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Sicherheit und Effizienz von Sicherheit und Effizienz von PhytoöstrogenenPhytoöstrogenen
C TempferC Tempfer Universitätsklinik für Frauenheilkunde WienUniversitätsklinik für Frauenheilkunde Wien
• PhytoöstrogeneKulturen, ZeitepochenAssoziationen dokumentiert
Brustkrebs (Japan 1/3), klim. Beschwerdenweitverbreitet2000: 20 Mrd USD (Fitzpatrick 2003)
• plant-derived phytoestrogens – 3 groups (Kronenberg 2002)CoumestaneLignane Flavonoide
Isoflavone aus Rotklee u. Soja> Genistein, Daidzein, Formononentin, Biochanin
AllgemeinesAllgemeines
• 4 Klassen (Duffy 2007)Lignane - Flachs, Gemüse, Tee Isoflavone (Genistein, Daidzein) – Soja, ErbsenCoumestaneStilbene
• Schwache Östrogenaktivität (Kronenberg 2002)1/10 000 (Daidzein)1/100 (Coumestrol)
AllgemeinesAllgemeines
• ER-Agonisten/AntagonistenFlavonoide: ER alpha, ER beta, altern. signalling
pathways (Collins-Burow 2000)
rezeptor- und zelltypspezifischbinding affinity 100- to 10 000-fold less higher binding affinity ER beta (Kuiper 1998)
antagonists: zearalenone; mostly agonists: soy
Experimentelle DatenExperimentelle Daten
Side Effects of Phytoestrogens – a Meta-Analysis of Randomized Trials
Clemens B. Tempfer, MD1, Georg Froese1, Georg Heinze, PhD2, Eva-Katrin Bentz, MD1, Lukas A. Hefler, MD1, and
Johannes C. Huber, MD, PhD1
• Sicherheit nicht dokumentiert• BfARM• Schwache Agonisten• Experimentelle Daten
Tamoxifen
SicherheitSicherheit
SicherheitSicherheit
• keine humanen DatenBrustkrebszellinienRatten-, Mausmodell
• Daten:high-dose Genistein, Daidzein, Miso inhibiert
Zellwachstum, synergistisch mit Tamoxifen low-dose Genistein inhibiert Tamoxifen,
induziert Tumorzellproliferation
TamoxifenTamoxifen
SicherheitSicherheit
• StudienansatzRCTs; Phyto vs. Placebo/keine TherapieFrauenSubstanzen m. definierter Menge
isoflavons, lignans, coumestansNebenwirkungen/AEsincidence rate ratio
IRR = IR Phyto / IR ControlsMeta-Analyse; fixed effects model
SicherheitSicherheit
• 174 RCTs; Phyto vs. Placebo/keine Therapie• Nebenwirkungen/AEs in 92 RCTs• n=9629
Gesamtergebnis 90/92 RCTs kein Unterschied 2019/5502 (36.7%) vs 1824/4806 (38.0%) IRR 1.01 (0.95-1.08); p=0.2
ErgebnisseErgebnisse
Meta-AnalyseMeta-Analyse
Stud
y R
efer
ence
8
121620
2428
3236
4044
4852
5660
6468
7276
8084
8892
96
Summary
Incidence rate ratio
0.01 0.1 0.5 2 10 100
Favors phyto Favors control
Publication BiasPublication Bias
-2 -1 0 1 2
05
1015
log(IRR)
1/SE
• 5 Kategorien
GastrointestinalGynäkologisch Muskuloskelettal Neurologisch Unspezifisch
SicherheitSicherheit
• 5 Kategorien
Gastrointestinal p=0.003; IRR 1.28; 95% CI 1.08-1.50
Gynäkologisch IRR 0.94; 95% CI 0.74-1.20Muskuloskelettal IRR 1.20; 95% CI 0.94-1.53Neurologisch IRR 0.91; 95% CI 0.70-1.19
Unspezifisch IRR 0.95; 95% CI 0.88-1.03
SicherheitSicherheit
NebenwirkungenNebenwirkungen
Type
Gyn
GI
Musc
Neuro
Other
Summary
SE Phyto
153
353
154
121
1238
2019
SE Control
120
239
112
101
1252
1824
IRR
0.94
1.28
1.20
0.91
0.95
1.0
0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6
Incidence rate ratio
NebenwirkungenNebenwirkungen
Gynecologicalor Urinary
AEs or SEs (%)
GastrointestinalAEs or SEs (%)
Musculo-skeletal
AEs or SEs (%)
Neurologicalor Sensory
AEs or SEs (%)
Nonspecific orOther
AEs or SEs (%)
UndefinedAEs or SEs (%)
Phyto-Estrogens(n=5502) 153
(7.8)353
(17.9)156(7.9)
121(6.1)
377(19.1)
813(41.2)
Controls(n=4806) 117
(6.6)239
(13.4)112(6.3)
101(5.7)
379(21.3)
832(46.7)
IRR*(95% CI)P-value 0.94
(0.74-1.20)0.612
1.28(1.08-1.50)
0.003
1.20(0.94-1.53)
0.143
0.91(0.70-1.19)
0.481
0.95(0.88-1.03)
0.189
0.93 (0.77-1.14)
0.451
GI NWsGI NWs
Consti-pation
Diarrhea Gastro-enteritis
Bloating orFlatulence
Nauseaor
Vomiting
AbdominalPain
Dyspepsia EpigastricPain
Othersor
Undefined
Phyto-estrogens(n=5502)
69 7 7 55 35 27 12 7 141
Controls(n=4806) 57 6 2 36 22 9 4 0 107
P-Value 0.0 1.0 0.4 0.6 0.2 0.2 0.3 0.2 0.9
Gynäkolog. NWsGynäkolog. NWs
VaginalBleeding
VaginalSpotting
NippleDischarge
BreastPain,
Enlargementor
Mastodynia
BreastCancer(Breast Cancer
Recurrence)
EndometrialHyperplasia
PelvicDiscomfort
Nycturia Othersor
Undefined
Phyto-estrogens(n=5502)
48 5 0 12 11(2) 14 1 1 48
Controls(n=4806) 29 1 0 5 5
(0) 6 0 0 48
P-Value 0.9 0.4 - 1.0 0.9 (0.9) 0.6 1.0 1.0 1.0
EinflussfaktorenEinflussfaktoren
Characteristic
Region
Follow-up
Placebo
Dose
Age
Summary
Value
AsiaUS/EU
other<6mos
>=6mosNo
Yes>=100mg/d
<100mg/d<55yrs
>=55yrs
No. studies
868165438
38922705933
92
IRR
1.550.971.431.031.000.831.031.070.990.971.14
1
0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0
Incidence rate ratio
• Sicherheit von Phytoöstrogenen n=9 500; sicher gastrointestinale Beschwerden (IRR 1.28) Asien, Alter RFs für NWs keine erhöhte Rate an gyn. NWs Brustkrebs, Gebärmutterkrebs, EM-
Hyperplasie
ZusammenfassungZusammenfassung
• LiteraturübersichtPUBMED, Cochrane CTRSupplemente, Extrakt, PulverErnährungenglischsprachigReferenzkein Autorenkontakt
MethodeMethode
Fragestellung:Fragestellung:therapeutischer Einsatz sinnvolltherapeutischer Einsatz sinnvollklimakterisches Syndromklimakterisches SyndromBrustkrebs, Frakturen, Osteoporose, CVDBrustkrebs, Frakturen, Osteoporose, CVDPräventiveinsatz – Surrogatparameter?Präventiveinsatz – Surrogatparameter?Welche Indikation?Welche Indikation?Welche Patientin?Welche Patientin?
PhytoöstrogenePhytoöstrogene
Fragestellung:Fragestellung:therapeutischer Einsatz sinnvolltherapeutischer Einsatz sinnvollklimakterisches Syndromklimakterisches SyndromBrustkrebs, Frakturen, Osteoporose, CVDBrustkrebs, Frakturen, Osteoporose, CVDPräventiveinsatz – Surrogatparameter?Präventiveinsatz – Surrogatparameter?Welche Indikation?Welche Indikation?Welche Patientin?Welche Patientin?
PhytoöstrogenePhytoöstrogene
Fragestellung:Fragestellung:therapeutischer Einsatz sinnvolltherapeutischer Einsatz sinnvollklimakterisches Syndromklimakterisches SyndromBrustkrebs, Frakturen, Osteoporose, CVDBrustkrebs, Frakturen, Osteoporose, CVDPräventiveinsatz – Surrogatparameter?Präventiveinsatz – Surrogatparameter?Welche Indikation?Welche Indikation?Welche Patientin?Welche Patientin?
PhytoöstrogenePhytoöstrogene
Fragestellung:Fragestellung:therapeutischer Einsatz sinnvolltherapeutischer Einsatz sinnvollklimakterisches Syndromklimakterisches SyndromBrustkrebs, Frakturen, Osteoporose, CVDBrustkrebs, Frakturen, Osteoporose, CVDPräventiveinsatz – Surrogatparameter?Präventiveinsatz – Surrogatparameter?Welche Indikation?Welche Indikation?Welche Patientin?Welche Patientin?
PhytoöstrogenePhytoöstrogene
Fragestellung:Fragestellung:therapeutischer Einsatz sinnvolltherapeutischer Einsatz sinnvollklimakterisches Syndromklimakterisches SyndromBrustkrebs, Frakturen, Osteoporose, CVDBrustkrebs, Frakturen, Osteoporose, CVDPräventiveinsatz – Surrogatparameter?Präventiveinsatz – Surrogatparameter?Welche Indikation?Welche Indikation?Welche Patientin?Welche Patientin?
PhytoöstrogenePhytoöstrogene
Fragestellung:Fragestellung:therapeutischer Einsatz sinnvolltherapeutischer Einsatz sinnvollklimakterisches Syndromklimakterisches SyndromBrustkrebs, Frakturen, Osteoporose, CVDBrustkrebs, Frakturen, Osteoporose, CVDPräventiveinsatz – Surrogatparameter?Präventiveinsatz – Surrogatparameter?Welche Indikation?Welche Indikation?Welche Patientin?Welche Patientin?
PhytoöstrogenePhytoöstrogene
Fragestellung:Fragestellung:therapeutischer Einsatz sinnvolltherapeutischer Einsatz sinnvollklimakterisches Syndromklimakterisches SyndromBrustkrebs, Frakturen, Osteoporose, CVDBrustkrebs, Frakturen, Osteoporose, CVDPräventiveinsatz – Surrogatparameter?Präventiveinsatz – Surrogatparameter?Welche Indikation?Welche Indikation?Welche Patientin?Welche Patientin?
PhytoöstrogenePhytoöstrogene
• Meta-Analyse 14 case control, 7 cohort studies14 Studien China/Japan
pooled RR>soy food protektiven Effekt 0.75 (0.59-
0.95)Isoflavone 0.81 (0.67-0.99)Soyfood 0.75 (0.59-0.95)Miso 0.88 (0.78-1.00)
BrustkrebsBrustkrebs
• 22 case control/cohort; 5 prosp. studies14 retrosp. dietary intake
4/14 protektiven Effekt>hohe Dosen, Adoleszenz (Wu 1996; Shu 2001; Dai
2001; Yamamoto 2003)
BrustkrebsBrustkrebs
• Daten NL/UK/USA3 retrosp. Studien/urinäre Ausscheidung: kein
Effekt; 1 Studie RR-Reduktion1 prosp. Studien: erhöhtes Brustkrebsrisiko –
[Equol], [Daidzein]1 prosp. Studien: reduziertes Brustkrebsrisiko
[Genistein] RR 0.32
BrustkrebsBrustkrebs
Osteoporose/Frakturen/Surrogatparameter
• 1 RCT; n=71; 60mg/d Isofl.; Formationsmarker (IGF-1, Osteokalzin, bone spec. alkal. phosph.)
• 1 RCT; n=66; 88mg/d Isofl.; BMD lumbar spine• 1 RCT; n=202; 99mg/d Isofl.
kein Effekt BMD• Osteoporose, Frakturen?
SkelettapparatSkelettapparat
Kardiovaskuläre Gesundheit• Surrogatparameter
NO (Simoncini 2005), Thrombo.-aggr. (Gottstein 2003), Arterienelastizität (Crisafulli 2005)
• 2 RCTs; n=503; 11/99mg/d Isofl.kein Effekt RR
• Senkung: CHOL, LDL, Triglyz.38 RCTs/fixed sequence crossover
CVDCVD
ErgebnisseErgebnisse
ErgebnisseErgebnisse
ErgebnisseErgebnisse
ErgebnisseErgebnisse
ErgebnisseErgebnisse
• 29 RCTs• 6 Metaanalysen/syst. reviews
Krebs 2004: 20 RCTs Rotklee> w. mean diff. -0.6 (-1.71 to 0.51): kein Effekt
Kronenberg 2002: 12 RCTs Soya> 5/8 RCTs >6 mos: kein Effekt
Huntley 2004: 10 RCTs Soya> 6/10 RCTs: kein Effekt
Nelson 2006: 17 RCTs Soya/Rotklee> Rotklee: kein Effekt> Soya: Reduktion
Kang 2002: 7 RCTs Rotklee/Soya> 5 RCTs Rotklee: kein Effekt> 2 RCTs Soya: Reduktion (Mittel 45% vs. 28%)
HitzewallungenHitzewallungen
• geringe Effekte bzgl. HitzewallungenSoya positive Effekte
Dosierung, Population• predefined population
früh natürlich postmenopausal, mässiggradig ausgeprägt (FDA HRT Working Group 1995)
ErgebnisErgebnis
• Studienselektionfrüh natürlich postmenopausal (< 3 a)excluded: POF, cancer, surgical menopause, HRT
• 24/29 RCTs exkludiert5 RCTs, n=411, 40-100mg, n=30-122, Soya (4),
RK (1)
ErgebnisErgebnis
ErgebnisseErgebnisse
Author(Year of Publication)
Cases(n)
Controls(n)
Compound p-value Isoflavon Dosage
Albertazzi (1998) 51 53 Isoflavon Protein
<0.001 76 mg/day
Faure (2002) 39 36 Isoflavon Capsules
<0.01 70 mg/day
Han (2002) 40 40 Isoflavon Capsules
<0.01 100 mg/day
Jeri (2002) 15 15 Red Clover Extract
<0.001 40 mg/day
Upmalis (2000) 59 63 Isoflavon Tablets
0.03 50 mg/day
ErgebnisseErgebnisse
Author(Year of Publication)
Cases(n)
Controls(n)
Compound p-value Isoflavon Dosage
Albertazzi (1998) 51 53 Isoflavon Protein
<0.001 76 mg/day
Faure (2002) 39 36 Isoflavon Capsules
<0.01 70 mg/day
Han (2002) 40 40 Isoflavon Capsules
<0.01 100 mg/day
Jeri (2002) 15 15 Red Clover Extract
<0.001 40 mg/day
Upmalis (2000) 59 63 Isoflavon Tablets
0.03 50 mg/day
• Brustkrebs:Brustkrebs:präventiver Effektpräventiver Effektkontin., hochdos., adoleszente Expositionkontin., hochdos., adoleszente Exposition
• Bone Health:Bone Health:Surrogatparameter, BMD kontroversiellSurrogatparameter, BMD kontroversiellkeine Frakturdatenkeine Frakturdaten
• kardiovaskuläre Erkrankungen:kardiovaskuläre Erkrankungen:Senkung von CHOL, LDL, TRIGLSenkung von CHOL, LDL, TRIGL
ZusammenfassungZusammenfassung
• Brustkrebs:Brustkrebs:präventiver Effektpräventiver Effektkontin., hochdos., adoleszente Expositionkontin., hochdos., adoleszente Exposition
• Bone Health:Bone Health:Surrogatparameter, BMD kontroversiellSurrogatparameter, BMD kontroversiellkeine Frakturdatenkeine Frakturdaten
• kardiovaskuläre Erkrankungen:kardiovaskuläre Erkrankungen:Senkung von CHOL, LDL, TRIGLSenkung von CHOL, LDL, TRIGL
ZusammenfassungZusammenfassung
• Brustkrebs:Brustkrebs:kein präventiver Effekt nachgewiesenkein präventiver Effekt nachgewiesenev. kont., hochdos., adoleszente Expositionev. kont., hochdos., adoleszente Exposition
• Bone Health:Bone Health:Surrogatparameter, BMD kontroversiellSurrogatparameter, BMD kontroversiellkeine Frakturdatenkeine Frakturdaten
• kardiovaskuläre Erkrankungen:kardiovaskuläre Erkrankungen:Senkung von CHOL, LDL, TRIGLSenkung von CHOL, LDL, TRIGL
ZusammenfassungZusammenfassung
• Brustkrebs:Brustkrebs:präventiver Effektpräventiver Effektkontin., hochdos., adoleszente Expositionkontin., hochdos., adoleszente Exposition
• Bone Health:Bone Health:Surrogatparameter, BMD kontroversiellSurrogatparameter, BMD kontroversiellkeine Frakturdatenkeine Frakturdaten
• kardiovaskuläre Erkrankungen:kardiovaskuläre Erkrankungen:Senkung von CHOL, LDL, TRIGLSenkung von CHOL, LDL, TRIGL
ZusammenfassungZusammenfassung
• Rotklee vs. SoyaRotklee vs. Soya• Soyapräparationen 40-100mg/d sind mild effektiv:Soyapräparationen 40-100mg/d sind mild effektiv:
first line, early natural postmenopause, mild first line, early natural postmenopause, mild symptomssymptoms
AMS-Empfehlung 2004AMS-Empfehlung 2004
ZusammenfassungZusammenfassung
• Rotklee vs. SoyaRotklee vs. Soya• Soyapräparationen 40-100mg/d sind mild effektiv:Soyapräparationen 40-100mg/d sind mild effektiv:
first line, early natural postmenopause, mild first line, early natural postmenopause, mild symptomssymptoms
AMS-Empfehlung 2004AMS-Empfehlung 2004
ZusammenfassungZusammenfassung
• Rotklee vs. SoyaRotklee vs. Soya• Soyapräparationen 40-100mg/d sind effektiv:Soyapräparationen 40-100mg/d sind effektiv:
first line, early natural postmenopause, mild first line, early natural postmenopause, mild symptomssymptoms
AMS-Empfehlung 2004AMS-Empfehlung 2004
ZusammenfassungZusammenfassung