Sara CostaSílvia AndradeSílvia DinizSofia ReisSofia LemosSofia TalambasSuheila Patel

Faculdade de Medicina da Universidade de CoimbraBioquímica II

2009-2010

• 1.Explicar o caso clínico com fundamentos bioquímicos.

• 2.Explicar os mecanismos bioquímicos subjacentes às alterações encontradas.

• 3.Analisar a disfunção miopática neste contexto clínico e as suas consequências.

Idade: 55 anos

Sexo: Masculino

Antecedentes patológicos:

•Hipertensão;

•Duas discectomias lombares (remoção de hérnias discais);

•Dores crónicas lombares associada a dores nos membros inferiores.

Terapêutica:

•81 mg/dia ácido acetilsalicílico (aspirina);

•5 mg/dia de ramipril (indicado para hipertensão arterial);

•0,4mg/h penso de nitroglicerina (indicado para angina de peito);

•100 mg/dia atenolol (indicado para doenças cardiovasculares e hipertensão;

•25 mg/dia clortalidona (indicado para a hipertensão);

No decorrer de uma investigação de doença coronária foram realizadas:

•Angiografia• Detectada uma doença em dois vasos, posteriormente tratada.

• Avaliação lipídica:•Colesterol total:10,8 mmol/L;

•LDL: 8,5 mmol/L;

•HDL e triglicerídeos: normais

Destes valores resultou o diagnóstico de dislipidémia (hipercolesterolémia isolada) primária.

• Primárias – Origem Genética-Hipercolesterolémia familiar (HF)-Dislipidémia familiar combinada (DFC)-Hipercolesterolemia poligénica-Hipertrigliceridémia familiar-Síndrome da quilomicronémia

•Secundárias – devido a outras doenças ou uso de medicamentos-Hipotiroidismo-Diabetes mellitus (DM)-Síndrome nefrótica-Insuficiência renal crónica-Obesidade-Alcoolismo-Icterícia obstrutiva-Uso de doses altas de diuréticos, beta-bloqueantes, corticosteróides, anabolizantes.

Iniciada uma terapia com Rosuvastatina (estatina), pelo cardiologista, de modo a corrigir os níveis lípidicos.

O que são estatinas?

✔Inibidores da hidroximetilglutaril-coenzima-A (HMG-CoA) redutase

que cataliza a síntese de colesterol endógeno e de lipoproteínas no

fígado, prevenindo assim complicações cardiovasculares.

✔Em geral, as estatinas são muito bem toleradas, mas alguns pacientes

podem desenvolver toxicidade hepática e/ou muscular (resultantes da

sua metabolização), em graus variados.

Aproximadamente 4 semanas após o início do

tratamento o doente começa a sentir dor nas extremidades

inferiores e câimbras mas desprezou esse facto atribuindo-o

à sua doença lombar crónica.

1. Como pode ser justificado este desconforto muscular?

Estes sintomas persistiram durante 3 meses o que

conduziu à avaliação dos níveis de creatina cinase

plasmática pelo médico de família. Estes encontravam-se

muito elevados, 4517 U/L, sendo os níveis normais entre 55

e 170 U/L.

2. O que nos indicam os níveis elevados de

proteína cinase?

Foi então diagnosticada miopatia severa induzida por estatinas.

Indicam a existência de uma lesão celular

provavelmente em tecido muscular por ser nestes tecidos

particularmente abundante.

•Afecção do sistema muscular, em especial afecção degenerativa dos músculos, com diversas localizações. •É geralmente familiar e hereditária.•Está associada a níveis elevados de creatina cinase.

O que é a miopatia?

Factores de risco reconhecidamente associados à miopatia induzida pelas estatinas:

•Idade avançada;•Hipotiroidismo;•Insuficiência renal; •Obstrução biliar;•Diabetes;•Trauma recente.

Esta relação não está perfeitamente esclarecida, mas colocam-se várias hipóteses:

•Redução da small guanosine 5’-triphosphate-binding protein (GTP)•Redução da síntese de colesterol provocando a instabilidade membranar dos miócitos esqueléticos.•Indução da apoptose celular•Alteração dos canais de condução do cloro dentro dos miócitos.

4. Qual a relação entre a administração de estatinas e a miopatia?

O exame clínico foi completado com uma avaliação dos níveis

de hormona estimulante da tiróide (TSH) que se verificou

estarem elevados (114 mU/L sendo os normais entre 0.3 e 4.2

mU/L) e dos níveis de tiroxina livre (hormona tiróideia) que se

encontravam baixos (2 pmol/L sendos os valores normais entre

8 e 21 pmol/L).

3. O que nos sugerem estes valores de TSH e de tiroxina livre?

Sugerem que este doente sofra de hipotiroidismo apesar

de na sua história clínica negar ter alguma vez experienciado

sintomas desta doença.

Acumulação de lípidos

plasmáticos

TSH

Receptores LDL

Hipotiroidismo

TSH

Receptores LDL

LDL plasmático

Sendo conhecida a relação entre hipotiroidismo e dislipidémia concluímos tratar-se, neste caso, de uma dislipidémia secundária induzida pelo hipotiroidismo.

Expressão da UCP

Expressão da UCP

De que forma é que este diagnóstico se sobrepõe ao anterior diagnóstico de dislipidémia primária?

.

Interrompeu-se a administração do

rosuvastatina que foi substituída

por ezetimiba. Foi igualmente

administrada levotiroxina (hipotiroidismo).

Apesar de não ter tido sintomas de

hipotiroidismo o doente verificou

melhorias significativas na sua

qualidade de vida.

Numa nova avaliação dos níveis lipídicos e da TSH estes

encontravam-se consideravelmente melhores tendo sido

suspensa a medicação com estatinas.

Em avaliações posteriores os níveis lipídicos não

corresponderam à evolução esperada. Foi iniciada um

tratamento com pravastatina de baixa dosagem, mas

voltaram a surgir dores musculares sendo este último

medicamento substituído por fluvastatina (ao qual o doente

respondeu positivamente).

A prescrição de estatinas tem como objectivo a redução da

síntese de colesterol. Neste doente não era esse o problema, mas

sim a metabolização inapropriada do colesterol por acção das

hormonas tiroideias.

Uma vez que as estatinas não estão a actuar sobre a causa real

da dislipidémia tornam-se ainda mais tóxicas para o organismo.

5. Porque é que num doente com hipotiroidismo a associação entre administração de estatinas e miopatia é mais grave?

6. Qual seria a complicação mais grave se o doente não fosse correctamente diagnosticado atempadamente?

Rabdomiólise - Degenerescência

do músculo esquelético levando à

libertação de produtos das células

musculares na corrente sanguínea.

Alguns destes produtos conduzem a

uma situação de insuficiência renal

aguda por obstrução tubular.

Dislipidémia primária

Dislipidémia secundária induzida por hipotiroidismo

Hipotiroidismo

Avaliação da TSH e tiroxina livre

Miopatia induzida por estatinas

Avaliação da creatina cinase

Administração de estatinas

Dor muscular

Levotiroxina e estatinas menos

agressivas

Grande desconforto

Rabdomiólise – potencialmente fatal

•BAR, Simona L.; HOLMES, Daniel T.; FROHLICH, Jiri; Asymptomatic hypothyroidism and statin-induced myopathy; Canadian Family Physician; Le médecin de famille canadien, Vol 53: March 2007.

•Biochemistry (J. M. Berg, J. L. Tymozko, L. Stryer) 6ª Ed., W. H. Freeman & Company, 2006.

•BRUNS Alessandra; GOLDENBERG José; Artropatias iatrogênicas droga-induzidas (Iatrogenic drug-induced arthropathy); einstein. 2008; 6 (Supl 1):S128-S32, consultado em:

•http://apps.einstein.br/revista/arquivos/PDF/769-Einstein%20Suplemento%20v6n1%20pS128-132.pdf

•DEVLIN, T.M.;Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations;6ª Ed., Wiley-Liss, 2005.LT

•SIQUEIRA, Maria Eduarda Menezes; FRANCALACCI, Luis Claudio; PEREIRA, Camila Girardi; Insuficiência Renal Aguda e Rabdomiólise Induzida pelo Uso de Estatina. Relato de Caso (Acute Renal Failure and Rhabdomyolysis Induced by Statin. Case Report); Rev Bras Clin Med, 2008;6:273-275