SÍNDROME SÍNDROME HEMOFAGOCÍTICAHEMOFAGOCÍTICA

Guilherme Henrique Hencklain FonsecaSão Paulo 07/05/2008

SÍNDROME HEMOFAGOCÍTICASÍNDROME HEMOFAGOCÍTICA• Linfohistiocitose hemofagocítica ou Linfohistiocitose hemofagocítica ou

Síndrome de ativação macrofágicaSíndrome de ativação macrofágica• Condição herdada ou adquiridaCondição herdada ou adquirida• Resposta imune exacerbada, porém Resposta imune exacerbada, porém

ineficazineficaz• Alta mortalidadeAlta mortalidade

CLASSIFICAÇÃOCLASSIFICAÇÃO• Doenças de comportamento biológico Doenças de comportamento biológico

variávelvariável• Relacionadas aos macrófagosRelacionadas aos macrófagos

– Doença de Rosai-DorfmanDoença de Rosai-Dorfman– Histiocitoma solitário com fenótipo de macrófagoHistiocitoma solitário com fenótipo de macrófago– Síndromes hemofagocíticasSíndromes hemofagocíticas

» Linfohistiocitose hemofagocítica primáriaLinfohistiocitose hemofagocítica primária» Síndromes hemofagocíticas secundáriasSíndromes hemofagocíticas secundárias

CLASSIFICAÇÃOCLASSIFICAÇÃO• Linfohistiocitose hemofagocítica Linfohistiocitose hemofagocítica

genéticagenética– Familiar ( doença de Farquar)Familiar ( doença de Farquar)– Síndromes de imunodeficiência herdadaSíndromes de imunodeficiência herdada

• Chédiak-HigashiChédiak-Higashi• GriscelliGriscelli• DuncanDuncan

• Linfohistiocitose hemofagocítica Linfohistiocitose hemofagocítica adquiridaadquirida

CHÉDIAK-HIGASHICHÉDIAK-HIGASHI

DoençaDoençaLocalização no Localização no cromossomocromossomo Gene associadoGene associado Função do geneFunção do gene

FHLH-1FHLH-1 9q21.3-229q21.3-22 desconhecidodesconhecido desconhecidodesconhecido

FHLH-2FHLH-2 10q21-2210q21-22 PRF1PRF1 Indução de apoptoseIndução de apoptose

FHLH-3FHLH-3 17q2517q25 UNC13DUNC13D Formação de vesículasFormação de vesículas

FHLH-4FHLH-4 6q246q24 STX11STX11 Transporte de vesículas; t-SNARETransporte de vesículas; t-SNARE

GS-2GS-2 15q2115q21 RAB27ARAB27A Transporte de vesículas; GTPaseTransporte de vesículas; GTPase

CHS-1CHS-1 1q42.1-q42.21q42.1-q42.2 LYSTLYST Transporte de vesículasTransporte de vesículas

XLPXLP Xq25Xq25 SH2D1ASH2D1A transducão de sinal e ativação de linfócitostransducão de sinal e ativação de linfócitos

FISIOPATOLOGIAFISIOPATOLOGIAGENES IDENTIFICADOS NAS SÍNDOMES HEMOFAGOCÍTICAS HERDADASGENES IDENTIFICADOS NAS SÍNDOMES HEMOFAGOCÍTICAS HERDADAS

Janka, G. et al. Hematology 2005;2005:82-88

Mecanismos moleculares baseados an identificação de defeitos geneticos associados com quadro clínico de Mecanismos moleculares baseados an identificação de defeitos geneticos associados com quadro clínico de linfohistiocitose hemofagocítica ifamilial (FHLH), Griscelli síndrome (linfohistiocitose hemofagocítica ifamilial (FHLH), Griscelli síndrome (GS-2) e Chediak-Higashi síndrome (CHS)

FISIOPATOLOGIAFISIOPATOLOGIA

CLASSIFICAÇÃOCLASSIFICAÇÃO• Linfohistiocitose hemofagocítica Linfohistiocitose hemofagocítica

genéticagenética• Linfohistiocitose hemofagocítica Linfohistiocitose hemofagocítica

adquiridaadquirida– Agentes exógenosAgentes exógenos– Agentes endógenosAgentes endógenos– Doenças reumatológicasDoenças reumatológicas– Doenças malignasDoenças malignas

• Expansão do compartimento Expansão do compartimento monocitário / macrofágicomonocitário / macrofágico

• Ausência de retração da resposta Ausência de retração da resposta imuneimune

• Resposta imune ineficazResposta imune ineficaz• Disfunção dos linfócitos T/NKDisfunção dos linfócitos T/NK• Hipótese unificadoraHipótese unificadora

FISIOPATOLOGIAFISIOPATOLOGIA

FISIOPATOLOGIAFISIOPATOLOGIA

CÉLULA INFECTADA ALVO CÉLULA INFECTADA ALVO “ “RESERVATÓRIO” DO ANTÍGENO RESERVATÓRIO” DO ANTÍGENO

CÉLULA APRESENTADORA DE ANTÍGENOSCÉLULA APRESENTADORA DE ANTÍGENOS

CÉLULA T CD8+CÉLULA T CD8+CÉLULA NKCÉLULA NK

HEMOFAGOCITOSEHEMOFAGOCITOSE ANTÍGENOSANTÍGENOS

CITOCINAS DERIVADAS DE CÉLULAS LINFOMATOSASCITOCINAS DERIVADAS DE CÉLULAS LINFOMATOSASPRODUTOS BACTERIANOS (LPS)PRODUTOS BACTERIANOS (LPS)

IFNIFNTNFTNF

FERRITINAFERRITINACD163CD163

CITOCINAS INFLAMATÓRIASCITOCINAS INFLAMATÓRIASsFasLsFasL

LESÃO ORGÂNICALESÃO ORGÂNICA

IL12IL12IL18IL18

IL10IL10

LISE VIA PERFORINALISE VIA PERFORINA

Emmengger U, Schaer DJ, Larroche C, Neftel KA haemophagocytic syndromes in adults: current concepts and Emmengger U, Schaer DJ, Larroche C, Neftel KA haemophagocytic syndromes in adults: current concepts and challenges ahead. Swiss Med Wkly 2005;135:299-314challenges ahead. Swiss Med Wkly 2005;135:299-314

• Diretrizes terapêuticas e diagnósticas Diretrizes terapêuticas e diagnósticas das formas infantisdas formas infantis

• Sociedade Histiocítica InternacionalSociedade Histiocítica Internacional• Formas adultas – menos definidoFormas adultas – menos definido

– Nomenclatura confusaNomenclatura confusa

SÍNDROME HEMOFAGOCÍTICASÍNDROME HEMOFAGOCÍTICA

1- Doença familiar/defeito genético conhecido1- Doença familiar/defeito genético conhecido2- critérios clínicos e laboratoriais (5/8 critérios)2- critérios clínicos e laboratoriais (5/8 critérios)

febre (> 7 dias/ 38,5 C) febre (> 7 dias/ 38,5 C) esplenomegalia (3 cm abaixo do rebordo)esplenomegalia (3 cm abaixo do rebordo)citopenias >/= 2 linhagenscitopenias >/= 2 linhagens

Hb< 9 g/dL(abaixo de 4 semanas – 12 g/dL)Hb< 9 g/dL(abaixo de 4 semanas – 12 g/dL)neutrófilos < 1000 cels/dLneutrófilos < 1000 cels/dLplaquetas < 100.000 cels/dLplaquetas < 100.000 cels/dL

Ferritina >/= 500 mcg/dLFerritina >/= 500 mcg/dLhipertrigliciredemia e/ou hipofibrinogenemiahipertrigliciredemia e/ou hipofibrinogenemia

Tg >/= 3mmol/LTg >/= 3mmol/Lfibrinogênio </= 150 mg/dLfibrinogênio </= 150 mg/dL

CD25 solúvel >/=2400 U/mLCD25 solúvel >/=2400 U/mLAtividade NK diminuída ou ausenteAtividade NK diminuída ou ausenteHemofagocitose em MO, líquor ou linfonodosHemofagocitose em MO, líquor ou linfonodos

CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOSCRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS

Janka GE, Schneider EM. Modern managment of children with haemophagocytic Janka GE, Schneider EM. Modern managment of children with haemophagocytic lymphohistiocytosis. Br J Haematol 2004;124:4-12lymphohistiocytosis. Br J Haematol 2004;124:4-12

• Diferenças entre adultos e criançasDiferenças entre adultos e crianças– Maturidade do sistema imuneMaturidade do sistema imune

• Expressão de perforinaExpressão de perforina– Espectro de causas diferentesEspectro de causas diferentes

• imunodeficiênciaimunodeficiência– Espectro de agentes deflagradores Espectro de agentes deflagradores

diferentesdiferentes

SÍNDROME HEMOFAGOCÍTICASÍNDROME HEMOFAGOCÍTICA

• Diferenças entre adultos e criançasDiferenças entre adultos e crianças– Manifestações clínicas diferentesManifestações clínicas diferentes

• HepatoesplenomegaliaHepatoesplenomegalia• ExantemaExantema• Envolvimento neurológicoEnvolvimento neurológico

– Hipertrigliceridemia rara em adultosHipertrigliceridemia rara em adultos– Fatores prognósticos diferentesFatores prognósticos diferentes– Resposta diversaResposta diversa

SÍNDROME HEMOFAGOCÍTICASÍNDROME HEMOFAGOCÍTICA

• Critérios diagnósticos SHFCritérios diagnósticos SHF critérios clínicos e laboratoriaiscritérios clínicos e laboratoriais

febre (> 7 dias/ 38,5 C) febre (> 7 dias/ 38,5 C) esplenomegalia (3 cm abaixo do rebordo)esplenomegalia (3 cm abaixo do rebordo)citopenias >/= 2 linhagenscitopenias >/= 2 linhagensHb< 9 g/dL(abaixo de 4 semanas – 12 g/dL)Hb< 9 g/dL(abaixo de 4 semanas – 12 g/dL)neutrófilos < 1000 cels/dLneutrófilos < 1000 cels/dLplaquetas < 100.000 cels/dLplaquetas < 100.000 cels/dLFerritina >/= 3 DPFerritina >/= 3 DPDHL >/= 3 DPDHL >/= 3 DPHemofagocitose em MO, líquor ou linfonodosHemofagocitose em MO, líquor ou linfonodos

SHF - ADULTOSSHF - ADULTOS

Imashuku S Differential diagnosis of hemophagocytic syndrome: underlying disorders and Imashuku S Differential diagnosis of hemophagocytic syndrome: underlying disorders and selection of the most effective treatment. Int J Hematol 1997;66:135-151selection of the most effective treatment. Int J Hematol 1997;66:135-151

• Critérios diagnósticos SHF- abordagem Critérios diagnósticos SHF- abordagem abrangenteabrangente critérios clínicos e laboratoriaiscritérios clínicos e laboratoriais

febrefebrecitopenia inexplicada >/= 2 linhagenscitopenia inexplicada >/= 2 linhagens

Hb< 9 g/dL(abaixo de 4 semanas – 12 Hb< 9 g/dL(abaixo de 4 semanas – 12 g/dL)g/dL)

neutrófilos < 1000 cels/dLneutrófilos < 1000 cels/dLplaquetas < 100.000 cels/dLplaquetas < 100.000 cels/dL

Hemofagocitose em MO, líquor ou linfonodosHemofagocitose em MO, líquor ou linfonodosTsuda H Hemophagocytic syndrome (HS) in children and adults. Int J Hematol 1997;65:215-226Tsuda H Hemophagocytic syndrome (HS) in children and adults. Int J Hematol 1997;65:215-226

SHF - ADULTOSSHF - ADULTOS

• InfecçõesInfecções• Doenças reumáticas e autoimunesDoenças reumáticas e autoimunes• NeoplasiasNeoplasias• Doenças dermatológicasDoenças dermatológicas• Erros inatos do metabolismoErros inatos do metabolismo• Outras histiocitosesOutras histiocitoses• Reações de hipersensibilidadeReações de hipersensibilidade• Doenças dermatológicasDoenças dermatológicas

CAUSAS DA SHFCAUSAS DA SHF

DEFLAGRAÇÃO DA SHFDEFLAGRAÇÃO DA SHF• Agentes infecciososAgentes infecciosos

– VírusVírus• EBVEBV• CMVCMV• H5N1H5N1• Hepatite AHepatite A• miscelâneamiscelânea

– BactériasBactérias• MicobactériaMicobactéria

– Ricketsia Ricketsia – ParasitasParasitas

• leishmanioseleishmaniose– FungosFungos

• FármacosFármacos– AINHAINH– AnticonvulsivantesAnticonvulsivantes– Nutrição parenteralNutrição parenteral– Anticorpos monoclonaisAnticorpos monoclonais

• Anti-CD52Anti-CD52• Anti-TNFAnti-TNF

– Sais de ouroSais de ouro– HAARTHAART– SulfassalazinaSulfassalazina– Nutrição parenteralNutrição parenteral– etilenoglicoletilenoglicol

DEFLAGRAÇÃO DA SHFDEFLAGRAÇÃO DA SHF

CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOSCRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS• Compreensão dos níveis de corteCompreensão dos níveis de corte• Implicação na fisiologia da doençaImplicação na fisiologia da doença• Implicações para o prognósticoImplicações para o prognóstico• Novos parâmetrosNovos parâmetros

HEMOFAGOCITOSE• Hemofagocitose – padrão-ouro Hemofagocitose – padrão-ouro • Processo fisiológicoProcesso fisiológico

– Anemia aplásticaAnemia aplástica– Anemias hemolíticasAnemias hemolíticas– Doença enxerto versus hospedeiroDoença enxerto versus hospedeiro– Pós-transfusãoPós-transfusão– Pós-quimioterapia citotóxicaPós-quimioterapia citotóxica– Pós- operatório Pós- operatório

HEMOFAGOCITOSEHEMOFAGOCITOSE

• SHF – encontrado especialmente em SHF – encontrado especialmente em órgãos do SREórgãos do SRE– SNC / pulmão SNC / pulmão – Distribuição temporal irregularDistribuição temporal irregular– ReavaliaçãoReavaliação– Demonstração de mais de 2% de atividade Demonstração de mais de 2% de atividade

macrofágicamacrofágica• DiseritropoeseDiseritropoese

HEMOFAGOCITOSEHEMOFAGOCITOSE

• Mecanismo da hiperferritinemiaMecanismo da hiperferritinemia– Liberação passiva do fígadoLiberação passiva do fígado– Secreção aumentado por macrófagos ou Secreção aumentado por macrófagos ou

liberação durante a eritrofagocitoseliberação durante a eritrofagocitose– ClearenceClearence diminuído pela baixa diminuído pela baixa

glicosilaçãoglicosilação

FERRITINAFERRITINA

• Ferritina > 10.000 mcg/LFerritina > 10.000 mcg/L– SHFSHF– Doenças histiocíticas malignasDoenças histiocíticas malignas– Doença de StillDoença de Still

• Qual o melhor corte ?Qual o melhor corte ?– Associação com outros examesAssociação com outros exames

• CD163CD163• CD25CD25

FERRITINAFERRITINA

1) SHF2) Desconhecido3) Choque4) TMO5) Doença cardíaca6) Transfusão crônica7) Imunodeficiência8) Doença hepática9) Fibrose cística10) Ins. Medular11) Prematuridade12) Neoplasia13) Infecção viral14) Infecção bacteriana15) Transplante de

órgãos sólidos16) Trauma17) Doença auto-imune18) Hemoglobinopatias19) Doença renal

Henter JI Pronunced hyperferritinemia : expanding the field of HLH. Pediatr Blood Cancer 2008;50:1127-9

TRATAMENTOTRATAMENTO• Formas herdadasFormas herdadas

– ImunossupressãoImunossupressão– Terapia citotóxicaTerapia citotóxica– Transplante de medula ósseaTransplante de medula óssea

• Identificar deflagradores da criseIdentificar deflagradores da crise• Afastar doença de StillAfastar doença de Still• Suporte clínicoSuporte clínico

– TransfusõesTransfusões– Fatores de crescimentoFatores de crescimento

• GM-CSFGM-CSF• G-CSFG-CSF

TRATAMENTOTRATAMENTO

• CorticosteróidesCorticosteróides– Penetração em SNCPenetração em SNC– Formas lipossomaisFormas lipossomais– Uso controversoUso controverso

• Aumento da ISAumento da IS

TRATAMENTOTRATAMENTO

• Imunoglobulina intravenosaImunoglobulina intravenosa– Diversos mecanismos de açãoDiversos mecanismos de ação– Eficácia variávelEficácia variável– Efeito adverso incomumEfeito adverso incomum

• 78% x 39%78% x 39%– Fator preditivoFator preditivo

• Administração precoceAdministração precoce• Raramente eficaz em neoplasias/ EBV Raramente eficaz em neoplasias/ EBV

oligoclonaloligoclonal

TRATAMENTOTRATAMENTO

• Ciclosporina ACiclosporina A– Inibe ativação linfocitária / macrofágicaInibe ativação linfocitária / macrofágica– Inibe função dendríticaInibe função dendrítica– Combinação com etoposideCombinação com etoposide

• Inibe período de neutropeniaInibe período de neutropenia– Resposta em LNH TResposta em LNH T– Efeitos adversosEfeitos adversos

TRATAMENTOTRATAMENTO

• EtoposideEtoposide– Inibidor da topoisomerase IIInibidor da topoisomerase II– SHF associado ao EBVSHF associado ao EBV

• Componente oligo ou monoclonalComponente oligo ou monoclonal• Bloqueia síntese de EBV-DNA e EBNABloqueia síntese de EBV-DNA e EBNA

– Protocolo HLH-94Protocolo HLH-94

TRATAMENTOTRATAMENTO

• Globulina antitimocíticaGlobulina antitimocítica• PlasmaferesePlasmaferese• Anti-TNFAnti-TNF• TMOTMO• FludarabinaFludarabina• MTXMTX• EsplenectomiaEsplenectomia

– HIVHIV– LNHLNH

• Anti-CD20Anti-CD20

TRATAMENTOTRATAMENTO