Sindroamele hemoragipareProf. Dr. Galafteon Oltean

Clinica Medical ă 1 – UMF Tg.-Mureş

Hemostaza şi fibrinoliza

Circula ţia netulburat ă a eritrocitelorprin vasul de sânge

HEMOSTAZA FIBRINOLIZA

Hemostaza şi fibrinoliza

• Procese biologice concomitente şi func ţional opuse

• Debutează încă de la formarea organismului

• Rol în men ţinerea homeostaziei hemostazei

• “Echilibrul fluido-coagulant al sângelui”

I. HEMOSTAZA

Actorii hemostazei

• Peretele capilar

• Plăcuţele sanguine (trombocitele)

• Factorii coagulării

1 2 3

1 – perete capilar

2 - trombocite

3 – factorii

coagulării

Interven ţiaconcomitent ă în

hemostaz ă

Etapelehemostazei

Etape ale hemostazei

1. Rolul peretelui vascular în hemostaz ă

Structura peretelui vascular

Injuria vascular ă şi reac ţia neurogen ă

Ulterior, constricţia neurogenă e înlocuită de vasoconstric ţiachimic ă, prin intervenţia serotinei eliberate din trombocite

Rolul endoteliului în hemostaz ă

Endoteliul func ţional

2. Rolul pl ăcu ţelor sanguine în hemostaz ă

Structura trombocitului

Substan ţe eliberate de trombocit

Pitici ai circula ţiei şi gigan ţi ai hemostazei

Activarea trombocitelor de ADP

Activarea trombocitelor de colagen

Activarea trombocitelor de trombin ă

Participarea Tr în hemostaz ă

1. Marginare

2. Aderare 3. Agregare

Aderarea şi agregarea trombocitar ă

Injuria vascular ă şi formarea cheagului

Participareade la început şi

a unor factori de coagulare

de pe caleaextrinsec ă

Injuria vascular ă şi hemostaza

Cheag de fibrin ă la peretelevascular lezat

În consecin ţă:

Se realizează hemosta za primar ă

1. Plăcuţele aderă de marginea leziunii

2. Plăcuţele agregate formează trombusul plachetar primar (provizoriu, “plomba”)

3. Participarea factorilor de coagulare în hemostaz ă

Schema coagul ării

Cascada coagul ării

Căile coagul ării

Cascada coagul ării

De la leziunea vascular ă la cheagul de fibrin ă

Formarea fibrinei

Cheagul şi re ţeaua de fibrin ă

În consecin ţă:

Se realizează hemostaza secundar ăActivate din peretele vascular:

• Complexul TF:FVIIa activează ff de coagulare la locul injuriei.

• Ff de coagulare aderă la suprafaţa Tr complexe catalitice.

• Aceste complexe conduc la formarea de trombină (FIIa).

• Trombina transformă fibrinogenul în monomeri de fibrină.

• Aceşti monomeri polimerizează şi formează lanţuri lungi de fibrină între plachete în trombusul plachetar, obţinându-se haemostaza definitivă.

Sumarul h emosta zei– Formarea de cheaguri hemostatice are loc de repetate ori zilnic ca urmarea

injuriilor minore a endoteliului capilar

– Hemostaza începe cu hemostaza primară, proces dependent de plăcuţele sanguine.

– TF este un component esential în activarea fiziologică a coagulării; complexul TF:FVIIa este principalul activator al coagulării la om.

– Formarea iniţială de fibrină se produce prin formarea directă de FXa de către complexul TF: FVIIa.

– Formarea susţinută de fibrină de către trombină (IIa) depinde de formarea de FXa mediată de FIXa and FVIIIa

II. FIBRINOLIZA

Fibrinoliza

Fibrinoliza

Componente ale sistemului fibrinolitic

Activarea plasminogenului prin t-PA

Activarea plasminogenului prin u -PA

Aspect sintetic al coagul ării şi fibrinolizei

SINDROAMELE HEMORAGIPARE

Diagnostic şi sistematizare

Definirea sindromului hemoragipar

1. Apari ţia de manifest ări hemoragipare

generalizateEx.: epistaxis + gingivoragii + metroragii + echimo ze

2. Apari ţia manifest ărilor ca urmare a acţiunii unei condi ţii la o intensitate redus ă, care în modnormal nu produce sângerare

Diagnosticul bolilor hemoragicese face în două etape:

1. diagnosticul de sindrom hemoragipar

2. diagnosticul etiopatogenetic

- peteşii : - pete hemoragice superficiale de dimensiuni mici (mm) - diseminate pe trunchi sau pe membre;

- echimoze (vân ătăi): - pete hemoragice superficiale extinse- pe o suprafaţă ceva mai mare; - sângele infiltrează difuz ţesutul, - fără să se acumuleze într-o cavitate oarecare;

- pete hemoragice în dungi (vibices):- la nivelul plicilor cutanate, al microtraumatismelor - exercitate de lenjeria de corp sau prin grataj (când există prurit).

Petele hemoragice nu îşi schimbă culoarea la vitropresiune;modificarea culorii se produce în timp (ciclu de 7-10 zile)trecând de la nuanţe de roşu-închis, la violaceu-albăstrui, verzui şi gălbui

l

A. Diagnosticul de sindrom hemoragipar

1. hemoragii cutanate (purpura):

Peteşie pleoap ă

Purpur ă periorbitar ă în amiloidoz ă

Diagnosticul de sindrom hemoragipar

- epistaxis

- gingivoragii

- hemoragii digestive superioare (hematemez ă şi/sau

melen ă)

- hemoptizii

- hematurii

- hemoragii uterine (menoragii şi metroragii)

- hemoragii în ţesuturile profunde

(sufuziuni şi hematoame)

- hemoragii cerebrale.

2. hemoragii mucoase, viscerale şi ale ţesuturilor profunde:

Sindroamele hemoragipare B. Diagnosticul etiopatogenetic

B1. Sindroame purpurice(peteşii reliefate şi nereliefate)

Sindroame hemoragice vasculare (vasogene),

prin lezarea peretelui vascular (fragilitate sau p ermeabilitate crescut ă)

Sindroame hemoragice trombocitare sau trombocitogen e(prin trombocitopenie sau prin trombocitopatie)

Sindroamele hemoragipare Diagnosticul etiopatogenetic

B2. Sindroame hemofilice(hemoragii mucoase, viscerale, ţesuturi profunde)

Sindroame hemoragice prin tulbur ări de coagulare;Sindroame hemoragice prin tulbur ări ale fibrinolizei(hiperfibrinoliza primară şi sindromul de coagulare intravasculară diseminată, CID).

B3. Sindroame prin mecanisme mixte- ex. cirozele hepatice (afectare vas + trombocite nr şi funcţie + ff

coagulare + fibrinoliză + CID)

Investiga ţia de triaj Investiga ţia ţintit ă

1. Timpul de sângerare (TS) (N: 2-4 min)2. Testul garoului (Rumpell-Leed)3. Nr. pl ăcu ţe (N:150-300 000/mmc)4. Timp Howell (TH) (N:70-140 sec)5. Timp Quick (TQ) (N:13-15 sec)6. Timp par ţial de tromboplastin ă (PTT)

(N: 60-110 sec) sau PTT activat(PTTa) (N:35-45 sec)

7. Fibrinogenemie (N:200-400 mg/dl)8. Timp de liz ă al cheagului euglobulinic

(TLCE) (N:180±30 min la bărbaţi şi150±30 min la femei)

9. Timpul activ ării reziduale a serului(TARS) (N:50-70 sec)

10. Retrac ţia cheagului (N:20-40%)

1. Determinarea factorilor şi func ţiilorplachetare

2. Timp protrombin ă seric ă (N:11-15 sec)3. Timp trombin ă (TT) (N:15-20 sec)4. Timp reptilaz ă (TR) (N:15-20 sec)5. Fibrinoliza spontan ă (N:5-10%))6. Test pt. monomeri de fibrin ă (TMF)7. Determinarea PDF (N:sub 4 µg/dl)8. Determinarea lipsei unor factori9. Determinarea de activatori şi inhibitori10. Alte teste (anticoagulan ţi,

determinarea de fibrinopeptide)

Teste de investigare a hemostazei şi fibrinolizei

Teste de investigare a coagul ării

• Prelungire TS şi testul garoului pozitiv:- purpurele vasculare- purpure trombocitare

• natura trombocitar ă a sindromului hemoragipar:- TS prelungit se impun- nr şi ex morfologic al Tr- TH- consumul de protrombin ă

- testul retrac ţiei cheagului.

• Aprecierea cantitativ ă a megacariocitelor din m ăduva osoas ă- tulbur ări ale produc ţiei - sc ăderea Mkcite- consumul exagerat - hiperproduc ţie Mkcite

• alter ări ale func ţiilor plachetare:- număr normal de trombocite- TS prelungit- consum de protrombin ă scurtat

Aprecierea testelor

Aprecierea testelor coagul ării

• investigarea coagul ării plasmatice PTT şi TQ

• Hipofibrinogenemii secundare CID şi fibrinolizei

• monomeri de fibrin ă sindrom de CID

• TARS scurtat hipercoagulabilitate

Situa ţii practice posibile în interpretarea unui prim bil anţ al hemostazei

Teste modificate Concluzia diagnostic ă orientativ ă

Observa ţii

TS crescutNr. plachete sc ăzutTQ normalPTT normal

Trombocitopenie

TS crescutNr. plachete normalTQ normalPTT normal

Trombopatie dobândit ă saucongenital ă

Necesit ă efectuarea de teste deagregare plachetar ă (la ADP,adrenalin ă, trombin ă, colagen, ac.arachidonic, ristocetin))

TS crescutNr. plachete normalTQ normalPTT crescut

Boala von Willebrand Ex. complementare: dozarea F. VIII: vW

TS normalNr. plachetar normalTQ normalPTT crescut

Afectarea F. VIII, IX, XI, XII, PK,HMWK- hemofilie (congenital)- deficit de sintez ă sau inhibareprin anticoagulan ţi circulan ţi

Ex. complementare: dozarea specific ă

a acestor factori

TS normalNr. plachete normalTQ crescutPTT crescut

Afectarea global ă a coagul ării- perturbarea fibrinoform ării- leziune hepatic ă- deficit de vitamina K

Ex. complementare:- TT, TR, dozare Fbg- F. II, V, VII+X scăzuţi- F. V N, VII+X scăzuţi

TS crescutNr. plachete sc ăzutTQ crescutPTT crescut

CID Ex. complementare:PDF crescu ţiFbg sc ăzut

Sindroamele hemoragipare de natur ă vascular ă

1. capilare:- creşterea permeabilit ăţii pere ţilor capilari- extravazarea unor cantit ăţi mici de sânge- sub acţiunea factorilor plasmatici şi trombocitari coagulează în spaţiul pericapilar

- apariţia peteşiilor (purpurei)

2. arteriole şi venule:- dilataţii vasculare mici- pere ţi sub ţiri şi fragili- prin rupere - sângerări locale prelungite(vasoconstricţie alterată).

Purpure vasculare – localizarea defectelor

- purpur ă cel mai adesea peteşială, cu caracter reliefat- frecvent aspect de papule sau chiar noduli - uneori cu centrul necrotic, înso ţită de prurit

- purpura este de regul ă cutanat ă, lipsesc hemoragiile mucoase- survine în pusee- caracter mecanic , cu localizare pe membrele inferioareşi abdomen şi agravat ă de ortostatism;

- poate fi expresia unor suferin ţe de gravitate variabil ă(de la situa ţii „benigne“ pân ă la cazuri cu evolu ţie sever ă, mortal ă).

• scăderea resisten ţei capilare (test Rumpell-Leed pozitiv)• numărul pl ăcu ţelor sanguine, TS, testele coagul ării (TQ, PTTa, TT, fibrinogenemia) sunt normale.

Caracteristici ale purpurei vasculare

Clasificarea purpurelor vasculare (1)

A. Purpure vasculare imunologice:

1. Purpura alergic ă Schlönlein – Henoch

2. Purpure medicamentoase (senzibilizare la droguri):aspirină, ampicilină, ioduri, piramidon, antivitamine K, barbiturice,penicilină, fenacetina, sulfamide, citostatice, chinină, arsen, aur,diverse sedative etc.

3. Purpure hiperglobulinemice:- cu exces de Ig fără aspect monoclonal: asociată afecţiunilor

autoimune (sindrom Sjögren, LES, poliartrită reumatoidă, AHAI);- cu prezenţa crioglobulinelor monoclonale (boală Waldenström,

mielom multiplu, leucemie limfatică cronică);- cu hiper-gamaglobulinemie însoţitoare a unei ciroze hepatice,

sarcoidoze, amiloidoze.

Clasificarea purpurelor vasculare (2)B. Purpure vasculare infec ţioase:

- afecţiuni bacteriene: scarlatină, febră tifoidă, meningococemie (inclusiv purpurafulminans), difteria, endocardită bacteriană, pneumococii, septicemii cu diverşigermeni

- afecţiuni virale: rubeolă, rujeolă, gripă, varicelă

- infecţii rikettsiene: tifos exantematic

- infecţii cu protozoare: malarie

C. Purpure prin alterarea structurii vaselor şi a ţesuturilorperivasculare:

1. Ereditare: teleangiectazia hemoragică ereditară (boala Rendu-Osler)

2. Câştigate:- scorbutul- purpura simplex (purpura senil ă, purpura mecanic ă sau hidrostatic ă,

purpura accentuat ă de menstre)- excesul de corticosteroizi

Purpura reumatoid ă (Schonlein -Henoch )

• Afecţiune predilectă a copilului şi adultului tânăr (mai frecventă la sexul masculin)

• proces inflamator care afecteaz ă mai ales arteriolele şi capilarele (angeit ă)

- infiltrate perivasculare (conţinând fibrină şi detritusuri leucocitare)

- revărsate sero-sanguinolente în straturile subcutanate,submucoase şi subseroase.

• Patogeneza :1. mecanism imunologic (alergic-anafilactic sau autoimun)

2. CID – depozite ocluzive de fibrină

Purpura reumatoid ă – tablou clinic• debut la 1-3 săptămâni după o angină streptococică

• purpur ă cutanat ă palpabil ă, asocierea peteşiilor cu urticarie, papule, edeme, uneori mici zone necrotice;- sediu electiv pe regiunile declive, caracter simetric, - evoluţia în pusee succesive ritmate de ortostatism şi consum de alimente

sau medicamente alergizante.

• sindrom articular (de la artralgii, la poliartrita acută), fugace şi nesechelar

• sindrom abdominal: dureri difuze, colici, ileus, hemoragii viscerale.

• sindrom renal (expresia unei glomerulonefrite acute): hematurie macroscopică, proteinurie, cilindrurie.

• Există forme acute şi chiar supraacute (purpura fulminans), forme grave şi forme cu evoluţia mai trenantă.

Purpura alergic ă

Purpura Schonlein -Henoch

Purpura Schonlein -Henoch

Purpura Schonlein -Henoch

Purpura Schonlein -Henoch

Purpur ă Schonlein -Henoch

Purpura reumatoid ă – tablou biologic

• rezistenţă capilară scăzută (Rumpell-Leed); valori normale ale altor parametri ai hemostazei;

• sindrom inflamator nespecific: VSH accelerată, creşterea a2 -globulinelor şi d - globulinelor (IgA), hiperleucocitoză cu creşterea polinuclearelor;

• titrul ASLO poate fi crescut şi streptococul prezent în secreţia faringiană;

• prezenţa de complexe imune circulante (conţinând IgA), complement seric scăzut.

Purpura reumatoid ă – dg. diferen ţial

• afec ţiuni nepurpurice înso ţite de exantem cu caracter inflamator : urticarie, eritem multiform, exantem alergic medicamentos (leziunile cedează la vitropresiune);

• celelalte purpure vasculare

• purpurele trombocitare (purpură nereliefată, număr şi funcţii plachetare modificate).

Purpurele infec ţioase

Teleangiectazia hemoragic ă

ereditar ă (Rendu- Osler)

- Purpură adesea cu caracter bulos sau echimotic,asociată unei stări febrile;

- stare gravă (şoc) cu sindrom infecţios, sindrom CID, accentuate în cazul formei fulminans.

Purpura reumatoid ă – dg. diferen ţial

- Boală ereditară familială (transmisă autosomaldominant), cu ectazii vasculare şi sângerăricutaneo-mucoase (faţă, buze, limbă, piramidanasală) sau mucoase (nazal, tub digestiv) prin distrofie capilară sau arteriolară;

- evoluţie progresivă, cu accentuarea în timp a manifestărilor hemoragice şi anemizare.

- Nu prezintă purpură sau echimoze.

Purpur ă infec ţioas ă

Rocky Mountains spoted fever purpura

Purpur ă infec ţioas ă

Purpur ă în meningococcemie

Purpur ă fulminans

Purpura fulminans postvaricela

Purpur ă în CID

Purpura reumatoid ă – dg. diferen ţial

Scorbut Deficitul sever de vitamina C duce la apariţia de peteşii pe suprafaţa internă a coapselor şi pe fese (în jurul foliculilor piloşi); sunt afectate gingiile, ţesutul subcutanat şi muşchii.TS prelungit şi testul garoului pozitiv.

Purpura senil ă Cauza: reducerea elastinei şi colagenului din ţesutul

conjunctiv al pielii + reducerea grăsimii din paniculii adipoşi. Echimoze localizate pe antebraţe, dosul mâinilor, ceafă, fără modificări de culoare (insuficienţa funcţiei macrofagice de metabolizare a Hb).

Purpura mecanic ă

sau hidrostatic ă

Determinată de traume, efort fizic sau factori hidrostatici,pe teren de stază venoasă sau stări distrofice. Localizare predilectă pe membrele inferioare;pigmentări, eczematizări.

Purpur ă mecanic ă ortostatic ă

Purpur ă senil ă

Purpur ă hiperproteinemic ă

Purpur ă în histiocitoza Langherhans

Purpur ă în mastocitoza sistemic ă

Purpura reumatoid ă evolu ţie, complica ţii

• fenomenele cedează în 1-6 săptămâni;

• puseele, întretăiate de vindecare aparentă, comportă riscul complicaţiilor

- digestive (învaginaţie, ocluzie,melenă, perforaţie)

- renale (glomerulonefrită cronică, sindrom nefrotic, insuficienţă renală).

Purpura reumatoid ă - tratament

• repaus la pat (2-3 săptămâni), regim alimentar hipoproteic şi hiposodat;

• antibioterapie (Penicilină 2-4 milioane UI/zi, 7-10 zile, apoi Moldamin săptămânal), cu asanarea ulterioară a focarelor amigdaliene, dentare etc.

• corticoterapie (30-40 mg/zi Prednison, 10-14 zile) în formele severe.

• antiagregante (Aspirină, Dipiridamol) şi anticoagulante (Heparină 4x 5000 UI/zi);

• imunosupresivele (Ciclofosfamid, Imuran) pot fi încercate în formele cu evoluţia cronică.

Teleangiecta zia ereditar ă(Boala Rendu -Osler)

• Afecţiune ereditară autosomal dominantă caracterizată prin multiple teleangiectazii cutanate

• Afectare structurală a venulelor care au un perete foarte subţire

• Hemoragii recurente şi anemie secundară feriprivă

• Nu este afectată hemostaza

• Afecţiune rară, mai frecventă la bărbaţi

Teleangiecta zia ereditar ăManifest ări clinice

• Debutul poate fi doar la vârstă adultă

• Teleangiectazii faciale şi ale mucoasei bucale (la limita tegument-mucoasă)

• Epistaxisul – cel mai frecvent simptom de debut

• Menoragii, sângerări după extracţii dentare, hemoragii digestive cu caracter repetitiv

• Constituirea unei anemii feriprive cu agravare progresivă• Evoluţie cronică benignă, uneori hemoragii fatale

Teleangiectazia ereditar ă

Teleangiectazia ereditar ă

Teleangiectazia ereditar ă - tratament

• Antibioterapie in intervenţiile chirurgicale/dentare

• Tratamentul anemiei feriprive

• Tratament local – tamponament nazal umed

• Estrogenii pot scădea frecvenţa episoadelor hemoragice

Sindroamele hemoragipare de natur ă trombocitar ă

Sindroame hemoragice determinate de:

• deficit numeric al pl ăcu ţelor sanguine (trombocitopenie), de regul ă sub 100 000/mmc;

• deficit func ţional al pl ăcu ţelor sanguine ( trombopatie );

• asocierea trombocitopenie + trombopatie .

Purpurele trombocitare

Caracteristicile purpurei trombocitare

• peteşii sau echimoze localizate la nivelul zonelor de presiune şi fricţiune sau generalizate;

• purpură nereliefată, nepruriginoasă, nedureroasă;

• lipsa elementelor maculo-papuloase şi edematoase;

• prezenţa manifestărilor şi la nivelul mucoaselor;

• raritatea hematoamelor.

• Nu exist ă un paralelism absolut între manifestările sindromului hemoragic şi intensitatea trombocitopeniei.

Purpur ă trombocitar ă

� prezenţa hemoragiilor cutanate sau/şi mucoase (cu caracterelepurpurei trombocitare);

� scăderea numărului plachetar în sângele periferic (în caz detrombocitopenie);

� scăderea capacităţii funcţionale a sistemului plachetar (în toatecazurile), exprimată prin:

- TS prelungit- retracţia cheagului (RC) deficitară- timp de consum a protrombinei prelungit- pozitivitatea unor teste de agregabilitate plachetară- alterarea unor teste care explorează activitateaunor factori plachetari

� modificări morfologice ale plachetelor sanguine (în unele cazuri).

Diagnosticul sindroamelor hemoragice trombocitare

CLASIFICAREA FIZIOPATOLOGICA A TROMBOCITOPENIEI

(S.Sarker Levin, 2005)I. TROMBOCITOPENIE PRIN ARTEFACTE (FALSE)

� Aglutinare trombocitara produsa de Ig dependenta - de anticoagulant (pseudotrombocitopenia)

� Satelitism plachetar� Trombocite gigante

II. SCADEREA PRODUCTIEI DE TROMBOCITE

� Hipoplazia megacariocitelor� Trombocitopoeza inefectiva� Tulburari ale controlului trombopoetic� Trombocitopenii ereditare

III. CRESTEREA DISTRUCTIEI TROMBOCITAREa) Procese imunologice

→→→→ Autoimune : Idiopatice (acute, cronice)Secundare: infectii, sarcina, colagenoze, SLPC, medi camenteAlloimune : Trombocitopenii neonatalePurpura post-transfuzionala

b) Procese neimunologice- Coagulare intravasculara diseminata- Microangiopatii trombotice: PTT; SHU- Lezare a trombocitelor de suprafete vasculare anorm ale- Altele : Infectii; Transfuzii masive de sange

IV. DISTRIBUTIE SAU DEPOZITARE ANORMALA A TROMBOCIT ELOR- Boli cu splenomegalie : Neoplazice Congestive

InfiltrativeInfectii, De cauza neprecizata

- Hipotermie- Dilutie a trombocitelor prin transfuzii masive

Trombocitopeniiimunologice:� izoimune

(posttransfuzionale)

Anticorpi serici antiplachetari la un bolnavtransfuzat recent (sub 3 luni)

� imuno-alergice

- Consumarea recentă (sub 15 zile) a unormedicamente cu potenţialtrombocitopenic;

-Determinarea unor anticorpi antiplachetaridependenţi de medicament

� autoimune

- anticorpi antiplachetari;- mielograma: hiperplazie megacariocitară(sau altă anomalie);

- suspiciunea unei limfoproliferări: ex. fizicpentru adenopatii sau hepato-splenomegalie;studiul frotiului periferic pentru limfocitoză,mielogramă; electroforeza proteinelor serice.

- suspiciunea unor boli de colagen: ex. fizicpentru erupţii cutanate, modificări articulare,anticorpi antinucleari, factor reumatoid, VSH.

Dg. etiologic al unei trombocitopenii

Trombocitopenii neimunologice:� Infecţii;

- virale (HIV, VEB, CMV,rujeolă)

- bacteriene (bacili Gramnegativi, meningococi,Salmonele etc)

- protozoare (paludism)

- bolnavi din grupe de risc;- serologie specifică (anticorpi anti - HIV)- hemoculturi;- căutarea plasmodiumului pe frotiul periferic;

� Hepatopatii (îndeosebialcoolice)

- bilanţ biologic hepatic;- semne de hipertensiune portală;

� Hemopatii (aplazie MO,hemopatii maligne)

- hemogramă + formulă leucocitară- mielogramă şi/sau biopsie osteo-medulară

� Metastaze medulare - hemogramă (eritromielemie)- mielogramă şi/sau biopsie osteo-medulară

� Hipersplenism (hemo-patii, hipertensiuneportală, tezaurismoze)

- splenomegalie (clinic, echografic)

� CID - bilanţul coagulării (PTT, fibrinogen, PDF)

� - sindrom de fragmentare eritrocitarăşi plachetară (sindrom hemolitic şiuremic, hemangioame gigante)

- prezenţa de schizocite pe frotiurile de sânge

Dg. etiologic al unei trombocitopenii

Purpura trombocitopenic ă imun ă (idiopatic ă)

109

111

113

114

Purpura trombocitopenic ă imun ă (idiopatic ă)- MECANISME -

Purpura trombocitopenic ă imun ă (idiopatic ă)- MECANISME -

� DISTRUGEREA accelerată a Tr ca urmare a sensibilizării prin Atc anti GPIIb/IIIa şi GPIb-IX trombocitare legarea de APC (macrofage tisulare, cel dendritice), internalizarea în acestea, iar apoi distrugerea în splină

- durata de viaţă a Tr în SP este redusă

� Anticorpii antitrombocitari pot afecta PRODUCŢIA de trombocite prininhibarea megacariopoezei sau prin distrucţia intramedulară a trombocitelor

- există şi un deficit relativ de trombopoietină endogenă

� Alte mecanisme implicate: - liza mediată de complement- citotoxicitate directă a celulelor T

� Atg responsabile de iniţierea răspunsului imun:- proteine trombocitare alterate- produşi virali sau bacterieni care mimează peptidele plachetare

� DISTRUGEREA accelerată a Tr ca urmare a sensibilizării prin Atc anti GPIIb/IIIa şi GPIb-IX trombocitare legarea de APC (macrofage tisulare, cel dendritice), internalizarea în acestea, iar apoi distrugerea în splină

- durata de viaţă a Tr în SP este redusă

� Anticorpii antitrombocitari pot afecta PRODUCŢIA de trombocite prininhibarea megacariopoezei sau prin distrucţia intramedulară a trombocitelor

- există şi un deficit relativ de trombopoietină endogenă

� Alte mecanisme implicate: - liza mediată de complement- citotoxicitate directă a celulelor T

� Atg responsabile de iniţierea răspunsului imun:- proteine trombocitare alterate- produşi virali sau bacterieni care mimează peptidele plachetare

George JN . – J Thromb Haemost. 2006; 4:1664-1672

117

118

120

2002Patogeneza PTI: Teoria r ăspândirii epitopilor(Cines & col., NEJM, 2002, 346, 995)

2002Patogeneza PTI: Teoria r ăspândirii epitopilor(Cines & col., NEJM, 2002, 346, 995)

PTI - Clasificare

1. PTI acut ă- debut brusc de manifest ări hemoragice, urmate de rezolvarea

lor spontan ă (săpt, luni)- mai frecvent ă la copii sub 10 ani

2. PTI cronic ă- debut insidios, adesea descoperire întâmpl ătoare ex lab

- manifest ări clinice variabile (de la sânger ări u şoare la hemoragii severe)

- cel mai adesea la adul ţi şi adolescen ţi- remisia spontan ă nu este comun ă

George JN . – J Thromb Haemost. 2006; 4:1664-1672

Aspecte ale PTI acut şi cronicAspecte ale PTI acut şi cronic(Parker Levine S, 2005)

Aspecte PTI acut PTI cronic

Vârf de incidenţă Copii, 2-6 ani Adulţi, 20-40 ani*

Sex F/B = 1/1 F/B = 3/1

Infecţii Obişnuitînainte cu 1-3 săpt.

Neobişnuit

Debut sângerare Brutal Insidios

Bule hemoragice mucoasa bucală

Prezente Obişnuit absente

Trombocite < 20.000/µL 30.000 – 80.000/µL

Eozinofilie şi limfocitoză Obişnuit Rar

Durata 2-6 săpt. Luni → ani

Remisiuni spontane 80% din cazuri Naobişnuite

PTI cronic ă (PTI autoimun ă)

� lung istoric de sângerări uşoare sau moderate� evoluţie fluctuantă� cazuri descoperite întâmplător� nr.Tr. > 30.000 - 100.000/ mmc� remisiunea spontană : rară� risc crescut de sângerări în SNC

Caracteristic:

� Cea mai frecventă boală hematologică nemalignă� Boala adultului tânăr (20 - 40 ani)� B : F = 1/3� Debut insidios� Evoluţie cronică, autoîntreţinută� Evoluţie în timp spre alte boli autoimune� Complicaţii : hemoragii severe care ameninţă viaţa

PTI – aspecte clinice

• Sindromul hemoragipar:

- purpura echimotic ă, diseminată pe membre şi trunchi, spontană sau apărând după traumatisme;

- hemoragii mucoase: bucale, gingivale, epistaxis, metroragii, hematurie, hemoragii digestive (neînsoţite de colici)

- hemoragii meningo-cerebrale (frecvent de gravitate extremă, letale) manifestate prin sindrom meningian, tulburări de conştienţă şi de comportament, convulsii, deficit motor; adesea sunt precedate de hemoragii retiniene.

PTI – aspecte clinice

• Lipsa splenomegaliei ; prezenţa ei înlătură natura „idiopatică“ a purpurei trombocitopenice, fiind semn de infecţie virală.

• Lipsa adenopatiilor , a hepatomegaliei, a focarelor infecţioase şi a manifestărilor dureroase articulare.

• În forma acut ă (la copii după infecţii, vaccinări, medicamente) hemoragiile apar brusc şi pot fi însoţite de febră sau de anemie posthemoragică acută; numărul plachetar scăzut şi după 6 luni de la debut încadrează PTI în forma cronic ă, care evoluează cu manifestări hemoragice în puseuri repetate.

• Asocierea PTI cu AHAI constituie sindromul Evans.

Manifestari clinice in raport cu gradul trombocitopenieiManifestari clinice in raport cu gradul trombocitopeniei

Număr trombocite Manifestări hemoragice

50.000/µL AsimptomaticiDescoperiţi întâmplătorSângerări după intervenţii chirurgicale, traumatisme

30-50.000/µL Rar sângerări spontane

< 30.000/µL Sângerări spontane cutanate şi< 20.000/µL mucoase

< 10.000/µL Sângerări severe cutanate, mucoaseşi în organe vitale (SNC)

Sângerări disproporţionate faţă de numărul de Tr. → trombopatie prin prezenţa anticorpilor antitrombocitari

Numărul hemostatic de trombocite > 20.000 – 30.000/µL“Prag de siguranţă” pentru trombocite individualizat după vârstă, prezenţa

sângerărilor, stilul de viaţă, comorbidităţi

Număr trombocite Manifestări hemoragice

50.000/µL AsimptomaticiDescoperiţi întâmplătorSângerări după intervenţii chirurgicale, traumatisme

30-50.000/µL Rar sângerări spontane

< 30.000/µL Sângerări spontane cutanate şi< 20.000/µL mucoase

< 10.000/µL Sângerări severe cutanate, mucoaseşi în organe vitale (SNC)

Sângerări disproporţionate faţă de numărul de Tr. → trombopatie prin prezenţa anticorpilor antitrombocitari

Numărul hemostatic de trombocite > 20.000 – 30.000/µL“Prag de siguranţă” pentru trombocite individualizat după vârstă, prezenţa

sângerărilor, stilul de viaţă, comorbidităţi

PTI

Fenotipul PTI = heterogenFenotipul PTI = heterogen

Asimptomatic Purpură “uscată”Hemoragii cu risc vital

Purpură “umedă”

Scor de severitate în PTI: 1 – 5Vârsta = “factor independent “de scor

Riscul de hemoragii fatale creşte cu vârsta:< 40 ani 0,4%40/60 ani 1,2%> 60 ani 13%

> 65 ani Scor 1> 80 ani Scor 3

PTI – aspecte paraclinice

• scăderea num ărului plachetar sub 50-70 000/mmc, până la 10-20000/mmc (cu riscul hemoragiei cerebro-meningiene);

• alterarea func ţiilor plachetare : prelungirea TS, RC deficitară, uneori scurtarea timpului de consum a protrombinei şi afectarea agregabilităţii plachetare;

• mielograma MO bogată în megacariocite (forme tinere, nematurizate);

• pozitivitatea testului Coombs , a celui pentru anticorpi anti-ADN(în caz de LES, limfoproliferări);

• examene serologice virale (pentru HIV, EBV, CMV, rujeolă)

• studiul duratei de via ţă plachetare (metode radio-izotopice cu Cr51)

A. Trombocite normaleB. MacrotrombocitC. Trombocite mici în S. Wiskott AldrichD. Anomalie May Hegglin (corpi Döhle în granulocite)E. Megalotrombocit în S. AlportF. Macrotrombocit PTI cronic

ASPECTUL TROMBOCITELOR PE FROTIUL DE SANGE IN TROMBOCITOPENII CONGENITALE SI IN PTI

Frotiu M.O. - (grunji striviţi) : numeroase megacariocite

Frotiu M.O. - Macrofag care fagocitează trombocite

Monocit care conţine un trombocit intact şi un altul în proces de

fagocitoză

ASPECTE DE MICROSCOPIE OPTICA SI ELECTRONICA IN PTI

Aspecte anatomopatologiceîn spline de PTIAspecte anatomopatologiceîn spline de PTI

Modificări tipice după splenectomieîn eritrocite (“pitting” şi corpi Jolly).

Splină accesorie evidenţiată prinscintigramă cu tehneţiu Tc99m

la un pacient cu PTI în recădere.

PTI – dg pozitiv• criteriul clinic:

- purpură peteşială cutaneo-mucoasă, cu debut acut;- lipsa splenomegaliei, a adenopatiilor şi hepatomegaliei;

• criteriul hematologic:- trombocitopenie izolată;- normalitatea seriilor eritrocitară şi granulocitară;- măduvă osoasă bogată în megacariocite tinere;

• excluderea altor cauze de distrucţie plachetară

• NU pledează pt PTI:- predominanţa de Tr gigante- anomaliile eritrocitare (schizocie, E în picătură, E nucleate etc)- leucocitoză sau leucopenie cu celule imature sau anormale

George JN . – J Thromb Haemost. 2006; 4:1664-1672

Criterii de diagnostic pentru PTICriterii de diagnostic pentru PTI

� Trombocitopenie persistentă (< 100.000/µµµµL)� Număr normal sau crescut de megacariocite în M.O.� Absenţa splenomegaliei� Excluderea altor cauze de trombocitopenie:

medicamente, trombocitopenie prin consum, LES, bolilimfoproliferative, infecţie HIV

� Prezenţa de anticorpi antitrombocitari

� Trombocitopenie persistentă (< 100.000/µµµµL)� Număr normal sau crescut de megacariocite în M.O.� Absenţa splenomegaliei� Excluderea altor cauze de trombocitopenie:

medicamente, trombocitopenie prin consum, LES, bolilimfoproliferative, infecţie HIV

� Prezenţa de anticorpi antitrombocitari

PTI cronic > 6 luniPTI cronic > 6 luni

PTI – dg diferen ţial1. pseudotrombocitopenia: a) agregarea trombocitelor dependente de EDTA

b) satelismul plachetar

2. trombocitopenia indusă de medicamente (inclusiv TIH)

3. sarcina: a. “trombocitopenia gestaţională” (comună în tr III).b. trombocitopenie pre-eclampsie/sindrom HELLP (tr I-II)

4. infecţii: HIV, virus Epstein-Barr , alte infecţii virale (chiar asimptomatice); tr-penie severă în infecţii cu rickettsi, leptospira etc.

5. hipersplenism: hepatopatii cronice, splenomegalie congestivă.

6. cauze mai rare: trombocitopenia congenitală, boala von Wilebrand tip IIB, mielodisplazie (la vârstnici), CID cronic, PTT, aplazia megakariocitară pură câştigată.

7. trombastenii (fără scăderea numărului de trombocite);

8. alte sindroame hemoragice.

George JN . – J Thromb Haemost. 2006; 4:1664-1672

Cauze de deces la adul ţii cu PTICauze de deces la adul ţii cu PTI

Caracteristici studiu Sângerare Infec ţiiPortielje JEA & col.

(Blood, 2001, 97, 2049)135 pacienţi (serie)TR <100.000 /µLUrmărire: 9,4 ani

2 / 135 (1,5%)Hemoragie cerebrală

4 / 135 (3%)Infecţii legate de imunosupresie

(3 cazuri)Septicemie cu pneumococ post-

splenectomie

Neylon A. & col. (Br J H, 2003, 122, 966)

245 pacienţi (serie)TR <50.000 /µLUrmărire: 5 ani

3 / 245 (1,2%) 1 / 245 (0,4%)Complicaţii post-splenectomie

PTI - evolu ţie

• formele „benigne“, la copil, se vindec ă în timp scurt (3-4 săptămâni), f ără recăderi;

• formele cronice evolueaz ă în pusee, cu rec ăderi, uneori toat ă via ţa;

• manifest ările meningo-cerebrale se înso ţesc de mortalitate crescut ă;

• un num ăr de cazuri evolueaz ă spre o boal ă autoimun ă.

PTI - TratamentPTI - Tratament

Indicatii de spitalizare:- Sângerări severe ale mucoaselor (“purpura umedă”), tegumentelor,

hemoragii interne (g.i., hematurii)- Tr ≤≤≤≤ 10.000/µL - < 20.000/µL- Istoric de sângerări severe- Lipsă de complianţă a bolnavului- Prezenţa de factori predispozanţi la infecţie- Complicaţii ale terapiei

Măsuri generale- Oprirea oricărei medicaţii care inteferă cu funcţia TR- Controlul TA- Minimalizarea riscului de traumatisme- Tratamente cu efect local asupra sângerării:

- ac. epsilon aminocaproic pentru epistaxis- progesteron pentru sângerări genitale

Indicatii de spitalizare:- Sângerări severe ale mucoaselor (“purpura umedă”), tegumentelor,

hemoragii interne (g.i., hematurii)- Tr ≤≤≤≤ 10.000/µL - < 20.000/µL- Istoric de sângerări severe- Lipsă de complianţă a bolnavului- Prezenţa de factori predispozanţi la infecţie- Complicaţii ale terapiei

Măsuri generale- Oprirea oricărei medicaţii care inteferă cu funcţia TR- Controlul TA- Minimalizarea riscului de traumatisme- Tratamente cu efect local asupra sângerării:

- ac. epsilon aminocaproic pentru epistaxis- progesteron pentru sângerări genitale

Nivelul de “siguran ţă” pentru num ărul de trombociteNivelul de “siguran ţă” pentru num ărul de trombocite

� Trombocite > 30.000/µµµµL, în absenţa sângerării� Trombocite > 30.000/µµµµL, în absenţa sângerării

� Administrarea tranfuziilor cu trombocite la pacienţii cu trombocito-penie legată de boală sau tratament numai la un număr de Tr.< 10.000/µµµµL, în absenţa sângerării sau a altor factori de risc

� Administrarea tranfuziilor cu trombocite la pacienţii cu trombocito-penie legată de boală sau tratament numai la un număr de Tr.< 10.000/µµµµL, în absenţa sângerării sau a altor factori de risc

Coborârea nivelului de siguranţă la valori între 10-30.000/µµµµL în PTI-R (cu tendinţa minimă la sângerare) care pot rămâne în tratament cu doze mici de steroizi sau fără tratament.

Coborârea nivelului de siguranţă la valori între 10-30.000/µµµµL în PTI-R (cu tendinţa minimă la sângerare) care pot rămâne în tratament cu doze mici de steroizi sau fără tratament.

Nivel de siguranţă > 30.000/µµµµLTendinţă la sângerareInfecţiiTraumatism extremitate cefalicăSângerări menstrualeAnxietatea pacientuluiStil de viaţă activ

Nivel de siguranţă > 30.000/µµµµLTendinţă la sângerareInfecţiiTraumatism extremitate cefalicăSângerări menstrualeAnxietatea pacientuluiStil de viaţă activ

Nivel de siguranţă > 10.000/µµµµLFără sângerări sau tendinţă minimă la sângerăriStil de viaţă sedentarPTI-RRezistenţa la corticosteroizi

Nivel de siguranţă > 10.000/µµµµLFără sângerări sau tendinţă minimă la sângerăriStil de viaţă sedentarPTI-RRezistenţa la corticosteroizi

142

143

144

145

Tratamentul PTI• În formele acute şi ca tratament adjuvant în cele cronice se administrează

transfuzii de sânge proaspăt sau masă plachetară.

• Corticoterapia:40-60 mg/zi, 2-3 săptămâni, cu scădere progresivă a dozei până la 10 mg/zi timp de 1-3 luni; corticorezistenţa impune altă metodă terapeutică;

• Danazol – la vârstnici, ca alternativă la corticoterapie• Doze mari de dexametazon• Splenectomia : se practică în caz de corticorezistenţă

• Supresie imunologic ă (Imuran sau Ciclofosfamidă), 4-6 săptămâni.• Plachete marcate cu Vinblastin sau Vincristin pentru o acţiune

citostatică selectivă, ţintită (distrugerea macrofagelor splenice).

• Doze mari de Ig (0,5 - 1,5 g/Kg/zi) în perfuzie i.v. lentă, 3-5 zile; anti-Rh• Doze foarte mari de vitamina C (10-20 g/zi)

• Anticorpi monoclonali (Rituximab)

PTI la adult – Tratamentul ini ţialPTI la adult – Tratamentul ini ţialScop = oprirea sângerării

creşterea nr. de Tr. la nivel de siguranţă pt. hemostazăprevenirea apariţiei de noi sângerăriprevenirea “cronicizării” bolii

� Pacienţii cu nr. Tr. > 30.000/µµµµL nu necesită tratament decât dacă sunt supuşi unorproceduri medicale care induc sângerări

Numărul “sigur” de trombocite după Ghidul Britanic pentru tratamentul PTI:

Dentist ≥ 10x109/LExtracţii ≥ 30x109/LChirurgie minoră ≥ 50x109/LChirurgie majoră ≥ 80x109/LNaştere pe cale vaginală > 50x109/L* (coagularea este normală)Cezariană şi anestezie rahidiană epidurală > 80x109/L*

(dacă testele de coagulare sunt normale)

Scop = oprirea sângerăriicreşterea nr. de Tr. la nivel de siguranţă pt. hemostazăprevenirea apariţiei de noi sângerăriprevenirea “cronicizării” bolii

� Pacienţii cu nr. Tr. > 30.000/µµµµL nu necesită tratament decât dacă sunt supuşi unorproceduri medicale care induc sângerări

Numărul “sigur” de trombocite după Ghidul Britanic pentru tratamentul PTI:

Dentist ≥ 10x109/LExtracţii ≥ 30x109/LChirurgie minoră ≥ 50x109/LChirurgie majoră ≥ 80x109/LNaştere pe cale vaginală > 50x109/L* (coagularea este normală)Cezariană şi anestezie rahidiană epidurală > 80x109/L*

(dacă testele de coagulare sunt normale)

Guidelines for the investigation and management of idiopathic thrombocytopenia purpura in adults, children and in pregnancy – Brit J Haematol, 2003, 120, 574-596)Guidelines for the investigation and management of idiopathic thrombocytopenia purpura in adults, children and in pregnancy – Brit J Haematol, 2003, 120, 574-596)

Prezentare: PTI acut ? PTI cronic ?

“Terapia de prim ă linie”Corticosteroizii – Doze standard

“Terapia de prim ă linie”Corticosteroizii – Doze standard

� Scad producţia de anticorpi� Inhibă funcţia macrofagelor (“splenectomie chimică”)� Acţiune asupra peretelui capilar� Cresc producţia de trombocite

� Scad producţia de anticorpi� Inhibă funcţia macrofagelor (“splenectomie chimică”)� Acţiune asupra peretelui capilar� Cresc producţia de trombocite

Prednison� Doza standard iniţială: 0,25 – 1,5 mg/kg/zi� Răspuns imediat: 1-4 săpt.� 70% din pacienţi răspund cu o creştere a nr.de Tr. > 50.000/µµµµL� Remisiune completă continuă: 10-30% din cazuri� Remisiune parţială cu tratament de întreţinere: 10-20% din cazuri� Recădere la reducerea dozei sau oprirea tratamentului� Tratament de întreţinere: Doză < 10 mg/zi� Urmărirea efectelor adverse

Pacienţii care nu răspund la Prednison sau necesită doză mare pentru a menţine un număr hemostatic de Tr. au indicaţie de splenectomie sau alte terapii medicale (Rituximab)

Prednison� Doza standard iniţială: 0,25 – 1,5 mg/kg/zi� Răspuns imediat: 1-4 săpt.� 70% din pacienţi răspund cu o creştere a nr.de Tr. > 50.000/µµµµL� Remisiune completă continuă: 10-30% din cazuri� Remisiune parţială cu tratament de întreţinere: 10-20% din cazuri� Recădere la reducerea dozei sau oprirea tratamentului� Tratament de întreţinere: Doză < 10 mg/zi� Urmărirea efectelor adverse

Pacienţii care nu răspund la Prednison sau necesită doză mare pentru a menţine un număr hemostatic de Tr. au indicaţie de splenectomie sau alte terapii medicale (Rituximab)

Masa trombocitar ă (MT)Masa trombocitar ă (MT)

1 u MT de la un donator luat la întâmplare creşte nr. Tr. cu 12.000/µµµµL1 u MT de la un donator luat la întâmplare creşte nr. Tr. cu 12.000/µµµµL

� pentru o hemostază eficientă (Tr > 50.000/µµµµL)sunt necesare 4 unităţi de MT /m2

� la un adult cu 1,5 - 2 m2 sunt necesare 6-8 unităţi MT

� pentru o hemostază eficientă (Tr > 50.000/µµµµL)sunt necesare 4 unităţi de MT /m2

� la un adult cu 1,5 - 2 m2 sunt necesare 6-8 unităţi MT

Evaluarea eficienţei:•••• numărarea Tr. la 1 oră (arată prezenţa Tr. în circulaţie)•••• numărarea Tr. la 20 ore (arată supravieţuirea Tr. transfuzate

~ 65% din nr. Tr. prezente în prima oră)

Evaluarea eficienţei:•••• numărarea Tr. la 1 oră (arată prezenţa Tr. în circulaţie)•••• numărarea Tr. la 20 ore (arată supravieţuirea Tr. transfuzate

~ 65% din nr. Tr. prezente în prima oră)

În cazul administrărilor pe termen lung:•••• recoltarea prin afereză de la un donator unic

(reduce riscul alloimunizării)

În cazul administrărilor pe termen lung:•••• recoltarea prin afereză de la un donator unic

(reduce riscul alloimunizării)

TRATAMENTUL PTI CRONIC REFRACTAR (PTI-R)TRATAMENTUL PTI CRONIC REFRACTAR (PTI-R)

PTI-R →→→→ persisten ţa trombocitopeniei dup ă tratamentul ini ţial care

include şi splenectomia (30-40%)

PTI-R →→→→ persisten ţa trombocitopeniei dup ă tratamentul ini ţial care

include şi splenectomia (30-40%)

Criterii pentru tratament : severitatea manifest ărilor hemoragice şi nu num ărul

de trombocite

Scopul tratamentului : atingerea unui num ăr hemostatic de trombocite cu

efecte toxice minime

Criterii pentru tratament : severitatea manifest ărilor hemoragice şi nu num ărul

de trombocite

Scopul tratamentului : atingerea unui num ăr hemostatic de trombocite cu

efecte toxice minime

Agen ţii terapeutici utiliza ţi sunt :

1) Inhibitori ai clearance-ului trombocitar(Prednison, IgG, Alcaloizi de Vinca, Danazol, Dapso n, Colchicin ă)

2) Agen ţi imunosupresivi :(Azatioprina, Ciclofosfamida, Ciclosporina, Micofen olat mofetil, SPD, Anti-CD20)

3) Agen ţi noi : Anti-CD20, Anti-CD154 (CD40L), Transplant de CSH, T rombopoietina

Agen ţii terapeutici utiliza ţi sunt :

1) Inhibitori ai clearance-ului trombocitar(Prednison, IgG, Alcaloizi de Vinca, Danazol, Dapso n, Colchicin ă)

2) Agen ţi imunosupresivi :(Azatioprina, Ciclofosfamida, Ciclosporina, Micofen olat mofetil, SPD, Anti-CD20)

3) Agen ţi noi : Anti-CD20, Anti-CD154 (CD40L), Transplant de CSH, T rombopoietina

I. Terapie de prim ă linie:a) Corticosteroizi (în doze mici sau doze mari : Dex ametazon 40 mg/zi x 4 zile la 28 zile,

6 ciclurib) Corticosteroizi cu trecere la Colchicin ă (0,6 mg … p.o.) sau Dapson (75 mg/zi)c) Danazol 200 mg x 3/zi p.o. 3-6 luni + corticoste roizid) Rituximab (375 mg/m 2 i.v. / s ăpt. x 4 s ăpt.

II. Terapie de a doua linie :Ciclofosfamida (150 mg/zi p.o.) 3- 6 luniAzatioprin ă (150 mg/zi p.o. (12 - 18 luni)Ciclosporin ă 1,25 - 2,5 mg/kg x 2/zi sub controlul nivelului de Ciclosporin ă sau/şi CrMicofenolat mofetil 500 mg x 2/zi

III. Terapie de a treia linie →→→→ pts cu sânger ări pericol vital şi trombocite < 10.000/ µµµµLCiclofosfamid ă în doze mari 1000 mg/ m 2 i.v. la interval de 4 s ăpt.Terapie combinat ă (CVP, CHOP)

Terapie modern ă în curs de aplicare:- Transplant de celule stem hematopoietice- Factori de cre ştere trombopoietici-Activatori de receptor pt trombopoietin ă: Eltrombopag (Revolade);

Romiplostim (Nplate)

PTI-RPTI-R

PTI persistentPTI persistent

� Scopul: Tr. la nivel de siguranţă (20-30.000/µL) fără sângerări

� Doze mici de Prednison (≤≤≤≤ 10 mg/zi)

� Perfuzii intermitente cu anti-D pentru a menţine Tr la 30.000/µL: răspuns la 20-30% din cazuri cu amânarea sau chiar evitarea splenectomiei)

� Anti CD20 (Rituximab): 375 mg/m2 sapt x 4

� Danazol: 10-15 mg/zi p.o.

� Tratamentul medical menţinut 3-12 luni după dg.

� Decizie de splenectomie pentru cei care:- nu au răspuns favorabil- au intoleranţă pentru terapie

� Scopul: Tr. la nivel de siguranţă (20-30.000/µL) fără sângerări

� Doze mici de Prednison (≤≤≤≤ 10 mg/zi)

� Perfuzii intermitente cu anti-D pentru a menţine Tr la 30.000/µL: răspuns la 20-30% din cazuri cu amânarea sau chiar evitarea splenectomiei)

� Anti CD20 (Rituximab): 375 mg/m2 sapt x 4

� Danazol: 10-15 mg/zi p.o.

� Tratamentul medical menţinut 3-12 luni după dg.

� Decizie de splenectomie pentru cei care:- nu au răspuns favorabil- au intoleranţă pentru terapie

A. Tratamentul medicalA. Tratamentul medical

� Tratament standard de “primă linie” sau de “a doua linie”

� Recomandări:- boală severă cu imposibilitate de a menţine Tr. la un nivel de siguranţă- efecte secundare severe ale terapiei anterioare- îngrijirea medicală devine prea împovărătoare pentru bolnav- preferinţa bolnavului

� Alegerea momentului splenectomei:- la 3 – 6 luni (dacă > 10 mg/zi de Prednison sunt necesare pentru a menţine

nr. de Tr. > 30.000 /µL

- Perioade mai lungi (>12 luni) sub tratament de menţinere (doze mici dePrednison, anti-D – perfuzii intermitente

� Tratament standard de “primă linie” sau de “a doua linie”

� Recomandări:- boală severă cu imposibilitate de a menţine Tr. la un nivel de siguranţă- efecte secundare severe ale terapiei anterioare- îngrijirea medicală devine prea împovărătoare pentru bolnav- preferinţa bolnavului

� Alegerea momentului splenectomei:- la 3 – 6 luni (dacă > 10 mg/zi de Prednison sunt necesare pentru a menţine

nr. de Tr. > 30.000 /µL

- Perioade mai lungi (>12 luni) sub tratament de menţinere (doze mici dePrednison, anti-D – perfuzii intermitente

B. SplenectomiaB. Splenectomia

Blocarea sistemului monocito/macrofagic cu doze mari de IgG iv

Blocarea sistemului monocito/macrofagic cu doze mari de IgG iv

� Mecanism de acţiune:Blocarea receptorilor Fc pe macrofageSupresia producţiei de anticorpi antitrombocitariModulare răspun imun prin anticorpi antiidiotip care se leagă la anticorpi antitromb.Împiedică clearance-ul Tr. invelite de IgG prin activarea inhibitorului recept.Fc Rγ IIb

� Răspuns:Tr. cresc în 48 ore > 50.000/µµµµL şi peste 100.000/µµµµL în ziua a 7-aEfect 2-4 săpt; necesită repetarea perfuziei la 7-21 zile

� Doză:1 g /kg/corp iv (perfuzie) x 2-3 zile

� Toxicitate: Cefalee, rash, febră, rar meningită aseptică, hemoliză, tromboze, IRn, r. anafilactice

� Indicaţii:- urgenţe care ameninţă viaţa- pregătire pentru splenectomie, investigaţii invazive sau intervenţii chirurgicale- în sarcină pentru a evita agenţii teratogeni şi înainte de naştere- îngrijirea cronică a pacienţilor cu PTI-R sever

� Mecanism de acţiune:Blocarea receptorilor Fc pe macrofageSupresia producţiei de anticorpi antitrombocitariModulare răspun imun prin anticorpi antiidiotip care se leagă la anticorpi antitromb.Împiedică clearance-ul Tr. invelite de IgG prin activarea inhibitorului recept.Fc Rγ IIb

� Răspuns:Tr. cresc în 48 ore > 50.000/µµµµL şi peste 100.000/µµµµL în ziua a 7-aEfect 2-4 săpt; necesită repetarea perfuziei la 7-21 zile

� Doză:1 g /kg/corp iv (perfuzie) x 2-3 zile

� Toxicitate: Cefalee, rash, febră, rar meningită aseptică, hemoliză, tromboze, IRn, r. anafilactice

� Indicaţii:- urgenţe care ameninţă viaţa- pregătire pentru splenectomie, investigaţii invazive sau intervenţii chirurgicale- în sarcină pentru a evita agenţii teratogeni şi înainte de naştere- îngrijirea cronică a pacienţilor cu PTI-R sever

Anti D : Globuline imune Rho ( D ) ivAnti D : Globuline imune Rho ( D ) iv

� Mecanism de acţiune:Blocare sistem macrofagic de către eritrocitele sensibilizate de IgGModulare sistem imun

� Doză:50 µµµµg - 75µµµµg/kg iv. în 5 minute

� Răspuns:Creşterea Tr. (> 20.000/µµµµl) la 80% din pacienţii RhD (+) adulţi cu PTI; se produce în 7 zile de tratament Ineficient la pacienţii RhD (-) şi la splenectomizaţi

� Toxicitate: Anemie hemolitică cu scădere cu 1 g/dL a Hb; rar (<1%), hemoliză iv severă

� Indicaţii:Aceleaşi ca la IgG iv. dar mai ieftin şi mai uşor de administratTrombocitopenie la infectaţii HIVSe poate substitui Prednisonului la pacienţii RhD (+) cu test antiglobulinic negativ care sunt intoleranţi la sau au contraindicaţii la corticosteroizi

� Mecanism de acţiune:Blocare sistem macrofagic de către eritrocitele sensibilizate de IgGModulare sistem imun

� Doză:50 µµµµg - 75µµµµg/kg iv. în 5 minute

� Răspuns:Creşterea Tr. (> 20.000/µµµµl) la 80% din pacienţii RhD (+) adulţi cu PTI; se produce în 7 zile de tratament Ineficient la pacienţii RhD (-) şi la splenectomizaţi

� Toxicitate: Anemie hemolitică cu scădere cu 1 g/dL a Hb; rar (<1%), hemoliză iv severă

� Indicaţii:Aceleaşi ca la IgG iv. dar mai ieftin şi mai uşor de administratTrombocitopenie la infectaţii HIVSe poate substitui Prednisonului la pacienţii RhD (+) cu test antiglobulinic negativ care sunt intoleranţi la sau au contraindicaţii la corticosteroizi

Tratamentul “combinat” în PTI-RTratamentul “combinat” în PTI-R

Tratament ini ţial: Tratament ini ţial:

� IG iv. 1g/kg; Solumedrol 1 g (30 mg/kg)VCR 0,03 mg/kg (1-1,5 mg PIV) şi /sau Anti-D 75 µµµµg/kg

� IG iv. 1g/kg; Solumedrol 1 g (30 mg/kg)VCR 0,03 mg/kg (1-1,5 mg PIV) şi /sau Anti-D 75 µµµµg/kg

� 70% răspunsuri rapide la pacienţii cu PTI-R care nu răspund laIG iv. singure

� 70% răspunsuri rapide la pacienţii cu PTI-R care nu răspund laIG iv. singure

Tratament de între ţinere: Tratament de între ţinere:

� Danazol 600-800 mg/zi şi Azathioprină* 2 mg/kg/zi� Danazol 600-800 mg/zi şi Azathioprină* 2 mg/kg/zi

* Poate fi înlocuit cu:Ciclosporină, Dapson, CellCept, Ciclofosfamidă

* Poate fi înlocuit cu:Ciclosporină, Dapson, CellCept, Ciclofosfamidă

� 70% răspunsuri după 3-4- luni� Se reduce treptat doza de Danazol şi/sau Azathioprină� Rata răspunsului pe termen lung ?

� 70% răspunsuri după 3-4- luni� Se reduce treptat doza de Danazol şi/sau Azathioprină� Rata răspunsului pe termen lung ?

(Bussel JB, ASH, 2001)

RITUXIMAB (anti CD20) în PTIRITUXIMAB (anti CD20) în PTICooper N.şi col., Br.J. Haemat., 2004, 125, 232Cooper N.şi col., Br.J. Haemat., 2004, 125, 232

57 pacien ţi adul ţi cu PTI cronic ăTrombocite < 30.000 / µµµµLTratamente anterioare ≥≥≥≥ 2 ; 31 splenectomiza ţiRITUXIMAB 375 mg/m 2/ săpt. x 4 s ăpt.

57 pacien ţi adul ţi cu PTI cronic ăTrombocite < 30.000 / µµµµLTratamente anterioare ≥≥≥≥ 2 ; 31 splenectomiza ţiRITUXIMAB 375 mg/m 2/ săpt. x 4 s ăpt.REZULTATE : 31 (54%) r ăspunsuri →→→→ Trombocite > 50 x 10 9/L

18 →→→→ RC (Trombocite : 150 x 10 9/L)13 →→→→ RP (Trombocite 50 - 150 10 9/L)

RASPUNS la 8 săpt. dup ă prima perfuzie16/18 cu RC →→→→ RC la 72,5 săpt.15/16 cu RC > 1 an de la prima perfuzieEFECTE ADVERSE grad 1-2Limfocite B < 0,03 x 10 9/L

REZULTATE : 31 (54%) r ăspunsuri →→→→ Trombocite > 50 x 10 9/L 18 →→→→ RC (Trombocite : 150 x 10 9/L)13 →→→→ RP (Trombocite 50 - 150 10 9/L)

RASPUNS la 8 săpt. dup ă prima perfuzie16/18 cu RC →→→→ RC la 72,5 săpt.15/16 cu RC > 1 an de la prima perfuzieEFECTE ADVERSE grad 1-2Limfocite B < 0,03 x 10 9/L

( Blood, 2001, 98, 955)( Blood, 2001, 98, 955)(Cooper N.şi col., 2004)(Cooper N.şi col., 2004)

Activatori receptori Trombopoietin ă

• ELTROMBOPAG (Revolade R)• ROMIPLOSTIM (Nplate R)

- protein ă stimulatoare a trombopoiezei- mimeaz ă trombopoietina (TPO) endogen ă

- se leagă de receptorul TPO- activeaz ă căi ale semnalului

CREŞTEREA PRODUCŢIEI DE TROMBOCITE

Kuter DJ et al. - Blood. 2009; 114:3748-3756

Helicobacter pylori şi PTI cronic

Eradicarea infec ţiei cu H. Pylori la pacien ţii cu PTI duc la cre şterea nr. de Tr.:

Helicobacter pylori şi PTI cronic

Eradicarea infec ţiei cu H. Pylori la pacien ţii cu PTI duc la cre şterea nr. de Tr.:

(Jarque I. & col., BJ of Haem, 2001,115, 1002)

2005

PTI –

Algoritm de tratament

Tratamente în PTIMecanisme de acţiune(Cines & col., NEJM, 2002, 345, 995)

Tratamente în PTIMecanisme de acţiune(Cines & col., NEJM, 2002, 345, 995)

Romiplostim in PTI

Inhibitori receptori tromboietin in PTI

Trom bocitopenia indus ă de heparin ă

TIH - patogenie

• complicaţie a tratamentului cu heparină

• tulburare mediată imun fiind cauzată de anticorpi IgG care se fixează, prin porţiunea Fc, de factorul 4 plachetar (PF4), formează complexe imune cu acesta şi cu heparina

• activare şi agregare trombocitară, cu trombocitopenie

• activarea trombinei cauzează tromboze vasculare, iar microtrombii produc ocluzie microvasculară.

Patogenia TIH

Patogenia TIH

TIH

• apare la 1-3% dintre bolnavii supuşi heparinoterapiei

• după 5-7 zile de tratament

• 30% dintre cazurile cu TIH dezvoltă tromboze (25% tromboze arteriale)

• risc crescut de embolie pulmonară, accident vascular cerebral sau infarct miocardic.

TIH – manifest ări clinice

• evidente în cazul apariţiei trombozei sau a complicaţiilor acesteia.

• sângerările nu sunt obişnuite.

• trombocitopenie 50000-100000/mm3 , mai rar chiar sub 20000/mm3, apărute la 5-7 zile de tratament cu heparină.

• ocluzia microvasculară - gangrene progresive la nivelul membrelor, cu extindere proximală, în unele cazuri ajungându-se la amputaţii.

De la patogenez ă la clinic ă în TIH

TIH –manifest ări trombotice

Manifest ări clinice în TIH

TIH - diagnostic

• testul ELISA: anticorpii lega ţi de complexul heparin ă - PF4.

• testul de eliberare a serotoninei marcat ă cu C14:- marcarea trombocitelor donorului cu C14-serotonin ă şiadăugate la serul pacientului la concentra ţii variate de heparin ă.

TIH - tratament

• întreruperea tratamentului cu heparină

• administrarea (dacă este necesar) unui alt anticoagulant care nu dă reacţii încrucişate cu anticorpii TIH.

- lepirudina – o hirudină recombinantă, un anticoagulant natural, cu efect inhibitor direct asupra trombinei; din aceeaşi clasă fac parte şi argatroban sau bivalirudin.

- danaparoid – un inhibitor de factor X activat.

Purpura trombotic ă trombocitopenic ă

PTT

• afecţiune rară, cu o incidenţă de 3,5 cazuri la 100000 de persoane

• o formă sporadică (mai ales la adult)

• o formă asociată cu verotoxin şi E. Coli (la copii)

• până la introducerea tratamentului prin plasmafereză mortalitate >90%, în prezent <30%.

PTT - factori cu posibil rol etio patogenic

• boli autoimune (LES, sindrom antifosfolipidic)

• sarcina (trimestrul III)

• utilizarea de estrogeni

• cancere

• infecţii (HIV, pneumococi, E. coli)

• medicamente (chinină, ticlopidină, ciclosporină, clopidogrel)

• transplant de celule stem

• operaţii pe cord

• forme familiale

PTT - patogenez ă

PTT - patogenez ă

PTT – manifest ări clinice

1. anemie hemolitic ă microangiopatic ă, cu hemoliză severă şi intravasculară care duce la apariţia icterului.

2. trombocitopenie sever ă cu hemoragii îndeosebi la nivelul mucoaselor, dar şi hemoragii intracraniene care sunt fatale.

3. afectare neurologic ă, de la forme uşoare de depresie şi confuzie, până la tulburări vizuale, comă şi crize epileptice.

4. afectare renal ă (mai ales în SHU) cu hematurie, proteinurie, oligurie, creşterea ureei şi creatininei.

5. febră variabilă, astenie, greţuri.

PTT – manifest ări clinice

• tromboze venoase în locuri neobişnuite (sinus saggital, microtrombi cerebrali);

• dureri acute abdominale date de ischemie mezenterică;

• frecvent diaree hemoragică (în SHU)

PTT – examin ări paraclinice

• trombocitopenie

• anemie, fragmente eritrocitare, sferocite, celule roşii nucleatereticulocitoză > 15%

• valori mult crescute ale LDH, ale bilirubinemiei indirecte, hemosiderinurie, proteinurie şi hematurie.

• valorile normale ale Fbg şi PDF (diferenţierea de CID).

• Rezonanţa magnetică cerebrală - microtrombi, uneori hemoragii intracraniene

! excluderea altor afecţiuni (sepsis cu CID, vasculita lupică cerebrală etc).

PTT – sânge periferic

PTT - tratament• plasmafereza , cel puţin un volum de plasmă zilnic, 1-2 săptămâni,

până când valorile Tr şi LDH revin la normal. - înlocuirea fluidului: plasm ă proasp ătă congelat ă- la nevoie diuretice

• Se poate administra masă eritrocitară, dar transfuzia de trombocite este contraindicată, cu excepţia hemoragiilor cu pericol vital

• antibiotice cu spectru larg (teicoplanin)

• doze mari de corticoizi (metilprednisolon 125 mg IV de două ori pe zi sau prednison 1mg/Kg/zi)

În cazurile refractare: Vincristin iv; aspirin ă sau heparin ă

PTT – încerc ări terapeutice

Anomaliile calitative trombocitare(Trombopatiile)

Anomalii calitative plachetareTipul trombopatiei Mecanismul de producere Caracteris tici

A. Constitu ţionale1. S. Bernard-Soulier(distrofia plachetarăhemoragică)

Deficit de GP I (cu rol de receptor pt. FvW şi pt. F.V, VIII şi XI ai coagulării) cuafectarea adezivit ăţii plachetare

- clinic apar hemoragii cutaneo-mucoase (peteşii,echimoze, epistaxis, gingivoragii);- risc crescut de hemoragie meningo-cerebrală.

2. TrombasteniaGlanzmann

Tulburarea agreg ării plachetare caurmare a:- deficitului de GP IIb/III;- scăderea fibrinogenului plachetar;- scăderea actomiozinei membranareplachetare;- dispariţia antigenului plachetar PLA1

- manifestări hemoragice cutaneo-mucoase din primulan de viaţă cu agravări în pusee;- TS prelungit; RC foarte scăzută- agregabilitatea la ADP, colagen, epinefrină şitrombină deficitară- agregabilitate nealterată la ristocetin

3. Tulburarea reac ţieide „release“plachetar

Deficit de stocare a ADP în granuleleintracitoplasmatice (tipul A)Deficit de expulsie a ADP (tipul B ,„aspirin-like“)

Asociat cu albinismul oculo-cutanat, sindromulWiskott-AldrichPoate fi provocat prin administrarea de aspirină

4. Tulburarea meta-bolismului trombo-

xanilor

- deficit de ciclooxigenază- deficit de tromboxansintetază.

Răsunet clinic moderat;TS prelungit;Agregarea plachetară deficitară

B. Dobândite:� în asociere cu boli mieloproliferative (LGC, TH, PV);���� în gamapatii monoclonale (MM, BW);���� în boli renale: uremie, sindromul hemolitic-uremic;���� în hepatopatii cronice;���� după tratament cu aspirin ă (deficit de expulsie a ADP) sau dipiridamol (defic it de

agregare);���� după ingestia de alcool;���� sindromul de CID (induse de PDF fixa ţi pe plachete).

Algoritm de

diagnostic în purpur ă

Sindroamele hemoragipare prin tulbur ări ale coagul ării şi

fibrinolizei

A. Anomalii cu caracter genetic:1. Coagulopatii legate de sex:

a. Hemofilia A (lipsa F. VIII:C)b. Hemofilia B (lipsa F. IX Christmas)

2. Coagulopatii cu moştenire autosomală:a. dominantă

- boala von Willebrand (lipsa F. VIII: vW)- scăderea cantităţii sau alterarea calitativă a fibrinogenului:

b. recesivă- insuficienţa „complexului protrombinic“ (F.II, VII, X)- anomalii ale etapei iniţiale a coagulării (deficit de F. XII,

kalicreină, kininogen);- anomalii ale sistemului proteină C - proteină S.

B. Anomalii câ ştigate:1. Deficitul de vitamina K (afectarea F. !!, VII. IX, X):

- supradozarea de anticoagulante cumarinice;- icter mecanic prelungit;- diaree grăsoasă (sprue, TBC intestino-mezenteric etc)- sterilizarea florei intestinale prin antibioterapie.

2. Boli hepatice (hepatite cronice, ciroze hepatice, intoxicaţii).3. Graviditate.4. Boli renale.5. Paraproteinemii (prin interferarea în circulaţie cu factorii coagulării)

S. hemoragice prin tulbur ări ale coagul ării

• Sindroamele hemoragice prin tulburări ale coagulării evoluează cu modificarea testelor globale de investigare a acesteia

THPTT TQTT

Haemophilia A & B

Haemophilia A and B are hereditary disorders characterized

by decreased function or absence of coagulation

Factors VIII or IX, respectively

Hemofiliile• S. hemoragipare determinate genetic şi caracterizate prin sinteza cantitativ

diminuat ă sau calitativ alterat ă a unuia din factorii tromboplastinici plasmatici: F, VIII, F.IX sau F.XI (hemofilie: A, B şi C, frecvenţa cărora corespunde raportului 20:4:1)

• - hemofiliile A şi B - defect (muta ţie) al cromosomului X ( al locusului genelor care codifică sinteza F.VIII şi IX) exclusiv la sexul masculin; transmise prin femei; sunt boli familiale.

• - indivizii hemofilici de sex masculin sunt xhy din punct de vedere genetic (xh=cromosomul ce poartă gena hemofiliei); femeile, heterozigote pentru gena hemofiliei, sunt genetic xhx, dar fenotipic normale; sunt purt ătoare şi pot transmite boala urmaşilor;

• - în cazul unui bărbat hemofilic şi a unei femei sănătoase, toţi băieţii vor fi sănătoşi şi toate fetele vor fi purtătoare

• - în cazul unui bărbat sănătos şi a unei femei purtătoare, băieţii au 50% şansa de a fi hemofilici şi fetele 50% şansa de a fi purtătoare.

• - în hemofilia C , deficitul de sinteză a F.XI se transmite după model autosomalrecesiv sau dominant, nefiind legată de sex.

Haemophilia

X XH

Healthy Woman Haemophilic Man

Carrier Girl Carrier Girl Healthy Boy

Healthy Boy

XH

X

X XH

X X Y X Y

Y

Haemophilia

XH X

Carrier Woman Healthy Man

Carrier Girl Healthy Girl

Haemophilic Boy Healthy Boy

XH

X

X X X XH

Y X Y

Y

Haemophilia

Prevalence

Number of affected people in relation to the number of potentially affected people in a population.

Haemophilia A 1-2: 10,000 males

Haemophilia B 1: 25,000 males

HaemophiliaB

HaemophiliaA

Other

Haemophilia

Incidence

Number of new cases of a disease in the population per year.

Haemophilia A 5-6: 100,000 births per year

Haemophilia B 1/2-2: 100,000 births per year

HaemophiliaB

HaemophiliaA

Other

HaemophiliaWorld Prevalence

• An estimated 250,000 patients in the world population.

• Only about 50,000 receive specific treatment.

Queen Victoria - Family Tree

Unaffected Male Affected Male Normal Female Carrier Female Descendant not affected

Leopold b 1853

Prince Albert Queen Victoria

Edward VIIb 1841

Alice b 1843

Beatrice b 1857

George V

George VI

Elizabeth II

Alexandra'Frittie'

Irene

AlexeiWaldemarHenry Rupert Alfonso

Alice

Victoria

LeopoldMaurice

Gonzalo

RUSSIAN ROYALTYGERMAN ROYALTY SPANISH ROYALTY

HaemophiliaClinical Severity

Normal Concentration of Coagulation Factor%

50 -100

25 - 50

5 - 25

1 - 5

<1

Bleeding Episodes

None

Bleeding tendency after severe trauma

Severe bleeding episodes after surgery,slight bleeding episodes after minor trauma

Severe bleeding episodes even after slight trauma

Spontaneous bleeding episodes predominantly in the joints of muscles

Hemofilia A – Structura F.VIII

Hemofilia A este coagulopatia cea mai frecventă şi reprezintă 80% din sindroamele hemofilice. Factorul VIII este format din două subunităţi:

- una cu greutate moleculară (GM) mică (105) şi care poartă activitatea coagulantă propriu-zisă (F. VIII coagulant sau F. VIII;C);sinteza F.VIII:C (de către celulele parenchimului hepatic) este controlată de o genă efectoare aflată pe cromosomul X.

- una cu GM mare (peste 106), care poartă activitatea factorului von Willebrand (F. VIII: vW); F.VIII:vW este purtătorul plasmatic („carrier“ ) al F.VIII:C, stimulând totodată sinteza acestuia: el conţine şi o componenţă antigenică precum şi un cofactor pentru ristocetină. Sinteza F.VIII:vW este controlată de gene reglatoare situate pe cromosomul autosomal 12 şi are loc în celulele endoteliale şi în megacariocite.

F.VIII:C F. WillebrandLoc de sintez ă Ficat Celule endoteliale; Megacariocite

Control genetic gene de pe cromosomul X gene de pe cromosomul autosomal 12

Greutate molecular ă mic ă (105) polimeri cu GM mare (>10 6)

Rol în vivo intervine în coagulare, cofactor al F IX

- în hemostaza primar ă asigur ă aderareaplăcu ţelor de structurilesubendoteliale prin intermediul GPIb a membranei plachetare;

- purt ător („carrier“) al F. VIII:C.

Activitate biologic ă

Activitate antigenic ă

Determinat ă prin PTT şinivelul F.VIII:CVIIIAg desemneaz ă

determinan ţiiantigenici ai moleculeiF.VIII:C; dozarea seface prin anticorpiomologi (dezvolta ţi dehemofilicii transfuza ţi)

Explorat ă prin TS şi agregareaplachetar ă în prezen ţa ristocetinei(activitatea cofactorului ristocetinei).vWFag desemneaz ă determinan ţiiantigenici ai moleculei Willebrand;dozarea se face prin anticorpiheterologi.

Elemente comparative ale componentelor complexului VIII - Willebrand

Hemofilia - Aspecte clinice

• Hemofilia se manifest ă clinic doar când concentraţia F. VIII;C scade sub 20-25%, neexistând întotdeauna un paralelism direct între concentraţia de F. VIII:C, manifestarea clinică şi handicapul funcţional.

• există forme clinice grave (nivel sub 1% al F. VIII:C), medii(F.VIII:C între 1-5%), uşoare (F.VIII:C între 5-20%) şi inaparentesau latente (concentraţia F.VIII:C între 20-25%).

• manifestarea clinică a bolii are loc cel mai adesea la sfâr şitul primului an de via ţă (în sângele noului născut există o cantitate suficientă de F. VIII provenit de la mamă, astfel încât începutul mersului, cu posibilitatea producerii unor traumatisme, va determina apariţia primelor manifestări hemoragice).

Hemofilia - caracteristici

• - hemoragiile apar întotdeauna ca urmare a unor trumatisme (chiar inaparente);

• - sângerările au o durată prelungită, fără tendinţă spontană de oprire

• - leziunile peteşiale sunt absente

• - hemoragiile au,de regulă, un sediu profund (intracavitar, intratisular sau intravisceral)

• - sunt frecvente hemoragiile postoperatorii sau consecutive intervenţiilor medicale, stomatologice, ORL;

• - hemoragia poate fi extern ă (epistaxis repetat, gingivoragii, plăgimuşcate ale buzei sau limbii), intern ă (hematoame; hemartroze; revărsate intrapleurale, mediastinale, pericardice, abdominale) sau exteriorizat ă (hematemeză, melenă; hemoptizie; hematurie antrenând colica nefretică).

• - hemoragia poate apare şi în cadrul unui sindrom hemoragic supraadăugat (eventual nediagnosticat sau netratat).

Hemofilia - simptomatologieSimptomatologia caracteristic ă cuprinde:

• Manifestări implicând un prognostic vital imediat prin:- sediul hemoragiei (hematoame perilaringiene, ale planşeului bucal, orbitare,

intracraniene sau de muşchi psoas);- consecinţe volemice (sângerări exteriorizate greu de stăpânit).

• Manifestări implicând un prognostic func ţional ulterior :- hematoame cu compresiune de nerv median, radial sau sciatic;- hematoame compresive pe pachete vasculare;- hematoame intraoculare sau la nivelul urechii interne;- hemartroze care în timp devin ankilozante şi deformante prin leziuni repetitive degenerative ale cartilagelor şi chiar a suprafeţelor osoase; hemartroza, ca manifestare caracteristică, este prezentă aproape în totalitatea cazurilor şi are sediul predominant la nivelul articulaţiilor mari (genunchi, glezne, coate, mână, umăr).

Localisation of the bleeding episode:

� joints� muscular tissues� central nervous system (CNS)� retroperitoneum� ear, nose, and throat (ENT)� surgical site� urinary tract� peripheral nerve

Anatomy - haemophilia relevant

Hematom muscular hemofilia A

Hemofilie – hematom muscular

Hemofilie - Hemartroz ă genunchi

Hemartroz ă hemofilia A

Hemartroz ă hemofilia A

Hemofilie – sângerare prin mu şcarea limbii

Hemofilie – sângerare lingual ă

Hemofilie – sângerare bucal ă

Hematom penian

Hemofilie – examin ări paraclinice

• Timpul de coagulare (TC) în eprubetă este foarte prelungit (15-20 de minute, până la câteva ore);

• T.H. prelungit;

• Timpul de consum al protrombinei scurtat sub 20-15 secunde;

• PTT uşor prelungit;

• Valori normale ale TS, TQ, TT, numărului şi funcţiilor pachetare, activităţii fibrinolitice.

• Examen radiologic scheletal , în formele de artropatie cronică, evidenţiază:

- osteoporoză- pensarea şi neregularitatea suprafeţelor articulare- geode osoase până la distrucţia totală articulară.

Artropatie hemofilic ă

Artropatie hemofilic ă gleznă

Artropatie hemofilic ă genunchi

Hemofilie - diagnostic pozitiv

• - bolnav de sex masculin, de regulă (dar nu obligatoriu) cu antecedente familiale şi care prezintă manifestări hemoragice cu caracteristicile amintite;

• - confirmare biologic ă prin dovedirea lipsei de F.VIII:C, a hipocoagulabilităţii globale;

• - detectarea purt ătoarelor tarei hemofilice (prin analize genealogice, analize de laborator şi analize genetice de linkage, studiul ADN şi a genei anormale prin reacţia în lanţ a polimerazei -„polymerase chain reaction“ = PCR), deşi dificilă, este necesară pentru limitarea extinderii bolii. Raportul F, VIII:C/F.VIII:vWFag (normal egal cu 1) este inferior valorii de 0,8 la purtătoare.

Hemofilia – dg diferen ţial• Alte sindroame hemofilice (deficit de F.IX şi F.XI), sindroamele

parahemofilice (deficit de F.V şi F.VII) şi sindroamele hemofiloide (deficit de F.XII); tablou clinic asemănător

- „Proba de corectare a coagulării“ dif. hemofilia A de B (TC se corectează numai cu plasmă sau sânge proaspete în cazul hemofiliei A, pe când în hemofilia B corecţia se realizează şi cu plasmă sau sânge învechite).

• Boala von Willebrand:- manifestări similare hemofiliei A (hemoragii tisulare intracavitare, TC prelungit) + elemente comune purpurei (hemoragii predominant cutaneo-mucoase, TS prelungit);- caracteristică hemoragia retroamigdaliană;- apare la ambele sexe;- testele de adeziune plachetară sunt diminuate (F. VIII:vW asigură interacţiunea dintre GP Ib a membranei plachetare şi structurile colagenice subendoteliale);- agregabilitatea plachetară indusă de ristocetin este patognomonic deteriorată; agregarea plachetară la colagen, epinefrină şi trombină este normală.

Hemofilia – tratamentul puseului hemoragic acut

• - repaus complet;

• - aplicarea de pungă cu gheaţă şi comprese pe regiunea hematomului

• - nu se fac puncţii, injecţii, incizii

• - evitarea medicaţiei antiagregante plachetare (aspirină,antiinflamatoare nesteroidiene, morfină)

• - antialgice (Paracetamol. Fortral)

• - doze medii (30-40 mg/zi) de corticosteroizi.

Hemofilia – tratament actual

a. concentrate de factor VIII purificat din plasm ă: crioprecipitat, ImmunateR, FEIBAR;

sau de factor IX: ImmunineR;

b. FVIII recombinant: KogenateR, RecombinateR (produse prin inginerie genetică)

c. Factorul VII recombinant (NovoSevenR): util în formele în care apar inhibitori sau cu hemoragii mari

d. Desmopresin (DDAVP ) iv, sc, intranazal

e. Terapia genic ă recurge la vectori virali pentru a introduce gene pentru FVIII sau FIX în celule somatice.

Tratamentul substitutiv în hemofilie

- în func ţie de gravitatea hemoragiei: nivelul minim de F.VIII peste 30% din nivelul normal şi cunoscându-se concentraţia de F.VIII a preparatelor substitutive utilizate.

- se poate recurge la:- plasmă nativă sau plasmă antihemofilică liofilizată (conţine 1 U/ml);- crioprecipitat (3-4 U/ml)- globulină antihemofilică pură concentrată (umană liofilizată - 25-50 U/ml, sau animală - 200 U/ml).

- în principiu: în hemofilia A se utilizează crioprecipitatul antihemofilic A, care conţine 5 UI/ml (după importanţa hemoragiei se transfuzează 20-40 UI/Kg); în hemofilia B se utilizează fracţiunea protrombină + proconvertină + F.Stuart + F. antihemofilic B (PPSB) care conţine 25 UI/ml, sau concentrate de F.IX (necesarul este de 20-30 UI/Kg).

În prezent tratamentul substitutiv este reprezentat d e preparatele concentrate de FVIII sau FIX, precum şi

de preparatele recombinante

Hemofilie – necesarul de F.VIII

• O unitate de F.VIII/Kg administrată i.v. asigură creşterea concentraţiei de F.VIII circulant cu 2%; se poate calcula

necesarul transfuzional după formula:

Necesar F.VIII (UI/24 ore) =G x (%F VIII ideal - % F. VIII actual)/ 2

Gradulhemoragiei

Condi ţia etiologic ă Nivelul defactor necesar

Duratatratamentului

Hemoragiimici

- epistaxis- hemoragii bucale- hematurie uşoară- hematoame- hemartroze

20% 3 - 5 zile

Hemoragiimedii

- hematoame cu localizăripericuloase

- extracţie dentară- hemoragii digestive- hematurii medii- hemartroze mari

30% 5 - 7 zile

Hemoragiimijlocii

- hematurie masivă- hemoragii digestive grave- hematoame cu probleme- hematoame mari(coapsă, psoaps)

- intervenţii chirurgicale

40% 7 - 14 zile

Hemoragiimari

- inundaţii pleurale- inundaţii peritoneale- hemoragii digestive grave- hemoragii ale sistemuluinervos

50% 12 - 14 zile

Nivelul de factori necesar pentru asigurarea hemostazei în hemofilie

Doze terapeutice de factori antihemofilici

Particularit ăţi ale administr ării tratamentului în hemofilie

- tratamentul substitutiv recunoaşte dou ă administr ări zilnice (la 12 ore interval) pentru F.VIII şi o administrare zilnică (la 24 ore) pentru F.IX., în perfuzie rapidă (20-30 minute, în funcţie de toleranţa individuală) pentru evitarea sintezei de anticoagulan ţi

- pentru hemoragiile „spontane“ în articulaţii şi muşchi se administrează transfuzii timp de 2-3 zile (20-40 UI/Kg/zi), pe când în hematoamele cu sedii periculoase este nevoie de un tratament substitutiv timp de cel puţin 5-7 zile;

- în interven ţiile chirurgicale mari (necesitând concentraţii de 100% de F.VIII) se va recurge la tratament substitutiv (preferabil cu preparate concentrate) cu 1--2 ore înaintea actului operator şi pe o perioadă de încă 10-14 zile necesară vindecării plăgii (30 UI/24 ore până la cicatrizareacompletă);

- în cazurile cu hematurie tratamentul se va face până la dispariţia acesteia;

Tratamentul stomatologic la hemofilici

• este suficientă administrarea de plasmă în ziua extracţiei (înaintea intervenţiei); se recomandă purtarea unei gutiere compresivehemostatice; durata riscului sângerării fiind de aproximativ 10 zile, uneori este necesar tratament substituitiv şi postextracţional.

• Tratament adjuvant:- local , hemoragiile pot fi tamponate cu trombină, cu plasmă poaspătă sau cu sucuri de ţesuturi crude

- corticoterapia (30-40 mg/zi), timp de 3-4 zile, în formele cu manifestare articulară, hematurică, ca şi în hemoragiile postextracţionale dentare.

- antifibrinolitice (acid epsilon-aminocaproic = EAC, 3-4 fiole/ zi per oral) în hemoragiile gingivale, epistaxis, sângerările din alveola dentară; sunt contraindicate în sindroamele hematurice.

Alte aspecte terapeutice în hemofilie

- urmărirea atentă a tratamentului substitutiv pentru evitarea sau limitarea posibilelor complicaţii (hepatite acute postransfuzionale, dezvoltarea de inhibitori ai F.VIII sau a sindromului de imunodeficienţă);

- fizioterapia, gimnastica medicală şi terapia de recuperare funcţională;

- măsuri psiho-sociale şi educaţionale (referitoare la prognosticul medical şi social la distanţă al bolnavului);

- sfatul genetic în vederea limitării bolii; diagnosticul prenatal este astăzi posibil prin prelevarea de sânge fetal (analiza ADN, studiul reactivităţii imunologice);

• Used in pharmacological doses rFVIIa binds directly to the surfaces of platelets that are activated at the sit e of vascular injury 1,2

• Binding of rFVIIa to activated platelets results in a thrombin burst 3

• This thrombin burst leads to the formation of a sta ble haemostatic plug at the site of vascular injury 3

Recombinant FVIIa (rFVIIa )mode of action

1. Monroe DM, et al. Br J Haematol 1997; 99:542–547

2. Monroe DM, et al. Blood Coagul Fibrinolysis 1998; 9 (suppl 1): S15–S20

3. Hoffmann M, Monroe DM, Oliver JA, Roberts HR. Br J Haematol 1997;99:542-547

rFVIIa controls bleeding at the site of vascular injury only 1

• rFVIIa works locally at the site of vascular injury, where tissue factor (TF) is exposed and activated platelets are found

• Binding of factor VIIa or rFVIIa to TF initiates the coagulation generating small amounts of thrombin �

• At pharmacological doses rFVIIa binds directly to the surface of activatedplatelets resulting in a“thrombin burst” ����

• The thrombin burst leads to the formation of a stable haemostatic plug which controls the bleeding �

Adapted from Hoffman M et al., 2001.1

1. Hoffmann M, Monroe DM, Thromb Haemost 2001;85(6):958-965

Artroplastie genunchi în hemofilie

Sinoviartesis în hemofilie

Boala von Willebrand

Boala vW

• afec ţiune congenital ă transmis ă autosomal dominant , cauzată de o muta ţie la nivelul unor gene reglatoare responsabile de sinteza de către endoteliile vasculare a factorului VIII-vW .

• asociază sânger ările cutaneo-mucoase (echimoze, hematoame, epistaxis, gingivoragii, hemoragii digestive, meno-metroragii, excepţional peteşii) cu hemoragii profunde tisulare ; primele însă predomină în mod particular.

• O caracteristică clinică a bolii este reprezentată de hemoragiile retroamigdaliene .

• Hemoragia postoperatorie poate fi de gravitate maximă.

Tipurile de boal ă vW

1. tipul I – deficit parţial de FvW; 70% din cazurile de boală vW.

2. tipul II - deficit calitativ de FvW (20-30%);- are 4 subtipuri: IIA, IIB, IIM; IIN:

3. tipul III – deficit complet de FvW; sângerări severe şi hemartrozespontane.

Tratamentul bolii vW

• aceleaşi obiective şi principii ca în hemofilia A

• crioprecipitat (care conţine FvW, FVIII, fibrinogen şi fibronectină)

• FEIBA

• Estrogenii cresc sinteza endotelială de FvW.

• Medicaţia antifibrinolitică (EAC) - utilă îndeosebi în meno-metroragii.

Coagularea intravascular ă diseminat ă

CID – cadru nosologic

• Sindromul de CID este o complica ţie ce apare în alte boli primare.

• Este o diateză hemoragică dobândită, datorată unui deficit plurifactorial al hemostazei, cauzat de consumul factorilor în cadrul unei coagul ări intravasculare (CID I) urmată secvenţial de o fibrinoliz ă secundar ă reac ţional ă (CID II).

• CID evoluează de la o condiţie în care pacientul prezintă o stare de hipercoagulabilitate, la afectarea organelor ţintă prin tromboze şi ischemie, ulterior la scăderea factorilor de coagulare şi culminează cu dezvoltarea de sângerări şi hemoragii cu pericol vital.

CID – circumstan ţe etiologice1. pătrunderea în circula ţie de tromboplastin ă tisular ă (traumatisme tisulare

severe, intervenţii chirurgicale laborioase, cancere, complicaţii obstetricale, hemoliză intravasculară, poliglobulii, leucemii acute);

2. invazie de toxine bacteriene sau virotice (acestea lezează endoteliul vascular, activează F.XII şi complementul, produc eliberarea de tromboplastină plachetară);

3. urmarea unor conflicte imunologice (sensibilizarea la medicamente, şoc anafilactic, respingerea grefei etc.);

4. alterări endoteliale diseminate (vasculite, LES, embolie pulmonară, arsuri, circulaţia extracorporeală);

5. deficitul clearance-ului hepatic în insuficienţe hepatice acute şi cronice;

6. mari tulbur ări ale circula ţiei (stări de şoc, hemangioame gigante, anevrism aortic).

CID - patogenie• Elementul patogenetic comun: leziunea endotelial ă diseminat ă şi/sau eliberarea

crescută de citokine inflamatorii (IL-6, TNFα, IL-1).

• factorul tisular reacţionează cu FVII iniţiind cascada coagulării, cu generare de trombină, iar apoi cu consumul FV, FVIII, fibrinogen.

• Generarea unei cantit ăţi supranormale de trombin ă liber ă în circula ţie iniţiază şi întreţine trei mecanisme patogenice majore ale CID:

1. coagularea intravascular ă difuz ă, prin transformarea masivă a Fbg în fibrină şi depunerea acesteia în arteriole, venule şi capilare din organe şi ţesuturi cu apariţia de necroze ischemice;

2. consumul unor ff de coagulare (I, V, VIII) şi al trombocitelor , duce la hemoragii şi anemie; afectate şi AT III, proteinele C şi S şi inhibitorul căii factorului tisular (TAFI), ale căror valori scad.

3. activarea secundar ă a fibrinolizei: din celulele endoteliale este eliberat activatorul tisular al plasminogenului, cu proteoliza plasminogenului în plasmină şi fibrinoliză secundară; apariţia în circulaţie a PDF care au efect anticoagulant (inhibarea FV ŞI FVIII) şi, prin aceasta, agravează sângerările.

CID - patogenez ă

Patogeneza CID

CID – manifest ări clinice

1. semne ale bolii de baz ă

2. manifest ări trombotice care exprimă blocarea microcirculaţiei în ţesuturi şi organe;

3. manifest ări hemoragice difuze cu acelaşi caracter ca în fibrinoliza primară, fără tendinţă de cedare spontană

4. Forme clinice:- forme acute - predomină tabloul hemoragic şi anemia.- forme subacute pe prim plan s.trombotic.- forme cronice - de regulă, descoperiri de laborator.

CID - microtrombi

CID

CID

CID

CID

CID

CID

CID

CID -

dg de

laborator

CID – diagnostic de laborator

În CID I: - scăderea numărului de trombocite;- scăderea fibrinogenemiei;- prezenţa monomerilor de fibrină - prelungirea TQ, TH, PTT;- TLCE este normal.

În CID II: pe lângă testele modificate în CID I:- apar produşi de degradare a fibrinei (PDF);- TLCE este scurtat- TARS (timpul de activare reziduală a serului) prelungit.

CID – sânge periferic

CID – dg pozitiv

1. semnele clinice

2. modificarea testelor de hemostază

3. prezenţa PDF

4. prezenţa hemolizei intravasculare microangiopatice

5. confirmarea anatomopatologică a existenţei trombilorîn microcirculaţie.

CID – dg diferen ţial

1. fibrinoliza primar ă: lipseşte trombocitopenia, TQ este normal, monomerii de fibrină absenţi.

2. insuficien ţa hepatic ă: afectarea sintezei factorilor de coagulare, cu TQ şi PTT prelungite, trombocitopenie, lipsa PDF şi a monomerilor de fibrină, fibrinogen normal.

3. purpura trombotic ă trombocitopenic ă: anemie hemolitică microangiopatică, trombocitopenie, dar TQ, PTT şi fibrinogen normale).

CID - tratament1. tratamentul etiologic - afecţiunea cauzală şi factorul declanşant,

2. neutralizarea activit ăţii trombinei în plasm ă:- Heparină 300-500 U/oră până la dispariţia procesului de CID- heparine cu greutate moleculară mică - plasmă proaspătă congelată sau concentrate de ATIII.

3. inhibarea activit ăţii plasminogenului : acid EAC i.v., 4 g ca doză de atac, apoi 1 g/oră în perfuzie lentă.

4. perfuzii cu plasm ă proaspet ă congelat ă, masă trombocitar ă, crioprecipitat (pentru menţinerea fibrinogenului peste 100 mg%) sau alte concentrate de factori de coagulare, reechilibrare cu perfuzii de soluţii saline. În formele uşoare de CID se va recurge doar la administrarea de plasmă proaspătă asociată cu heparinoterapie.

5. alte mijloace : în funcţie de simptomatologia specifică fiecărui caz, se impun tratamentul şocului, combaterea insuficienţei renale etc.

Nici acum n-ai în ţeles sindroamele hemoragipare?