El control de la temperatura corporal es una función del hipotálamo

Dos tipos de señales.Receptores de calor y frío por nervios periféricosTemperatura de sangre que baña la región

Producción de calor: músculos eHígado Pérdida de calor: piel y pulmones

Fiebre

• Es la elevación de la temperatura corporal por encima de los límites circadianos normales como consecuencia de un cambio ocurrido en el centro termorregulador situado en la región anterior del hipotálamo

• Temperatura normal seres humanos:

36.8 0.4 ºC

con un nadir (mínimo) a las 6.00am, y

un cenit (máximo) entre 4.00 y 6.00 pm.

• Fiebre: Tº 38.3 ºC

Infección, toxinas microbianas,Mediadores de inflamaciónY reacciones inmunitarias

Monocitos y macrófagos,Células de endotelio, otras

Citocinas PirógenasIL-1, IL-6, FNT, INF

Toxinas microbianas

Endotelio delHipotálamo

Circulación

AMPcíclico

PGE2

Fiebre

Conservación yProducción de calor

Incremento del puntoPreestablecidoDe termoregulación

• Pirógenos Exógenos

• Lipopolisacárido

• Pírógenos Endógenos

• IL-1, IL-6. FNT, CNTF

• Citokinas pirogénicas (+) PGE2 receptor EP3 fiebre

• Producción de calor: músculos e hígado

Fiebre, Hiperpirexia e Hipertermia

Pirógenos:ExógenosEndógenos

Causas de Síndrome de Hipertermia

• Golpe de Calor (Siriasis)• Por ejercicio: en un entorno

más cálido• Fármaco inducido:

anticolinérgicos, diuréticos, fenotiacina

• Hipertermia inducida por Drogas y Fármacos

• Anfetaminas, cocaína, LSD• Salicilatos, litio• Simpáticomiméticos• Síndrome Neuroléptico

maligno• Fenotiazinas• Butirofenonas

• Síndrome Serotonínico• SSRI, IMAO• Hipertermia Maligna• Anestésicos por

Inhalación• succinilcolina• Endocrinopatías• Tirotoxicosis• Feocromocitoma• Lesión del SNC• Hemorragia cerebral• Estado epiléptico• Lesión del hipotálamo

FIEBRE DE ORIGEN

DESCONOCIDO

Definición

• Temperatura corporal central mayor de 38.3°C medida en varias ocasiones

• duración de más de tres semanas

• Sin diagnóstico en una semana a pesar de estudios en un hospital

Definición antigua

Nuevo Sistema de Clasificación

• FOD Clásica

• FOD Nosocomial

• FOD Neutropénica

• FOD asociada a VIH

FOD Clásica

• Corresponde a definición anterior

• Requisitos:• Después de tres días en el hospital o • Tres visitas ambulatorias

• O una semana de de estudio ambulatorio “inteligente y cruento”

FOD Nosocomial

• Paciente hospitalizado en atención “aguda”

• Al momento del ingreso no presentaba infección ni estaba incubándola

• Período de estudio de tres días

• Incubación de estudios no inferior a dos días

FOD Neutropénica

• Fiebre con recuento de neutrófilos inferior a 500/ul

• O en el que se prevé un descenso hasta ese nivel en uno o dos días

• El dx se plantea cuando no hay causa específica después de tres días de estudio

• Incluído por lo menos dos días de incubación de cultivos

FOD asociado a infección por VIH

• Fiebre a lo largo de un período de cuatro semanas en pacientes ambulatorios.

• O de más de tres días en paciente hospitalizado

• El dx se hace: Estudio apropiado de más de tres días de

duraciónIncluido mínimo dos días de incubación de

cultivos

Categorías de la FOD “clásica”

• Infecciones

• Enfermedades malignas

• Enfermedades vasculares del colágeno

Causas Comunes de FOD

• Infecciosas Tuberculosis Abcesos Osteomielitis Endocarditis bacteriana

• Enfermedades malignas Linfomas, no Hodking Leucemia Carcinoma renal y hepático

• Enfermedad vascular del colágeno AR juvenil Arteritis de células gigantes Poliarteritis nodosa Granulomatosis de Wegener

• Drogaso Antimicrobianos; sulfas, penicilinaso Antihistamínicos H1 y H2o AINES, anticonvulsivantes (fenitoína)

Causa % del Total

Linfoma 16

Enfermedad de Tejido Conectivo 16

Abcesos causa no diagnosticada 13

Causa no diagnosticada 9

Tumor sólido 8

Trombosis o hematomas 7

Enfermedad granulomatosa no micobacteriana 5

Endocarditis 5

Enfermedad por micobacterias 5

Enfermedad por virus 5

Causas restantes 11

100

10 Causas Principales de FOD en USA

Causas de FOD que duran más de seis mesesEtapa Casos %

No se identificó causa alguna 19

Causas diversas 13

Causas simuladas 9

Hepatitis granulomatosa 8

Neoplasia 7

Enfermedad de Still 6

Infección 6

Enfermedad del tejido conectivo 4

Fiebre mediterránea familiar 3

Ausencia de Fiebre 27

Factores que ayudan al establecimiento de FOD

• Historia• Examen físico• Hemograma completo, Hb, plaquetas• Química sanguínea de rutina y perfil hepático• Serología de hepatitis• Urianálisis con urocultivo• Rx tórax

Evaluación Diagnóstica Mínima

• VSG• DHL• Test de tuberculina• HIV y carga viral de HIV• Tres hemocultivos de diferentes lugares en

varias horas, sin antibióticos previos• Factor reumatoideo• Anticuerpos heterófilos• ANA• TAC abdominal

• Estudios y antimicrobianos más potentes• Cambio en el patrón de la enfermedad• Impacto de las técnicas diagnósticas

EcografíaTomograf1a computarizadaImágenes por Resonancia MagnéticaRastreo con RadionúclidosTomografía por Emisión de PositronesGammagrafías Pruebas inmunológicas sensiblesTécnica de PCRBiopsias

Uso de cultivosFrotisAntimicrobianos potentes

Mejor diagnóstico

Disminución de FOD

Entre 25 y 30% de casos de FODse quedan sin diagnosticar

Enfoque organizado y juiciosos

Combinación de fiebre y exantema es unahallazgo drástico que pone en peligro la vida

Historia clínica es vital para diagnóstico y tratamiento

Tratamiento• Variable, según tipo y factores de riesgo• Evitar el tratamiento empírico a ciegas• La antibióticoterapia puede ocultar o encubrir

el dx• Los neutropénicos -- sí ATB empírica• FOD de más de seis meses, el pronóstico es

bueno• AINES y medios físicos cuando fiebre es muy

alta• Paciencia, compasión, ecuanimidad y

flexibilidad en el enfoque de la FOD

Neutropenia

Definición de Neutropenia:• La neutropenia es definida como un recuento

absoluto de neutrófilos menor a 1500 /uL. ANC = WBC(céll/uL) x Porcentaje (PMN+Bandas)

100

• No están incluidos los metamielocitos y formas jóvenes

• Es aplicable a todas las edades y razas, excepto a Recién Nacidos

Up to Date, 10,1; 2002

Fiebre en el Paciente Neutropénico

Definición: Se define usualmente como una sola

temperatura > 38.3º ó una temperatura sostenida > de 38.0º por más de una hora.

• Sin embargo, existen circunstancias en las cuales un neutropénico no va a desarrollar fiebre:– Pacientes ancianos o que reciban corticoides– Pacientes con ciertos patógenos: clostridium

septicum– Algunos neutropénicos con infección oculta y/o

hipotensiónUp to Date 10.1; 2002

Neutropenia Febril

Definición:

• La definición absoluta está relacionado a un ANC < 500 cél/mm3 ó un ANC < 1000 cél/mm3 con un nadir predictivo < 500 cél/mm3

Up to Date, 10,3; 2002

Neutropenia Febril

Paciente Inmunodeprimido

Neutropenia

• La fiebre en neutropénicos debe considerarse una emergencia médica

• 70% o más de mortalidad si tratamiento con antibióticos (ATB) es demorado

• Neutropénico con fiebre hay 60% de posibilidades de infección

• En 30% de procesos febriles la fuente infecciosa no son detectadas

• La mortalidad por pseudomona en neutropénicos puede ser 75%

• La ATB empírica sigue siendo el arma de importancia

Categoría de Neutropenia y Relación de Recuento Absoluto de Neutrófilos con Riesgo de Infección (R. Inf)

Categoría ANC (cél/uL) Riesgo Infección

> 1500 Ninguno

Neutropenia Leve 1000 – 1500 No significativo, febril

Neutropenia Moderada 500 – 1000 Algún Riesgo, febril

Neutropenia Severa < 500 Riesgo significativo, febril

< 200 Alto Riesgo Infección, febril

Up to Date, 10.1; 2002

Etiología Aislada de Neutropenia

Por su mecanismo puede ser:

• Disminución en la producción

• Granulopoiesis inefectiva

• Desvío de PMN al endotelio vascular o pool de tejidos

• Incremento de la destrucción periférica

Up to Date 10.1; 2002

Factores de Riesgo de Infección

Grado de Neutropenia:– Asociado a mayor morbi-mortalidad– Más alto si ANC < 500 cél/mm3

– Mucho más alto si ANC < 100 cél/mm3

• Declinación rápida en ANC• Prolongada duración de neutropenia (> 7 a 10

días)• Inducción leucémica• Cáncer no bajo control• Enfermedades graves comórbidas que

requieren hospitalización

Up to Date, 10.1 , 2002

Asociación de Infecciones en el Inmunodeficiente

1. Defectos del huésped inducidos por cáncer

2. Defectos del huésped inducido por citotóxicos, quimioterapia y corticoides

3. Catéteres y sondas

4. Combinación de los tres factores

Clin, Méd, Nort, Tratmiento Antimicrobiano, 1995

Neutropenia y agranulocitosis inducida por drogas

• Segunda causa más frecuente de neutropenia• Reacción adversa idiosincrática

Mecanismos:• Destrucción mediada por inmunidad• Neutrófilos circulantes• Anticuerpos inducidos por drogas• Efectos tóxicos directos sobre los precursores

granulocitos medulares

Up to Date, 10.1, 2002

Neutropenia Post-Infecciosa

• Causa mas común de Neutropenia Adquirida Mecanismos:

• Redistribución• Secuestración• Anticuerpos circulantes

• Infección de células precursoras hematopoyéticas

• Infección de células endoteliales• Aumento de la adherencia de neutrófilos al

endotelio• Desarrollo de anticuerpos antineutrófilos• Aumento del uso de neutrófilos en los lugares

de infección más hiperesplenismo

Neutropenia Post-Infecciosa

Enf. bacterianas• Fiebre tifoidea• Brucellosis• Tuberculosis Enf. Parasitarias • Malaria• Kala-Azar Infecciones por

Rickettsias

Enfermedades virales• SIDA• Virus Epstein Barr• Citomegalovirus• Herpesvirus-6

humano Enf. Virales

Exantemáticas• Rubéola• Varicela• Measles, etc.

Neutropenia and Hospitalitation for Infecction

Lugares Comunes de Infección

• Cavidad oral, anal, mucosas.• Piel• En neutropenias persistentes:

– Infecciones sistémicas de pulmones, gastrointestinales y sangre

• Los gérmenes patógenos más comunes son flora endógena bacteriana

• En pacientes que reciben ATB 1 semana infec. Entérica u hongos

• Catéteres infección por estafilococo coagulasa negativo

Diagnóstico de Neutropenia

• Primer paso: confirmar diagnóstico• Extendido sangre periférica: Wright-

Giemsa• Confirma disminución de neutrófilos• Debe cerciorarse con recuento manual• Pseudoneutropenia:

– Sangre no procesada– Paraproteinemia– Anticoagulantes

Up to Date, 10.1, 2002

Neutropenia: diagnóstico

• En infantes y niños

• Considerar otras causas de neutropenia

• En jóvenes y adultos

• Sospechar neutropenia si hay anemia mormocítica o macrocítica o trombocitopenia

• Aspirado de Médula Osea si la causa no es clara

Neutropenia: Diagnóstico y Seguimiento

Neutropenia Leve:

• Mayormente benignas

• Período de observación

• Realizar recuento de ANC x 3 semanas x 6 a 8 semanas

• Seguimiento por un año si hay mejoría

• Si fiebre persiste, extendido de médula ósea

Up to Date 10.1; 2002

Neutropenia: Diagnóstico y Seguimiento

Neutropenia Moderada a Severa con infección recurrente:

• Aspirado de médula ósea, evaluar• Celularidad y morfología • Identificar un arresto mieloide tardío o hipoplasia

medular:– Arresto mieloide neutropenia idiopática o

autoinmune– Hipoplasia medular por drogas, síndrome

mielodisplásico• En pacientes con infecciones episódica:

– Realizar ANC 2 veces x semana x 6 semanas– Ayuda a descartar Neutropenia cíclica

Up to Date, 10.1, 2002

Pautas Diagnósticas cuando el Aspirado Médula Osea es incierto

• Anticuerpos antinucleares y tamiz de enf. de colágeno

• Anticuerpos antineutrófilo neutropenia inmune.

• Inmunoglobulinas y evaluar defectos de inmunidad celular o humoral

• Tamizaje para HIV• Concentracionres séricas de vitamina B12 y

folato• Cultivo de MO evaluar CFU-GM• En aplasia celular blanca pura

Up to Date,10.1, 2002

Evaluación del Paciente Historia clínica cuidadosa• Examen de piel, mucosas• De órganos relacionados

con medio externo• Evaluar catéteres• Evaluar áreas quirúrgicas• Buscar abcesos, úlceras,

eritemas, dermatosis y otras lesiones

Estudios de laboratorio• Hemograma con

recuento celular completo y diferencial

• Transaminasas• Bilirrubinas• Amilasa• Electrolitos• Rx tórax• Cultivos seriados• Hemocultivos: 2 ó 3 c/2 a

3 días• Gram de esputo y orina• Punción lumbar

Tratamiento

• Antimicrobianos

Usualmente dados empíricamente

Up to Date, 10.1, 2002

Antibioterapia empírica

• Mayoría de regímenes dirigidos a gram negativos:

• Principalmente pseudomona aeruginosa

• Monoterapia: ceftazidime, imipenem, meropenem o cefepime.

• Doble cobertura: -lactámicos + aminoglucósido, o– dos -lactámicos

Up to Date, 10.1, 2002

Adición de Vancomicina• Considerarlo en:

Hipotensión, mucositis, infección de piel o catéterHistoria de colonización de MRSAProfilaxis reciente con quinolonasFiebre persistente a pesar de ATB previa

• 18 ensayos con quinolonas profiláctico gram (+)

• Sin embargo:La terapia empírica inicial: no mortalidadNo mejoría de resultados en infecciones de piel y

tejidos blandos gram positivosAumenta niveles de toxicidad

Drogas Antifúngicas

• Las incidencia: cándida o aspergillus:• Sospechar: neutropenia febril > 7 días• Tratamiento habitual: 7 días• Anfotericina B:

o De elección o Terapia empírica prolongada

• Fluconazol: Aternativa Ineficaz contra aspergillus y C. kresey y C. glabrata

• Anfotericina B liposomal– Alternativo, mayor tolerabilidad

• Itraconazol:Tan efectivo como Anfotericina BMenos tóxico

Up to Date, 10.1; 2002

Indicaciones para agregar Anfotericina B

• Fiebre que persiste por más de una semana• Fiebre que reaparece después de una semana o

más, en neutropenia persistente• Fiebre persistente o recurrente con neutropenia

normalizada• Dolor a la palpación en senos paranasales e

hinchazón facial• Lesiones ulcerosas nasales con escaras negras

( aspergillus o mucor)• Infiltrados pulmonares persistentes a pesar de

ATB de amplio espectroClín, Méd, Nort, tratamiento Antimicrobiano, 1995

Scoring index for identification of low-risk febrile neutropenic patients at time of presentation with fever

Characterisitic Score

Extent of illness

No symptoms

Mild symptoms

Moderate symptoms

5

5

3

No hypotension 5

No chronic obstructive pulmonary disease 4

Solid tumor or no fungal ingection 4

No deydratation 3

Outpatient at onset of fever 3

Age < 60 years 2

• Score 21 indica bajo riesgo de complicaciones y morbilidad• no aplicable a < 16 años

Fever (temperature 38.3º ) Neutropenia (< 500 neutrophils/mm3)

Low risk High risk

Oral IV VancomycinNot needed

Vancomycinneeded

Ciproflocaxin

Amoxicilin-clavulanate(adults only)

Monotherapy

• cefepime• ceftazidime, or• Carbapenem

Two Drugs

Aminoglycoside •Antipseudomonal penicilin,•Cefepime,•Ceftazidime, or•carbapenem

Vancomycin

Vancomycin Cefepime,Ceftazidime orCarbapenem aminoglycos

Reassess after 3 – 5 days

CID, 2002:34, march, Hughes et al

Afebrile within first 3 – 5 days of treatment

No etiology identified

Low risk High risk

Change to:Ciprofloxacino Amoxicillin-Clavulanate(adults) orCefixime (child)

Discharge

ContinueSameantibiotics

Etiology identified

Adjust to mostAppropiate treatment

CID, 2002:34 (15 march)

Persistent fever during first 3-5days of treatment: No etiology

Reassess patient on days 3 - 5

ContinueInitial

antibiotics

Changeantibiotics

Antifungal drugWith or without

Antibiotic change

If no change inPatients condition

(considerStopping

Vancomycin)

• if progressivedisease,

• If criteria forVancomycin

Are met

If febrile troughdays 5-7 andresolution of

neutropenia isnot imminent

Duration of antibiotic therapy

Afebrile by days 3-5

ANC 500 cells/mm3For 2 consecutive

days

Stop antibiotics48 h afterAfebrile

ANC500cell/mm

ANC <500cell/mm3

Initial low risk

Clinicallywell

StopWhen

Afebrile for5-7 days

Initial high risk•ANC<100cell/•Mucositis•Unstable signs

Continueantibiotics

Persistent fever

ANC500cell ANC<500cell

Stop 4-5Days after

ANC>500cell

Reassess

Continue for2 weeks

Reassess

Stop if noDisease

and conditionIs stable

Factor Estimulante de Colonias

• Reportado para duración neutropenia, fiebre y hospitalización

• No ha demostrado que mortalidad• No usarlo rutinariamente en Neutropenia

febril• Considerar su uso:

Pacientes críticos: neumonía, SDOMRecuperación de médula ósea es

prolongadaProfilaxis en tto con quimioterapia

Up to Date 10.1, 2005

Transfusión de Granulocitos

• Su uso de rutina no está recomendado

CID, 2002; 34 (15 march)

Profilaxis Antibiótica en Neutropenia Afebril

• No es de rutina debido a la emergencia de resistencia antibiótica• Si está permitido para prevenir infección por pneumocystis carinii • Profilaxis antifúngica y antiviral están permitidos en transplante alogénico de células de Stem

La meta definitiva de los regímenes antimicrobianos empíricos en sujetos neutropénicos febriles es asegurar su

supervivencia

Clín, Méd, Nort-Amer, 1995

Rafael Tapia