'attività clinica in ambito ambulatoriale e di Day-Hospital è dettagliata nella Tabella 1 della relazione dell'Unità Operativa Complessa Oncologia Medica C. Va rilevato come, dei 2.024 ricoveri complessivi (ordinari e Day Hospital), 511 siano stati per patologia neoplastica mammaria e di questi 255 abbiano riguardato pazienti in fase adiuvante, campo di interesse dell'Unità Operativa Semplice. Nell'anno 2003 è proseguita l'attività di arruolamento di pazienti negli studi clinici in atto.

Sono state realizzate 2 teleconferenze per quanto riguarda la programmazione del nuovo protocollo di terapia adiuvante per le donne operate di età >70 anni, studio che dovrebbe essere coordinato dall'International Breast Cancer Study Group (IBCSG). Nella qualità di Study Chair dello Studio X dell'IBCSG sono state rivisti presso il Coordinating Center di Berna i file delle pazienti in tale studio, per successiva valutazione statistica e presentazione orale al Congresso ASCO 2004. Sono attualmente ancora in corso di follow-up i protocolli dell'IBCSG VI, VII, VIII, IX X XL XII, XIII, XIV e BIG-II, chiusi all'accrual ma con un consistente numero di pazienti ancora vive e libere da malattia. Si è chiuso l'accrual del protocollo XVI, che prevedeva l'utilizzo dell'Exemestane dopo 2-3 anni di terapia precauzionale con Tamoxifen, con successiva pubblicazione nel New Engiand Journal of Medicine. Continua il trattamento in doppio cieco delle pazienti postmenopausali arruolate nel protocollo BIG-1 di terapia ormonale (Tamoxifen, Letrozole o la sequenza dei due farmaci). Continua l'arruolamento nel protocollo HERA, che ha lo scopo di valutare l'anticorpo monoclonale Herceptin in fase adiuvante. Sono stati approvati dal Comitato Etico e stanno per essere attivati i 3 trials di terapia ormonale (SOFT, TEXT, PERCHE) per le pazienti premenopausali con recettori ormonali positivi. E' iniziato uno studio di terapia ormonale con Letrozole associato a Zoledronato in pazienti postmenopausali. Continua l'arruolamento nello studio randomizzato su "Acido ursodesossicolico vs non trattamento nella terapia del danno epatico da chemioterapia antiblastica adiuvante nel ca. mammario".

Pubblicazioni che caratterizzano l’attività dell’Unità Operativa 1. Crivellari D., Price K., Gelber R D., Castiglione-Gertsch M., Rudenstam C., Lindtner J., Fey M.,

Senn H, Coates A.S., Collins J., Goldhirsch A., International Breast Cancer Study Group: Adjuvant endocrine therapy compared with no systemic therapy for elderly women (age 66-80) breast cancer: 21 year results of International Breast Cancer Study Group Trial IV. J Clin Oncol 2003, 21 (24): 4517-4523

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2. Crivellari D., Spazzapan S., Lombardi D., Berretta M., Magri M. D., Sorio R., Scalone S.,

Veronesi A.: Treatment of older breast cancer patients with high recurrence risk. Crit Rev Oncol Hemat 2003, 46 (3): 241-246

3. International Breast Cancer Study Group, Crivellari D., Magri M.D., Veronesi A., Buonadonna

A., Massarut S., Rossi C., Candiani E., Carbone A., Volpe R., Roncadin M., Arcicasa M., Coran F., Morassut S., as members of the IBCSG: Adjuvant chemotherapy followed by goserelin versus either modality alone for premenopausal lymph node-negative breast cancer: a randomized trial. J Natl Cancer Inst 2003, 95 (24): 1833-1846

4. Di Costanzo F., Sobrero A., Gasperoni S., Dogliotti L., Frassineti L., Falcone A., Lionetto R.,

Bruzzi P., Luppi G., Gallo L., Conte P., Comandone A., Turci D., Marzola M., Folco U., Pfanner E., Mestriner M., Boni C., Galli C., Tonato M., Rosso R, Crivellari D as member of INTACC.: Adjuvant chemotherapy in the treatment of colon cancer: randomized multicenter trial of the Italian National Intergroup of Adjuvant Chemotherapy in Colon Cancer (INTACC). Ann Oncol 2003, 14 (9): 1365-1372.

Unità Operativa Semplice Farmacologia Clinica e Gestione

Outpatients (Responsabile: Dr R. Sorio)

a) Articolazione dell'Unità Operativa Semplice e sue funzioni clinico-scientifiche L'Unità Operativa Semplice (B3) svolge la propria funzione in 2 ambiti, il primo - Farmacologia Clinica - di tipo prevalentemente scientifico, il secondo - Gestione Ambulatoriale - di tipo assistenziale focalizzato su problematiche organizzative innovative. La componente di Farmacologia Clinica ha il compito di condurre studi intra- ed extra murari con nuovi farmaci in fase precoce o con schemi originali di combinazione, collaborando con la U.O.S B2 di Farmacologia Sperimentale dell'Istituto nell'ideazione, conduzione clinica, produzione del dato farmacodinamico e del campionamento biologico prevalentemente nella patologia di competenza dell'U.O. Complessa Oncologia Medica C di appartenenza. La parte di Gestione Ambulatoriale ha un compito di attuazione di programmi organizzativi innovativi in collaborazione con le strutture di riferimento sia a livello locale che regionale. b) Attività clinico-scientifica per il 2003 La consistenza numerica dell'attività clinica è dettagliata nella tabella 1 della relazione

dell'U.O. Complessa O.M.C essendo l'Unità Operativa semplice parte integrante di essa. Nell'anno 2003 1'arruolamento dei pazienti nei vari studi è proseguito secondo i programmi; sono stati conclusi studi di fase II internazionali (MEN 10755, antraciclina di nuova generazione, nel carcinoma ovarico; RPRl09881, tassano di nuova generazione, nel carcinoma mammario) e nazionali (Doxorubicina liposomiale nel carcinoma ovarico) ed è proseguito l'arruolamento negli studi in corso sia internazionali (RFS 2000, inibitore orale della topoisomerasi I nel carcinoma mammario) che nazionali (Epirubicina - Gemcitabina nel carcinoma ovarico). Sono partiti nuovi studi sia internazionali (EORTC TAP versus AP nel carcinoma endometriale) che nazionali (MITO 2 nel carcinoma ovarico). E' proseguita la collaborazione con l'Unità Operativa Semplice B2 di Farmacologia Sperimentale con lo studio "Valutazione dei livelli di espressione di Topo I in pazienti trattate con Carboplatino", i cui dati preliminari sono già stati oggetto di pubblicazione (JCO 2002). Per quanto riguarda la parte di gestione ambulatoriale è stato completato il programma di attuazione dell'UFA (Unità farmaci antiblastici) in stretta collaborazione con i dirigenti Farmacisti, come pure il programma di agende elettroniche di chemioterapia e visite in collaborazione con l'Ufficio Informatico dell'Istituto. Sono stati avviati contatti con l'INSIEL, su mandato dell’Agenzia Regionale della Sanità

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per la realizzazione della cartella oncologica informatizzata che vedrà la prima fase di attuazione con la definizione e costruzione dell'archivio dei protocolli di chemioterapia dell'Istituto, sempre in collaborazione con la Farmacia.

E' stato inoltre concluso uno studio osservazionale nazionale sulla terapia antiemetica in collaborazione con il personale Infermieristico professionale del Day Hospital.

Pubblicazioni che caratterizzano l’attività dell’Unità Operativa 1. Dittrich C., Dieras V., Kerbrat P., Punt C., Sorio R., Caponigro F., Paoletti X., De Balincourt C.,

Lacombe D., Fumoleau P.: Phase II study of XR5000 (DACA), an inhibitor of topoisomerase I and II, administered as a 120-h infusion in patients with advanced ovarian cancer. Invest New Drug 2003, 21 (3): 347-352.

2. Sorio R, Lombardi D., Spazzapan S., La Mura N., Tabaro G., Veronesi A.: Ifosfamide in

advanced/disseminated breast cancer. Oncology-Basel 2003, 65 (suppl 2): 55-58 3. Libra M., Basso B., Berretta M., Buonadonna A., Franco S., Talamini R., Stivala F., Sorio R:

Carboplatinum-related hepatotoxicity: a case report. Eur J Oncol 2003, 8 (1): 53-54. 4. The ICON and AGO collaborators, Sorio R.: Paclitaxel plus platinum-based chemotherapy versus

conventional platinum-based chemotherapy in women with relapsed ovarian cancer: the ICON4/AGO-OVAR-2.2 trial. Lancet 2003, 361 (9375): 2099-2106.

5. Libra M., Sorio R., Buonadonna a., Berretta M., Stefanovski P., Toffoli G., Mazzaglia G., Cordani

N., Stivala F., Boiocchi M.: Cisplatin may be a valid alternative approach in ovarian carcinoma with carboplatin hypersensitivity. Report of three cases. Tumori 2003, 89 (3): 311-313.

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UNITÀ OPERATIVA SEMPLICE DIPARTIMENTALE A ELEVATA COMPLESSITA’

TRATTAMENTO MEDICO DELLE NEOPLASIE DELL’APPARATO GASTROENTERICO, DEI SARCOMI E

DELLE NEOPLASIE RARE Personale clinico-scientifico: Responsabile: dr. S. Frustaci

Le caratterizzazioni peculiari della Unità Operativa che si sono progressivamente ridefinite nell’arco dell’anno riguardano tre principali aree d’interesse: - Le neoplasie dell’apparato

gastroenterico, - I sarcomi dell’osso, delle parti molli e

viscerali - Le neoplasie rare

Neoplasie dell’apparato gastroenterico Particolare interesse è stato rivolto a questa patologia che è sempre stata rilevante nell’ambito della Unità Operativa. Tutte le varie forme di patologia neoplastica maligna trovano adeguate risposte di tipo clinico ed assistenziale sia in regime di ricovero ordinario che di day-hospital. Dal punto di vista scientifico, rilevante è stata la collaborazione con i Gruppi cooperativi nazionali, GISCAD ed ITMO con la partecipazione ai vari studi. Di particolare interesse è stata la collaborazione con l’ITMO per quanto attiene al trattamento di prima linea del ca. del colon. La partecipazione allo studio randomizzato con Capecitabina e due diversi dosaggi di irinotecan, ha portato ad una importante pubblicazione su Cancer(v. più sotto) che ha visto il C.R.O. collocarsi ai primi posti per quanto attiene alla numerosità dei pazienti arruolati. E’ proseguita inoltre la collaborazione con l’Oncologia Sperimentale I per gli studi di farmacogenomica e farmacocinetica nell’ambito del protocollo di prima linea del

ca. del colon con lo schema FOLFIRI ed è proseguito l’accrual allo studio di fase I-II con irinotecan e docetaxel nel carcinoma gastrico e pancreatico pretrattati che rappresentano due studi originali dell’Istituto. Attorno a questi studi si è anche aggregato l’interesse di altre oncologie nazionali che potrà portare ad interessanti ricadute di tipo scientifico e collaborativo. I sarcomi dell’osso, delle parti molli e viscerali Sono proseguite le collaborazioni con l’Italian Sarcoma Group per quanto attiene alla collaborazione per gli studi cooperativi in atto. Di particolare interesse nell’ambito di questa patologia è la coordinazione dello studio di chemioterapia neo-adiuvante nei sarcomi degli arti e del tronco superficiale. Nel corso dell’anno, lo studio stesso è stato ampliato al Gruppo Oncologico Spagnolo Sarcomi che fatto richiesta formale di adesione allo studio stesso. Nell’ambito degli altri sarcomi è proseguita regolare la adesione agli studi sull’osteosarcoma, sui sarcomi di Ewing e PNET. Nell’ambito dei sarcomi viscerali i Gastro-intestinal Stromal Tumors (GIST) hanno rappresentato una componente di particolare interesse nell’arco del 2003. E’ proseguito l’accrual ed il follow-up di pazienti inseriti nei 2 studi prospettici attivati a livello cooperativo europeo ed italiano. Nell’ambito dell’EORTC, il C.R.O. di Aviano ha inserito 9 pazienti nello studio europeo confrontante la dose di 400 mg a quella di 800 mg/die; mentre a livello italiano, nello studio CSTI571BIT03, studio

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osservazionale, prospettico, in aperto sono stati inseriti 7 pazienti. In totale, comunque, nell’arco del 2003 sono stati osservati 20 nuovi pazienti affetti da questa patologia ai vari stadi clinici di presentazione della malattia.

Le neoplasie rare Rappresentano l’interesse istituzionale dell’Unità Operativa che si dedica alla gestione dei Consulti, dell’impostazione clinica e terapeutica dei casi peculiari che si presentano alla nostra osservazione.

Pubblicazioni rilevanti 1. Bajetta E. Di Bartolomeo M., Mariano L., Cassata A., Artale S., Frustaci S., et al. Randomized

multicenter phase II trialo of two different schedules of irinotecan combined with capecitabine as first-line tretment in metastatic colorectal carcinoma. Cancer 2004; 100: 279-87.

2. Frustaci S., De Paoli P., Bidoli E., La Mura N., Berretta M., Buonadonna A., Boz G., Gherlinzoni

F.: Ifosfamide in the adjuvant therapy of soft tissue sarcomas. Oncology-Basel 2003, 65 (Suppl. 2): 80-84.

3. Frustaci S., Buonadonna A., La Mura N., Berretta M.: Treatment of advanced disease and new

drugs. Tumori 2003, 2 (5): S48-S50. 4. Buonadonna A., Lombardi D., De Paoli A., Bidoli E., Frustaci S.: Adenocarcinoma of the

stomach: univariate and multivariate analyses of factors associated with survival. Tumori 2003, 2 (5): S31-S34.

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CARDIOLOGIA

Personale clinico scientifico Responsabile: dr. N. Meneguzzo Dirigenti Medici: dr.ssa C. Lestuzzi, dr.ssa E. Viel

ARTICOLAZIONE DELLA STRUTTURA

OPERATIVA Unità Operativa di Cardiologia: struttura complessa inserita nel Dipartimento di Oncologia Medica, afferente all’area della ricerca clinica-diagnostica. Al suo interno si riconoscono tre articolazioni che nel 2003 hanno prodotto le seguenti prestazioni: • ambulatorio clinico - ecg.grafico (10.602 valutazioni) • diagnostica ecocardiografica (2.131 esami) - (referente Dr.ssa C.Lestuzzi) • cardiologia funzionale (977 tests holter - ergometrici) - (referente Dr.ssa E.Viel) Gli esami che si eseguono presso l’Unità Operativa sono i seguenti: - elettrocardiogramma - visita cardiologica - ecocardiogramma transtoracico e

transesofageo - ecg.dinamico secondo Holter - ecg.da sforzo al Treadmill - ecg.ad alta risoluzione

ATTIVITÀ CLINICO-SCIENTIFICA DELL’ANNO 2003

Nell’anno 2003 l’attività del Servizio di Cardiologia è stata complessivamente di 13.710 valutazioni rivolte sia a pazienti ambulatoriali esterni (7.041) che in regime di ricovero o di day-hospital (6.669).

Le prestazioni eseguite hanno soprattutto indirizzo clinico, ma sono altresì propedeutiche all’attività di ricerca, finalizzata allo sviluppo della cardio-oncologia. • la visita clinico-cardiologica ha complessivamente interessato 3.320 pazienti. • la valutazione ecg.grafica 7.282 La diagnostica e la ricerca clinica ed ecg.grafica è stata particolarmente orientata ad individuare, prevenire e trattare i potenziali effetti tossici cardiovascolari delle chemioterapie o della radioterapia. Particolare e specifica attenzione è stata rivolta

alle seguenti tipologie di chemioterapia: - pazienti trattati con antracicline; - pazienti in trattamento con Taxolo: in

particolare per le potenzialità aritmiche del chemioterapico.

- la valutazione ecg.grafica è costante nei chemiotrattati con 5-FU sia per osservare il comportamento ritmologico sia per controllare la reattività coronarica.

• Diagnostica ecocardiografica (referente Dr.ssa C.Lestuzzi) L’immaging ecocardiografico ha confermato la sua peculiare necessità in ambito clinico e di ricerca; 2.131 sono stati gli esami ecocardiografici eseguiti nel 2003. La valutazione ecocardiografica è risultata fondamentale per l’attività inerente i reparti di degenza e l’attività ambulatoriale,

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coinvolgendo situazioni polimorfe ed esigenze pluridisciplinari. La metodica ha riguardato lo screening e il follow-up di pazienti in trattamento con antracicline, le pericardi neoplastiche e i linfomi. L’esame è altresì essenziale nell’ambito della ricerca cardio-oncologica. Nell’anno 2003 è stata iniziata anche l’attività di ecocardiografia TEE. • Cardiologia funzionale (referente Dr.ssa E.Viel) L’anno 2003 conferma ed incrementa un’attività già collaudata, rivolta sia alle necessità cliniche (in particolare per valutazione del rischio in pazienti ischemici o aritmici), sia orientata alla ricerca. 631 pazienti sono stati sottoposti a valutazione Holter e 346 a stress test al Treadmill. La valutazione cardiologica funzionale ha interessato allo scopo di ricerca clinica, in particolare pazienti in trattamento con 5-FU allo scopo di slatentizzare o documentare eventi ischemici o aritmici.

RISULTATI PIU’ RILEVANTI DI TIPO CONOSCITIVO E CLINICO-

APPLICATIVO NEL 2003 • Pericarditi neoplastiche: La casistica comprende 95 pazienti trattati con approcci terapeutici diversi; è stata confermata una maggiore sopravvivenza e una migliore capacità di prevenire le recidive nei pazienti trattati con chemioterapia intrapericardica rispetto alla sola chemioterapia sistemica. • Angina vasospastica da sforzo in pazienti in trattamento con 5-FU In alcuni casi con dolore toracico insorto durante infusione di 5-FU, sottoposti a test ergometrico, l’ecg. ha dimostrato una specifica peculiarità: sopraslivellamento del tratto ST associato a dolore toracico con caratteristica comparsa sia della sintomatologia come delle alterazioni del tratto ST-T nella fase di recupero post stress-test. Finora sono stati arruolati 104 pazienti. • Cardiomiopatia da antracicline: Continua un’analisi in parte retrospettiva e in parte prospettica su pazienti con cardiopatia da antracicline per valutare la prognosi e confrontarla con altre forme di miocardiopatia

in rapporto alla sua evoluzione ed in relazione anche al trattamento farmacologico. La casistica comprende oltre 100 pazienti; sull’argomento vi è una collaborazione di studio con la Cardiologia di Trieste. • Melanoma metastatico Continua la raccolta dati su pazienti con melanoma metastatico in rapporto all’interessamento cardiaco. Sono stati sottoposti a valutazione ecocardiografica 71 pazienti, solo in 3 è stato osservato coinvolgimento cardiaco. • Cardiotossicità delle antracicline nei pazienti

anziani (> 65 anni). E’ stato avviato uno studio in parte retrospettivo e in parte prospettico per valutare la cardiotossicità da antracicline negli anziani. Sono stati arruolati finora 90 pazienti, l’elaborazione dei dati comincerà al raggiungimento di almeno 150 pazienti. • HIV ed ipertensione polmonare: Abbiamo un data-base di oltre 210 pazienti HIV o AIDS reclutati negli anni scorsi per la valutazione della pressione arteriosa polmonare (PAP). Se le condizioni di operatività lo consentiranno l’intenzione sarebbe quella di ricontrollare a distanza i pazienti per analizzare l’evoluzione nel tempo della PAP. Allo stato attuale i nostri dati, in accordo con la letteratura, confermano la maggiore incidenza di ipertensione polmonare in questa categoria di malati. 13 dei nostri pazienti presentano infatti valori di PAP patologici; allo stato attuale l’incidenza di ipertensione polmonare non risulta statisticamente correlabile con la causa presunta di infezione.

PROGETTUALITÀ 2003-2004 A) Aspetti clinico-diagnostici: L’unità Operativa di Cardiologia per la sua specificità rimane necessariamente imperniata sulla valutazione di tipo clinico dei pazienti afferenti all’Istituto e in particolare sul monitoraggio dei potenziali rischi di cardiotossicità da chemioterapia e nella valutazione dei pazienti chirurgici. Tuttavia per le sue caratteristiche si colloca in un settore peculiare di sviluppo della cardiologia tradizionale nei confronti della quale può

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offrire un apporto di grande selettività senza tuttavia rinunciare agli aspetti classici. Il Servizio di Cardiologia cerca di incentivare la diffusione e la conoscenza delle problematiche cardiovascolari nei pazienti neoplastici. Nel 2004 la progettualità clinica si propone di potenziare l’ecocardiografia transesofagea e di avviare il monitoraggio dinamico della pressione arteriosa (Holter pressorio). B) La ricerca proseguirà nel 2004 come sotto

specificato: - osservazione del rischio coronarico ed

aritmico nei pazienti in trattamento con 5-FU

- studio a lungo termine degli aspetti cardiolesivi della radioterapia mediastinica

- risposta agli antiblastici somministrati localmente nella terapia delle pericarditi neoplastiche

- ricerca e valutazione della cardiopatia tossica da antracicline.

- ricerca sull’incidenza dell’interessamento cardiaco nei melanomi metastatici

- cardiotossicità da antracicline nei pazienti anziani (> 65 anni)

Pubblicazioni che caratterizzano l’attività della Struttura Operativa

1. Lestuzzi C, Viel E, Meneguzzo N, Vaccher E, Tirelli U, Magri D, Lombardi D, Veronesi A.

Angina vasospastica da sforzo in corso di chemioterapia con 5-Fluorouracile. Firenze 31 Maggio – 4 Giugno 2003. Italian Heart Journal.Vol. 4 Suppl.1

2. Antonini-Canterin F, Popescu BA, Piazza R, Pavan D, Lestuzzi C, Viel E, Cervesato E, Nicolosi

GL. Reliability of a new simplified echocardiographic index in assessing the effective orifice area of bioprosthetic aortic valves. Barcelona, Spain 3-6 December 2003. European Journal of Echocardiography. Vol.4 Suppl.1

RIEPILOGO QUANTITATIVO DELL’ATTIVITÀ Tabella N°1 : Pazienti esterni e donatori Elettrocardiogramma 3.138 Visita cardiologica 1.733 Ecocardiogramma 1.275 Ecg.dinamico secondo Holter 587 Test da sforzo 306 Eco. TEE 2 TOTALE 7.041 Tabella N°2: Pazienti ricoverati e in day hospital

Elettrocardiogramma 4.144 Visita cardiologica 1.587 Ecocardiogramma 853 Ecg.dinamico secondo Holter 44 Test da sforzo 39 Eco. TEE 2 TOTALE 6.669 TOTALE COMPLESSIVO: 13.710 prestazioni

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FARMACIA

Personale clinico-scientifico Responsabile: dr. R. Lazzarini Dirigente Farmacista: dr. P. Baldo

L’U.O. di Farmacia è una struttura complessa la cui funzione è gestire scorte, allestire preparazioni farmaceutiche personalizzate e informazioni relative ai materiali d’impiego clinico per le attività clinico-sperimentali dell’Istituto. La Struttura, inserita nel Dipartimento di Oncologia Medica, ha contribuito al raggiungimento degli obiettivi istituzionali, e per questo è stato necessario estendere gli orari di attività anche al sabato al fine di migliorare l’indice di ospedalizzazione delle strutture dipartimentali collegate.

La strutturazione organizzativa corrisponde alla Struttura Operativa delle attività nei due settori di principale interesse: laboratorio per l’allestimento di soluzioni antiblastiche (U.F.A.) e magazzino per la gestione delle scorte. L’attività di produzione di soluzioni personalizzate di antiblastici è stata:

Soluzioni Pazienti Cicli Valore 30.333 2.267 12.844 € 4,8 M

I dati gestiti riguardano ora complessivamente 51.000 soluzioni di chemioterapici allestite per 2.894 pazienti (dati completi per gli ultimi 19 mesi). La strategia della centralizzazione ha consolidato (nel primo anno completo di gestione della produzione di chemioterapici affidati all’Unità) le strategie di minimizzazione dei costi (valore dei farmaci scaduti e preparazioni inutilizzate =0,23%, recupero su produzione restituita =0,1%, riduzione del valore delle scorte di antiblastici del 40%, indice di rotazione di magazzino per gli antiblastici:17,2). La gestione dei farmaci sperimentali secondo GCP è aumentata estendendosi a 21 protocolli sperimentali (+57%, 18 ispezioni), su 69 pazienti. E’ stato organizzato il terzo corso di formazione per tecnici di laboratorio portando a 9 il numero di esperti nelle tecniche di allestimento.

Il Laboratorio è stato frequentato da personale laureato, tecnico e infermieristico di altre Aziende per addestramento o presa visione del modello organizzativo. Nello stesso periodo sono stati effettuati 5 periodi di Tirocinio pre- e post- laurea (risp. per i C. di L. in Farmacia e C.T.F.) Implementata la funzione di Farmacovigilanza, secondo indicazioni del Ministero della Salute, l’Informazione sui Farmaci è stata incentrata in particolare per l’implementazione dei metodi basati sulla EBM (attività gruppo Cochrane, seminario). Relativamente all’attività di gestione delle scorte va rilevato che il Servizio ha movimentato nel 2003 merci per 12,9 M € (di cui 8,9 per farmaci, 2,6 per diagnostici e 1,3 presidi). La distribuzione di farmaci alla dimissione ospedaliera (in applicazione alla L. 405/91) è continuata nelle forme previste dalla convenzione con l’A.S.S. 4 ed ha comportato un risparmio per l’Ente territoriale non

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inferiore a 380.000 €, oltre che un vantaggio diretto per l’Istituto di 19.000 €, senza aggravio per spese di personale. I consumi di antibiotici (rispetto alle strategie a suo tempo concordate con le U. O. di Microbiologia e chirurgiche) ed emoderivati (in collaborazione con la Commissione per il buon uso del Sangue) sono allineati con gli anni precedenti a conferma di una situazione ben consolidata di controllo della spesa farmaceutica per queste categorie.

In collaborazione con L’ufficio di Provveditorato ha curato l'allestimento delle perizie tecniche su farmaci, materiali e presidi; ha partecipato ai lavori di Commissioni interne di rilievo clinico e gestionale (Comm. per il Prontuario farmaceutico ospedaliero, Comitato di revisione per i protocolli clinico-sperimentali, Lesioni da decubito, Controllo delle Infezioni, Ospedale senza dolore)

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Attività del Dipartimento di Terapia Radiante

e Metabolica

Oncologia Radioterapica

Fisica Sanitaria Medicina Nucleare

Prof. Trovò Dr. Cimitan

1. Dr. Boz 1. Dr.ssa Capra 1. Dr. Borsatti2. Dr. Bortolus 2. Dr.ssa Drigo 2. Dr. Ruffo3. Dr. Gobitti 3. Dr.ssa Sartor4. Dr. Minatel 4. Dr.ssa Bampo5. Dr. Arcicasa 5. Dr.ssa Reccanello6. Dr. Innocente 6. Dr. Dassie7. Dr. Abu Rumeileh8. Dr. Gigante9.

Terapia Conformazionale

Radioterapia Intraoperatoria

Dr. Franchin Dr. De Paoli

Trattamento dei tumori del sistema nervoso,

anche con stereotassi e della mammella

Radioterapia pediatrica

Dr. Roncadin Dr. Mascarin

Dipartimento di Terapia Radiante e Metabolica

Prof. M. G. Trovò

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ONCOLOGIA RADIOTERAPICA

Personale clinico-scientifico Responsabile: prof. M.G. Trovò Dirigenti Medici: dr. I. Abu Rumeileh, dr. M. Arcicasa, prof. R. Bortolus, dr. G.

Boz, dr. A. De Paoli, dr. G. Franchin, dr. C. Gobitti, dr. R. Innocente, dr. M. Mascarin, dr. E.Minatel, prof. M. Roncadin

Psicologo borsista: dr.ssa T. Furlan, dr.ssa B. Piani

L’unità Operativa Complessa di Oncologia Radioterapica (Responsabile Prof. M.G. Trovò) comprende 2 Unità Operative Semplici a valenza Dipartimentale preposte rispettivamente alla radioterapia intraoperatoria (Responsabile Dr. A. De Paoli) e alla radioterapia conformazionale (Responsabile Dr. G. Franchin) e 2 Unità Operative Semplici di Struttura Complessa preposte al trattamento dei tumori del sistema nervoso (Responsabile Dr. M. Roncadin) e della mammella e alla radioterapia pediatrica (Dr. M. Mascarin). L’Unità Operativa complessa è articolata in diversi settori (degenze, degenze protette, day-hospital, sezione alte energie, curieterapia HDR, curieterapia metabolica, laboratorio tecnico) ed opera in due strutture diverse: CRO di Aviano e Azienda Ospedaliera di Pordenone. Al CRO di Aviano si svolge assistenza e soprattutto ricerca clinica finalizzata allo sviluppo di metodologie radioterapiche particolari quali radioterapia conformazionale, IMRT, stereotassi, radioterapia intraoperatoria, radioterapia metabolica e brachiterapia, radioterapia intraoperatoria-dedicata della mammella; vengono sviluppati studi clinici controllati, viene svolta la didattica (corsi di specializzazione in Oncologia dell’Università di Udine e riferimento per la formazione e l’aggiornamento di oncologi radioterapisti, tecnici e fisici di altri Centri italiani e studenti in Medicina).

La finalità dell’Unità Operativa presso l’Azienda Ospedaliera di Pordenone è di garantire un’ottimale assistenza clinica ai pazienti oncologici dell’Ospedale di Pordenone e della Provincia attraverso una collaborazione con tutti i reparti clinici ed i servizi dell’Azienda stessa seguendo gli stessi trials clinici in atto in Istituto. Questa collaborazione si esplica attraverso i vari comitati di patologia con le Divisioni di Pneumologia, ORL, Urologia, Stomatologia, Medicine, Chirurgie, Neurologia, Oncologia Medica e Pediatrica. Presso l’Azienda Ospedaliera di Pordenone sono funzionanti 2 Acceleratori Lineari (1 da 6 MV e 1 da 18 MeV), 1 simulatore universale, 1 planning system, 1 laboratorio tecnico ed ambulatori per visite e terapie mediche integrate. Nel Novembre 2003, è stato dismesso l’acceleratore Lineare Dual Energy dopo 23 anni di intensa attività ed è stato installato un apparecchio di Ortovoltaggio (Plesio-Roentgenterapia). Nella sede istituzionale vi sono: reparto degenze, day-hospital, degenze protette, ambulatori, sezione alte energie (2 Acceleratori Lineari, rispettivamente di 6 MV e 21 MeV), sezione per lo studio e la pianificazione dei trattamenti (1 Simulatore universale, 1 Simulatore-TAC, 2 Plannyng System, laboratorio tecnico), sezione di brachiterapia con 1 HDR-microselectron, sala operatoria dedicata alla brachiterapia e alla radioterapia intraoperatoria, sezione di curieterapia metabolica.

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Attività clinico-scientifica per il 2003 L’attività clinica della Unità Operativa di Oncologia Radioterapica è aumentata nell’anno 2003 sia nel numero di nuovi pazienti che nella quantità e qualità delle prestazioni, come si rileva dalle figure 1-7. Sono stati trattati complessivamente nelle due sedi con acceleratore lineare 2055 pazienti di cui 1941 nuovi pazienti. L’elevato numero dei campi di trattamento con acceleratore lineare (oltre 100.000) sta a dimostrare la buona qualità della cura erogata. Nella tabella sono riportati i dati delle prestazioni effettuate presso l’Azienda Ospedaliera di Pordenone e l’Istituto. Nell’anno 2003 sono aumentati i trattamenti di radioterapia intraoperatoria per tumori solidi, brachiterapia ad alto dose-rate ed, in particolare, è incrementato il numero di pazienti sottoposti a radioterapia conformazionale. E’ stata sviluppata la metodica di radioterapia intraoperatoria della mammella con l’apparecchiatura denominata “Intrabeam” e sono già state trattate 48 pazienti. Nel luglio 2003, il reparto, grazie all’attiva collaborazione delle varie figure professionali dell’Unità Operativa (medici, tecnici, infermieri, ecc.) e dell’U.O. di Fisica Medica (fisici, assistenti tecnic) ha ottenuto una certificazione di qualità ISO 9000:2000. Reparto Degenze Nel corso dell'anno 2003 sono stati effettuati complessivamente 488 ricoveri (337 ordinari e 151 in day-hospital), con una degenza media di 5,6 giorni. Il 53% dei ricoveri ha riguardato pazienti extra regionali, a sottolineare il forte potere attrattivo del nostro Reparto anche al di fuori della nostra Regione. Il fatturato DRG ha visto un incremento rispetto all’anno precedente dell’11,80%. La tipologia dei ricoveri ha riguardato prevalentemente pazienti sottoposti a trattamenti combinati radio-chemioterapici, o a trattamenti radioterapici non convenzionali (frazionamenti multipli giornalieri). Sono state inoltre gestite in ricovero le tossicità più gravi secondarie alla terapia ed i pazienti pediatrici afferenti al nostro Istituto per il trattamento radiante. Il 15% dei ricoveri ordinari ed il 26% dei ricoveri in D.H. ha riguardato pazienti in età pediatrica o adolescenti riferiti al nostro Reparto per trattamenti radianti o radiochemioterapici. L'intero staff, medico e

infermieristico, si è impegnato nell'applicazione dei protocolli regionali sulle infezioni ospedaliere e sulle lesioni da decubito. E’ proseguita l’attività nelle degenze protette per la radioterapia metabolica (32 pazienti trattati) anche se la carenza di personale ha costretto ad una apertura parcellare del servizio. Brachiterapia - HDR Nel corso del 2003 sono stati trattati 36 pazienti per un totale di 24 simulazioni e 69 trattamenti: 31 pazienti con neoplasie ginecologiche (corpo dell’utero, cervice e recidive da primitivo endometriale o vaginale); mediante tecnica di brachiterapia endocavitaria è stato erogato un sovradosaggio dopo un trattamento RT con fasci esterni ; in 11 pazienti il trattamento brachiterapico era esclusivo post chirurgico. E’ proseguita la collaborazione con il Servizio di Gastroenterologia che ha permesso di erogare trattamenti palliativi o come sovradosaggio in pazienti con neoplasie o recidive dell’esofago mediante tecnica di brachiterapia endoluminale. E’ stato eseguito un trattamento di brachiterapia interstiziale per una neoplasia del labbro inferiore. Radioterapia Metabolica Nel corso del 2003 sono stati trattati 32 pazienti affetti da tumore della tiroide in un ambito multidisciplinare che vede coinvolti assieme alla Radioterapia altri reparti del CRO (Medicina Nucleare e Oncologia Chirurgica) e dell’Ospedale di Pordenone (Medicina Nucleare, Servizio di Endocrinologia della 2a Medicina, Div. ORL, 2a Chirurgia). Nell’ambito del follow-up è continuato l’utilizzo del dosaggio della tireoglobulina (con eventuale successiva scintigrafia con I-131) dopo stimolazione con TSH umano ricombinante, al fine di evitare i sintomi da ipotiroidismo conseguenti alla sospensione della terapia con ormoni tiroidei.

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Unità Operativa Semplice Trattamento dei Tumori del Sistema Nervoso anche con

Tecnica Stereotassica e della Mammella

(Responsabile Dr. M. Roncadin) Sistema Nervoso Continua l’accrual dei pazienti affetti da gliomi e in scadute condizioni generali, per il protocollo che prevede trattamento radiante ipofrazionato palliativo. Dall’Ottobre 2002 è iniziato un nuovo protocollo combinato chirurgico radio-chemioterapico che prevede l’utilizzo della combinazione polichemioterapica con Cisplatino + Temozolomide nei gliomi ad elevato grado di malignità. Al momento sono entrati nello studio 20 pazienti valutabili. Patologia Mammaria In collaborazione con altre Divisioni dell’Istituto prosegue l’inserimento dei pazienti nei vari protocolli dell’International Breast Cancer Study Group (I.B.C.S.G.). Al fine di poter distinguere le vere recidive dopo trattamento radioterapico da eventuale persistenza di malattia, dopo chirurgia conservativa e prima della radioterapia, soprattutto per i casi con multifocalità neoplastica, continua uno studio che prevede l’esecuzione sistematica di una mammografia post-chirurgia e pre-radioterapia sulla mammella operata. Dalla fine di settembre 2002, è stata inoltre attivata la Radioterapia Intraoperatoria (IORT) sui tumori della mammella allo stadio iniziale, mediante l’apparecchiatura INTRABEAM. In collaborazione con l’U.O. di Oncologia Chirurgica, finora sono stati trattati 90 casi, senza complicazioni e con soddisfazione da parte dei pazienti. Con questa apparecchiatura innovativa, che eroga raggi X, il C.R.O. di Aviano, primo centro in Italia ad utilizzarla, partecipa a protocolli clinici internazionali, in collaborazione con l’University College di London (U.K.) (UCL).

Unità Operativa Semplice Radioterapia pediatrica (Responsabile Dr. M. Mascarin)

L’U.O. Semplice di Radioterapia Pediatrica (B3) si pone l’obbiettivo di trattare con tecniche moderne di radioterapia, i bambini e gli adolescenti affetti da tumore. L’U.O. è impegnata attivamente nell’ambito della Associazione Italiana di Oncologia Pediatrica (AIEOP) e si pone come riferimento per trattamenti radioterapici per la nostra Regione e per alcuni Centri extraregionali con i quali è in atto una consolidata collaborazione. Le principali linee di ricerca collaborative con altri Istituti italiani ed europei hanno riguardato i sarcomi delle parti molli localizzati e metastatici, i linfomi, i tumori cerebrali (medulloblastoma/PNET, ependimomi, gliomi). Si è proseguito nel corso dell’anno l’applicazione di tecniche quali la radioterapia “3D-conformal” e la radioterapia stereotassica, che sono diventate patrimonio clinico operativo per i pazienti pediatrici. L’acquisizione tecnologica dell’IMRT avvenuta nel corso dell’anno e la sua futura implementazione clinica, rappresentano uno degli obbiettivi principali di attività per U.O. Semplice di Radioterapia Pediatrica. La radioterapia nei bambini presuppone una particolare attenzione sia nella pianificazione del trattamento che nella sua esecuzione, questo al fine di limitare al massimo i possibili effetti collaterali a distanza. E’ proseguita la collaborazione con il Reparto di Anestesia dell’ Istituto per il trattamento radiante in sedazione dei bambini più piccoli (<5anni). Ai bambini e alle famiglie è stato fornito un supporto psicologico durante le varie fasi della malattia e nel follow-up da una psicologa (Associazione Italiana Leucemie di Treviso). I bambini affetti da tumori cerebrali sono stati monitorati con test psicologici e neuro-intelletivi, prima e dopo l’esecuzione della radioterapia. Per i bambini con soggiorni prolungati presso il CRO, è stato attuato il progetto “la Scuola in Ospedale” con il contributo di Insegnanti volontarie.

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Studi di ricerca clinica Neoplasie Bronco-polmonari • Partecipazione settimanale al Comitato di

patologia per le neoplasie polmonari presso l’Azienda Ospedaliera di Pordenone. Tale comitato per il 2004 sarà accreditato.

• Partecipazione al Gruppo ATOM (Alpe Adria Thoracic Oncology Multidisciplinary Group) in stretta collaborazione con l’Oncologia del Policlinico universitario di Udine.

• In pazienti selezionati, con lesioni polmonari al I° e II° stadio non operabili viene utilizzata la radioterapia conformazionale.

• Protocolli in atto: • studio clinico controllato multicentrico

nazionale di fase III PITCAP. Lo studio prevede l’associazione concomitante radio-chemioterapica nel trattamento del tumore polmonare non a piccole cellule, inoperabile, in stadio III.

• studio di fase II di induzione con Taxotere settimanale concomitante a radioterapia toracica (TRT) seguito, dopo chirurgia radicale, da chemioterapia adiuvante con Cisplatino e Taxotere in pazienti affetti da tumore polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio IIIA N2 (Gruppo ATOM).

• studio di fase II per il trattamento sequenziale con ciclofosfamide, adriamicina e vincristina (CAV) seguito da cisplatino, etoposide e taxolo (PET) concomitante a radioterapia toracica in pazienti affetti da tumore polmonare a piccole cellule, malattia limitata (LD-SCLC) (Gruppo ATOM).

Neoplasie del Distretto ORL E’ proseguito l’arruolamento dei pazienti eleggibili per i protocolli inerenti alla preservazione d’organo nei tumori localmente avanzati: • orofaringe: radioterapia iperfrazionata e

chemioterapia concomitante; • laringe-ipofaringe non eleggibili per

protocollo EORTC 24954: chemioterapia neoadiuvante accelerata seguita da

radioterapia a frazionamento non convenzionale della dose;

• E’in atto un trattamento adiuvante con chemio-radioterapia in pazienti operati con fattori prognostici sfavorevoli, con l’associazione radioterapica/cisplatino ogni 3 settimane.

• Nei trattamenti con finalità radicale che prevedevano l’impiego della sola radioterapia, si è assunto come trattamento di routine un trattamento radiante accelerato “concomitant-boost” che, come dimostrato da uno studio dell’RTOG, si è dimostrato lo schema terapeutico più efficace per ottenere un elevato controllo locale di malattia.

Continua l’interesse per le neoplasie rinofaringee. Prosegue il trattamento con chemioterapia neoadiuvante (BEC) seguita da radioterapia iperfrazionata nei tumori localmente avanzati - UCNT. Linfomi-Mielomi I linfomi di Hodgkin e non-Hodgkin rientrano nei protocolli multidisciplinari. E’ attiva la clinica onco-ematologica con la U.O. di Medicina II dell’Azienda Ospedaliera di Pordenone. e si sono ulteriormente rafforzati i rapporti collaborativi con l’Ematologia dell’Azienda Ospedaliera di Udine. Melanoma Continua lo studio con le alte dosi split-course di 2 settimane nelle forme localizzate. Continua il trattamento nel melanoma metastatico con l’infusione continua in 24 ore di Dacarbazina mentre è iniziato uno studio con l’associazione della Fotemustina e dell’infsione continua, in 24 ore, della Dacarbaziona. Neoplasie Genitourinarie Prostata: Nei trattamenti radicali si è incrementata la dose al bersaglio con l'erogazione di 76 Gy in 38 sedute con l’utilizzo della Simul-TAC e del multi-leaf collimator; in alcuni casi selezionati, ad alto rischio di recidiva, la dose al target è stata di 80 Gy. E’ attivo un protocollo di radioterapia nei pazienti operati con stadio C patologico con l’erogazione di 60 Gy in 30 sedute, proposto come linee guida al GUONE (Gruppo Uro-Oncologico del Nord-Est). E’attiva la Clinica Uro-Oncologica in collaborazione con l’Urologia e l’Oncologia

162

dell’Azienda Ospedaliera di Pordenone con discussione multidisciplinare dei casi clinici. Si è sviluppato un gruppo interdisciplinare per studio del tumore prostatico (GISCCaP). Vescica: Prosegue lo studio di fase II con l'associazione del Carboplatino settimanale e radioterapia nelle forme T2-4 della vescica in pazienti ≥70 anni. Metastasi ossee Prosegue lo studio dell'half body irradiation nelle metastasi ossee diffuse. In collaborazione con la U.O. di Medicina Nucleare continua lo studio di Fase II nell’uso del Samario nella palliazione del dolore da metastasi ossee multiple. Neoplasie Gastrointestinali • carcinoma dell'esofago: sono in corso i

seguenti protocolli di trattamento: 1) radioterapia definitiva, per via esterna +brachiterapia endocavitaria HDR, nei pazienti con tumori in stadio iniziale T1-T2 N0, con controindicazioni all’intervento chirurgico; 2) trattamento radiochemioterapico definitivo e chirurgia di salvataggio nel Ca dell’esofago cervicale; 3) trattamento chemio-radioterapico + chirurgia o radioterapia definitiva nel Ca dell’esofago localmente avanzato (T3 N0-1, T4). Studio collaborativo inter-istituzionale.

• carcinoma gastrico: è in corso lo studio di radiochemioterapia post-operatoria dopo chemioterapia precauzionale nei pazienti operati con stadio di malattia “a rischio” (stadio III-IVA).

• carcinoma del pancreas: sono in corso i seguenti studi: 1) studio di fase II con radioterapia e 5FU in i.c. +Gemcitabina nelle neoplasie localmente avanzate non resecabili; 2) partecipazione a Gruppi di lavoro dell’Associazione Italiana Studio del Pancreas (AISP). epatocarcinoma: è in corso un protocollo di trattamento con radioterapia conformazionale nei pazienti non eleggibili a chirurgia.

• epatocarcinoma: è in corso un protocollo di trattamento con radioterapia conformazionale nei pazienti non eleggibili a chirurgia.

• carcinoma del retto: 1) Capecitabina in combinazione con radioterapia pre-operatoria nel trattamento del carcinoma

del retto localmente avanzato, operabile (stadio T3-T4); studio di fase II; 2) Radioterapia iperfrazionata pre-operatoria combinata a chemioterapia concomitante nelle recidive locali da neoplasia del retto in pazienti precedentemente sottoposti a radioterapia. Studio collaborativo interistituzionale di fase II.

Sarcomi • Sarcomi delle parti molli degli arti e

tronco superficiale: 1) Approccio integrato comprensivo di chemioterapia adiuvante per tre o cinque cicli. Studio prospettico controllato randomizzato.

• Sarcomi delle parti molli in età pediatrica: trattamento integrato con chemioradioterapia e chirurgia con intento conservativo nei pazienti in età pediatrica (studio RMS '96);

• Sarcomi di Ewing: trattamento integrato con chemioradioterapia +/- chirurgia in pazienti con "rischio standard" e ad "alto rischio" (studio AIEOP '97).

Neoplasie Ginecologiche • carcinoma della cervice uterina, stadi Ib-

IIa con fattori di rischio. Studio multicentrico di fase III che prevede l’impiego della radioterapia postoperatoria versus chemioterapia precauzionale.

• carcinoma della vulva. Protocollo di trattamento chemioradioterapico pre- o postoperatorio negli stadi a rischio.

Sistema Qualità e Certificazione ISO 9000:2000 Il progetto di implementazione di un “Sistema Qualità”, all’interno del nostro Dipartimento ha raggiunto il suo primo traguardo. Il 01/07/2003 è stata ottenuta la certificazione secondo le norme ISO 9000 : 2000 (Certificato di Conformità). Il sito web contenente la documentazione del “Sistema Qualità” è stato rinnovato e attualmente raggiungibile all’indirizzo IP: http://serverradiotera/ManualeQualita/, accessibile a tutto il personale del Dipartimento e dell’ Istituto. Il SISTEMA DI GARANZIA DELLA QUALITÀ è stato implementato presso il Dipartimento di Terapia Metabolica e Radiante ed esteso, per ora, all’ U.O. di Oncologia Radioterapica e alle attività

163

della S. O. di Fisica Medica, connesse alla radioterapia. Progettualità interna alla Struttura Operativa La progettualità interna è in linea con quella degli anni precedenti. In particolare, è proseguita l’attività di radioterapia intraoperatoria sia delle neoplasie addomino-pelviche che del carcinoma mammario e la radioterapia stereotassica nei tumori cerebrali primitivi e metastatici. Sono proseguiti i trattamenti con curieterapia metabolica e high-dose rate. Continua l’arruolamento dei pazienti nei vari studi in corso di associazione chemio-radioterapica ed, in particolare, nei bambini e giovani-adolescenti. E’ continuato il progetto di radioterapia conformazionale con la preparazione culturale per l’IMRT. Contributo progettuale della Struttura Operativa per il 2004 Il contributo progettuale che l’U.O. prevede di dare per il 2004 sarà principalmente all’interno della Linea di Ricerca 5 con la prosecuzione degli studi di ricerca nei tumori solidi ed, in particolare, con lo sviluppo della tecnica IMRT ed il mantenimento delle nuove metodiche (Radioterapia Intraoperatoria, Stereotassi, Brachiterapia).

UNITÀ OPERATIVA SEMPLICE

DIPARTIMENTALE RADIOTERAPIA

INTRAOPERATORIA Responsabile Dr. A. De Paoli Il progetto IORT è stato attivato nel nostro Istituto nell’Aprile 1999 all’interno di una collaborazione multidisciplinare per lo studio e trattamento delle neoplasie Gastrointestinali, Ginecologiche e Sarcomi tra le U.O. di Oncologia Radioterapica, Chirurgica, Ginecologica, di Anestesia-Terapia Intensiva e Fisica Medica. La U.O. Semplice Dipartimentale di Radioterapia Intraoperatoria è stata definita all’interno della U.O. Complessa di Oncologia Radioterapica con l’obiettivo di:

• Sviluppare e coordinare il Progetto Radioterapia Intraoperatoria e consolidare l’attività interdisciplinare.

• Sviluppare la ricerca clinica nelle patologie di propria competenza (Gastrointestinali, Ginecologiche e Sarcomi) e coinvolgere nel Progetto IORT altri Gruppi di Patologia interessati al programma di studio (mammella, ecc.).

• Attivare collaborazioni interistituzionali. L’attività della U.O. si avvale della collaborazione di uno Staff medico-tecnico-infermieristico definito all’interno della U.O. di Oncologia Radioterapica e, per la sua caratteristica multidisciplinare, si avvale inoltre della collaborazione di uno stesso Staff definito all’interno delle altre U.O. coinvolte (Oncologia Chirurgica, Ginecologica, Anestesia-Terapia Intensiva e Fisica Medica). In questi 5 anni di attività sono state avviate delle collaborazioni nazionali con altri Centri operativi sulla IORT e sono stati mantenuti i collegamenti internazionali con le Istituzioni di maggiore autorità ed esperienza in questo campo di ricerca clinica. Il diretto coinvolgimento nel Consiglio Direttivo del gruppo di lavoro IORT-AIRO (dal 2001) e nel Board della ISIORT (dal 2002) rappresenta un importante riconoscimento dell’impegno scientifico e della attività clinica svolta finora. In Istituto sono in corso diversi studi clinici con un arruolamento di circa 30 pazienti /anno con la metodica tradizionale (trasporto del paziente dalla sala operatoria) e di circa 50 pazienti/anno con la apparecchiatura dedicata per la IORT delle neoplasie della mammella. La casistica complessiva al Dicembre 2003 è di 207 pazienti trattati . L’alta complessità ed il carattere chirurgico specialistico di alcune delle patologie trattate, ha portato ad un coinvolgimento operativo delle Unità Specialistiche convenzionate (U.O. di Urologia – O.C. Pordenone) con conduzione dell’intervento e della procedura IORT in equipe estendendo l’interesse e la collaborazione interdisciplinare. In questa collaborazione operativa sono state coinvolte anche la Clinica Chirurgica dell’Università di Udine e la U.O. di Ortopedia dell’Ospedale di Gorizia con la partecipazione all’intervento chirurgico delle rispettive equipe per i pazienti riferiti da questi Centri e inclusi nei programmi di studio attivati.

164

Attualmente sono in corso i seguenti studi clinici: • Sarcomi del Retroperitoneo - Studio di

Fase II con RT Pre-op CHIR+ IORT (Collaborativo) Resp. A.De Paoli

• Carcinoma del Retto T3 – Studio di Fase I-II con 5FU e IRESSA +RT pre-op CHIR+IORT (Collaborativo) Resp. A.De Paoli

• Recidive da Ca. Retto – Studio di Fase I con 5FU+RT pre-op CHIR+IORT Dose Finding (Collaborativo) Resp. A.De Paoli

• Ca.della Cervice Uterina IIIb/Rec.- Studio di Fase II con 5FU-DDP+RT pre-op CHIR-IORT Resp. G.Boz

• Carcinoma gastrico IIIa/b– Studio Pilota con CT pre-op (ECF) + CHIR-IORT e RT+5FU c.i. post-op Resp. A.De Paoli

• Carcinoma della mammella – Studio di fase III con RT post-op convenzionle vs IORT (Coll. Internazionale). Resp. Dr. M. Roncadin

L’attività scientifica del 2003 è stata caratterizzata dalla partecipazione e pubblicazione delle Linee Guida sulla Assicurazione di Qualità della IORT promossa e coordinata dall’Istituto Superiore di Sanità. Nel corso del 2003, inoltre, sono stati riportati a congressi nazionali (Sitilo-Roma) e internazionali (ASTRO – USA) i risultati dello studio sui Sarcomi Retroperitoneali che per numerosità della casistica e approccio terapeutico rappresentano un interessante contributo per il trattamento di queste rare e complesse neoplasie. L’attività scientifica con relazioni e comunicazioni a congressi, pubblicazioni e l’attività didattica sono riportate nella relazione della UO Complessa di Oncologia Radioterapica. Il contributo della UO alle linee di ricerca istituzionali riguarda la linea numero 5 con i programmi di studio sui trattamenti integrati innovativi che includono la IORT nelle neoplasie gastrointestinali e sarcomi. Nel 2004 continueranno i programmi in corso ed è prevista l’attivazione di nuovi studi.

UNITÀ OPERATIVA SEMPLICE

DIPARTIMENTALE RADIOTERAPIA

CONFORMAZIONALE - IMRT

Responsabile Dr. G. Franchin Il controllo loco-regionale è il problema principale per l’oncologo radioterapista rappresentando in alcune neoplasie la causa specifica di morte nel 60-95% dei casi. La correlazione tra incremento della dose erogata e possibilità di successo locale è oggetto di numerosi studi clinici. La “dose intensity “ in radioterapia ha ottenuto un aumento del controllo locale in alcune neoplasie, ad esempio nel carcinoma prostatico, nel quale ad un incremento del 25% della dose (da 64.5 Gy a 81 Gy), ha corrisposto un aumento del 68% del controllo locale di malattia (da 48% ad 81%). Questi risultati sono possibili solo adottando tecniche sofisticate di somministrazione della radioterapia (es. radioterapia conformazionale e più recentemente IMRT) che hanno reso possibile l’erogazione di dosi superiori a 80 Gy al target, senza causare tossicità di grado severo agli

maggior controllo loco-regionale non ha corrisposto un aumento della sopravvivenza complessiva e l’aumento di tossicità tardiva, legato all’incremento di dose, può comportare un importante peggioramento della qualità della vita del paziente. La modalità di esecuzione di un trattamento radiante ha conosciuto progressi rilevanti negli ultimi due decenni sia in termini di qualità che di affidabilità. Dalla tecnica radiante definita “Shrinking Field”, che considerava uno sviluppo cilindrico del tumore su due piani ortogonali, nell’ultimo decennio con l’utilizzo di immagini TAC, RNM e,per ultimo, della PET-TAC, si è potuto programmare il piano di trattamento su ricostruzioni tri-dimensionali del target e degli organi circostanti, con immagini acquisite con il paziente nell’esatta posizione assunta durante l’esecuzione della radioterapia. L’introduzione del computer in radioterapia ha permesso di progettare trattamenti radianti

165

organi sani circostanti (es. retto e vescica). Al

complessi sviluppati su tre piani spaziali, ma anche di eseguire l’erogazione del piano di trattamento programmato sotto il controllo di sistemi computerizzati. Si è così sviluppata la tecnica 3-D-Conformazionale, che attraverso l’adozione di campi multipli, fissi, a intensità di dose uniforme, è in grado di conformare la distribuzione spaziale della dose prescritta al volume-target, e allo stesso tempo minimizzare la dose alle strutture sane circostanti. La radioterapia Conformazionale mediante l’impiego di una tecnica a campi multipli, generalmente complanari, ha permesso di incrementare la dose tumore di circa il 13-15%, ma con un risultato sul controllo locale non statisticamente significativo (vedi tumori del rinofaringe), rispetto a tecniche tradizionali meno dispendiose sia dal punto di vista economico che delle risorse umane impiegate. Si è quindi proposta una modalità di tecnica radiante innovativa, sia in termini di progettazione del piano di cura che in termini della sua somministrazione. Con tecnica ad intensità modulata della dose (IMRT), particolarmente indicata per conformazioni tumorali a margini complessi e/o concavi, si ottiene un elevato indice terapeutico, con alto differenziale di dose tra la prescrizione al volume target e la limitazione di dose imposta ai tessuti sani. La differenza che più la contraddistingue l’IMRT dalla 3-D Conformal Therapy è l’adozione, per la definizione del piano di cura, di algoritmi di calcolo di Inverse Treatment Planning (ITP) e l’impiego di un sistema multilamellare (MLC) per l’erogazione del trattamento. L’IMRT ha trovato maggior applicazioni cliniche nel trattamento dei tumori prostatici, nelle neoplasie cerebrali, nei tumori del distretto capo-collo, nelle neoplasie polmonari iniziali, nei tumori pediatrici e nelle neoplasie paraspinali. Persistono problematiche che richiedono approfondimenti clinici prima di trasferire questa tecnica nella quotidianità clinica : ad esempio il tempo medio necessario per eseguire una frazione di IMRT è di circa 3 volte il tempo necessario per un trattamento con una frazione di radioterapia standard. L’allungamento del tempo/frazione ha evidenziato che 78 Gy erogati in 30 min./fraz. corrispondono a circa 69Gy erogati con tecnica standard di pochi minuti e che la sopravvivenza cellulare aumenta di un fattore

4.7 quando il tempo di irradiazione viene incrementato da 16 a 112 min.. La valutazione dell’effetto biologico causato dal prolungamento del tempo di trattamento, dovrà essere oggetto di studi di ricerca di radiobiologia da individuare anche nel nostro Istituto. La definizione e la corretta erogazione di un piano di cura IMRT necessita non solo del contributo multidisciplinare da parte dello specialista di patologia, del radiologo, del medico nucleare, ma rende indispensabile la costituzione di un gruppo di lavoro composto da fisici medici, tecnici di radioterapia e oncologi radioterapisti, motivati e formati all’alto grado di complessità che l’esecuzione della IMRT comporta. Situazione attuale • I trattamenti con radioterapia

conformazionale, con particolare riguardo alle neoplasie della base cranica, del rinofaringe, dell’orofaringe, delle ghiandole salivari, della tiroide e alle neoplasie polmonari, stadi iniziali, non operabili per comorbidità, sono diventati trattamenti routinari nella nostra Unità Operativa. I risultati clinici sono soddisfacenti sia in termini di controllo locale (circa 80% nei tumori indifferenziati del rinofaringe) che di riduzione della tossicità tardiva (xerostomia solo di grado I°-II°, non casi di insufficienza respiratoria da fibrosi polmonare post-attinica).

• L’acceleratore VARIAN 2100CD IMRT-dedicato è in fase avanzata di taratura e nei prossimi mesi è in programma l’inizio della regolare attività clinica

• La realizzazione del programma IMRT si svilupperà per step successivi con collegamenti in itinere con gruppi nazionali particolarmente all’interno del progetto ALLEANZA contro il CANCRO.

• Obbiettivo non secondario è la definizione di un’equipe composta da personale tecnico, infermieristico,fisico e medico fortemente motivata al progetto, gratificata in grado di gestire un modello organizzativo e gestionale innovativo.

166

Pubblicazioni scientifiche che caratterizzano l’attività della Struttura Operativa 1. Olmi P., Crispino S., Fallai C., Torri V., Rossi F., Bolner A., Amichetti M., Signor M., Taino R.,

Squadrelli M., Colombo A., Ardizzoia A., Ponticelli P., Franchin G., Minatel E., Gobitti C., Atzeni G., Gava A., Flann M., Marsoni S. Locoregionally advanced carcinoma of the oropharynx: conventional radiotherapy vs. accelerated hyperfractionated radiotherapy vs. concomitant radiotherapy and chemotherapy - a multicenter randomized trial. Int. J. Radiat. Oncol. Biol Phys. 55: (1): 78-92, 2003.

2. Gigante M., Toffoli G., Bertola A., Biscontin G., Dassie A., Zanelli GD, Zanin E., Trovò M.G.,

Muzzio P.C.Radiosensitivity in multidrug-resistant and cisplatin-resistant human carcinoma cell lines Am J Clin Oncol (CCT) 26(4): e73-e79, 2003.

3. Borgo F.,Giovannini L., Moro R., Semenza C., Arcicasa M., Zaramella M. Updating and

inhibition processes in working memory: a comparison between Alzeimer's type dementia and frontal lobe focal damage. Brain Cogn 53(2): 197-201, 2003.

4. De Paoli A., Rossi C., Boz G., Innocente R., Bertola G., Massarut S., De Cicco M., Sartor G.,

Frustaci S., Trovò M.G. Preoperative and intraoperative radiation therapy for retroperitoneal soft tissue sarcomas: preliminary results of a pilot study. Proc., 45th Annual Meeting ASTRO. Salt Lake City, October 19-23, 2003. IJROBP 57(2 Suppl.): S448, 2003. # 2178

5. Franchin G, Minatel E, Gobitti C, Talamini R, Vaccher E, Sartor G, Politi D, Trovò MG, Barzan

L. Radiotherapy for patients with early-stage glottic carcinoma: univariate and multivariate analyses in a group of consecutive, unselected patients. Cancer 98(4):765-72, 2003.

167

Tab. 1: Prestazioni assistenziali 2002 2003

PN C.R.O. TOT. PN C.R.O. TOT.

N° pazienti trattati / anno (con Acc. Lineare)

1808 889 1166 2055

N° nuovi pazienti trattati / anno (con Acc. Lineare)

780 886 1666 834 1107 1941

N° nuove cartelle intestate 1116 1182N° visite ambulatoriali 6302 7394 13696 5183 9322 14505N° campi di tratt. con Acceleratore Lineare

33847 64540 98387 35757 67434 103191

N° simulazioni 1331 1305 2636 1055 1500 2555N° controlli portali 891 1593 2484 680 1401 2081N° campi personalizzati 1287 3000 4287 1301 2977 4278

N° pazienti trattati / anno con HDR 24 24 34 34N° trattamenti - HDR 69 69 108 108N° simulazioni - HDR 24 24 34 34

N° trattamenti RT intraoperatoria 27 27 33 33

N° trattamenti stereotassici (sedute) 3 3 27 27

N° trattamenti IORT mammella 13 13 48 48

N° pazienti trattati con curieterapia metabolica

36 36 32 32

N° sedute chemioterapia + terapia supporto

543 2447 2990 1193 2850 4043

N° prelievi ematici 666 1815 2481 643 1871 2514

N° totale ricoveri - sez. degenze 361 361 337 337Durata media delle degenze 5,1 5,6 5,6N° totale ricoveri in day-hospital 99 99 151 151

168

Figure 1-7

P ro v e n ie n z a p a z ie n t i t r a t ta t i p re s s o la D iv is io n e d i O n c o lo g ia R a d io te ra p ic a

S e d e d i A v ia n o - A n n o 2 0 0 3

P N2 9 %

U D ,T S ,G O2 2 %

E X T R A F .V .G .4 9 %

P r o v e n ie n z a p a z ie n t i t r a t t a t i p r e s s o la D iv is io n e d i O n c o lo g ia R a d io t e r a p ic a

S e d e d i P o r d e n o n e - A n n o 2 0 0 3

P N4 3 %

U D , T S , G O9 %

E X T R A F . V . G .4 8 %

169

0

500

1.000

1.500

2.000

2.500

PAZIENTI TRATTATI NUOVI PAZIENTI TRATTATI NUOVE CARTELLE INTESTATE

19961997199819992000200120022003

0

2.000

4.000

6.000

8.000

10.000

12.000

14.000

16.000

VISITE CHEM IOTERAPIE

19961997199819992000200120022003

170

14.57

516

.119

13.90

0

13.75

014

.100

13.60

0 14.50

5

14.04

5

3.190

2.700

2.590 2.7

00 3.190

3.250

3.050

4.043

0

500

1.000

1.500

2.000

2.500

3.000

3.500

4.000

4.500

5.000

SIM ULAZIONI ( RX + CT) CONTROLLI PORTALI CAM PI PERSONALIZZATI

19961997199819992000200120022003

406

464 477 485471

507

460488

0

100

200

300

400

500

600

TOT. RICOVERI ORDINARI + DAY-HOSPITAL

19961997199819992000200120022003

171

4

76

87

12

107

2319

104

2831

79

69

27

36

3

13

108

33 3227

48

0

20

40

60

80

100

120

H.D.R. (sedute) I.O.R.T. M ETABOLICA(paz.)

STEREOTASSI(sedute)

INTRABEAM

19961997199819992000200120022003

172

FISICA SANITARIA

Personale clinico-scientifico Responsabile: dr.ssa E. Capra Dirigenti Fisici: dr.ssa A. Bampo, dr.ssa A. Drigo, dr.ssa S. Reccanello,

dr.ssa G. Sartor

Relazione sull'attività svolta L'attività dell'Unità Operativa Complessa di Fisica Medica si articola nelle funzioni di: - radioprotezione del paziente, ivi compresi i

controlli di qualità ,ai sensi del D.L.gs n. 187/2000, in collaborazione con le U.O. di Medicina Nucleare, Oncologia Radioterapica, Radiologia e Direzione Sanitaria

- controlli di sicurezza del sito di Risonanza Magnetica ai sensi del D.M. 02/08/91

- radioprotezione dei lavoratori e dell'ambiente in collaborazione con gli Esperti Qualificati responsabili della sorveglianza fisica della protezione nei vari settori interessati valutazione dell'esposizione dei lavoratori del sito di Risonanza Magnetica al campo magnetico statico

L'attività clinico scientifica per l'anno 2003 si è sviluppata nel modo seguente: Attività di routine per quanto riguarda lo

studio della distribuzione di dose nei pazienti trattati con radioterapia con fasci esterni, con brachiterapia, con radioterapia intraoperatoria con fasci di elettroni (IORT), con tecnica stereotassica con applicatori conici.

Attività di routine per quanto riguarda l'impiego dell'apparecchiatura PRS 400 (Intrabeam) per radioterapia intraoperatoria applicata al tumore mammario.

Attività di routine per quanto riguarda la dose impegnata in pazienti trattati con

radioterapia metabolica con I131, in regime di ricovero presso le stanze protette dell'Oncologia Radioterapica.

Stesura di nuovi protocolli ed istruzioni operative, attivazione di detti protocolli e continuazione dell'attività impostata nell'ambito del progetto di certificazione ISO 9002 dell'Oncologia Radioterapica, per quanto di pertinenza dell'Unità Operativa di Fisica Medica.

Attività di misura per Radioterapia con fasci esterni, Radioterapia Metabolica, Brachiterapia, Radioterapia Intraoperatoria, gestione materiale radioattivo e rifiuti radioattivi, gestione di dosimetri personali ed ambientali, misure di radioprotezione su apparecchiature radiogene, gestione vasche di raccolta liquidi radioattivi e scarichi fognatura centrale.

Controlli di qualità ai sensi del D. Lgs. 187/2000: continuazione dell'attività già impostata e predisposizione di programmi di garanzia della qualità in collaborazione con i Responsabili delle apparecchiature delle W.OO. di Radiologia, Medicina Nucleare ed Oncologia Radioterapica.

Controlli di qualità sul tomografo a Risonanza magnetica: continuazione dell'attività.

Studio di un sistema per Dosimetria "In Vivo" mediante rilevatori a semiconduttore.

Collaborazione con le W.OO. di Radiologia e di Medicina Nucleare dell'Az. Ospedaliera "S. Maria degli Angeli" di Pordenone per la stesura dei protocolli di

173

controllo di qualità delle apparecchiature ai sensi del D. Lgs. 187/2000 e di controllo di qualità e sicurezza ai sensi del D.M. 02/08/91, nell'ambito della convenzione tra l'Azienda ospedaliera e il CRO.

Effettuazione delle procedure di accettazione e delle prove di stato per le seguenti nuove attrezzature: Tomografo PET, Acceleratore lineare per IMRT, apparecchiatura per Roentgenterapia

Attività scientifica e di supporto (gestione della programmazione del progetto tramite "Microsoft Project") per il progetto "Studio multicentrico cooperativo finalizzato alla verifica della fattibilità della metodica di Radioterapia con Intensità Modulata del Fascio (IMRT) anche con Tecnica Stereotassica, con particolare enfasi alla sicurezza, adeguatezza della dose erogata ed alla ricaduta sul Servizio Sanitario Nazionale, anche attraverso interscambio e conStruttura Operativa dei parametri di trattamento tra i vari centri", promosso da "Alleanza contro il cancro".

I risultati più rilevanti sono di seguito riportati: Attività di routine in radioterapia con fasci

esterni: le prestazioni sono lievemente aumentate

Attività di routine nel campo della brachiterapia: le prestazioni sono aumentate del 25%.

Attività di routine nel campo della radioterapia metabolica: le prestazioni sono rimaste stabili

Radioterapia Stereotassica: nel 2003 è continuata l'attività clinica con gli applicatori conici.

Attività di routine in radioterapia IORT con elettroni: l'attività clinica è aumentata del 50%.

Attività di routine in Radioterapia IORT con PRS (Intrabeam): nel 2003 sono state irradiate con questa tecnica 47 pazienti, con un incremento di circa il 200% rispetto all'anno precedente.

Certificazione ISO 9002: nel 2003 è stato raggiunto l'obiettivo della certificazione per la Struttura Operativa di Oncologia Radioterapica, e quindi anche per le attività correlate afferenti alla U.O. di Fisica Sanitaria, che sono: studio dosimetrico per piani di cura di radioterapia, dosimetria in vivo per brachiterapia metabolica, controllo di

qualità delle apparecchiature, gestione della strumentazione di misura. In particolare è stato allestito un sistema informatizzato di gestione delle tarature degli strumenti e delle apparecchiature di radioterapia che permette il controllo in tempo reale dello stato di ciascuna attrezzatura.

Attività di misura: è aumentata del 50%, in seguito all'entrata in regime dei controlli di qualità

Stesura della relazione tecnica di radioprotezione necessaria all'ottenimento dell'estensione del “nulla osta” all'impiego del Tomografo PET con utilizzo del radioisotopo F18: sono stati contemplati tutti gli aspetti riguardanti la protezione dei lavoratori quali il calcolo delle barriere protettive, le valutazioni di dose al personale nel corso della normale attività lavorativa e in caso di incidente, la valutazione del rischio radiologico per la popolazione in caso di massimo incidente, la predisposizione delle norme interne di protezione e sicurezza e degli adeguati presidi protezionistici

Risonanza Magnetica: sono stati espletati i controlli previsti dalla legge fattibili con quanto a disposizione presso il CRO e si è proweduto ad ottemperare a quanto prescritto dagli ispettori dell'ISPESL nel corso del sopralluogo effettuato in data 5 febbraio 2003.

Controlli di Qualità Unità Operativa di Radiologia - Per tutte le apparecchiature in

dotazione sono stati predisposti i protocolli di qualità e determinati i Livelli Diagnostici di Riferimento(LDR) relativamente a tutti gli esami contemplati dal D.Lgs. 187/2000 e sono stati effettuati dall'U.O. di Fisica Sanitaria tutti i controlli con le frequenze previste dai singoli protocolli.

- E' stato predisposto, per ogni apparecchiatura, un software per facilitare l'elaborazione dei risultati dei controlli.

- L'impiego della mammografia anche su donne asintomatiche come strumento di prevenzione del tumore mammario, fa sì che il controllo di qualità rivesta un ruolo principe al fine di migliorare la qualità delle immagini,

174

di ridurre la dose al paziente nel singolo esame e di standardizzare le prestazioni ai livelli migliori ottenibili. E' stato pertanto elaborato un software particolare che permette al personale tecnico di monitorare giornalmente il buon funzionamento del sistema mammografo-sviluppatrice.

Unità Operativa di Medicina Nucleare - Sono stati valutati i risultati dei

controlli di qualità eseguiti periodicamente sulla gainma camera ed è stata completata la stesura del relativo protocollo. E' stata intrapresa la stesura di analogo protocollo per il nuovo tomografo PET.

Unità Operativa di Oncologia Radioterapica - Nel 2003 è entrata a regime l'attività di

controlli di qualità per tutte le attrezzature già in dotazione, si è proweduto alla validazione di versioni migliorative delle istruzioni operative di esecuzione dei controlli periodici, si sono approntati nuovi protocolli per le attrezzature acquisite a fine anno. Si è realizzata la messa a disposizione in rete dei risultati delle misure con conseguente notevole suellimento nelle procedure di trascrizione dei dati e riduzione dei tempi di archiviazione della documentazione.

Nel 2003 si è conclusa la collaborazione con il Prof. G. Moschini dell'Università degli Studi di Padova, con la discussione della tesi sull'attivazione del sistema per Dosimetria "In Vivo" mediante rilevatori a semiconduttore in dotazione. Nel 2004 il sistema verrà applicato su paziente

Ciò che si può prevedere, oltre al mantenimento dell'attività clinica di routine, è: l'attivazione per l'impiego clinico

dell'apparecchiatura di Roentgenterapia, dei nuovi acceleratori Varian 2100 CD e Siemens Primus, con modellazione dei fasci all'interno dei due TPS "Eclipse" e "Plato", e le relative reti dedicate di collegamento.

programmazione di "Audit" con 1'ISS per quanto riguarda le terapie con fasci esterni di fotoni e terapia IORT con elettroni, e con 1'ESTRO per le nuove attrezzature attivate per l'impiego clinico.

Inizio della campagna di "dosimetria in vivo" per trattamenti con fasci esterni di fotoni, con rivelatori a semiconduttori e "Mosfet".

Inizio della calibrazione del sistema elettronico di immagini portali in dotazione all'acceleratore Varian 2100CD per "Transit Dosimetry" da confrontare con la dosimetria previsionale fornita dal Treatment Planning System "Eclipse".

Acquisizione di un fantoccio ad acqua dedicato per dosimetria in condizioni standard e non delle sorgenti radiogene delle attrezzature PRS dedicate alla IORT dei tumori mammari

Con riferimento alle tecniche di trattamento radioterapico sempre più sofisticate (IMRT) e alle metodiche diagnostiche sempre più complesse, verranno affrontate le problematiche relative all'imaging con particolare riguardo ai requisiti di accuratezza a cui le immagini devono rispondere per la definizione dei volumi bersaglio da irradiare, per la verifica della corretta esecuzione della terapia e per la valutazione dell'efficacia del trattamento.

Collaborazione per la parte dosimetrica e protezionistica con l'Oncologia Radioterapica nel progetto terapeutico di impiego di sorgenti non sigillate di I125 per la brachiterapia intracavitaria nel trattamento dei gliomi di alto grado.

Per quanto riguarda il contributo progettuale all'interno delle Linee di Ricerca dell'Istituto, l'Unità Operativa di Fisica Medica collabora, per quanto di competenza: 1. con l'Unità Operativa di Oncologia

Radioterapica al progetto di ricerca: "Studio multicentrico cooperativo finalizzato alla verifica della fattibilità della metodica di Radioterapia con INTENSITA' MODULATA DEL FASCIO, anche con TECNICA STEREOTASSICA, con particolare enfasi alla sicurezza, adeguatezza della dose erogata ed alla ricaduta nel Servizio Sanitario Nazionale, anche attraverso interscambio e conStruttura Operativa dei parametri di trattamento tra i vari centri". Il progetto, promosso nell'ambito dell'Associazione "Alleanza contro il cancro", approvato e finanziato dal Ministro della Salute, prevede la

175

collaborazione di tutti e sette gli IRCCS oncologici.

2. con l'Unità Operativa di Oncologia Radioterapica al progetto di ricerca "TARGIT-A" che intende paragonare la radioterapia intraoperatoria adattata al bersaglio con la radioterapia

convenzionale post-operatoria, dopo chirurgia conservativa della mammella. I1 contributo a tale progetto è di carattere dosimetrico e riguarda sia la valutazione della dose assoluta sia della distribuzione di dose al volume bersaglio.

RIEPILOGO QUANTITATIVO DELL’ATTIVITA’

Studi dosimetrici con elaboratore su un punto: (codice STDO) 2290 Studi dosimetrici con elaboratore su scansioni TC: (codice STDX) 831 Ricostruzioni tridimensionali TC: (codice RTC) 397 Dosimetria in vivo: (codice DV) 1033 Dosimetrie assolute su Acceleratori Lineari 1750 Numero totale di scansioni TC elaborate: 4969 Numero totale di campi progettati: 6835 Dosimetria assoluta 2100 per IORT: 250 Controlli dei parametri geometrici e dosimetrici fasci di fotoni: 980 Misure di interconfronto dosimetri Dosemaster 3 Accettazione sorgente radioattiva Ir192 su H.D.R.: 3 Controlli giornaliero del sistema H.D.R.: 50 Accettazione Varian 2100C, Varis ed Eclipse: Prelievi vasche decantazione della Medicina Nucleare, Curieterapia Metabolica e Laboratori:

20

Prelievi scarichi fognature centrali : 20 Misure spettrometria gamma con nuovo sistema , prove di taratura e funzionamento con taratura in efficienza:

95

Controlli di qualità mensili RM 8 Gestione materiale radioattivo acquisito: comunicazioni di detenzione: bolle dal 1526 al 1861:

349

Gestione deposito rifiuti radioattivi; fusti di rifiuti radioattivi controllati: 210 Gestione dei dosimetri del personale ed ambientali: letture gestite 4888 Irradiazione emoderivati 60 Controlli di qualità Intrabeam 47 Elaborazione dati dosimetrici per Stereotassi 150

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MEDICINA NUCLEARE

Personale clinico-scientifico Responsabile: dr. M. Cimitan Dirigenti Medici: dr. E. Borsatti, dr. R. Ruffo

ARTICOLAZIONE DELLA STRUTTURA OPERATIVA La struttura operativa di Medicina Nucleare è una struttura complessa afferente al Dipartimento di Terapia Radiante e Metabolica, dotata di una gamma-camera tomografica SPECT e WB a testata singola (Sophicamera DSX), di un ecografo color-power doppler (Acuson Sequoia 512) e, a partire da Settembre 2003, di un tomografo dedicato PET (GE Advance Nxi) che nel primi mesi del 2004 verrà aggiornato in PET-CT (GE Discovery LS). Le attività cliniche e di ricerca della Medicina Nucleare sono finalizzate a potenziare e promuovere le tecniche di medicina nucleare nella diagnostica e terapia dei tumori. e sono strettamente integrate con le altre attività dell’area di ricerca clinico-diagnostica dell’Istituto. Progettualità interna dell’Unità Operativa

1. imaging nucleare metabolico e/o

linfomi e dei tumori AIDS correlati. 2. stadiazione pre e post-chirurgica e

ristadiazione delle recidive dei tumori solidi (carcinoma mammario, colon-retto, tumori testa e collo, tumori tiroidei, tumori ginecologici), del melanoma e tumori neuroendocrini.

3. valutazione della risposta al trattamento farmacologico e/o radiante delle neoplasie

radioterapia con radionuclidi dei tumori

Risultati di tipo conoscitivo e/o clinico-applicativo Diagnostica medico nucleare (tabella 1) Nel 2003 sono stati valutati con radioindicatori metabolici o recettoriali 1312 pazienti con diagnosi di malattia neoplastica e 141 pazienti con sospetto clinico di patologia tumorale tiroidea o mammaria. Globalmente sono state eseguite 1671 scintigrafie (57% total-body, 12 % tomoscintigrafie SPET) e, a partire da Settembre 2003, 315 tomografie PET-FDG (99% total body) • Scintigrafia con Gallio-67 nel

management dei linfomi Nel 2003 sono stati studiati con Gallio-67 (67Ga) 90 pazienti per stadiazione, follow-up e valutazione di persistenza o recidiva della malattia dopo chemio/radioterapia al fine di promuovere una maggior efficacia terapeutica. L’utilità della scintigrafia con 67Ga è data dalla sua capacità di riconoscere malattia tumorale attiva o remissione completa della malattia anche in presenza di massa residua allo studio RX o CT. In circa la metà dei pazienti affetti da linfoma la massa residua dopo terapia non è indice di tumore attivo ma è in relazione allo sviluppo di tessuto fibrotico e necrotico.

177

recettoriale nel management dei

4.

• Scintigrafia del midollo osseo con 99mTc-

sestamibi nei pazienti con mieloma multiplo Nel nostro Centro è in uso lo studio dei pazienti con mieloma multiplo mediante scintigrafia midollare con 99mTc-sestamibi (indicatore di proliferazione cellulare) per valutare lo stato di attività

della cura, anche in relazione alla comparsa di eventuale farmaco resistenza Tale metodica sembra avere maggior sensibilità rispetto agli studi radiologici (MR inclusa) ed alla biopsia midollare.Nel 2003 sono stati studiati 25 pazienti, complessivamente sono stati finora eseguiti 69 studi-paziente.

• Studio con Indium-111 octreotide

(OCTREOSCAN) dei tumori neuroendocrini Nel 2003 sono stati eseguiti 10 studi di imaging nucleare con analogo della somatostatina (Octreoscan) per diagnosi, stadiazione e follow-up dei tumori neuroendocrini. L’intera casistica comprende 147 studi di imaging dei recettori della somatostatina Lo studio sulla correlazione tra espressione dei recettori per la somatostatina e la secrezione di cromogranina A condotto su 63 pazienti, differenziando i tumori neuroendocrini per tipo istologico e stadio di malattia, ha dimostrato che la scintigrafia con analogo della somatostatina ha una maggior sensibilità ed uguale specificità del marcatore sierico cromogranina A. nel riconoscere la malattia.

• Mammoscintigrafia con 99mTc-MIBI

Nell’ambito della diagnostica del carcinoma mammario, nel 2003 sono state effettuate 33 scintigrafie mammarie con radioindicatore di proliferazione cellulare 99mTc-MIBI. per escludere malignità in pazienti con displasia nodulare indeterminata alla mammografia ed ecografia ed evitare interventi chirurgici bioptici non necessari. Nella nostra casistica (266 pazienti) la scintigrafia negativa ha dimostrato un Valore Predittivo Negativo per carcinoma del 94%

• Scintigrafia del linfonodo sentinella.

Nel nostro centro si esegue lo studio scintigrafico per localizzazione del linfonodo sentinella nei pazienti con melanoma cutaneo (di spessore > 0.7 mm) e nelle pazienti con carcinoma mammario (< 2.0 cm).. Nel 2003 sono state eseguite 229 linfoscintigrafie per linfonodo sentinella Complessivamente sono stati finora esaminati 610 pazienti. E’ ancora in fase di studio la metodica della linfoscintigrafia per visualizzare il linfonodo sentinella del carcinoma vulvare.

• Scintigrafia con doppio tracciante

metabolico 1. Uso combinato del Gallio e Tallio

per la diagnosi definitiva di malignità AIDS correlata

Lo studio scintigrafico con doppio tracciante Gallio-67, indicatore di infezione e di linfoma, e Tallio-201, indicatore specifico di tumore, si è dimostrato utile per diagnosi definitiva di neoplasia HIV-correlata. La positività scintigrafica con entrambi gli indicatori gallio e tallio è indicativa di malattia linfomatosa; diversamente la sola positività gallio con test tallio negativo è indicativa di infezione mentre il test tallio positivo con test gallio negativo è patognomonico di sarcoma di Kaposi. Inoltre la combinazione della determinazione dell’EBV-DNA liquorale con la scintigrafia SPECT Tallio-201 del cervello rappresenta un valido strumento diagnostico delle lesioni cerebrali HIV-correlate.

Nel 2003 sono stati arruolati solo 6 soggetti HIV +, 5 per patologia cerebrale e 1 per patologia polmonare. In alternativa a tali metodiche attualmente viene proposta latomografia PET-FDG che ha dimostrato una maggior accuratezza diagnostica nel differenziare le patologie neoplastiche dai processi flogistico-infettivo in relazione al valore di captazione (SUV).

178

ed estensione della malattia ed efficacia

• Curieterapia metabolica La terapia con radioiodio I-131 rimane a tutt’oggi il trattamento di elezione del carcinoma differenziato della tiroide. Nel 2003 sono stati sottoposti a scintigrafia con radioiodio total-body, 87 pazienti tiroidectomizzati per carcinoma differenziato delle tiroide e 32 pazienti sono stati successivamente selezionati per radioiodioterapia di residui tiroidei e/o di metastasi. Nel 2003 è proseguito lo studio osservazionale multicentrico sulla Terapia Radiometabolica del dolore da metastasi ossee, II fase 2001-2003, con esecuzione di 3 terapie con Sm153 EDTMP.

• Tomografia PET-FDG

A partire da Settembre sono stati eseguiti 315 esami PET-FDG (87% total body senza estremità, 12% total body con estremità) per lo studio dei: linfomi HD e NHL (60 casi), carcinoma mammario (47), tumori genitourinari (34), carcinoma colon-retto (27), melanomi (33), sarcomi (17), neuroendocrini (16), tumori gastrointestinali (16), tumori polmonari NSLCLC (15), tumore primitivo ignoto (14), tumori capo-collo (13), mielomi (5), tumori cerebrali (2), altri (16). Le indicazioni alla PET erano: stadiazione di recidiva (64%), stadiazione preterapia (10%), valutazione risposta alla terapia (7%), metastasi da primitivo ignoto (5%),

diagnosi differenziale benigno/maligno (4%).

DIAGNOSTICA ECOGRAFICA Complessivamente nel 2003 sono state effettuate 6310 ecografie. In particolare sono state eseguite 2948 ecografie per rapida valutazione di malattia neoplastica addominale; 884 ecografie per diagnosi differenziale tra lesioni benigne e lesioni maligne delle patologie nodulari mammarie; 1004 ecografie per patologie nodulari tiroidee e collo; 321 ecografie tessuti molli e 733 ecografie dei linfonodi cavo ascellare e inguinali. Sono stati inoltre eseguiti 244 agoaspirati ecoguidati e 62 ecografie endorettali nell’ambito della diagnostica del carcinoma prostatico e dello studio sul ruolo dell’ecografia endoscopica del carcinoma ano-rettale prima e dopo trattamento chirurgico e radioterapico.

179

RIEPILOGO QUANTITATIVO DELL’ATTIVITA’ TOTALE PRESTAZIONI 2003 vs 2002 SCINTIGRAFIE anno 2003 anno 2002

Scheletro Scintigrafia ossea/midollare (total body + SPET + segmentaria + trifasica)

797 826

Indicatori di neoplasia Gallio-67(total body + SPET) 180 220 Immunoscintigrafia (total body+SPET) - 1 Octreoscan-In-111 (total body + SPET) 20 48 Tallio-201/ Tc-99m-MIBI / Tc99m-tetrafosmina/ DMSA(V)

97 63

PET PET-FDG 315 0 Tiroide Scintigrafia tiroidea 103 91 Ricerca focolai neoplastici tiroidei 87 74 Scintigrafia paratiroidi 5 2 Fegato Scintigrafia epatica (radiocolloide)SPET 2 2 Angioscintigrafia epatica con emazie marcate 3 6 Polmone Scintigrafia perfusoria con MAA 14 21 Linfonodi Linfoscintigrafia linfonodo sentinella 229 126 Altre indagini Medico Nucleari

134

19

TOTALE ESAMI MEDICO NUCLEARI

1986

1505

TOTALI ECOGRAFIE

6310

5599

TOTALI PRESTAZIONI

8296

7104

Progettualità 2004 linea di ricerca 4

a) Impatto della PET nella valutazione post-terapeutica ( restaging, diagnosi differenziale tra recidiva ed esito fibrocicatriziale, valutazione metabolica quali-quantitativa della risposta al trattamento) del linfoma.

linea di ricerca 5

a) Valore prognostico della PET versus la scintigrafia con analogo della somatostatina In111-octreotide nei tumori neuroendocrini.

180

b) Ruolo della PET versus la linfoscintigrafia del linfonodo sentinella del carcinoma della mammella ai fini della dissezione ascellare.

c) Impatto della PET nella valutazione prechirurgica (staging) e post-terapeutica (restaging,

diagnosi differenziale tra recidiva ed esito fibrocicatriziale, valutazione metabolica quali-quantitativa della risposta al trattamento) dei tumori solidi.

linea di ricerca 6

a) Valore clinico della PET nei pazienti HIV+.

Progetti che caratterizzano l’attività dell’Unità Operativa • Miglioramento della qualità e dell’efficacia delle cure oncologiche mediante l’uso clinico della

PET e la ridefinizione dei protocolli di diagnosi e terapia (Piano aziendale anno 2004) Pubblicazioni che caratterizzano l’attività della Struttura Operativa

1. Somatostatin receptor scintigraphy versus chromogranin A assay in the management of patients

with neuroendocrine tumors of different types: clinical role. M. Cimitan, A. Buonadonna, R. Cannizzaro, V. Canzonieri, E. Borsatti, R. Ruffo, L. De Appollonia. Annals of Oncology 14: 1135-1141, 2003

181

182

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Gruppi

GRUPPO SARCOMI

Personale clinico-scientifico partecipante U.O. Oncologia Chirurgica: prof. C. Rossi, dr. G. Bertola U.O. Oncologia Radioterapica:

U.O. Oncologia Medica:

U.O. Anatomia Patologica: prof. A. Carbone, dr. V. Canzonieri U.O. Oncologia Sperimentale 2: prof. A. Colombatti, prof. R. Perris U.O. Radiologia: prof. S. Morassut, dr. L. Balestreri Gruppo di Farmacologia Sperimentale e Clinica: dr. G. Toffoli

Attività clinica Il gruppo è caratterizzato da un’attività clinica integrata, ormai consolidata mediante l’ambulatorio interdisciplinare previsto su due giornate al mese (1° e 3° venerdì), a cui partecipano i diversi specialisti interessati che collaborano all’attività routinaria (prime visite, follow-up, consulenze esterne ed interne) con discussione multidisciplinare dei casi. Costante inoltre si è mantenuta la presenza di pazienti ricoverati nelle tre Divisioni Cliniche (Chirurgica, Medica, Radioterapica) per stadiazione, trattamento primario e approcci terapeutici innovativi, soprattutto per quanto riguarda il trattamento conservativo dei sarcomi delle parti molli, il trattamento combinato chemio-radioterapico con intensificazione di dose nei pazienti con sarcomi di Ewing ad alto rischio ed il trattamento dei pazienti con malattie in fase metastatica. I dati relativi alla casistica di nuovi casi per il 2003 sono in linea con quelli degli anni precedenti. I sarcomi delle parti molli, suddivisi nelle loro tipiche sedi rappresentano la vasta maggioranza e di questi i sarcomi delle estremità rappresentano il gruppo più consistente. Ciononostante, due realtà cliniche peculiari hanno assunto maggior interesse nel corso dell’anno: i sarcomi del retroperitoneo ed i gastro-intestinal stromal tumor (GIST) date le nuove prospettive di terapia che si sono rese disponibili negli ultimissimi anni.

I sarcomi del retroperitoneo costituiscono una interessante area di ricerca clinica dove il nostro gruppo ha sviluppato un approccio terapeutico innovativo con radioterapia pre-operatoria e intra-operatoria. Nello studio sono stati arruolati oltre 30 pazienti in 3 anni che rappresentano una delle casistiche di maggior rilievo a livello nazionale in queste raro e complesso gruppo di neoplasie. I risultati preliminari dello studio sono stati presentati all’ASTRO 2003 ed in altri convegni nazionali. E’ attualmente in attivazione uno studio collaborativo nazionale all’interno dell’Italian Sarcoma Group un nuovo studio che prevede una intensificazione del trattamento preoperatorio con la combinazione radiochemioterapica. I GIST, con le nuove possibilità di diagnosi e terapia introdotte in clinica negli ultimi anni, hanno trovato una collocazione del tutto nuova con possibilità terapeutiche entusiasmanti date dalla nuova molecola imatinib mesilato che con la sua selettività specifica per questa neoplasia ha permesso di indurre benefici clinici in oltre l’ottanta per cento dei pazienti in stadio avanzato. Per quanto attiene alle altre neoplasie mesenchimali fra cui gli osteosarcomi, i sarcomi a piccole cellule tipo Ewing, dell’utero e gli altri viscerali, sono proseguiti i trattamenti multidisciplinari coordinati all’interno di studi prospettici nazionali ed internazionali. Nel corso del 2003 si sono potenziate le collaborazioni con gli Ospedali regionali ed

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dr. I. Abu Rumeileh, dr. G. Boz, dr. A. De Paoli, dr. R. Innocente, dr. M. Mascarin

dr.ssa S. Scalone, dr.ssa N. La Mura dr.ssa A. Buonadonna, dr. S. Frustaci,

extra-regionali che collaborano al trattamento multidisciplinare di questa patologia o che inviano per il trattamento complessivo il paziente alla nostra Struttura. In particolare, si è stretto un rapporto privilegiato con la Unità Operativa di Ortopedia dell’Ospedale Civile di Gorizia, nella persona del dott. Franco Gherlinzoni, già consulente per anni presso il nostro Centro. L’integrazione clinica fra le diverse competenze si è quindi ampliata a livello regionale e interregionale, ma l’unicità della visione strategica finalizzata a questo tipo di patologia non ne ha sofferto ed anzi si è mantenuto un ottimo livello di prestazioni fornite al paziente.

Attività scientifica Il gruppo da anni svolge una importante attività scientifica che si può riassumere in quattro principali linee: ricerca di base, riunioni periodiche interdisciplinari, partecipazioni a congressi come relatori, pubblicazioni. Ricerca di base: La Divisione di Oncologia Sperimentale 2, con progetti specifici nell'ambito delle linee di ricerca 2 e 5, partecipa all'attività del Gruppo studiando le molecole ed i sistemi regolatori dei fenomeni proliferativi, di invasione e metastasi, e neoangiogenetici, con particolare riferimento ai sistemi della matrice extracellulare e dei fattori di crescita, ed alle loro interazioni a livello delle vie di transduzione del segnale. In particolare, gli studi vengono condotti, per quanto attiene al modello sperimentale ex vivo, su una serie progressiva di campioni chirurgici che raccoglie la casistica osservata dall'Istituto a partire dal giugno 1996, e su linee cellulari in coltura derivate dagli stessi campioni. L'obiettivo di ricaduta clinica è l'individuazione di marcatori tumore-specifici e di marcatori molecolari del comportamento biologico tumorale. Ad oggi sono disponibili più di 20 linee stabilizzate dai nostri campioni di diverso istotipo. Alcune linee rispondono a stimoli di fattori di crescita (ad esempio insulina) con spiccata attivazione delle funzioni migratorie. Ci si sta focalizzando sulla caratterizzazione di linee ottenute da istiocitomi maligni e sulle basi molecolari e funzionali del loro comportamento in vitro.

Partecipazione a congressi: l’importanza dell’attività clinica e scientifica del CRO di Aviano nell’ambito della patologia dei sarcomi delle parti molli è ben conosciuta a livello nazionale ed internazionale. I partecipanti a questo gruppo hanno da anni intrattenuto importanti rapporti con centri italiani, nell’ambito dell’Italian Sarcoma Group, e nordamericani di riferimento per il trattamento di questa patologia (MD Anderson Cancer Center ,Houston; Massachusset General Hospital, Boston; Memorial Sloan Ketring, New York) partecipando attivamente alle iniziative scientifiche degli stessi e venendo regolarmente chiamati a convegni nazionali ed internazionali per presentare le esperienze e le casistiche del CRO di Aviano. Sempre più attiva è la presenza dei ricercatori del C.R.O. a livello della Connective Tissue Oncology Society, società internazionale di recente costituzione che coinvolge clinici e ricercatori interessati alla patologia dei sarcomi. Alla riunione annuale tenutasi quest’anno ad Amsterdam sono stati presentati anche dati preclinici ottenuti su linee cellulari umane stabilizzate presso il nostro Istituto. In ambito nazionale, la partecipazione all’Italian Sarcoma Group è sempre molto attiva ed anche quest’anno alla riunione di Capri sono stati presentati oralmente dati originali nati nell’ambito dell’attività clinico- scientifica del gruppo stesso. Fra questi, ricordiamo il progetto di studio sull’integrazione radio-chirurgica per i sarcomi retroperitonerali, la possibile integrazione radio-chemioterapica pre-operatoria nelle forme localizzate degli arti e tronco, il confronto fra le implicazioni prognostiche dell’istotipo schwannoma maligno nell’età adulta ed in quella pediatrica, e l’aggiornamento del follow-up dello studio di chemioterapia adiuvante nelle forme localizzate degli arti. Produzione scientifica: L’attività scientifica del gruppo sarcomi nell’arco del 2002 è proseguita con costante impegno sulle tematiche ormai caratteristiche del gruppo stesso e che hanno anche prodotto dati di notevole importanza dal punto di vista scientifico a livello internazionale. E’ stato richiesto l’aggiornamento del lavoro di chemioterapia adiuvante, concluso nel 1996 da parte dell’Italian Sarcoma Group a già pubblicato a cura di autori del CRO, da parte del Journal of Clinical Oncology per essere pubblicato sulla monografia “Classic Paper

185

and Current Opinion; Highlight on Sarcomas”. Tale aggiornamento con un follow-up mediano ormai di 90 mesi, ha riconfermato l’attività della chemioterapia adiuvante con un vantaggio statisticamente significativo a 5 anni per il gruppo trattato rispetto al controllo. E’ stata conclusa la revisione della casistica del C.R.O. del periodo, gennaio 1985 al gennaio 1997, per un totale di 400 casi che sono stai studiati per quanto attiene ai fattori prognostici e predittivi di ricaduta locale e di ricaduta a distanza. Questa revisione è stata

pubblicata nel corso dell’anno sull’European Journal of Surgical Oncology. E’ stato concluso lo studio con radioterapia preoperatoria e intraoperatoria nei sarcomi del retroperitoneo e i risultati preliminari sono stati comunicati in diversi congressi nazionali (SITILO) e internazionali (ASTRO). Numerosi abstracts sono stati inoltre inviati ai principali Congressi mondiali di Oncologia e di Società Oncologiche dedicate a questo tipo di neoplasie.

Pubblicazioni che hanno caratterizzato l’attività del Gruppo 1. Frustaci S, De Paoli A, Bidoli E, La Mura N, Beretta M, Buonadonna A, Boz G, Gherlinzoni F: Ifosfamide

in the adjuvant therapy of soft tissue sarcomas. Oncology 2003;65(suppl):80-84. 2. De Paoli A, Bertola G, Boz G, Frustaci S, Massarut S, Innocente R, De Cicco M, Sartor G, Trovò MG,

Rossi: Intropertive Radiation Therapy for retroperitoneal soft tissue sarcoms. J Exp Clin Cancer Res 2003;22(suppl):157-161.

3. De Paoli A, Rossi C, Boz G, Innocente I, Bertola G, Massarut S, De Cicco M, Sartor G, Frustaci S, Trovò

MG: Preoperative and Intraoperative Radiation Therapy for retroperitoneal soft tissue sarcomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003; 57 (suppl): S448 (abstr)

Tabella 1: Riepilogo quantitativo della casistica per anno Anno Sarcomi

Parti Molli Sarcomi

Osso Sarcomi Ewing

Sarcomi Viscerali

Sarcomi Utero

GIST Totale

2000 74 5 2 18 11 2 112 2001 53 3 5 16 4 8 89 2002 53 3 5 6 4 15 86 2003 60 5 3 5 9 20 102 TOTALE 240 16 15 45 28 45 379

Tabella 2: Casistica 2003, dettaglio sedi di origine Sedi di origine N° casi Sarcomi degli arti 31 Sarcomi del tronco 9 Sarcomi del capo/collo 5 Sarcomi del retroperitoneo 15 GIST 20 Sarcomi viscerali 5 Sarcomi dell’utero 9 Sarcomi dell’osso 5 Sarcomi di Ewing 3

Totale 102

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GRUPPO NEOPLASIE GASTROINTESTINALI Personale clinico-scientifico partecipante U.O. Oncologia Chirurgica: prof. C. Rossi, dr. R. Sigon U.O. Oncologia Radioterapica: dr. G. Boz, dr. A. De Paoli, dr. R. Innocente U.O. Oncologia Medica: dr.ssa A. Buonadonna, dr. S. Frustaci U.O. Gastroenterologia: dr. R. Cannizzaro, dr.ssa M. Fornasarig, dr. T.

Lacchin U.O. Anatomia Patologica: prof. A. Carbone, dr. V. Canzonieri U.O. Oncologia Sperimentale 1: prof. M. Boiocchi, dr. R. Dolcetti, dr. G.

Toffoli, dr.ssa A. Viel U.O. Medicina Nucleare: dr. E. Borsatti, dr. M. Cimitan U.O. Radiologia: dr. L. Balestreri, prof. S. Morassut, dr. A.

Morra

Il Gruppo Neoplasie Gastrointestinali nel corso del 2003 ha continuato ad occuparsi in senso multidisciplinare delle problematiche clinico-scientifiche inerenti le patologie neoplastiche dell’apparato digerente. E’ continuata settimanalmente la discussione collegiale dei casi clinici e la valutazione dei pazienti, che sono stati poi arruolati nei protocolli clinici e di ricerca innovativi sia di terapia che di follow-up, che ha coinvolto tutti i membri del gruppo ed è proseguita settimanalmente l'attività dell'ambulatorio multidisciplinare per le neoplasie dell’apparato digerente. In queste occasioni sono stati discussi i protocolli che coinvolgono i membri del Comitato. Sia le patologie oncologiche gastroenteriche più frequenti (tumore gastrico e colon-retto) che le più rare del tratto gastroenterico (tumore del pancreas e vie biliari, epatocarcinoma, tumore dell’ano, tumori neuroendocrini) sono state oggetto di progetti di ricerca multidisciplinare. Nell’ambito dei tumori dell’apparato digerente l’Istituto ha un ruolo di primo piano in particolare nelle patologie rare come si può rilevare sia dall’afferenza extraregionale che dal coinvolgimento in protocolli di ricerca nell’ambito di gruppi multicentrici.

E' proseguito il programma di studio sull’impiego della radioterapia intraoperatoria (IORT) nel trattamento dei tumori del retto localmente avanzati e nei tumori del pancreas (progetto di ricerca in collaborazione con l'Università Cattolica di Roma), come pure l'approccio multidisciplinare con chemioradioterapia preoperatoria nei tumori del retto. E’ tuttora in corso lo studio su alcuni fattori biologici potenzialmente predittivi nei pazienti con cancro del retto candidati a trattamento chemioradioterapico preoperatorio. E’ continuato il reclutamento dei pazienti con cancro del retto distale trattati con radio/chemioterapia pre-operatoria e candidati ad intervento chirurgico conservativo (exeresi trans-anale) Prosegue l’accrual di pazienti in studi internazionali di fase III sulla chemioterapia sia adiuvante che metastatica nella patologia gastrica e colica. Proseguono gli studi sia sulla familiarità dei tumori digestivi che su diagnosi e terapia dei danni gastrointestinali ed epatici da chemio e radioterapia. E’ tuttora in progress il progetto finalizzato del Ministero della Sanità: Tumori Neuroendocrini dell'apparato digerente:

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Caratterizzazione clinico-patologica, molecolare ed ottimizzazione terapeutica. Scopo di questo progetto è di riunire e coordinare competenze e disponibilità tecnologiche interdisciplinari sui tumori endocrini dell'apparato digerente per trasferire le acquisizioni fornite dalle indagini di biologia molecolare alla gestione del malato. Il lavoro svolto ha soprattutto riguardato la caratterizzazione di fattori prognostici sia patologici che genetici oltre a continuare la raccolta di campioni di tessuto da tumori primitivi e metastatici e di dati clinico-strumentali appartenenti a pazienti con TNE a cui hanno contribuito tutti i membri del Comitato.

Sulla base dei risultati ottenuti si ritiene sarà possibile delineare parametri prognostici più attendibili di quelli attuali e focalizzare i punti di attacco terapeutico più idonei per i singoli pazienti. Sono stati pubblicati su Tumori Suppl 2003 Sep-Oct;2(5) le relazioni del Congresso sul “Trattamento multidisciplinare del carcinoma gastrico”. I lavori pubblicati dai componenti il gruppo hanno riguardato i vari aspetti della diagnostica e del trattamento del cancro dello stomaco con l’evidenza di un approccio multidisciplinare integrato. Infine, sono state riportate 3 comunicazioni a convegni sia internazionali che nazionali e 2 lavori sono in stampa.

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GRUPPO DI DIAGNOSTICA PREVENTIVA E COUNSELLING GENETICO

Personale clinico-scientifico partecipante 1) Coordinatore del programma prof. M. Boiocchi 2) Responsabile analisi genetico-molecolari dr.ssa A. Viel 3) Responsabili Consulenza Genetica dr R. Dolcetti, dr.ssa M. Fornasarig 4) Referenti Clinici Principali dr. Cimitan, dr. F Coran, dr.ssa C. De Giacomi, prof.

S. Morassut, prof. A.Veronesi, dr.ssa MC. Visentin L’influenza di fattori genetici deve essere sospettata ogni qualvolta si osservi aggregazione di più casi di tumore all’interno della stessa famiglia e/o casi con insorgenza precoce e/o tumori multipli nello stesso individuo. I fattori genetici sono ritenuti i principali responsabili dello sviluppo di neoplasie in una percentuale consistente di casi (1-50% a seconda del tipo di tumore). La valutazione del rischio oncologico di un individuo sulla base della sua storia clinica personale e familiare rappresenta attualmente uno strumento molto importante in termini di prevenzione oncologica. Infatti l’identificazione dei portatori di forme di suscettibilità ereditaria allo sviluppo di neoplasie consente una corretta valutazione del rischio individuale di ammalarsi di tumore e, conseguentemente, l’applicazione di appropriate misure preventive, di diagnosi precoce e di follow up a gruppi selezionati di individui. L’efficacia di protocolli di screening e di intervento è variamente convalidata nelle diverse situazioni di aumentato rischio e necessita comunque di ulteriori conferme e verifiche. Il reclutamento di soggetti a rischio genetico all’interno del nostro Istituto ci consente quindi di applicare e/o mettere a punto, nell’ambito di appropriati protocolli di ricerca, strategie di prevenzione e intervento in grado di ridurre l’incidenza, la morbidità e la mortalità di alcune neoplasie. Il gruppo di Genetica dei Tumori e Test predittivi si occupa della predisposizione genetica allo sviluppo dei tumori. La sua attività include

l’applicazione dei test genetico-molecolari con scopi diagnostici e predittivi e mira ad attuare programmi di sorveglianza clinica e follow up adeguati. Si è costituito al CRO nel 1996 e la sua attività, consolidata e potenziata nel corso degli anni successivi, avviene attraverso 3 fasi principali: a) Il reclutamento dei pazienti e il counselling genetico: l’approfondimento della storia clinica individuale e familiare e la ricostruzione dell’albero genealogico, seguita dalla verifica dei dati riferiti dai pazienti, consente di differenziare le forme sporadiche da quelle familiari e ereditarie. In questa fase inizia anche l’offerta di informazioni e supporto a pazienti e familiari. b) La identificazione degli individui portatori di mutazioni predisponenti mediante i test genetici: Il test genetico viene proposto, previa informazione accurata sul significato, vantaggi e svantaggi del test. Il paziente dà il suo assenso al prelievo di sangue e all’esecuzione del test genetico mediante la firma di un consenso informato. Se il test genetico è positivo, sempre previo consenso, viene esteso ad altri membri della famiglia, sia affetti che sani. c) L’attuazione di misure di prevenzione, di diagnosi precoce e di follow-up: solo i portatori della mutazione seguono una stretta sorveglianza mirante principalmente alla diagnosi precoce. Nel caso in cui il test genetico dia un risultato negativo (mutazione non identificata nella famiglia) o il paziente/familiare a rischio decidano di non sottoporsi al test, vengono comunque consigliate tutte le possibili misure preventive e di diagnosi

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precoce esistenti per le neoplasie che ricorrono in famiglia. Queste procedure vengono realizzate nell’ambito di specifici progetti di ricerca e, in attesa che venga pienamente riconosciuta la valenza diagnostica dei test genetici in oncologia, vengono comunque condotte in accordo con le raccomandazioni diffuse da vari organi nazionali e internazionali. Tali attività di ricerca sono state approvate dalla Direzione Scientifica e Sanitaria del CRO e sono conformi ai requisiti richiesti dal Comitato Etico dell’Istituto. Inoltre l’attività si inserisce in progetti più ampi coordinati a livello nazionale tra i quali i Progetti di Ricerca Finalizzata “Progetto Nazionale per la Standardizzazione ed Assicurazione di qualità dei test genetici” e “Modelli gestionali per le malattie neoplastiche eredo-famigliari”. Nell’ambito di questi progetti di ricerca il personale del Laboratorio di Genetica dei tumori ereditari dell’OS1 provvede alla attuazione dei test genetici, nonché alla attività di ricerca connessa. Il Counselling Genetico multidisciplinare è affidato a personale di OS1, Gastroenterologia e Oncologia Medica. Sono coinvolti inoltre numerosi clinici che, attraverso la costituzione di un network all’interno del CRO, contribuiscono alla continua individuazione e segnalazione dei casi, nonché alla gestione clinica dei pazienti e dei familiari a rischio. Tuttavia, molti pazienti contattano spontaneamente il CRO, in quanto consapevoli della ereditarietà in famiglia e informati altrove circa la possibilità di effettuare counselling, test genetico e follow-up/sorveglianza presso il nostro Istituto. Al Laboratorio di Genetica dei tumori ereditari dell’OS1 giungono anche campioni di sangue o DNA da pazienti e familiari reclutati in altri centri italiani. In particolare vanno segnalate le collaborazioni con le Università di Padova, Trieste e Udine e gli Ospedali/ASL di Bolzano, Castelfranco, Mestre, Trento e Treviso, che dimostrano come il nostro laboratorio sia riconosciuto come centro di riferimento per i test genetici oncologici nell’area del Triveneto. Lo sviluppo di un “modello gestionale” completo ed efficiente richiede quindi la cooperazione di molte figure professionali, in grado di affrontare le diverse problematiche biologiche e cliniche in tema di tumori ereditari. In questo senso un Istituto come il CRO, dove è possibile la stretta interazione tra diversi specialisti nel settore genetico e oncologico, rappresenta la sede ideale per sviluppare una “Family Cancer Clinic”. Il

potenziamento di questo settore applicativo permette inoltre di implementare anche la ricerca di base e traslazionale associata. Nel corso del 2003 il Gruppo di Genetica dei tumori e test predittivi ha lavorato soprattutto sulle neoplasie ereditarie del colon-retto, endometrio, mammella e ovaio, ma l’attività è rivolta anche a melanomi, tumori tiroidei e neuroendocrini. Alla fine del 2003 la casistica globale di pazienti/famiglie sottoposte a test genetici ammontava a 529 casi, consentendo di creare parallelamente una banca biologica (sangue, tessuti e acidi nucleici) di notevoli proporzioni. Neoplasie del colonretto e endometrio Le neoplasie ereditarie del colon retto sono costituite principalmente dalla FAP (Familial Adenomatous Polyposis) e dalla HNPCC (Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer) che rappresentano circa l’1% e il 3-5%, rispettivamente, dei casi di cancro colorettale. Nel primo caso la storia familiare e l’esame endoscopico consentono già in partenza una diagnosi accurata e la valutazione dell’alterazione molecolare serve per meglio definire la malattia, ma soprattutto è importante come strumento per fare diagnosi di portatore nei familiari prima della comparsa della sintomatologia. Nel secondo caso invece, un’accurata definizione molecolare, ottenibile con lo studio delle caratteristiche genetiche del tumore e dell’individuo, è attualmente indispensabile per il corretto inquadramento clinico del paziente. Rientrano nel programma i pazienti con diagnosi di FAP e FAP attenuata (AFAP), i pazienti con cancro colorettale o un tumore dello spettro HNPCC (endometrio, piccolo intestino, urotelio) e appartenenti a famiglie HNPCC o sospette HNPCC ed i pazienti affetti da neoplasie HNPCC sporadiche in età precoce e/o multiple. Inoltre sulla base dei dati di letteratura e della nostra esperienza pregressa, per la selezione dei pazienti da testare le caratteristiche clinicopatologiche maggiormente suggestive di una eziologia HNPCC-relata sono considerate la localizzazione prossimale e l’istotipo mucinoso del tumore del colon-retto. Il test genetico consiste principalmente nell’analisi dei gene APC e MYH (nella FAP e AFAP) e dei geni “mismatch repair (MMR)” MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2 (nella HNPCC e HNPCC-relate). Dove possibile il test viene effettuato in parallelo alla analisi molecolare del tumore (analisi della instabilità dei microsatelliti,

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MSI), che fornisce ulteriori indicazioni circa il possibile coinvolgimento di un gene MMR. Finora sono state individuate 61 famiglie con FAP o AFAP e le mutazioni APC e MYH predisponenti sono state finora caratterizzata in 28 e 4 di esse, rispettivamente. Notevolmente più nutrita è la casistica dei pazienti HNPCC che comprende 191 pazienti/famiglie, di cui 57 soddisfano pienamente i criteri diagnostici di Amsterdam. Le analisi molecolari effettuate o in corso sui pazienti reclutati ha individuato mutazioni sicuramente patogenetiche in 48 casi (27 MSH2, 18 MLH1, 2 MSH6 e 1 PMS2). La maggior parte sono mutazioni puntiformi che causano la produzione di proteine tronche o accorciate, ma ben 11 di queste (23%) sono invece riconducibili ad ampie delezioni intrageniche o di tutto il gene. Dallo screening molecolare dei geni MLH1 e MSH2 sono emerse anche alcune varianti molecolari rare missenso o silenti di incerto significato. La valutazione di alcuni “criteri di patogenicità” sembrerebbe per ora escludere un loro ruolo nella predisposizione genetica al cancro colorettale per la maggior parte di esse, ma alcune richiedono maggiori approfondimenti per trarre conclusioni definitive. Dove possibile, la ricerca della mutazione germinale APC, MYH e MMR identificata è stata estesa anche ad altri familiari. Su 168 soggetti testati, la presenza della mutazione predisponente è stata esclusa in circa il 60% di essi ed accertata nei rimanenti, alcuni dei quali già affetti da tumore e/o poliposi e altri sani ma a forte rischio genetico di sviluppare neoplasie. I follow-up adottati per i portatori delle suddette mutazioni si attengono alle raccomandazioni internazionali. Nelle poliposi prevedono l’esecuzione della colonscopia o rettosigmoidoscopia con cadenza annuale a partire dagli 11 anni. Qualora vengano diagnosticati polipi è necessario un intervento chirurgico di colectomia totale a cui deve seguire rettoscopia semestrale in caso di conservazione del retto. Sono raccomandate inoltre: visita del fondo oculare, ortopantomografia mandibolare, esame clinico tiroide, gastroduodenoscopia, ecografia addominale o RMN. In caso di mutazione MMR il follow up prevede colonscopia con cadenza biennale (più frequente in caso di riscontro di polipi adenomatosi) ed esami ginecologici (visita ginecologica, ecografia, biopsia endometriale) ad intervalli di 1-2 anni. Neoplasie della mammella e dell’ ovaio Nel programma multidisciplinare inerente i tumori della mammella e dell’ovaio a base ereditaria,

sono state finora individuate al CRO 203 pazienti non relate con dati anamnestici indicativi di una probabile predisposizione ereditaria per tali neoplasie ed eleggibili al test genetico BRCA1 e BRCA2. In tutti questi casi il test genetico è stato fatto dopo la consulenza pre-test e accettazione da parte dei pazienti. Altre 50 famiglie sono state reclutate in altri Centri (Trieste, Varese, Bolzano). Sul numero totale di 253 famiglie, il probando analizzato era un maschio affetto da tumore della mammella in 12 casi; nei rimanenti 241 casi sono stati analizzati uno o più pazienti di sesso femminile affetti da tumore mammario od ovarico o entrambi. L’analisi mutazionale è stata completata in circa 230 pazienti/famiglie, portando alla individuazione del difetto genetico predisponente in 65 di esse (28.2%) di cui 31 BRCA1 e 35 BRCA2. Cinque mutazioni BRCA1 sono costituite da ampie delezioni intrageniche. Sei mutazioni BRCA1 e 6 mutazioni BRCA2 sono state riscontrate ciascuna in più famiglie (da 2 a 6 volte) apparentemente non relate. Mentre alcune di esse sicuramente riguardano hot spot di mutazione (Es. BRCA1 5382insC), per un paio di esse, particolarmente frequenti nella popolazione del Nordest Italia, abbiamo indicazioni per una possibile derivazione ancestrale comune. Analizzando le relazioni genotipo/fenotipo emerge che le mutazioni BRCA1 si associano prevalentemente a famiglie in cui è presente il tumore dell’ovaio (da solo o in associazione con il tumore della mammella), mentre nelle famiglie colpite solo da tumore della mammella prevalgono le mutazioni BRCA2. E’ evidente inoltre una associazione tra presenza di mutazioni BRCA1 o BRCA2 ed età di insorgenza precoce del tumore della mammella, ma non dell’ovaio. Queste informazioni sono d’aiuto nell’indirizzare la selezione dei pazienti e nel programmare adeguate strategie di screening molecolare. Dopo la consulenza post-test, il test genetico è stato esteso ad altri membri familiari. Su un totale di 105 individui che hanno accettato di sottoporsi al test genetico, 56 (15 affetti da neoplasia e 41 sani) sono risultati portatori della anomalia genetica. I “carrier” sono stati inseriti in protocolli di sorveglianza clinico-strumentale, opportunamente modulati in funzione della storia familiare e del risultato del test genetico, portando alla diagnosi presintomatica di un tumore ovarico e di due tumori mammari. Una familiare affetta è risultata essere invece una fenocopia priva di mutazione, portando a rivalutare le modalità di trasmissione in quella famiglia Sebbene i tumori eredofamiliari della mammella/ovaio siano oggetto di studio da più di

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10 anni, è necessario chiarire ulteriormente le caratteristiche clinicopatologiche dei tumori associati a mutazioni BRCA1 e BRCA2, le correlazioni genotipo/fenotipo, i migliori protocolli di screening e di intervento nei soggetti ad aumentato rischio. Ne consegue che tutta le attività di Counselling, di test genetici BRCA e di sorveglianza clinica in atto presso il CRO rientrano rigorosamente in un programma di ricerca di Istituto, che a sua volta si connette a progetti più ampi che hanno lo scopo di creare una rete a livello nazionale per la condivisione di dati genetici, patologici e clinici. Per il miglioramento e potenziamento dell’attività di questo gruppo si sta progressivamente procedendo a: a) incrementare ulteriormente il numero di nuovi pazienti e familiari a rischio da inserire nel programma; b) migliorare la gestione dei dati molecolari e

clinici mediante utilizzo di database appropriati, c) ampliare e riorganizzare la banca biologica, d) ottimizzare le procedure per l’esecuzione dei test genetici incrementando sensibilità, automazione e processività; e) partecipare a progetti per il controllo di qualità dei test genetici; f) intraprendere studi per la valutazione di relazioni Genotipo/Fenotipo, sopravvivenza e fattori prognostici associati ai tumori ereditari; g) potenziare la fase “post test” di follow up e prevenzione e valutare l’efficacia di protocolli di sorveglianza.; h) partecipare alla stesura di linee guida inerenti la genetica e la gestione clinica delle più importanti forme di trasmissione ereditaria di suscettibilità ai tumori; i) integrare i suddetti obbiettivi con ricerche di base (studio di altri geni, studi genetico-molecolari in vitro) finalizzate ad ottenere informazioni teoricamente traslabili a livello clinico.

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GRUPPO NEOPLASIE ORL Personale clinico-scientifico partecipante S.O. Oncologia Medica A: dr. G. Di Gennaro, dr.ssa E. Vaccher, prof. U. Tirelli, S.O. Oncologia Radioterapica: dr. G. Franchin, dr. C. Gobitti, dr. E. Minatel S.O. Otorinolaringoiatria, A.O. Pordenone: dr. L. Barzan, dr. G. Grando, dr. D. Politi, dr.ssa G. Savignano, dr. O. Zarcone S.O. Epidemiologia: dr. R. Talamini

La collaborazione multidisciplinare esistente da molti anni tra la divisione ORL dell’Ospedale Civile di Pordenone e le divisioni del CRO coinvolte nella patologia oncologica ORL, si è concretizzata nel 1993-94 nell’attivazione di un nuovo Comitato ORL. L’attività del gruppo il cui board è costituito dalla divisione ORL, dalla divisione di Oncologia Radioterapica, dalla divisione di Oncologia Medica A e dal Servizio di Epidemiologia, è aperta a tutti i contributi delle varie specialità dell’istituto, dall’epidemiologia, alla ricerca clinica, alla ricerca di base. Gli obiettivi principali del board ORL sono il consolidamento e l’attivazione dell’attività multidisciplinare sia in ambito intra che extra istituzionale, la stesura di linee guida standardizzate di diagnosi e terapia, l’attivazione e lo sviluppo di studi clinici controllati ed infine l’attivazione ed il coordinamento della ricerca clinica. L’attività clinica si svolge sia in ambulatori multidisciplinari comuni, sia nelle singole unità afferenti, secondo linee guida di diagnosi e terapia standardizzate. Queste ultime, raccolte in un manuale tascabile, vengono pianificate e sottoposte a revisione semestrale all’interno dello stesso Comitato. La riorganizzazione del Comitato ORL e l’identificazione dell’istituto quale sede centrale non solo progettuale ma anche operativa del comitato stesso, si è tradotta in un progressivo aumento dell’attività clinica, che nel corso del 2003 si è stabilizzata su un

totale di 1721 visite, di cui 187 sono prime visite/consulti (tab. 1). L’attività scientifica del Comitato ORL si articola nei seguenti settori quali la preservazione d’organo, lo studio del carcinoma indifferenziato del rinofaringe, l’evoluzione delle tecniche chirurgiche e le terapie innovative sia esse in forma singola che integrata e lo studio delle neoplasie ORL nel paziente anziano. Nell’ambito dell’area di ricerca “preservazione d’organo”, sono continuati nei pazienti con neoplasie localmente avanzate operabili con chirurgia demolitiva, i 2 protocolli di terapia combinata CT-RT, attivati negli anni precedenti. Essi comprendono un protocollo di CT (CBDCA/C-DDP) concomitante ad RT nei tumori dell’orofaringe ed un protocollo di CT (C-DDP-5-FU) sequenziale ad RT con CH programmata su N e/o di recupero nei tumori della laringe/ipofaringe. La comparsa di una tossicità acuta potenzialmente letale, quale la tossicità cardiovascolare da 5-FU, rappresenta una della problematiche di maggiore interesse nei programmi di preservazione d’organo. Nel corso dell’anno 2003 sono continuati i 2 studi sulla cardiotossicità, uno clinico ed uno biologico, i cui obbiettivi sono quelli di definire la prevalenza di tale tossicità, di identificare i fattori di rischio e di caratterizzare il ruolo delle mutazioni geniche degli enzimi coinvolti nel metabolismo degli antiblastici. L’analisi della qualità di vita dei pazienti trattati con intento di preservazione d’organo è

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stata l’obiettivo di uno studio attivato nell’ambito di una collaborazione con il servizio di psicologia (Dr.ssa Zotti), in cui il gruppo di controllo è costituito dai pazienti trattati con CH demolitiva. Per quanto riguarda il carcinoma indifferenziato di tipo nasofaringeo, nel corso del 2003 è continuato il protocollo di studio con CT neoadiuvante (BEC) ad RT iperfrazionata (un trattamento con frazionamento non convenzionale della dose) ed è stata continuata la collaborazione con la Divisione di Oncologia Sperimentale 1, con la Divisione di Anatomia Patologia e con il Servizio di Microbiologia, per lo studio virologico, patologico ed immunologico della neoplasia. Nella linea di ricerca della terapia adiuvante è continuato il protocollo di terapia CT (C-DDP) concomitante ad RT nei pazienti ad alto rischio di recidiva loco-regionale e/o metastasi a distanza. Il progetto terapie innovative è stato articolato nei seguenti sottoprogetti: a) CH di ricostruzione e CH selettiva su N; b) Radioterapia conformazionale; c) Studio di nuovi regimi chemioterapici nei pazienti con neoplasie inoperabili e nei pazienti con recidiva loco-regionale e/o metastasi a distanza. Risultati principali: I risultati dei protocolli di preservazione d’organo sono stati riportati in un’altra sezione di questa relazione clinico scientifica. In questa sezione verranno riportati i principali risultati del gruppo di studio clinico-sperimentale sul carcinoma indifferenziato del rinofaringe (UCNT), svolto nell’ambito di una collaborazione fra il Comitato ORL, il Servizio di Epidemiologia, il Servizio di Microbiologia, la Divisione di Anatomia Patologica e la Divisione di Oncologa Sperimentale 1. La tabella 2 riassume l’incidenza dell’UCNT (totale 93 casi), del carcinoma squamoso (SCC) G3 del rinofaringe (totale 10 casi), diagnosticati presso il nostro Istituto dal 5/1994 all’11/2003, incidenza che si può ritenere tipica delle aree non endemiche, quali il nostro paese. In tabella vengono inoltre riportati 20 casi di SCC G3 di altre aree del Waldeyer, oggetto di studi clinici a partire dal 1996. * Lo studio di genotipizzazione HLA di

classe I e II, eseguito su 68 casi di UCNT su 301 controlli (donatori di sangue), ha evidenziato un “pattern” genetico

differenziale fra i due gruppi è diverso da quello documentato nelle aree endemiche, con un’aumentata espressione degli LLB-51, DRBx-13 e DQB1-04, ed una diminuita espressione di B-57, B-44, DRB1-11 e DQB1-03 nei casi rispetto ai controlli (Oncologia Sperimentale 1).

* Lo studio sul CD40-L solubile ha evidenziato che il CD40-L solubile svolge un ruolo cruciale nella patogenesi dell’UCNT, in quanto può contribuire all’attivazione del CD40 nelle cellule neoplastiche, soprattutto nei casi LMP1-negativi, con conseguente aumento dell’effetto antiapoptotico mediato da questo sistema. I soggetti affetti da UCNT (61 casi) presentano una concentrazione sierica di CD40-L solubile tre volte superiore rispetto ai controlli sani (49 donatori di sangue) e l’aumento di concentrazione correla inversamente con l’età dei pazienti (maggiore nei pazienti di età <40 anni rispetto agli ultra quarantenni) e con l’espressione di LMP-1 nelle cellule tumorali (maggiore concentrazione dei casi LMP-1 negativi) e correla direttamente con lo stadio di malattia all’esordio (maggiore prevalenza nei pazienti M1 rispetto agli M0). Apparentemente non vi è nessuna correlazione con la viremia di EBV, inoltre i pazienti con UCNT non hanno un aumento delle cellule CD3+-CD40L+ circolanti e la concentrazione sierica del CD40-L solubile diminuisce dopo terapia loco-regionale con RT, suggerendo che l’aumento di concentrazione è determinato dall’aumentata produzione da parte dei linfociti CD4+ che infiltrano il tumore e non da attivazione immunitaria e sistemica. La concentrazione del CD40-L solubile non correla con la risposta della terapia né con l’“outcome” della malattia, ma questo dato deve essere valutato con cautela per il basso numero di eventi negativi (recidive/morti) documentato in questa serie (Oncologia Sperimentale 1).

* L’analisi delle mutazioni di LMP-2 si inquadra nel filone di ricerca destinato ad identificare varianti di LMP-1/2 dotati di maggiore capacità trasformante, analisi dei meccanismi di “immunoescape” e infine identificazione dei sottogruppi di pazienti potenziali candidati ad immunoterapia innovativa. L’analisi dei primi 8 pazienti con UCNT evidenzia nei casi rispetto ai

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controlli (17 soggetti sani) una maggiore prevalenza delle mutazioni a carico dell’esone 1, responsabile alla funzione dell’oncogene (Oncologia Sperimentale 1).

* I dati sul dosaggio della viremia di EBV determinata con PCR “real time” su 23 soggetti con UCNT, 9 casi di SCC G3 del rinofaringe, 9 casi di mononucleosi infettiva e 12 controlli sani, sono stati pubblicati sulla rivista Journal of Clinical Virology 28: 155-164, 2003.

* Lo studio sul polimorfismo di IL10 nei pazienti con UCNT non ha documentato nessuna differenza nella distribuzione dei tre polimorfismi noti del “promoter” di IL10 fra casi (75 pazienti) e controlli (43 soggetti sani), un dato che suggerisce che IL10 non predispone all’insorgenza dell’UCNT. Nei pazienti sono però state documentate due varianti del polimorfismo in posizione –592 ed una di esse (C/C) correla con la viremia di EBV e con lo stadio avanzato di T all’esordio.

I primi dati sulla sierologia anti LMP-1 evidenziano una positività del 51% nei 29 campioni di UCNT analizzati, un dato di estremo interesse che però deve essere correlato con la presenza di LMP-1 nel tessuto tumorale (Microbiologia).

* Nel protocollo di fase II con CT (BEC) come prima opzione, CF come seconda opzione (nei pazienti con ridotta riserva funzionale polmonare) neoadiuvante ad RT accelerata, sono stati arruolati 55 pazienti (7/95 – 11/03), 46 (84%) sono stati trattati con BEC e 9 con CF. Il regime BEC è risultato fattibile, il tasso di morti tossiche è risultato del 2% contro il 10% dei primi studi pubblicati in letteratura. Le principali tossicità dose-limitante (G3-G4 secondo WHO) di questo regime sono risultate essere la neutropenia (35%), la nausea-

vomito (54%) e la stomatite (20%). Il tasso di RG è risultato del 91%, con 9% di RC. Un dato simile a quello ottenuto con CF (RG 88%, RC 0), con una distribuzione eterogenea fra i vari istotipi (RC 3% nei pazienti con UCNT vs 25% nei pazienti con SCC G3, p = 0.02). Il tasso di RG dopo RT è risultato del 100%, con 93% di RC ed una tossicità acuta e cronica però rilevanti, anche se simili a quelle riportate da altri studi con RT a frazionamento non convenzionale (mucosite G3-G4 86% nel corso del trattamento, xerostomia tardiva G2 69% ed ipoacusia G2 24%). La mediana di sopravvivenza globale e di sopravvivenza libera da malattia non sono ancora state raggiunte dopo un follow-up mediano di 28 mesi ed il “pattern” di recidive evidenzia solo il 18% di recidive loco-regionali e 8% di recidive sistemiche. I risultati di questo studio sono lusinghieri in termini di efficacia ma non in termini di tolleranza. Il miglioramento della tossicità acuta e cronica e la riduzione dei costi legati al ricovero nel corso del trattamento costituiscono uno dei principali obiettivi dei futuri trials clinici, che prevederanno l’utilizzo della nuova RT ad intensità modulata di dose (IMRT), in associazione alla chemioterapia (Oncologia Medica A – Radioterapia).

* Nel protocollo con CT ad alte dosi sono stati arruolati 5 pazienti, di cui 2 soli sono stati sottoposti a trapianto autologo. La prognosi infausta di questi due casi, pesantemente pretrattati ed il buon risultato ottenuti dai primi studi pubblicati in letteratura suggeriscono la necessità di anticipare la CT ad alte dosi dopo la I-II recidiva di malattia. Lo studio virologico ed immunologico di questi pazienti è in corso (Oncologia Medica A).

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Tabella 1: Casistica/anno.

150 11

413

28 246

26

675

203

845

167

991

210

1267

162

1661

220

1720

339

1932

206

1721

187

0 1997 1996 1995 1994 1993

200 400 600 800

1000 1200 1400 1600 1800 2000 2200

n° TOT

n° first

1998 1999 2000 2001 2002 2003 Tabella 2: Casistica UCNT ed SCC G3 Waldeyer – CRO. Arruolamento/anno.

UCNT 11 5 13 8 11 7 12 9 10 7SCC G3 Rinofaringe 3 1 2 2 2SCC G3 Waldeyer 1 4 3 4 2 4 2

1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003

196

Pubblicazioni che caratterizzano l’attività del Gruppo 1. Franchin G, Minatel E, Gobitti C, Talamini R, Vaccher E, Sartor G, Politi D, Trovo MG, Barzan

L. Radiotherapy for patients with early-stage glottic carcinoma: univariate and multivariate analyses in a group of consecutive, unselected patients. Cancer 98(4): 765-772, 2003.

2. Olmi P, Crispino S, Fallai C, Torri V, Rossi F, Bolner A, Amichetti M, Signor M, Taino R,

Squadrelli M, Colombo A, Ardizzoia A, Ponticelli P, Franchin G, Minatel E, Gobitti C, Atzeni G, Gava A, Flann M, Marsoni S. Locoregionally advanced carcinoma of the oropharynx: conventional radiotherapy vs. accelerated hyperfractionated radiotherapy vs. concomitant radiotherapy and chemotherapy--a multicenter randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 55(1): 78-92, 2003.

3. Pratesi C, Bortolin MT, D'Andrea M, Vaccher E, Barzan L, Bidoli E, Tedeschi R, Zanussi S, de

Paoli P. Quantitative plasma/serum EBV DNA load by LMP2A determination in an Italian cohort of NPC patients. J Clin Virol. 2003 Oct;28(2):155-64.

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197

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199

Gruppi Cooperativi

con sede al C.R.O.

GRUPPO ITALIANO COOPERATIVO AIDS E TUMORI (G.I.C.A.T.)

Il gruppo Italiano Cooperativo AIDS e Tumori (GICAT) é un gruppo multicentrico e multidisciplinare che ha come obiettivi: 1. Lo studio dell'incidenza e della storia naturale di tutti i tumori che insorgono in associazione con l'infezione da HIV in Italia; 2. La gestione diagnostica e terapeutica dei pazienti affetti da questa patologia; 3. L'attivazione di una cooperazione tra ricerca clinica e ricerca sperimentale. Responsabili del gruppo sono il Prof. Umberto Tirelli (CRO - Aviano) e il Prof. Adriano Lazzarin (H. San Raffaele - Milano), coordinatori del Comitato Scientifico il Prof. Gianluca Gaidano (Università – Novara) per la ricerca di base e la Dr.ssa Emanuela Vaccher (CRO – Aviano) per la ricerca clinica. Nel corso del 2003, il GICAT ha consolidato il suo assetto organizzativo con l'adesione di 511 medici provenienti dalle diverse specialità (in particolare infettivologia, oncologia, ematologia) e dislocati in tutto il territorio nazionale. Le riunioni plenarie si sono svolte con ritmo semestrale, mentre quelle del Comitato Scientifico, il cui obiettivo é quello di programmare e verificare gli studi in atto, con ritmo quadrimestrale. L'esperienza maturata in questi 17 anni di attività ha permesso al GICAT di conoscere la storia naturale dei tumori nei pazienti con infezione da HIV e di contribuire in modo significativo sulla letteratura internazionale, anche in cooperazione con altri gruppi europei (in particolare il GELA francese) a diffondere informazioni sulle caratteristiche biologiche e cliniche di questa nuova patologia oncologica. Nell’ambito dello European Intergroup Study on AIDS and Tumors, il GICAT opera come referente nazionale per la conduzione di protocolli di terapia, attraverso la randomizzazione di pazienti, la revisione anatomo-patologica, la raccolta dati e la funzione di consulente di qualsiasi problematica inerente il protocollo stesso. I principali obiettivi di studio del GICAT nel corso dell’anno in esame sono stati:

- lo studio di nuove strategie terapeutiche che prevedono l’associazione della chemioterapia con l’HAART e con i fattori di crescita per il midollo osseo, nella terapia di I linea dei più comuni tumori associati ad HIV quali i linfomi, il sarcoma di Kaposi ed il carcinoma del polmone;

- lo studio di terapie di salvataggio con nuovi farmaci e/o nuovi regimi a dosaggio convenzionale e con regimi ad alte dosi di chemioterapia e reinfusione di cellule staminali nei linfomi, ideati per tumori non responsivi alla terapia di I linea;

- lo studio di terapie innovative per il sarcoma di Kaposi, il cui razionale risiede nelle nuove scoperte eziopatologiche;

- lo studio delle interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche fra antiblastici ed antiretrovirali;

- lo studio del danno immunologico indotto dalla chemioterapia a dosi convenzionali ed ad alte dosi;

- lo studio della terapia di supporto in corso di chemioterapia;

- la valutazione dell’impatto della nuova terapia antiretrovirale di combinazione sulle caratteristiche epidemiologiche, biologiche e cliniche dei tumori-HIV;

- la raccolta sistematica e continuativa dei dati clinici relative a queste neoplasie in modo tale da correlarli con i dati patologici, virologici di biologia molecolare;

- lo studio dell’incidenza e della storia naturale di patologie neoplastiche e preneoplastiche emergenti.

Al settembre 2003, il GICAT ha raccolto dati riguardanti 2681 casi di tumore in associazione all'infezione da HIV, 850 sarcomi di Kaposi, 1156 NHL, 260 HD, 83 casi di carcinoma invasivo della cervice e 332 casi appartenenti ad una miscellanea di altri tumori. Al dicembre 2003 sono attivi 12 protocolli di terapia dei principali tumori HIV-associati, elaborati presso il nostro Istituto e diffusi a livello nazionale tramite il GICAT.

200

PRINCIPALIRISULTATI PRELIMINARI: SARCOMA DI KAPOSI - Nel protocollo di terapia di I linea con

HAART, somministrata con intento antineoplastico, sono stati arruolati 95 pazienti con sarcoma di Kaposi (SK), in stadio I-III secondo NYU e malattia lento-proliferante. La valutazione a 48 settimane di terapia ha evidenziato un tasso di remissioni globali (RG) pari al 66% con un tasso di progressione significativamente maggiore nei pazienti trattati con SQV-HG rispetto a quelli trattati con altri inibitori delle proteasi (48% vs 13%, p= 0.09). I pazienti responders all’HAART hanno presentato un recupero immunologico maggiore rispetto a quello dei non-responders (+1484% vs +49%, p=0.004), mentre la viremia di HIV è risultata comparabile nei due gruppi di pazienti.

- Eleggibili per il protocollo HAART di mantenimento (m-HAART) sono i pazienti con SK in risposta dopo chemioterapia, naive per HAART o con markers biologici di risposta anti-HIV alla terapia antiretrovirale. I risultati preliminari di questo studio evidenziano, dopo un follow-up mediano di 58 mesi (range 15-92), un tasso di RG comprendente “le nuove” risposte all’HAART e la stabilizzazione delle risposte dopo chemioterapia (RC o remissioni parziali, RP) pari al 95%. Il tasso di RC è pari al 57% di cui 46% sono nuove RC e 11% stabilizzazioni di RC ottenute con la chemioterapia. Rispetto ai pazienti con RP stabili dopo chemioterapia, i pazienti con nuova RC presentano un recupero immunologico significativamente maggiore dopo m-HAART, con recupero medio di CD4 di 314.9 (+179.9) vs 174.4 (+133.8), p = 0.05. Globalmente la durata delle risposte è stata molto lunga, con una sopravvivenza mediana libera da malattia a 3 e 5 anni rispettivamente del 100 e 98% ed un tempo di progressione a 5 anni del 98%. La sopravvivenza mediana non è stata ancora raggiunta e la probabilità di sopravvivenza a 5 anni è risultata del 98% ed è risultata simile per tutti gli stadi di malattia.

LINFOMI NON HODGKIN - Nel protocollo di I linea con chemioterapia

infusionale (CDE), Rituximab ed HAART

sono stati arruolati 78 pazienti, ed il tasso di remissioni globali (RG) è risultato molto alto pari all’81% con 77% di remissioni complete (RC). La prevalenza della tossicità grave (G3-G4) è pressoché comparabile o forse inferiore a quella ottenuta con la sola somministrazione di CDE: tasso di infezioni da patogeni comuni 26% vs 27%, neutropenia 75% vs 85%, piastrinopenia 26% vs 75% e mucosite 11% vs 12%. Dopo un follow-up mediano di 14 mesi (range 1-48), solo il 9% dei soggetti ha sviluppato un’infezione opportunistica grave. La mortalità è del 25% e la probabilità di sopravvivenza globale e di sopravvivenza libera da malattia a 2 anni rispettivamente del 71% ed 87%. I risultati preliminari di questo studio evidenziano che la combinazione di immunoterapia-chemioterapia ed HAART è efficace ed è fattibile, in particolare l’aggiunta di Rituximab non aumenta, almeno a breve termine, il rischio di infezioni opportunistiche.

- Eleggibili per il protocollo di fase II con chemioterapia ad alte dosi e reinfusione di cellule staminali periferiche sono i pazienti con linfoma refrattari o in RP dopo una terapia di I linea e i pazienti in prima recidiva di malattia. Al dicembre 2003 sono stati arruolati 20 pazienti, i risultati preliminari dei primi 16 pazienti sono stati pubblicati di recente su Journal of Clinical Oncology. Questi dati dimostrano che è possibile mobilizzare e raccogliere un numero adeguato di cellule CD34+ nell’80% di pazienti con linfoma-HIV, anche se con malattia e già pretrattati con chemioterapia intensiva. La chemioterapia ad alte dosi con supporto di cellule staminali periferiche è fattibile in associazione all’HAART, con un recupero ematologico e tossicità sovrapponibili a quelli dei soggetti HIV-negativi. Il possibile impatto negativo della terapia sull’infezione da HIV sembra modesto, ma andrà valutato in modo più approfondito e dopo un follow-up più lungo. Il protocollo terapeutico riesce ad essere completato in poco più della metà dei pazienti eleggibili. La sua efficacia a breve termine è elevata nei pazienti che ricevono la terapia ad alte dosi e sembra comunque promettente anche un’analisi “intention to treat”.

201

LINFOMA DI HODGKIN - Nel protocollo di fase II con il regime

Stanford V in associazione alla terapia antiretrovirale (HAART) sono stati arruolati 59 pazienti con linfoma di Hodgkin (HD) in III-IV stadio o in I-II con malattia bulky e a prognosi favorevole per HIV (CD4>100/µL, PS<2, assenza di pregresso AIDS). Lo studio, conclusosi nel 2001, è stato pubblicato sulla rivista Blood. Globalmente la terapia è stata ben tollerata ed il 69% dei pazienti è riuscito a completare il trattamento senza nessuna riduzione di dose o ritardo nella somministrazione dei farmaci.

- La principale tossicità dose-limitante è stata la tossicità midollare. Nonostante l’uso del G-CSF il 78% dei pazienti ha sviluppato una neutropenia grave (G3-G4), 47% un’anemia e 22% una piastrinopenia grave. Il 54% dei pazienti ha sviluppato una neuropatia periferica (G3 nel 16%). Il tasso di RG è risultato dell’89% con un 81% di RC. La sopravvivenza mediana e la sopravvivenza libera da malattia attuariale a 2 anni sono risultate rispettivamente del 68% e 70%.

Pubblicazioni che caratterizzano l’attività del Gruppo 1. Nasti G, Talamini R, Antinori A, Martellotta F, Jacchetti G, Chiodo F, Ballardini G, Stoppini L,

Di Perri G, Mena M, Tavio M, Vaccher E, D'Arminio Monforte A, Tirelli U. AIDS-related Kaposìs sarcoma: evaluation of potential new prognostic factors and assessment of the AIDS Clinical Trial Group Staging System in the HAART era - the Italian Cooperative Group on AIDS and Tumors and the Italian Cohort of Patients Naive from Antiretrovirals. J Clin Oncol 21(15): 2876-2882, 2003.

2. Nasti G, Martellotta F, Berretta M, Mena M, Fasan M, Di Perri G, Talamini R, Pagano G,

Montroni M, Cinelli R, Vaccher E, D’Arminio Monforte A, Tirelli U. Impact of highly active antiretroviral therapy on the presenting features and outcome of patients with acquired immunodeficiency syndrome-related Kaposi sarcoma. Cancer 98: 2440-2446, 2003.

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related non-Hodgkin lymphoma outcome in the era of highly active antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 37(11):1556-1564, 2003.

4. Simonelli C, Spina M, Cinelli R, et al. Clinical features and outcome of primary effusion

lymphoma in HIV-infected patients: a single institution study. J Clin Oncol 21: 3948-3954, 2003. 5. Spina M, Sparano JA, Jaeger U, et al. Rituximab and chemotherapy is highly effective in patients

with CD20-positive non-Hodgkin’s lymphoma and HIV infection. AIDS 17: 137-138, 2003. 6. Spina M, Re A, Vaccher E, et al. High international prognostic score predicts a worse outcome for

patients with Hodgkin’s disease and HIV infection: results of a prospective study with Stanford V regimen. Ann Oncol 14: 655-656, 2003.

7. Berretta M, Cinelli R, Martellotta F, et al. Therapeutic approaches to AIDS-related malignancies.

Oncogene 22: 6646-6659, 2003. 8. Re A, Cattaneo C, Michieli M, et al. High-dose therapy and autologous peripheral-blood stem-cell

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14. Vaccher E, Cinelli R, Bearz A, Sinonelli C, Schioppa O, Tirelli U, per il GICAT. Stato dell’arte

sulle più comuni neoplasie solide associate all’infezione da HIV in Italia. In: Tumori ed infezione da HIV. Linfomi non-Hodgkin e tumori solidi nell’era HAART. Ed. Biomedia s.r.l., Novembre 2003, pp 51-63.

15. di Gennaro G, Martellotta F, Berretta M, Lleshi A, Vaccher E, Tirelli U, per il GICAT.

Prevenzione e diagnosi precoce delle neoplasie nei soggetti HIV-positivi. In: Tumori ed infezione da HIV. Linfomi non-Hodgkin e tumori solidi nell’era HAART. Ed. Biomedia s.r.l., Novembre 2003, pp 65-74.

16. Simonelli C, Zanussi S, Cinelli R, Dal Maso L, di Gennaro G, D’Andrea M, Nasti G, Spina M,

Vaccher E, De Paoli P, Tirelli U. Virological efficacy in HIV-infected patients affected by non-Hodgkin’s lymphoma, treated with antiblastic chemotherapy and highly active antiretroviral therapy. Scand J Infect Dis 35 (Suppl. 106): 49-53, 2003.

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PUBBLICAZIONI

- Articoli pubblicati su riviste recensite da Index Medicus e

da Science Citation Index, con Impact Factor - Articoli pubblicati su riviste senza Impact Factor

- Capitoli di libri in lingua italiana

- Comunicazioni

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- Articoli pubblicati su riviste recensite da Index Medicus e da Science Citation Index, con Impact Factor

- Articoli pubblicati su riviste senza Impact

Factor

ARTICOLI PUBBLICATI SU RIVISTE RECENSITE CON IMPACT FACTOR

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2003, 101 (1): 376-377 I.F.09.631/LINEA04 3. Aleman B. M., Raemaekers J. M., Tirelli U., Bortolus R., 't Veer M. B., Lybeert M. L., Keuning J. J., Carde

P., Girinsky T., van der Maazen R. W., Tomsic R., Vovk M., van Hoof A., Demeestere G., Lugtenburg P. J., Thomas J., Schroyens W., De Boeck K., Baars J. W., Kluin-Nelemans J. C., Carrie C., Aoudjhane M., Bron D., Eghbali H., Smit W. G., Meerwaldt J. H., Hagenbeek A., Pinna A., Henry-Amar M. Involved-field radiotherapy for advanced Hodgkin's lymphoma. New Engl J Med 2003, 348 (24): 2396-2406 (Abbreviazione Index Medicus: N Engl J Med). I.F.31.736/LINEA04

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M., Caligo MA, Chieco-Bianchi L., Cipollini G., Crucianelli R., D'Amico C., Federico M., Ghimenti C., De Giacomi C., De Nicolò A., Della Puppa L., Ferrari S., Ficorella C., Iandolo D., Manoukina S., Marchetti P., Marroni F., Menin C., Montagna M., Ottini L., Pensotti V., Pierotti M., Radice P., Ricevuto E., Santarosa M., Silingardi V., Turchetti D., Bevilacqua G., Presciuttini S. Different expressivity of BRCA1 and BRCA2; analysis of 179 Italian pedigrees with identified mutation. Breast Cancer Res Tr 2003, 81 (1): 71-79. I.F.03.132/LINEA01

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Thurlimann B., Fey M., Werner I. D., Forbes J. F., Price K., Coates A. S., Veronesi A as member of the IBCSG. Risk factors for locoregional recurrence among brast cancer patients: results from International Breast Cancer Study Group Trials I through VII. J Clin Oncol 2003, 21 (7): 1205-1213 I.F.09.868/LINEA05

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ARTICOLI PUBBLICATI SU RIVISTE SENZA IMPACT FACTOR

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Carboplatinum-related hepatotoxicity: a case report. Eur J Oncol 2003, 8 (1): 53-54 I.F.00.000/LINEA05 17. Parpinel M. Alimentazione e salute: nuove conoscenze e vecchie raccomandazioni. Igiene Alimenti 2003,

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- Capitoli di libro in lingua italiana - Comunicazioni

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Bellani, M. L., Morasso, G., Amadori, D., Orrù, W., Grassi, L., Casali, P. G., and Bruzzi, P. (eds.) Milano, Masson, 2003: 179 - 185 p.

3. Annunziata M. A., Donatoni L. L'intervento istituzionale (99) in Psiconcologia. Bellani, M. L., Morasso, G.,

Amadori, D., Orrù, W., Grassi, L., Casali, P. G., and Bruzzi, P. (eds.) Milano, Masson, 2003: 943 - 950 p. 4. Bernardi D., Milan I., Tirelli U. Approccio al paziente anziano (24) in Medicina Oncologica. Bonadonna,

G., Robustelli Della Cuna, G., and Valagussa, P. (eds.) VII ed. Milano, Masson, 2003: 459 - 469 p. 5. Polesel J., Piselli P., Zucchetto A., Serraino D., Franceschi S., Dal Maso L., per il Cancer and AIDS

Registry Linkage (CARL) Study. Rischio di tumore in persone con HIV/AIDS in Italia, 1985-1998. Aviano - Italia, Centro di Riferimento Oncologico, 2003: 35 - 49 p.

6. Serraino D., Piselli P., Busnach G., Angeletti C., Polesel J., Dal Maso L., per il GICAT. Deficit del sistema

immunitario e tumori: aspetti epidemiologici. VIII Monografia GIGAT. Centro di Riferimento Oncologico, 2003: 1 - 8 p.

7. Tavio M., Tirelli U. Astenia correlata ai tumori (70) in Medicina Oncologica. Bonadonna, G., Robustelli

Della Cuna, G., and Valagussa, P. (eds.) VII ed. Milano, Masson, 2003: 1683 - 1689 p. 8. Vaccher E., Tirelli U. AIDS e tumori (53) in Medicina Oncologica. Bonadonna, G., Robustelli Della Cuna,

G., and Valagussa, P. (eds.) VII ed. Milano, Masson, 2003: 1331 - 1351 p. COMUNICAZIONI

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2. Angeletti C., Bidoli E., Serraino D., Piselli P., Girardi E., Puro V., Bruzzone S., Ippolito G. La mortalità per

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11. Bidoli E., Bernardinelli L., Vicario G., French S., Zanier L., Romor P., Franceschi S. Distribuzione

geografica dell'incidenza e della mortalità per mesotelioma della pleura in Friuli-Venezia Giulia, 1980-99.2ø Congresso Società Italiana di Statistica Medica ed Epidemiologia Clinica, Brescia, 1-4 Ottobre, 2003. Informazione Conoscenza Decisione 2003, 157 - 158.

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Tavio M., Vicario G., Rezza G., Franceschi S., for the Cancer and AIDS Registry Linkage Study. First results from the cancer and HIV-AIDS registries linkage study (CHARLES) in Italy.GRELL, XXVIII Reunion del Grupo para la Epidemiologia y Registros de Cancer en Paises de Lengua Latina, La Habana, Cuba, 27-30 de May del 2003. Libro de resumenes 2003, 45 - 46.

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