Radiofarmaci PET: presente e futuro.

Sabina PAPPATA’

IBB-CNR, Università ‘Federico II’Napoli

sabina.pappata@ibb.cnr.it

Radioisotopi PET

elevata versatilità di marcatura senza

modificazioni proprietà cinetiche rapide più studi stesso giorno radiosintesi deve essere rapida non trasportabile, necessità ciclotrone

11C

trasportabile, distribuzione, clinica cinetiche lente (peptidi, oligo ecc) migliore qualità immagini radiosintesi meno rapida meno possibilità sintesi

18F

S. Vallabhajosula et al, Sem Nucl Med 2011

S.

Valla

bh

ajo

sula

et

al, S

em

Nu

cl M

ed

20

11

Pappata, J Neuroimaging, 2008

FDG rappresenta ancora il più utilizzato (90%)

Difficoltà nell’utilizzazione di altri traccianti

• validazione• dimostrazione utilità clinica nelle patologie neurologiche• disponibilità (18F)• normative europee e nazionali (tossicità, sterilità, purezza, ecc, GMP, NBP)• registrazione• AIC

Traccianti PET nella ricerca e nella routine clinica in neurologia

Traccianti PET approvati dalla FDA

S. Vallabhajosula et al, Sem Nucl Med 2011

18FDG:metabolismo del glucosio

elevata risoluzione spaziale registrato in Italia: epilessia, demenze, tumori limiti: iperglicemia quantificazione relativa quantificazione assoluta semplificata possibile ma complessa

cardiac input function + blood sampling

0

40

80

120

160

0 500 1000 1500 2000 2500 3000

time (seconds)

rad

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cti

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tra

tio

n

CMRGlu

μm

ol/m

in/1

00g

62

acquisizione

18FDG

Hasselbach S et al, JCBF 2001

18-FDG uptake

Pappatà S IBB-CNR Pappatà S IBB-CNR Pappatà S IBB-CNR

18-FDG: metabolismo del glucosio

Demenze

Parkinsonismi atipici (guidelines EANM 2010)

Epilessia

Tumori cerebrali

patterns

asimmetrie

45 min 180 minPappatà S IBB-CNR

18F-di idrossi-fenil-alanina

• attività della AADC (amino-acido-dopadecarbossilasi)• sintesi DA: funzione dopaminergica nigrostriatale presinaptica• carbidopa 150 mg os 60 min prima tracciante

Neurotrasmissione dopaminergica: 18F-FDOPA

AADC: Aromatic l-amino acid decarboxylase

control early PD advanced PDSHFJ

• quantificazione- ki (acquisizione dinamica 90 min quantificazione ki)- SOR: acquisizione 15 min dopo 75 min dall’iniezione (Jokinen P et al JNM 2009)

• indicazioni neurologiche parkinsonismi (le stesse che 123I-FP-CIT); tumori neuroendocrini e cerebrali

Pappatà S IBB-CNR

control early PD advanced PD

18F-FDOPA e DAT in PD

[76Br]-FE-CBT

rispetto ai traccianti DAT la FDOPA sovrastima integrità anatomo-funzionale innervazione DA nigrostriatale (meccanismi di compenso up-regulation AADC) in particolare nelle fasi precoci della malattia

[18F]-FDOPA

Ribeiro MJ et al., Arch Neurol 2002

Varrone A et al, JNM 2010

Traccianti futuri presinaptici: PET DAT, 11C-PE2I, 18F-PE2I

11C-PE2I

Varrone A et al, JNM 2011

18F-PE2IPET-HRRT

monkey

elevata affinità cinetiche 18F-PE2I piu’ rapide 18F-PE21: minore metabolita marcato

sn

amy

[18F]FP(+) DTBZ (AV-133) VMAT2,

Okamura N et al, J Nucl Med 2010; 51:223–228

Trasporatore vescicolare delle monoamine (VMAT2)-non è modificato da effetti compensatori-meno suscettibile effetti farmaci Studio di fase II in corso nei PD

18F-AV-133 : VMAT2 nell’uomo

Traccianti recettoriali DA-D2/D3: sistema DA post-sinaptico

11C-raclopride

SHFJ-CEA

11C-Raclopride (D2/D3 striatali). Gold standard. Utilità diagnostica parkinsonismi atipici, farmacologia 18F-Fallipryde elavata affinità(striatali ed extrastriatali): farmacologia, ricerca demenze? Studio recettori D2/D3 corticali

Riccardi P et al, Neuropsychopharmacology (2006) 31, 1016–1026

18F-fallypride

BP Striato:19-37Caudato:16-32Talamo:2.5-4CX temp:0.4-1.2

BP5

Pappatà S IBB-CNR

Traccianti per trasporto AA e proliferazione cellulare per tumori cerebrali

[11C] MET (methionine)[18F] FET O-(2-18Ffluoroethyl)-L-tyrosine[18F] FDOPA

[11C]Timidina[18F] Fluorodeossiuridina[18F] Fluorotimidina (FLT)

Trasporto degli aminoacidi e sintesi proteica

Uptake ed incorporazione di nucleosidi, proliferazione cellulare

11C-met

18FDG

Jacobs A, Lancet 2001

glioblastoma

11C-metionina

Herholz K, Lancet Neurology 2006

Recurrente low grade glioma

Maggiore sensibilità in particolare tumori di basso grado Grading: controverso Valutazione terapia Recidiva/radionecrosi

[11C]MET [18F]FETMRIMRI

Glioblastoma

[18F]FET: Valida alternativa alla [11C]MET

Weber WA, EJNM 2000;27:542-549

• analogo della tirosina• non metabolizzato• non incorporato nelle proteine• meccanismo ritenzione tumorale sconosciuto• aumento trasporto AA• misura statica SUV

radionecrosi

Correlazione grado istologico

Christian la Fougere et al, Neuroncology 2011

18F-FET

[18F]FET: Valida alternativa alla [11C]MET

Grade II oligo-astrocytoma

W.-D. Heiss WD et al, JNM 1996

18F-FDOPA : tumori cerebrali

18F-FDOPA è un AA e permette di visualizzare tumori di alto e basso grado come la 11C-Met/18F-FET

Chen W et al, JNM 200618FDG 18FDOPA

glioblastoma

Oligodendroglioama grado II

glioblastoma

Oligodendroglioama grado II

reci

div

a

maggiore sensibilità in particolare tumori di basso grado 18F-DOPA>18FDG maggiore sensibilità radionecrosi/recidiva grading:controverso

18F-FDOPA : tumori cerebrali

Pazienti nuovi non trattati precedentemente: correlazione grado e ki-67, indice di proliferazione cellulare

J Nucl Med 2010; 51:1532–1538

18F-FLT : tracciante di proliferazione cellulare tumorale

18F-FLTuptake: attività della timidina chinasi-1 (TK1) proporzionale sintesi del DNA e proliferazione cellulare

correlazione ki-67 marker di proliferazione

modello compartimentale come FDG, intrappolata nel tessuto in funzione attività TK1

non degradato, pochi metaboliti plasmatici

trasporto attraverso la BEE troppo lento, tumori con alterazione BEE high grade

non quantificazione assoluta: 18F-FLT non incorporato nel DNA; sintesi DNA dipende solo in parte da attività TK1

Shields AF et al, Nat Medicine1998

Muzi M et al, JNM 2005

18F-FLT : indice di proliferazione cellulare tumorale

Glioblastoma Oligodendroglioma grado II

Chen W et al, JNM 2006

18FDG 18FLT18FLT

18FDG 18FLT

Conclusion: Thirty minute 18F-FLT PET 5 min after injection was more sensitive than 18F-FDG to image recurrent high-grade tumors, correlated better with Ki-67 values, and was a more powerful predictor of tumor progression and survival. Thus, 18F-FLT appears to be a promising tracer as a surrogate marker of proliferation in high-grade gliomas

valutazione recidiva in 5 pazienti: FDG negativo e FLT positivo e progressione del tumore

Pazienti > 1 anno sopravvivenza

Pazienti < 6 mesi sopravvivenza

J Nucl Med 2010; 51:720–727

•15 patients high grade brain tumors• Kinetic 60 min, SUVearly 10-20, SUVlate 50-

60

Study 1Base-line

Study 22 w therapy

Study 36 w therapy

Traccianti PET per la β-amiloide

Clifford R Jack Jr, Lancet Neurology 2010

accumulo Aβ evento piu’ precoce imaging Aβ in vivo:- diagnosi precoce, progressione, effetto terapie, sviluppo terapie- testare in vivo ipotesi della “cascata-amiloide” nella patogenesi della AD

Ipotesi patogenetica β-amiloide e targets imaging β-amiloide

Vallabhajosula S, Sem Nucl Med 2011,

Norberg A, Lancet 2004

Nuovi targets? Tossicità, disf sinaptica

Traccianti Aβ

Traccianti PET per la β-amiloide

*

• elevato binding NS• basso uptake cerebrale• affinità per NFT• interferenza con anti-infiammatori non steroidei (ibuprofene)

*

Vallabhajosula S, Sem Nucl Med 2011,

1. tracciante che passa la barriera, che sia stabile e che si leghi in modo specifico e selettivo alla Aβ

11C-PIB il piu’ utilizzato, caratterizzato e validato post-mortem: marker specifico e sensibile

• 11CPIB uptake in vivo correla con quantità di placche post-mortem nello stesso paziente (11 mesi)• 11CPIB uptake in vivo aumenta nel 90% AD

Ikonomovic MD, Brain 2008

• placche neuritiche Aβ 4 0 e Ab42

• depositi vascolari Aβ• meno placche diffuse• non NFT

11C-PIB

Tre traccianti fluorinati in fase II e III

Herholz K, Ebmneier K, Lancet Neurol 2011; 10: 667–70

NS uptake 18F WM 2>PIB

Vandenberghe R, et al, Ann Neurol 68:319-329, 2010

Endpoints:

1) Capacità di identificare con analisi visiva i soggetti con aumentato uptake dai normali (diagnosi clinica come standard of truth (SOT)

2) Correlazione tra valori regionali (SUV, cervelletto referenza) del 18F-flutemetamol (acquisizione 80-115 min) e 11C-PIB (acquisizone 40-70 min)

3) Test-retest variabilità in 5 AD.

Studio multicentrico; 27 AD (MMSE 23(2), 20 aMCI, 15 HC age mathched, 10 HC age<55 years

AD

HC

• 2/27 AD negative (clinical diagnosis), 1/15 HC positive• AD vs HC: sensitivity 93.1%, specificity 96.0%, intrareader agreement: 97.5%• Test-retest variability: 0.9-2.4• WM uptake: flutmetamol>PIB• Concordance of (18)F-flutemetamol PET imaging with histopathology for β-amyloid (Wolk DA, Arch Neurol July 2011)

18F-FLUMETAMOL: fase II e III

Corteccia cerebrale Sostanza bianca

18F-Florbetapen 18F-AV-1 BAYER

18F-Florbetaben: neuritic and diffuse Aβ plaques and cerebral amyloid angiopathy in vitro

no appreciable labeling of tangles, Pick bodies, Lewy bodies, or glial cytoplasmic inclusions

good safety profile

Villemagne VL, et al and Rowe JNM 2011 Aug;52(8):1210-7. 109 soggetti 32 controls, 20 MCI, 30 AD, 11 FTD, 7 DLB, 5 PD, and 4 VaD

Vallabhajosula S, Sem Nucl Med 2011

18F-Florbetapen studio di fase II

18 centri (Australia, Germany, Switzerland, USA) 81 pazienti probabile AD (MMSE mean 22.6 sd 2.3) e 69 controlli sani AD vs controlli (diagnosi clinica): analisi visiva sensibilità 80% e specificità 91% ,(SUVRs) sensibilità 85% e specificità 91% . 20% AD PET – , 10% HC PET+. Conclusions: verification of the efficacy, safety, and biological relevance of florbetaben (¹ F) amyloid-β PET has been provided. ⁸Potential as a visual adjunct in the diagnostic algorithm of dementia.

AD

HC

18F-Florbetapir 18F-AV-45 studio di fase III

Clark CM et al, JAMA. 2011;305(3):275-283

23 centri PET 35 patients (su 152) reclutati e seguiti in fase terminale con uno studio PET e post-mortem (media intervallo 99 giorni range 1-377) 74 giovani normali (18-50 anni) studio PET Protocollo Acquisizione: 10 minuti a 50 min 370 MBq Analisi visiva (score 0-4) e SUV/cervelletto

Endpoints: Correlazione tra misura in vivo con Florbetabir e misura post-mortem β-amiloide (immunoistochimica) e densità delle placche (colorazione silver) Frequenza falsi positivi nei controlli giovani in vivo

18F-Florbetapir 18F-AV-45 studio di fase III

15/29 AD, 14 PET+ sensibilità 93% 14/29 non AD PET- specificità 100% misura in vivo (visiva e quantitativa) correlata alla presenza e quantità di β-amiloide e densità di placche misurate post-mortem 74 controlli PET –

molecular imaging procedure can identify -amyloid pathology in the brains of individuals during life

Clark CM et al, JAMA. 2011;305(3):275-283

PET β-amiloide – conclusioni e diresioni future

Tutti e tre i traccianti 18F hanno mostrato caratteristiche in vivo e post-mortem a favore di una elevata sensibilità e specificità per l’imaging in vivo della β-amiloide negli AD rispetto ai controlli e ad altre demenze (FTD)

In particolare nei pazienti di età < 70 (% HC positivi é minore, 20%)

Il valore prognostico, predittivo e la potenzialità nel monitoraggio terapeutico necessitano altri studi longitudinali

In vivo imaging of tau deposition

18F-THK523 positron emission tomography provides preclinical visualization of tau pathology in vitro and in vivo

In vitro THK523 co-localizes with tau immunostaining in the hippocampus but not with plaques

In vivo, brain retention of 18F-THK523 was higher in tau than amyloid transgenic mouse and wild-type mouse

Fodero-Tavoletti MT, Brain. 2011;134:1089-1100

Pathologic markers: abnormal proteins load

Win

kele

r A

et a

l, J N

ucl

Med 2

01

0;

51

:1–4

Traccianti PET dei siti TSPO (PBR) per lo studio della neuroinfiammazione

Traccianti PET dei siti TSPO (PBR) per lo studio della attivazione microgliale

TSPO: Espressi dalla microglia attivata nella maggior parte delle patologie neurologiche acute, croniche infiammatorie e degenerative

Traccianti PET per il TSPO proposti per l’imaging in vivo della risposta microgliale (topografia, grado, decorso temporale, monitoring terapie anti-infiammatorie e/o neuroprotettive)

Rupprecht R et al, Nat Rev Drug Discov. 2010;9:971-988. Review

PET/11C-PK11195 maggiormente utilizzato Adattata da: Rupprecht R et al, Nat Rev Drug Discov. 2010;9:971-988. Review

Banati RB et al, Brain 2000

Cagnin A et al, Lancet 2001

Pavese N et al, Neurology 2006

Pappata et al, Neurology 2000

Imaging in vivo della microglia

11C-PK11195:scarsa sensibilità per la misura di variazioni di lieve entità, misura rumorosa (bassa estrazione cerebrale, elevato binding non specifico, media affinità)

Limitata disponibilità (11C)

Sviluppo di nuovi traccianti TSPO: elevata affinità, bassa lipofilicità, 18F

11C-vinpocetina18F-FEDAA1106

11C-DAA110611C-PBR28

11C-AC-521618F-FEPPA

18F-1211C-DPA-71318F-DPA71418F-PBR06

18F-FEAC/18F-FEDAC

humanshumanshumanshumansmonkey

RatRat

humansRat,

monkey humans

Rat, monkey

200520062007 200720072008200820092008 2009

2010/11

William C. Kreisl et al, Neuroimage 2009

Binders and non binders18F-DPA714 mice biodisatribution

Vicidomini C et al, EMIM 2011

Nuovi traccianti TSPO: validazione binding extracerebrale

IBB-CNR

Nuovi traccianti TSPO: affinità diverse per i TSPO

TSPO: nuovi traccianti Primi risultati controversi

Variabilità interindividuale, siti ad affinità diversa (bassa, alta e mista) dimostrata post-mortem per tutti i nuovi traccianti ma non per il 11CPK11195, complica la quantificazione

Maggiore per il PBR28 e minima per il DPA713

Dati preliminari suggeriscono che dipende da polimorfismo genetico. Il polimorfismo TSPO Ala147Thr predice l’affinità del binding del PBR28 ai siti TSPO nelle pastrine nell’uomo (Owen DR et al, JCBF in press)

Owen DR et al JNM 2011

Di sicuro interesse fisiopatologico ancora limitato alla ricerca clinica

Imaging della microglia è al momento il metodo piu’ avanzato e caratterizzato

• 11CPK11195: tracciante piu’ utilizzato negli studi nell’uomo nonostante i suoi limiti

• Validazione necessaria in un maggior numero di pazienti e di studi

• Traccianti piu’ sensibili e/o facilmente disponibili: 18F-DPA714 , buon candidato

• Importanza di capire il ruolo funzionale e i cambiamenti conformazionali dei siti TSPO

Imaging in vivo della neuroinfiammazione: conclusioni e direzioni future