Sindrome Cardiorenale:Sindrome Cardiorenale:Mito o RealtMito o Realt àà??

Maria Frigerio, Maria Frigerio,

Direttore Dipartimento Cardiotoracovascolare "A. De Gasperis", Direttore Dipartimento Cardiotoracovascolare "A. De Gasperis",

A.O. Ospedale NiguardaA.O. Ospedale Niguarda --Ca' Granda, MilanoCa' Granda, Milano

Un concetto nuovo?Un concetto nuovo?

SaltSalt--depletion syndrome as a complication in the depletion syndrome as a complication in the treatment of cardiorenal disease.treatment of cardiorenal disease.

ODEL HM, WEISMAN SJ ODEL HM, WEISMAN SJ The Medical clinics of North America,The Medical clinics of North America,

1951 Jul;1():11451951 Jul;1():1145--5656

Cardiorenal syndrome.Cardiorenal syndrome.LEDOUX PLEDOUX P

Avenir Medical,Avenir Medical,1951; 48: 1491951; 48: 149––153153

Sindrome Cardiorenale: Sindrome Cardiorenale: prevalenza in letteraturaprevalenza in letteratura

Cardiorenal Syndrome:Cardiorenal Syndrome:General DefinitionGeneral Definition

A pathophysiologic disorder of the heart and A pathophysiologic disorder of the heart and kidneys whereby acute or chronic kidneys whereby acute or chronic

dysfunction in one organ may induce acute dysfunction in one organ may induce acute or chronic dysfunction in the other organor chronic dysfunction in the other organ

Un disturbo funzionale del cuore e/o dei reni Un disturbo funzionale del cuore e/o dei reni nel corso del quale la disfunzione acuta o nel corso del quale la disfunzione acuta o

cronica di un organo può indurre la cronica di un organo può indurre la disfunzione acuta o cronica dell'altro.disfunzione acuta o cronica dell'altro.

Può verificarsi in assenza di alterazione strutturalePuò verificarsi in assenza di alterazione strutturalePuò verificarsi in assenza di alterazione strutturale

Può essere transitoriaPuò essere transitoriaPuò essere transitoria

Può manifestarsi in forma acuta o progressivaPuò manifestarsi in forma acuta o progressivaPuò manifestarsi in forma acuta o progressiva

Danno acuto su substrato "sano' può causare danno permanenteDanno acuto su substrato "sano' può causare danno permanenteDanno acuto su substrato "sano' può causare danno permanente

Cardiorenal Syndrome Subtypes Cardiorenal Syndrome Subtypes Type I (Acute Cardiorenal Syndrome): Abrupt worsening of cardiacType I (Acute Cardiorenal Syndrome): Abrupt worsening of cardiac function (e.g. function (e.g. Acutely decompensated congestive heart failure) leading to acuteAcutely decompensated congestive heart failure) leading to acute kidney injury kidney injury

Type II (Chronic Cardiorenal Syndrome): Chronic abnormalities inType II (Chronic Cardiorenal Syndrome): Chronic abnormalities in cardiac cardiac function (e.g. chronic congestive heart failure) causing progresfunction (e.g. chronic congestive heart failure) causing progressive and sive and permanent chronic kidney disease permanent chronic kidney disease

Type III (Acute Renocardiac Syndrome): Abrupt worse ning of renalType III (Acute Renocardiac Syndrome): Abrupt worse ning of renal function function (e.g. acute kidney injury) causing acute cardiac di sorder (acute(e.g. acute kidney injury) causing acute cardiac di sorder (acute heart heart failure) failure)

Type IV (Chronic Renocardiac Syndrome): Chronic kid ney disease (Type IV (Chronic Renocardiac Syndrome): Chronic kid ney disease ( diabetic diabetic nephropathy) contributing to decreased cardiac func tion, cardiacnephropathy) contributing to decreased cardiac func tion, cardiachypertrophy, fibrosis, and/or increased risk of adv erse cardiovahypertrophy, fibrosis, and/or increased risk of adv erse cardiova scular scular events events

Type V (Secondary Cardiorenal Syndrome): condition (e.g. sepsis)Type V (Secondary Cardiorenal Syndrome): condition (e.g. sepsis) causing both causing both acute cardiac and renal injury and dysfunction acute cardiac and renal injury and dysfunction

Lost in classificationLost in classification

Sindrome Cardiorenale Tipo ISindrome Cardiorenale Tipo I

•• Disfunzione renale definita come aumento Disfunzione renale definita come aumento creatinina creatinina >> 0.3 mg/dl0.3 mg/dl

•• Interessa il 20Interessa il 20--40% dei pz ricoverati per 40% dei pz ricoverati per scompenso scompenso

•• In generale, ha implicazioni prognostiche In generale, ha implicazioni prognostiche sfavorevolisfavorevoli

Sindrome Cardiorenale Tipo 1Sindrome Cardiorenale Tipo 1(Disfunzione renale in corso di insufficienza cardi aca acuta)(Disfunzione renale in corso di insufficienza cardi aca acuta)

PERFUSIONEPERFUSIONE

RIDOTTARIDOTTA CONSERVATACONSERVATA

CONGESTIONECONGESTIONE

SISI��Pressione venosa renalePressione venosa renale

��Flusso renaleFlusso renaleAlterata autoregolazioneAlterata autoregolazione

��Pressione venosa renalePressione venosa renale��Flusso renaleFlusso renale

Alterata autoregolazioneAlterata autoregolazione

NONO ��Flusso renaleFlusso renaleAlterata autoregolazioneAlterata autoregolazione

��Flusso renaleFlusso renaleAlterata regolazione Alterata regolazione

microvascolaremicrovascolare

Mechanisms of ACUTE diseaseMechanisms of ACUTE disease

CRS Tipo 1: il CuoreCRS Tipo 1: il Cuore ……

Fig 1 Fig 1 -- ingrandimento parte siningrandimento parte sin

CRS Tipo 1: CRS Tipo 1: ……e il Renee il Rene

CRS: biomarcatoriCRS: biomarcatoriMARCATOREMARCATORE IMPLICAZIONIIMPLICAZIONI

PEPTIDE NATRIURETICOPEPTIDE NATRIURETICO Sovraccarico di volume, attivazione Sovraccarico di volume, attivazione neuroendocrina, rischio di CRSneuroendocrina, rischio di CRS

NN--GALGALNeutrophil GelatinaseNeutrophil Gelatinase--Associated Lipocalin Associated Lipocalin

Plasmatico o urinario Plasmatico o urinario -- indice di danno tubulare indice di danno tubulare forse piforse piùù sensibile e specifico di PCreatsensibile e specifico di PCreat

CISTATINACISTATINA--CCProteina nucleare filtrata dai glomeruli Proteina nucleare filtrata dai glomeruli -- indice di indice di

danno tubularedanno tubulare

STST--2 SOLUBILE2 SOLUBILE Streching di parete, rimaneggiamento, fibrosi, Streching di parete, rimaneggiamento, fibrosi, attivazione monocitariaattivazione monocitaria

IPONATRIEMIAIPONATRIEMIA Attivazione neuroendocrina, eccesso diuretici, Attivazione neuroendocrina, eccesso diuretici,

Interazione cardioInterazione cardio --renalerenale

CRS CRS -- I: meccanismi di danno renaleI: meccanismi di danno renale

•• Ridotta pressione transglomerulare Ridotta pressione transglomerulare

•• Aumentata pressione interstiziale renaleAumentata pressione interstiziale renale

•• Riflessi miogenici e nervosiRiflessi miogenici e nervosi

•• Stimolazione barorecettoriStimolazione barorecettori

•• Attivazione sistema simpatico e RAAS Attivazione sistema simpatico e RAAS

•• Rilascio nonRilascio non--osmotico di argininosmotico di arginin--vasopressinavasopressina

•• Produzione locale di endotelina Produzione locale di endotelina

•• Attivazione proinfiammatoriaAttivazione proinfiammatoria

CRS CRS -- I: principi di trattamentoI: principi di trattamento•• Trattamento "standard" dello scompenso acuto:Trattamento "standard" dello scompenso acuto:

-- ridurre la congestione ridurre la congestione

-- aumentare la portata aumentare la portata

•• Tollerabile aumento azotemia e creatinina se:Tollerabile aumento azotemia e creatinina se:

-- necessario a ridurre la congestione necessario a ridurre la congestione

-- non si determina iponatriemia o danno tubularenon si determina iponatriemia o danno tubulare

•• Non indicazione generalizzata a ultrafiltrazione Non indicazione generalizzata a ultrafiltrazione

Non indicazioni specifiche a trattamenti particolar i

Studio CARRESSStudio CARRESS --HFHF188 pts188 pts

Heart Failure as main admission Heart Failure as main admission diagnosisdiagnosis

Persistent congestionPersistent congestion

PCreat + 0.3 mg/dl or morePCreat + 0.3 mg/dl or more

Randomised to UF, Randomised to UF, -- 200 ml/h or 200 ml/h or medical therapymedical therapy

Primary endPrimary end--pointspoints

-- wheight losswheight loss

-- PCreat change PCreat change

CRS e Terapia Farmacologica:CRS e Terapia Farmacologica:Studio RELAXStudio RELAX --HFHF

1161 pz1161 pz

Scompenso congestizioScompenso congestizio

eGFR 35eGFR 35--70 mg/dl/1.73 m270 mg/dl/1.73 m2

PAs > 125 mHgPAs > 125 mHg

Randomizzazione:Randomizzazione:

Serelaxina vs placebo Serelaxina vs placebo

End point primario: variazione End point primario: variazione della dispnea della dispnea

CRS e Terapia Farmacologica:CRS e Terapia Farmacologica:Studio RELAXStudio RELAX --HFHF

CRS e Terapia Farmacologica:CRS e Terapia Farmacologica:Studio ROSEStudio ROSE --AHFAHF

360 AHF patients360 AHF patients

estimated GFR 15estimated GFR 15--60 mL/min/1.73 m260 mL/min/1.73 m2

2 groups, randomised 2:1 2 groups, randomised 2:1

dopamine 2 mcg/kg/min or placebodopamine 2 mcg/kg/min or placebo

nesiritide 0.005 mcg/kg/min or placebonesiritide 0.005 mcg/kg/min or placebo

Primary end point: Primary end point:

h urine outputh urine output

Cys C change from baselineCys C change from baseline

DiuresisChange Cys-C

DiuresisDiuresisChange CysChange Cys--CC

DiuresisChange Cys-C

DiuresisDiuresisChange CysChange Cys--CC

CRS e Terapia Farmacologica:CRS e Terapia Farmacologica:Studio ROSEStudio ROSE --AHFAHF

Sindrome Cardiorenale Tipo IISindrome Cardiorenale Tipo II

•• Circa il 63% dei pazienti con insufficienza Circa il 63% dei pazienti con insufficienza cardiaca cronica ha un'insufficienza renale cardiaca cronica ha un'insufficienza renale stadio 3stadio 3--5 (GFR<60 ml/ min/1.73 m2)5 (GFR<60 ml/ min/1.73 m2)

•• In generale, la presenza/lo sviluppo di In generale, la presenza/lo sviluppo di disfunzione renale ha implicazioni disfunzione renale ha implicazioni prognostiche sfavorevoliprognostiche sfavorevoli

Sindrome Cardiorenale Tipo IISindrome Cardiorenale Tipo II(Disfunzione renale in corso di insufficienza cardi aca cronica)(Disfunzione renale in corso di insufficienza cardi aca cronica)

Mechanisms of CHRONIC diseaseMechanisms of CHRONIC disease

Sindrome Cardiorenale Tipo IISindrome Cardiorenale Tipo II(Disfunzione renale in corso di insufficienza cardi aca cronica)(Disfunzione renale in corso di insufficienza cardi aca cronica)

Fig 1 da CRS 2Fig 1 da CRS 2

Fig 2Fig 2

Concetti da tabella 1Concetti da tabella 1

CRS CRS -- II: meccanismi di danno renaleII: meccanismi di danno renale

•• Meccanismi emodinamici:Meccanismi emodinamici:

-- ipoperfusione ipoperfusione

-- arteriolocostrizione arteriolocostrizione

•• Meccanismi neuroendocrini:Meccanismi neuroendocrini:

-- attivazione RAASattivazione RAAS

-- fibrosifibrosi

•• Meccanismi infiammatori:Meccanismi infiammatori:

-- Microalbuminuria indotta da citokine proinfiammatorieMicroalbuminuria indotta da citokine proinfiammatorie

-- UpUp--regolazione di NGAL a livello del tubulo distaleregolazione di NGAL a livello del tubulo distale

-- Perdita di nefroniPerdita di nefroni

Sindrome Cardiorenale Sindrome Cardiorenale Tipo III e Tipo IVTipo III e Tipo IV

Disfunzione Cardiaca Acuta in Disfunzione Cardiaca Acuta in corso di Insufficienza Renale corso di Insufficienza Renale

AcutaAcuta

Condizione RARACondizione RARA

Disfunzione Cardiaca in corso di Disfunzione Cardiaca in corso di Insufficienza Renale CronicaInsufficienza Renale Cronica

Condizione FREQUENTECondizione FREQUENTE

Molto eterogeneaMolto eterogenea

RenocardiacaRenocardiaca

Sindrome Cardiorenale Tipo VSindrome Cardiorenale Tipo V(Disfunzione cardiaca e disfunzione renale secondar ie(Disfunzione cardiaca e disfunzione renale secondar ie

in corso di altra condizione acuta in corso di altra condizione acuta -- es SEPSI)es SEPSI)

•• La sepsi La sepsi éé comune e in aumentocomune e in aumento

•• La mortalitLa mortalitàà stimata stimata éé del 20del 20--60%60%

•• L' incidenza dell'insufficienza renale acuta L' incidenza dell'insufficienza renale acuta éé dell'11dell'11––64%, e ha 64%, e ha implicazioni prognostiche sfavorevoliimplicazioni prognostiche sfavorevoli

•• L'incidenza di disfunzione cardiaca L'incidenza di disfunzione cardiaca éé intorno al 30% (aumento intorno al 30% (aumento troponina, riduzione LVEF, aumento BNP)troponina, riduzione LVEF, aumento BNP)

•• Aumento azotemia e riduzione diuresi (come in CRS tipo I)Aumento azotemia e riduzione diuresi (come in CRS tipo I)

•• CardiotossicitCardiotossicitàà mediata da catecolaminemediata da catecolamine

•• Alterazione microcircolo, stress ossidativoAlterazione microcircolo, stress ossidativo

Sindrome Cardiorenale Tipo VSindrome Cardiorenale Tipo V(Disfunzione cardiaca e disfunzione renale secondar ie(Disfunzione cardiaca e disfunzione renale secondar ie

in corso di altra condizione acuta in corso di altra condizione acuta -- es SEPSI)es SEPSI)

Sindrome Cardiorenale Tipo VSindrome Cardiorenale Tipo VDisfunzione cardiaca e renale in corso di condizion e acuta Disfunzione cardiaca e renale in corso di condizion e acuta –– es SEPSI)es SEPSI)

Sindrome Cardiorenale Tipo V(Disfunzione cardiaca e renale in corso di condizio ne cronica(Disfunzione cardiaca e renale in corso di condizio ne cronica ––es CIRROSI)es CIRROSI)

Sindrome Cardiorenale Tipo VSindrome Cardiorenale Tipo V

SINDROME CARDIORENALE TIPO 5SINDROME CARDIORENALE TIPO 5

PARAMETROPARAMETRO ACUTA (es Sepsi)ACUTA (es Sepsi) CRONICA (es Cirrosi)CRONICA (es Cirrosi)

TempoTempo Breve (ore, giorni)Breve (ore, giorni) Lungo (settimane, mesi)Lungo (settimane, mesi)

Funzione dFunzione d’’organo organo di basedi base Normale o alterataNormale o alterata Meccanismi adattativi Meccanismi adattativi

inefficaci nel lungo periodoinefficaci nel lungo periodo

Sequenza Sequenza disfunzionedisfunzione Generalmente simultaneaGeneralmente simultanea Disfuzione cardiaca Disfuzione cardiaca

precede disfunzione renale precede disfunzione renale

FisiopatologiaFisiopatologia Danno diretto agli organiDanno diretto agli organi Disfunzione da meccanismi Disfunzione da meccanismi maladattativimaladattativi

ReversibilitReversibilitàà PossibilePossibile ImprobabileImprobabile

review and perspectives review and perspectives Why classifying?Why classifying?-- Labelling and communicationLabelling and communication-- Quantification (prevalence, incidence)Quantification (prevalence, incidence)-- Analysis of etiologyAnalysis of etiology-- Prediction of prognosisPrediction of prognosis

How to classify?How to classify?-- Temporal patterns (acute/chronic, reversible/irreversible)Temporal patterns (acute/chronic, reversible/irreversible)-- Quantification (prevalence, incidence)Quantification (prevalence, incidence)-- Analysis of etiologyAnalysis of etiology-- Prediction of prognosisPrediction of prognosis

What makes a classification useful? (*)What makes a classification useful? (*)-- Measurable criteriaMeasurable criteria-- UnambiguousUnambiguous-- DiscriminatoryDiscriminatory-- Insights on mechanismsInsights on mechanisms-- Drives therapyDrives therapy (*) n

ot satisfied in “cardiorenal syndrome”

(*) not satisfied in

(*) not satisfied in ““cardiorenal syndrome

cardiorenal syndrome””

Mito o RealtMito o Realt àà??

Condizione morbosa specificaCondizione morbosa specifica

Di interesse superspecialisticoDi interesse superspecialistico

Esiste/esisterEsiste/esisteràà un valido un valido (bio)marcatore (bio)marcatore diagnostico/prognosticodiagnostico/prognostico

Richiede un cambio di Richiede un cambio di prospettiva terapeutica prospettiva terapeutica

Approccio multidisciplinare Approccio multidisciplinare sempre necessario/utilesempre necessario/utile

Sindrome CardiorenaleSindrome Cardiorenale

Sindrome MetabolicaSindrome MetabolicaMedicina RigenerativaMedicina Rigenerativa

Heart TeamHeart Team

Ospedale per acutiOspedale per acuti

ContinuitContinuit àà AssistenzialeAssistenziale

Grazie per l

Grazie per l ’’attenzione

attenzione