Alzheimer-KrankheitDOI: 10.1002/ange.200602001

Selbstorganisation von Fasern und Fibrillen**Wolfgang H. Binder* und Oskar W. Smrzka

Stichw�rter:Alzheimer-Krankheit · Faserproteine · Gelbildner ·Peptide · Selbstorganisation

Aggregation und Desaggregation sindzentrale Ph�nomene in der Natur. Indiesem Zusammenhang ist auch die Fa-serbildung durch Selbstorganisation[1]

von Interesse, die sich durch gemeinsa-me Aufbauprinzipien in belebten wie inunbelebten Systemen auszeichnet.

Proteinfasern[2] spielen sowohl beiintra- als auch bei extrazellul�ren Pro-zessen eine Rolle, z.B. bei der Bewe-gung, der Zellverformung und -teilungoder der Blutgerinnung. Dar*ber hinaussind sie auch an Erkrankungen beteiligt,deren gemeinsames Merkmal eineKonformations�nderung von Proteinenist.[3–7] Ein Teil dieser Erkrankungen istdurch histologische und biophysikali-sche Ver�nderungen gekennzeichnet,die gemeinhin unter dem Begriff„Amyloid“ eingeordnet werden. DieAmyloidose ist das Ergebnis exzessiverAnreicherung von Amyloid aus amy-loidogenem Peptidmaterial.[3–5] Zu denam besten charakterisierten Beispielenz�hlt das Amyloid-b-Peptid (Ab), einSpaltprodukt des Amyloid-Precursor-Proteins (APP),[6] das mit der Alzhei-mer-Krankheit und anderen neurode-generativen Erkrankungen in Verbin-dung gebracht wird. Weitere Beispiele

sind das Diabetes-assoziierte Amylin(auch Islet-Amyloid-Polypeptid, IAPP)sowie das Prion-Protein (PrP), das mitder *bertragbaren spongiformen Enze-phalopathie (einschließlich BSE, Scra-pie oder der Creutzfeld-Jakob-Erkran-kung) in Zusammenhang steht. Mehre-ren Modellen zufolge entstehen zu-n�chst b-Faltblattstrukturen innerhalbdes Ab-Peptides, was zur Bildung vonFasern f*hrt, aus denen sich schließlichinfolge hierarchischer AufbauprozesseAggregate bilden.[7] F*r diesen Auf-bauprozess werden eine Vernetzung der

Molek*le durch Wasserstoffbr*ckensowie hydrophobe Wechselwirkungenverantwortlich gemacht. Eine Folgedieses Prozesses ist die Bildung extra-zellul�rer amyloider Plaques, die sichaus aggregiertem Ab zusammensetzen.Ein weiteres Charakteristikum der Alz-heimer-Krankheit (außer der Bildungder Ab-Fibrillen) ist die Organisationvon intrazellul�ren tau-Filamenten inForm von „Paired Helical Filaments“(PHFs).[7f,h, i]

Faserstrukturen[8] entstehen ausMakromolek*len oder kleinen Mole-

Abbildung 1. Beispiele f&r selbstorganisierte Fasern oder Fibrillen. a) Prinzip der Faserbildungdurch Selbstorganisation. Bausteine aggregieren durch spezifische intermolekulare Wechselwir-kungen zu Fasern und bilden h,her geordnete Strukturen durch hierarchische Ordnungsprozes-se. b) Fibrillen aus einer 3 mm L,sung eines niedermolekularen Gelbildners (1). Maßstab 1 mm;die Fasern haben eine L3nge zwischen 50 und 300 nm. c) Modell eines Aggregationsprozessesin (b), bei dem Keime entstehen, von denen die weitere Selbstorganisation ausgeht. C schwarz,H gr&n, N blau, O rot, S orange. d) Transmissionselektronenmikroskopie(TEM)-Bilder faserf,r-miger Aggregate von Dendrimeren. e) TEM-Aufnahme von aus Ab aufgebauten Amyloid-Fibril-len. Wiedergabe mit freundlicher Genehmigung nach Lit. [9a,b] und [14].

[*] Prof. Dr. W. H. BinderTU WienInstitut f&r Angewandte SynthesechemieGetreidemarkt 9/163/MC1060 Wien (Csterreich)Fax: (+43)1-58801–16299)E-Mail : wbinder@mail.zserv.tuwien.ac.at

Dr. O. W. SmrzkaForschungsinstitut f&r krebskranke Kinder(CCRI)St. Anna KinderkrebsforschungKinderspitalgasse 61090 Wien (Csterreich)

[**] Wir danken dem Fonds zur F,rderung derwissenschaftlichen Forschung f&r die fi-nanzielle Unterst&tzung (18740 B03).

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k*len durch Selbstorganisation (Abbil-dung 1). Organische Gelbildner[9] re-pr�sentieren eine eigene Klasse maß-geschneiderter, kleiner organischerMolek*le, die die Gelierung bei niedri-gen Konzentrationen durch Faseraggre-gation und Vernetzung bewirken.Wichtige Faktoren f*r einen effizientenFaseraufbau sind 1) ein ausgeglichenesVerh�ltnis zwischen hydrophoben undhydrophilen Gruppen innerhalb einesMolek*ls, um die Wechselwirkung zwi-schen Faser und LEsungsmittel zu er-mEglichen, 2) die Hemmung der Kris-tallisation durch anisotrope Aggregati-onskeime und 3) Wechselwirkungenzwischen den Faserstrukturen, die zuVernetzungen f*hren.[9c] Zahlreicheniedermolekulare Gelbildner, die sichim w�ssrigen Milieu zu Fasern zu-sammenlagern, setzen sich daher ausAmidger*sten mit Wasserstoffbr*ckenund hydrophoben Außenseiten zusam-men (n-Alkyl- oder aromatische Grup-pen).[9a]

In diesem Zusammenhang sind fol-gende Fragen von Bedeutung: a) Wieentstehen derartige Fasern, und wiekEnnen solche Prozesse kontrolliertoder gar r*ckg�ngig gemacht werden?b) Worin besteht der Unterschied zwi-schen faserbildenden niedermolekula-ren Molek*len einerseits und fibrillen-bildenden Proteinen andererseits?

Die Aggregation von niedermole-kularen Verbindungen zu Fasern und inder Folge zu Fasernetzen erfolgt aus derLEsung *blicherweise innerhalb vonSekunden bis Minuten, wodurch einedirekte Beobachtung der Selbstorgani-sation erschwert ist.[10] Die meisteng�ngigen Modelle basieren auf Keim-bildungsprozessen, die durch ein modi-fiziertes Avrami-Modell beschriebenwerden,[11] das seinerseits von konven-tionellen Kristallisationsprozessen ab-geleitet ist. Je grEßer nach diesem Mo-dell der Temperaturunterschied (Tg�T)zwischen Inkubation (T) und Gelierung(Tg) ist, desto grEßer wird die Zahl derKeime sein, was eine raschere Gelbil-dung mit st�rker verzweigten und ver-schr�nkten Faserstrukturen zur Folgehat.[11c] Die Zeit f*r die Gelbildung (tg)h�ngt mit der Keimbildungsgeschwin-digkeit (J) *ber die Relation tg � 1J�1[12]

zusammen, wobei die Gelbildung jenach Konzentration der Keime in LE-sung innerhalb von Minuten bis Stunden

erfolgen kann. Aus diesem Grund kannder Keimbildungsprozess *ber den S�t-tigungsgrad s(T)[11b] gesteuert werden(in dem s(T) als das Verh�ltnis(X�Xeq(T))/Xeq(T) definiert ist, in demX und Xeq(T) dem gegenw�rtigen bzw.dem Gleichgewichtsmolenbruch desgelEsten Materials bei gegebener Tem-peratur T in LEsung entsprechen). Un-l�ngst konnte der S�ttigungsgrad mitdem Grad der Ver�stelung innerhalbfibrill�rer Netze korreliert werden.[13]

Dabei wurde ein niedermolekularerGelbildner (z. B. 2) in Propylenglycolmithilfe von Durchlichtmikroskopieuntersucht (Abbildung 2). Ein hEhererLbers�ttigungsgrad (durch schnellereAbk*hlung) f*hrt zu deutlich mehr fi-brill�ren Ver�stelungen, wobei in derFolge entweder fibrill�re oder sph�ruli-tische Netze entstehen.

Im Fall des Ab-Peptides – deswichtigsten Plaque bildenden Agens bei

der Alzheimer-Pathogenese – stellt sichjedoch die Situation anders dar, da dieTemperatur diesen Faserbildungspro-zess nicht direkt beeinflusst. DieGrundstruktur von Amyloid ist durchgerade, nichtver�stelte Fibrillen mit ei-nem Durchmesser von 7–12 nm und oftsph�roider Morphologie gekennzeich-net (Abbildung 3).[14,7] Festphasen-NMR-Spektroskopie, Transmissions-elektronenmikroskopie, Bildrekon-struktionsverfahren und REntgenstruk-turanalyse von Peptidfragmenten bele-gen das Vorhandensein „gekreuzter“(cross-unit) b-Faltblattstrukturen, diedurch Wasserstoffbr*cken zwischenzwei Schichten zusammengehalten wer-den, wobei die Aminos�uren 12–24 und30–40 von Ab-Peptid beteiligt sind.[7j]

Man nimmt an, dass f*r den Aufbau vonFibrillen sowohl hydrophobe Wechsel-wirkungen als auch p-p-Stapelung zwi-schen Phenylalaninresten ausschlagge-

Abbildung 2. Kinetik des Faseraufbaus von &bers3ttigten L,sungen aus 2, der durch Abk&hlungges3ttigter L,sungen unter die Gelierungstemperatur Tg erfolgt. Der Aufbauprozess wird lichtmi-kroskopisch verfolgt. a) Entstehung eines fibrill3ren Netzes bei niedriger Jbers3ttigung (s);Maßstab: 20 mm. b) Entstehung eines sph3rulitischen Netzes bei st3rkerer Jbers3ttigung (s ;z.B. durch st3rkere Abk&hlung); Maßstab 50 mm. c) Modell der Aggregation zu sph3rulitischenNetzen durch Keimbildung mit folgendem hierarchischem Aufbau. Wiedergabe mit freundlicherGenehmigung nach Lit. [13].

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bend sind.[7e] Ein weiterer wichtigerFaktor kEnnten neueren Untersuchun-gen zufolge Tyrosin-Tyrosin-Wechsel-wirkungen sein.[7i] Ein Assay f*r dieDarstellung von Amyloidablagerungenbasiert auf der Bindung von Kongorot(CR), ein weiterer auf dem Fluores-zenzfarbstoff Thioflavin T (ThT), derspezifisch an b-Faltblattstrukturen bin-det, was die In-vitro-Messung von Ag-gregationsprozessen ermEglicht. BeideBindungsprozesse beruhen sowohl aufp-p-Stapelung aromatischer Reste alsauch auf elektrostatischer Wechselwir-kung zwischen Sulfonatgruppen (beiCR) und positiv geladenen Aminos�u-ren des Ab-Peptides.[15]

Der Verlauf der Aggregation istnach wie vor nicht im Detail bekannt:Im Fall der Bildung von Ab bei derAlzheimer-Krankheit erfolgt die Ag-gregation stochastisch in Keimbil-

dungsschritten,[16] die auf einer fehler-haften Faltung des Ab-Peptides beruhen(siehe Abbildung 4).[17]Man nimmt an,dass kleine Peptidsequenzen als Keimebei diesem Keimbildungsprozess auf-treten.[7i] Oberhalb einer bestimmtenProteinkonzentration bilden sich dieFibrillen nur mit einer VerzEgerung,deren Dauer verk*rzt werden kann,wenn ein fertiger Keim in *bers�ttigterLEsung vorliegt. Die VerzEgerung beider Keimbildung kann daher von meh-reren Tagen auf unter eine Stunde re-duziert werden, indem man mit Ultra-schall behandelte und somit teilweisefragmentierte Fibrillen als Keime in vi-tro einsetzt.[18] .

Bei der Aggregation entstehen zu-n�chst kleine K*gelchen („pr�fibrill�reAggregate“),[18c] aus denen sich im wei-teren Verlauf Strukturen mit eindeuti-geren Morphologien (Protofilamente,Protofibrillen) bilden. Wie unl�ngst an-hand von Ab10–40-Fragmenten durchFestphasen-NMR-Spektroskopie nach-gewiesen wurde, h�ngt die endg*ltigeBeschaffenheit (Morphologie und Hy-dratationsgrad) von Fibrillen nicht vonden Aminos�ureresten auf den Positio-nen 1–9 in Ab ab.[18d] Der Aufbaupro-zess von Fibrillen wurde j*ngst auchlichtmikroskopisch[18b] studiert, wobeidas Anwachsen der Fibrillen zusph�rulitischen Netzen beobachtet wur-

de; dabei fand man einen engen Zu-sammenhang mit niedermolekularenGelen (siehe oben).

Ausgehend von einem nativen,nichtgefalteten Protein (oder Peptid) invivo kEnnen z. B. genetische oder ex-trazellul�re Faktoren fehlerhafte Fal-tungen bewirken, was in weiterer Folgezur Aggregation von Oligomeren undanschließend zur Bildung von Protofi-brillen und reifen Fibrillen f*hrt. Hit-zeschockproteine (Chaperone)[17e,f] be-einflussen diesen Faltungsprozess undkEnnen so eine Aggregation verhindern.Außerdem kEnnen fehlerhaft gefalteteProteine durch Ubiquitinylierung (Ub)zur Entsorgung durch den Proteasom-komplex markiert werden, wodurch ihreAnreicherung verhindert wird. In vitroist eine Minimalkonzentration an fehl-gefalteter Proteinvorstufe von 20–80 mm

f*r Ab1–40 und von ca. 100 mm f*r Ab1–

42[19a,b] notwendig, um eine Keimbildung

von Fibrillen hervorzurufen; in vivo istdie erforderliche Ab-Peptid-Konzen-tration im Blut oder in der Zerebrospi-nalfl*ssigkeit dagegen um mindestensdrei Zehnerpotenzen niedriger (im na-nomolaren Bereich). Die Bedeutungdieses großen Unterschiedes zwischenIn-vitro- und In-vivo-Konzentrationenf*r die Bildung von Ab konnte bis jetztnoch nicht gekl�rt werden; allerdingsgelten Lipid-Protein-Wechselwirkun-

Abbildung 3. Struktur von Ab1–40-Fibrillen.a) TEM-Negativkontrastaufnahme von langen,unverzweigten Amyloidfibrillen. b) Struktur-modell von Ab1–40-Fibrillen beruhend auf Fest-phasen-NMR-Spektroskopie, wobei das f&rAmyloidfibrillen typische Cross-b-Motiv mit-einbezogen ist. F&nf Molek&lschichten sindgezeigt. Gelb: fibrill3re Achse; orangefarbeneB3nder: parallele, von den Aminos3uren 12–24 gebildete b-Faltbl3tter; blau: von den Ami-nos3uren 30–40 gebildete b-Faltbl3tter.c) Querschnitt einer Ab1–40-Fibrille im Raster-elektronenmikroskop, gebildet durch Aneinan-derlagerung der hydrophoben Seiten zweierCross-b-Einheiten (hydrophob: gr&n, polar:violett, positiv: blau, negativ: rot). Wiedergabemit freundlicher Genehmigung nach Lit. [7c]und [7d].

Abbildung 4. Faktoren, die die Faltung und anschließende Aggregationsereignisse in vivo beein-flussen. Ausgehend vom nativen, ungefalteten Zustand des Ab-Peptides entsteht eine fehlgefal-tete Proteinpopulation. Hitzeschockproteine (Hsp) oder Ubiquitinylierung (Ub) k,nnen dieMenge an fehlgefaltetem Protein reduzieren, das sich zun3chst zu Oligomeren und anschlie-ßend zu Protofibrillen und Fibrillen aufbaut. Gezeichnet nach Lit. [17a].

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gen[19c] als eine der mEglichenUrsachen f*r die lokale Anrei-cherung von Ab. Nach einerweiteren Hypothese kEnntenOligomere (z. B. micellare Ag-gregate von Ab) die eigentlicheUrsache neuronaler Toxizit�t invivo sein.[19d]

Eine wichtige Voraussetzungf*r die Untersuchung des Orga-nisationsprozesses hin zu Ab

sind Versuchsanordnungen, mitdenen sich die Aggregation invitro oder in vivo verfolgen l�sst.Derartige VersuchsanordnungenkEnnen f*r das Screening vonAggregationsinhibitoren oder alsValidierungsassays eingesetztwerden. Die Eignung dieser As-says konnte sowohl f*r Ab[20b–f]

als auch f*r andere Filament er-zeugende Proteine/Peptide[20a,g]

demonstriert werden, wobeientweder physikochemische (wiein Lit. [20e–g] vorgestellt) odersogar biologische/genetischeDetektionssysteme (wie in einemAnti-Prion-Screen[20a]) zum Ein-satz kamen. Mehrere In-vitro-Methoden wurden getestet:Fluoreszenzanalysen (mittelsKongorot- und Thioflavinbin-dung), Oberfl�chenplasmonen-resonanz,[21] Dichtegradienten-zentrifugation und Fluoreszenz-korrelationsspektroskopie.[22]

In einer neueren Publikation[20d]

wurde ein Molek*lger*st mit vier Ab16–

37Y20K22K24-Resten beschrieben (Abbil-dung 5). Dieses Modellsystem konnteohne die *bliche VerzEgerung bei derProtofibrillenbildung assoziieren, dietypischerweise bei nativem Ab beob-achtet wird, und ermEglichte so eineUntersuchung der fr*hen Schritte desAggregationsprozesses. Ein andererwichtiger Aspekt bei der Detektion derFilamentbildung ist die In-vivo-Fr*her-kennung von Amyloid im Gehirn:Neueste Techniken der Positronen-Emissions-Tomographie (PET)[23a] undder NIR-Spektroskopie[23b] sind vielver-sprechend f*r die Fr*herkennung vonFilamenten mit selektiv angereichertenMarkermolek*len. Dies ist sowohl f*reinen mEglichst fr*hzeitigen Therapie-beginn als auch f*r ein besseres Ver-st�ndnis des Bildungsprozesses in vivovon großer Bedeutung.

Es gab bereits zahlreiche Arbeitenzur Identifizierung mEglicher Inhibi-toren der Ab-Aggregation.[24] EineVerhinderung der Fibrillenbildung undder damit verbundenen Entwicklungvon Plaques in vivo ist *berausschwierig: In j*ngerer Zeit wurdenzahlreiche kleine organische Molek*leidentifiziert, die diesen Prozess in vitrohemmen (Schema 1). Da jedoch dieWechselwirkungsfl�chen zwischen Ab-Molek*len groß sind, gibt es eineVielzahl mEglicher Bindungsstellen,was wiederum zu unscharfen Modellenf*r Struktur-Aktivit�ts-Beziehungenbei einer relativ niedrigen Inhibitions-effizienz f*hrt. Der Einsatz von Pro-teinen (z. B. der Einsatz von Butyryl-cholinesterase[25a] oder immunthera-peutische Strategien[25b] als prominen-te Beispiele f*r Therapieans�tze) undPeptiden verspricht wesentlich mehrErfolg und hat bereits zur Identifizie-rung einer Vielzahl von aktiven Pep-tiden gef*hrt[14] (z. B. von solchen mitder Sequenz KLVFF[14b]). Hier bestehtaber der Nachteil, dass sich solch großePeptide nicht leicht verabreichen las-sen, besonders weil sie die Blut-Hirn-Schranke kaum *berwinden kEnnen.

Ein neuer Ansatz ist die Entwick-lung von b-Faltblattmimetika, die aus3-Aminopyrazol-Mimetika[22] oder 3-Aminopyrazol-Motiven in Peptiden

Abbildung 5. a) Aufbau &ber eine Templatfixierung:Vier identische Peptide (Peptid=Ab16–37Y20K22K24)sind an einem Cyclopeptidger&st fixiert. b) Elektro-nenmikroskopische Aufnahme von aus diesen Pep-tidstrukturvorlagen geformten Protofibrillen (Maß-stab=50 nm). Einschub: vergr,ßerte Ansicht (Maß-stab=20 nm). Wiedergabe mit freundlicher Geneh-migung nach Lit. [20d].

Schema 1. Inhibitoren einer Fibrillenbildung von Ab : Nikotin (3), Benzothiazin (4), Melatonin(5), Anthracyclin (6), Rifamycin (7), trimeres 3-Aminopyrazol (8).

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bestehen.[26] Mit einem speziellen Was-serstoffacceptormotiv (Donor-Accep-tor-Donor innerhalb des 3-Aminopyra-zol-Restes) konnte eine Bindungsaffi-nit�t an Ab-Fragmente im nanomolarenBereich erzielt werden. Erstrebenswertsind Systeme, die auf der gleichzeitigenWechselwirkung zweier Peptide mit ei-ner spezifischen difunktionellen Ver-bindung basieren (Peptid-Ligand-Pep-tid-Wechselwirkung); eine solche Ver-bindung kann z. B. aus einer kleinen or-ganischen Einheit (wie Kongorot) be-stehen, die an eine grEßere Komponente[wie SLF (synthetischer Ligand f*rFK506-bindendes Protein)] gebunden ist,die eine Aggregation durch eine steri-sche Hinderung blockieren kann. DieserAnsatz[27] hat bereits hervorragendeResultate geliefert: Es konnte einef*nffache Steigerung der Wirkstoffeffi-zienz in vitro erzielt werden.

Die Bildung von Fasern und Fibril-len ist ein wichtiger Prozess sowohl inlebendigen als auch in unbelebten Sys-temen. In beiden F�llen wird dieKeimbildung durch bestimmte Ereig-nisse beeinflusst, die sowohl die Auf-baukinetik als auch die endg*ltige Fa-serstruktur bestimmen. In letzter Zeitwurden Screening- und Validierungs-modelle in vivo und vitro verf*gbar, diedie Untersuchung von Aggregations-und Desaggregationskinetiken beiProteinfaltungskrankheiten ermEgli-chen und sich damit als Ausgangspunktf*r Wirkstoff-Screeningassays und Vali-dierungsassays eignen. Eine besondereTriebfeder f*r die Entwicklung neuerTherapiestrategien sind die Erkenntnis-se *ber die Fibrillenentstehung bei derAlzheimer-Krankheit.

Online verEffentlicht am 20. Oktober 2006

[1] S. Zhang, Nat. Biotechnol. 2003, 21,1171 – 1178.

[2] a) T. Scheibel, Curr. Opin. Biotechnol.2005, 16, 427 – 433; b) L. A. Smith, P. X.Ma, Colloids Surf. B 2004, 39, 125 – 131.

[3] a) D. J. Selkoe, Nature 2003, 426, 900 –904; b) C. A. Ross, M. A. Poirier, Nat.Med. 2004, S10 – S17.

[4] J. Johansson, FEBS J. 2005, 272, 5941;Sonderreihe zur Alzheimer-Krankheit.

[5] a) J.-C. Rochet, P. T. Lansbury, Jr., Curr.Opin. Struct. Biol. 2000, 10, 60 – 68; b) C.Lee, M.-H. Yu, J. Biochem. Mol. Biol.2005, 38, 275 – 280.

[6] M. Citron, Nat. Rev. 2004, 5, 677 – 685.

[7] a) O. S. Makin, E. Atkins, P. Sikorski, J.Johansson, L. C. Serpell, Proc. Natl.Acad. Sci. USA 2005, 102, 315 – 320;b) R. Tycko, Curr. Opin. Struct. Biol.2004, 14, 96 – 103; c) O. S. Makin, L. C.Serpell, FEBS J. 2005, 272, 5950 – 5961;d) A. T. Petkova, Y. Ishii, J. J. Balbach,O. N. Antzutkin, R. D. Leapman, F.Delaglio, R. Tycko, Proc. Natl. Acad.Sci. USA 2002, 99, 16742 – 16747; e) R.Azriel, E. Gazit, J. Biol. Chem. 2001,276, 34 156 – 34161; f) F. A. R. Quijano,D. Morrow, B. M. Wise, F. L. Brancia,W. J. Goux, Biochemistry 2006, 45,4638 – 4652; g) J.-P. Guo, T. Arai, J.Miklossy, P. L. McGeer, Proc. Natl.Acad. Sci. USA 2006, 103, 1953 – 1958;h) S. Bieler, L. Estrada, R. Lagos, M.Baeza, J. Castilla, C. Soto, J. Biol. Chem.2005, 280, 26880 – 26 885; i) H. Inouye, S.Deepak, W. Goux, D. A. Kirschner,Biophys. J. 2006, 90, 1774 – 1789; j) M. J.Thompson, S. A. Sievers, J. Karanicolas,M. I. Ivanova, D. Baker, D. Eisenberg,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006, 103,4074.

[8] N. M. Sangeetha, U. Maitra, Chem. Soc.Rev. 2005, 34, 821 – 836.

[9] a) F. M. Menger, K. L. Caran, J. Am.Chem. Soc. 2000, 122, 11 679 – 11691, zit.Lit.; b) K. J. C. van Bommel, C. van derPol, I. Muizbelt, A. Friggeri, A. Heeres,A. Meetsma, B. L. Feringa, J. van Esch,Angew. Chem. 2004, 116, 1695-1699;Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 1663 –1667; einige repr�sentative Lbersichts-artikel: c) M. de Loos, B. L. Feringa,J. H. van Esch, Eur. J. Org. Chem. 2005,3615 – 3631; d) A. R. Hirst, D. K. Smith,Chem. Eur. J. 2005, 11, 5496 – 5508; e) P.Terech, R. G. Weiss, Chem. Rev. 1997,97, 3133 – 3159; f) D. J. Abdallah, R. G.Weiss, Adv. Mater. 2000, 12, 1237 – 1247.

[10] Versuche zur direkten Beobachtung;*ber Cryo-TEM: L. A. Estroff, L. Lei-serowitz, L. Addadi, S. Weiner, A. D.Hamilton, Adv. Mater. 2003, 15, 38 – 42;*ber Fluoreszenz: S. Mukhopadyay, U.Maitra, Ira, G. Krishnamoorthy, J.Schmidt, Y. Talmon, J. Am. Chem. Soc.2004, 126, 15905 – 15 914. Ein aktuellesBeispiel f*r die direkte Beobachtungder Aggregation supramolekularer Fa-sern *ber CD-Spektroskopie: P. Jon-kheijm, P. van der Schoot, A. P. H. J.Schenning, E. W. Meijer, Science 2006,313, 80 – 83.

[11] a) M. Avrami, J. Chem. Phys. 1940, 8,212 – 224; Anwendung auf Gele: b) J.-L.Li, X.-Y. Liu, R.-Y. Wang, J.-Y. Xiong, J.Phys. Chem. B 2005, 109, 24 231 – 24235;c) X. Huang, P. Terech, S. R. Raghavan,R. G. Weiss, J. Am. Chem. Soc. 2005,127, 4336 – 4344.

[12] X. Y. Liu, P. D. Sawant, Adv. Mater.2002, 14, 421 – 426.

[13] R. Wang, X.-Y. Liu, J. Xiong, J. Li, J.Phys. Chem. B 2006, 110, 7275 – 7280.

[14] Aktuelle VerEffentlichungen: a) M.Necula, C. N. Chirita, J. Kuret, Bio-chemistry 2005, 44, 10227 – 10237; b) E.Gazit, FEBS J. 2005, 272, 5971 – 5978;c) T. D. Gibson, R. M. Murphy, Bio-chemistry 2005, 44, 8898 – 8907.

[15] a) H. Levine III, Amyloid 1995, 2, 1 – 6;b) R. Khurana, V. N. Uversky, L. Niel-sen, A. L. Fink, J. Biol. Chem. 2001, 276,22715 – 22 721.

[16] a) H. Inouye, D. A. Krischner, J. Struct.Biol. 2000, 130, 123 – 129; b) J. van Ges-tel, S. W. de Leeuw, Biophys. J. 2006, 90,3134 – 3145.

[17] a) T. R. Jahn, S. E. Radford, FEBS J.2005, 272, 5962 – 5970; b) A. Melquiond,G. Boucher, N. Mousseau, P. Derreu-maux, J. Chem. Phys. 2005, 122, 174904;c) D. Thiruumalai, D. K. Klimov, R. I.Dima, Curr. Opin. Struct. Biol. 2003, 13,146 – 159; d) P. Westermark, FEBS J.2005, 272, 5942 – 5949; e) S. Lee, F. T. F.Tsai, J. Biochem. Mol. Biol. 2005, 38,259 – 265; f) R. Carotta, M. Manno, D.Bulone, V. Martorana, P. L. S. Biagio, J.Biol. Chem. 2005, 280, 30001 – 30008.

[18] a) P. Friedhoff, M. von Bergen, E.-M.Mandelkow, P. Davies, E. Mandelkow,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998, 95,15712 – 15 717; b) S. S. Rogers, M. R. H.Krebs, E. H. C. Bromley, E.van der Linden, A. M. Donald, Biophys.J. 2006, 90, 1043 – 1054; c) C. M. Dob-son, Nature 2003, 426, 884; d) A. K. Pa-ravastu, A. T. Petkova, R. Tycko, Bio-phys. J. 2006, 90, 4618 – 4629.

[19] a) J. D. Harper, P. T. Lansbury, Jr., An-nu. Rev. Biochem. 1997, 66, 385 – 407;b) F. Chiti, P. Webster, N. Taddei, A.Clark, M. Stefani, G. Ramponi, C. M.Dobson, Proc. Natl. Acad. Sci. USA1999, 96, 3590 – 3594; c) Lbersichtsarti-kel: G. P. Gorbenko, P. K. J. Kinnunen,Chem. Phys. Lipids 2006, 141, 72 – 82;d) R. Kayed, E. Head, J. L. Thompson,T. M. McIntire, S. C. Milton, C. W. Cot-man, C. G. Glabe, Science 2003, 300, 486.

[20] a) D. Triboulliard, S. Bach, F. Gug, N.Desban, V. Beringue, T. Andrieu, D.Dormont, H. Galons, H. Laude, D. Vi-lette, M. Blondell, Biotechnol. J. 2006, 1,58 – 67; b) P. Makshi, Y.-F. Liao, J. Gao,J. Ni, R. Stein, L.-A. Yeh, M. S. Wolfe, J.Biomol. Screening 2005, 10, 1 – 12; c) L.SEderberg, C. Dahlqvist, H. Kakuyama,J. Thyberg, A. Ito, B. Winblad, J. N�s-lund, L. O. Tjernberg, FEBS J. 2005, 272,2231 – 2236; d) G. T. Dolphin, P. Dumy,J. Garcia, Angew. Chem. 2006, 118,2765 – 2768; Angew. Chem. Int. Ed.2006, 45, 2699 – 2702; e) S. Akikusa, K. I.Watanabe, E. Horikawa, K. Nakamura,M. Kodaka, H. Okuno, T. Konakahara,J. Pept. Res. 2003, 61, 1 – 6; f) X. Cheng,R. B. van Breemen, Anal. Chem. 2005,

Highlights

7486 www.angewandte.de � 2006 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim Angew. Chem. 2006, 118, 7482 – 7487

77, 7012 – 7015; g) M. Pickhardt, J. Biol.Chem. 2005, 280, 3628 – 3635.

[21] C. W. Cairo, A. Strzelec, R. M. Murphy,L. L. Kiessling, Biochemistry 2002, 41,8620 – 8629.

[22] P. Rzepecki, L. Nagel-Steger, S. Feuer-stein, U. Linne, O. Molt, R. Zadmard, K.Aschermann, M. Wehner, T. Schrader,D. Riesner, J. Biol. Chem. 2004, 279,47497 – 47 505.

[23] a) S. T. DeKosky, K. Marek, Science2003, 302, 830 – 834; b) E. E. Nesterov, J.Koch, B. T. Hyman, W. E. Klunk, B. J.Bacskai, T. M. Swager, Angew. Chem.2005, 117, 5588 – 5592; Angew. Chem.Int. Ed. 2005, 44, 5452 – 5456.

[24] H. LeVine, Curr. Med. Chem. 2002, 9,1121 – 1133.

[25] a) S. Diamant, E. Podoly, A. Friedler, H.Ligumsky, O. Livnah, H. Soreq, Proc.

Natl. Acad. Sci. USA 2006, 103, 8628 –8633; b) H. L. Weiner, D. Frenkel, Nat.Rev. Immunol. 2006, 6, 404 – 416.

[26] P. Rzepecki, T. Schrader, J. Am. Chem.Soc. 2005, 127, 3016 – 3025.

[27] M. Bose, J. E. Gestwicki, V. Devasthali,G. R. Crabtree, I. A. Greaf, Biochem.Soc. Trans. 2005, 33, 543 – 547.

AngewandteChemie

7487Angew. Chem. 2006, 118, 7482 – 7487 � 2006 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim www.angewandte.de