Sindrome ipossico-ischemica

Patologia Neonatale – TINUniversità degli Studi di

Messina

IPOSSIA: Parziale o totale carenza di ossigeno in uno o

più tessuti del corpo incluso il sangue.ISCHEMIA: Riduzione o interruzione del flusso ematico conseguente ad ipotensione o occlusione vasale.

Nel neonato asfittico l’ ipossia el’ ischemia cerebrale vanno di pari

passo e si parla in genere di danno ipossico-ischemico

ASFISSIA: Condizione in cui gli scambi gassosi polmonari o placentari sono alterati con ipossiemia e ipercapnia e successivamente bradicardia e ipotensione.

IPOSSIA:riduzione della pressione parziale di O2 a livello tissutale

ISCHEMIA:riduzione del flusso ematico (si riduce non solo l’O2 ma anche il glucosio, c’è una minore rimozione di lattato ed un minore apporto di sistemi tampone per la CO2)

ASFISSIA:ipossi-ischemia, aumento della CO2, ipotensione (asfissia: assenza di polso)

Patogenesi

ISCHEMIA

IPOSSIEMIA

SINDROME

IPOSSICO - ISCHEMICA

EncefalopatiaEncefalopatiaipossico-ischemicaipossico-ischemica

25 % dei sopravvissuti25 % dei sopravvissuti

2-4/1000 nati a termine

10-60% dei neonati pretermine

Dal 15 al 20 % dei neonati asfittici che sviluppano unaEncefalopatia ipossico-ischemica muoiono nel periodoperinatale

Handicap neurologici maggiori (paralisicerebrale, ritardo mentale, disturbi di

apprendimento, epilessia)

Eziopatogenesi

Epoca di insorgenz

a

Incidenza Eziologia Note

Epoca prenatale

55%

Patologie della gravidanza: diabete e la preeclampsia, l’ipotensione materna, l’emorragia uterina, l’insufficienza placentare, il ritardo di crescita intrauterino.

I segni di asfissia includono la riduzione dei movimenti fetali e la mancanza di reattività al test dello stress da ossitocina.

Epoca perinatale

35%

Travaglio prolungato, difficoltosa estrazione con forcipe, alterazioni acute della placenta, prolasso del cordone ombelicale.

Epoca postnatale

10%

Sindrome da distress respiratorio, apnee ricorrenti, insufficienza cardiaca legata a cardiopatie congenite, pervietà del dotto arterioso o patologie polmonari.

Tali difficoltà sono più frequenti nel prematuro rispetto al neonato a termine.

LESIONI ANATOMOPATOLOGICHE

Neonato a termine: prevalente l’interessamento della sostanza grigia cerebrale (corteccia, ippocampo, gangli della base, emisferi cerebellari) :• Necrosi neuronale selettiva• Danno cerebrale parasagittale• Necrosi ischemica focale e multifocale• Leucomalacia periventricolare

Neonato pretermine: prevalente interessamento della sostanza bianca :• Emorragia della matrice germinativa• Emorragia intraventricolare• Emorragia parenchimale• Leucomalacia periventricolare

Symmetric foci of white matter necrosis develop around the lateral ventricles, especially in the frontal and occipital lobes.

At the end stage, myelin is diminished, white matter mass is decreased, the lateral ventricles enlarge, and the corpus callosum becomes atrophic.

Segni di asfissia

Indice di Apgar al 5° min.: < 6

pH del cordone: < 7,0

Eccesso basi: > - 10 mmol/l

Inalazione di meconio

Decelerazione del battito cardiaco fetale: < 100 battiti/min.

Depressione respiratoria che richiede manovre di rianimazione

Segni di encefalopatia: letargia, ipotonia, riflessi anormali, ecc.

Segni clinici precoci dell’encefalopatia ipossico-ischemica

neonatale

• alterazioni del livello di coscienza

• segni di compromissione del tronco cerebrale

• difficoltà di alimentazione • presenza di convulsioni neonatali

Classificazione clinica

Secondo Sarnat e Sarnat, la sintomatologia neurologica del neonato asfittico è classificabile in tre stadi di progressiva gravità:

1) asfissia lieve (veglia protratta, iper-eccitabilità, riflessi vivaci, tono muscolare normale o lievemente aumentato, tachicardia, midriasi).

2) asfissia moderata (apatia, riflessi vivaci, ipotonia, miosi, bradicardia, convulsioni).

3) asfissia grave (coma, riduzione o assenza di riflessi, flaccidità, raramente convulsioni, frequenza cardiaca "oscillante").

La stadiazione clinica è fondamentale per determinare la severità del danno ipossico-ischemico, per iniziare il trattamento più appropriato e per stabilire la prognosi.

Anche l’evoluzione, con il passaggio da uno stadio all’altro è un importante indice prognostico.

A volte i neonati appaiono relativamente normali nelle prime ore di vita per poi peggiorare rapidamente quando insorgono le crisi convulsive, altre volte sono in uno stadio 2 o 3 subito dopo la nascita.

L’attività convulsiva compare nel 50-70% dei neonati asfittici, specialmente a termine, e nella maggior parte dei casi nelle prime 24 ore con un esordio tanto più precoce quanto più è grave l’asfissia. Quelli che sopravvivono mostrano un miglioramento nei giorni o nelle settimane seguenti, il tempo impiegato per il recupero delle normali funzioni neurologiche è anch’esso un fattore prognostico a lungo termine.

Oltre alle disfunzioni neurologiche, in circa il 50% dei casi l’asfissia determina alterazioni multi-organo riguardanti il rene, il cuore, i polmoni , l’intestino.

Indagini neurofisiologiche, neuroimaging e flussimetria

• EEG• Ecografia cerebrale• Risonanza magnetica nucleare• Spettroscopia a luce infrarossa

(NIRS) e flussimetria Doppler• TAC• Potenziali evocati

EEG:

Nel grado 1 della classificazione di Sarnat e Sarnat l’EEG è normale sia nella veglia che nel sonno attivo e calmo, il ciclo del sonno è presente mentre la durata degli stati è alterata.

Nel grado 2 il tracciato è di basso voltaggio, caratterizzato da ritmi con frequenza variabile dalla banda delta alla beta, a volte è del tipo “basso voltaggio più grafoelementi patologici”, il ciclo del sonno è presente ma spesso alterato, frequenti le crisi elettrocliniche.

Nel grado 3 il tracciato è prevalentemente inattivo o parossistico, il ciclo del sonno è assente e sono presenti crisi con dissociazione elettroclinica.

Per quanto riguarda la prognosi questa è favorevole per il grado 1, gravissima per il grado 3 in cui le caratteristiche del tracciato riflettono una necrosi neuronale corticale diffusa, mentre per il grado 2 è favorevole se i segni clinici ed EEG tornano nella norma entro 5-7 giorni

Ecografia cerebrale transfontanellare

Nel neonato a termine l’ecografia transfontanellare è molto utile nell’individuare le lesioni dei gangli della base, del talamo, la leucomalacia periventricolare, e danni ischemici focali e multifocali, ma non è in grado di rilevare lesioni corticali o del tronco encefalo in quanto spesso molto piccole o comunque troppo periferiche.

Nel neonato pretermine l’ecografia cerebrale transfontanellare offre l’incommensurabile vantaggio di poter essere eseguita agevolmente al letto del paziente, di essere in grado di studiare adeguatamente proprio quelle zone ove per ragioni anatomiche si manifesta maggiormente il danno ipossico-ischemico e di usare gli ultrasuoni e non le radiazioni ionizzanti

Emorragia piccola (gradi 1 e 2 secondo Papile). Il sanguinamento è solo a carico della matrice germinativa o irrompe anche nei ventricoli occupandone non più del 10% del volume (grado 1) o fino al 50% (grado 2) , senza distenderli.

Emorragia moderata (grado 3 secondo Papile).

L’emorragia interessa estesamente i ventricoli (più del 50% del volume) causandone la dilatazione.

Emorragia severa (grado 4 secondo Papile). L’emorragia interessa il parenchima cerebrale.

Risonanza magnetica nucleare

L’ecografia transfontanellare non è in grado di rilevare lesioni corticali o del tronco encefalo in quanto spesso molto piccole o comunque troppo periferiche.

L’indagine sicuramente più accurata per dovizia di particolari, e più precoce nello stabilire l’entità del danno è la risonanza magnetica nucleare.

• leucomalacia periventricolare (più frequente) • lesione dei gangli della base e/o del talamo • encefalopatia multicistica (meno frequente).

TAC

• La tomografia assiale computerizzata permette l’individuazione di tutti i tipi di lesioni riscontrabili nella HIE, con l’eccezione di alcuni casi di necrosi parasagittale e di differenziare le zone ischemiche da quelle emorragiche.

• L’esame risulta avere un alto valore prognostico se eseguito dopo qualche giorno dall’insulto ischemico, mentre è poco significativo nelle prime ore.

Spettroscopia a luce infrarossa (NIRS) e flussimetria Doppler

• La Spettroscopia nel vicino infrarosso (NIRS, Near Infrared Spectroscopy) è una tecnica molto promettente nel monitoraggio finalizzato alla neuro-protezione, essendo in grado di misurare a livello regionale parametri come l’ossigenazione ed il flusso ematico tissutale cerebrale.

• La NIRS è una tecnica diagnostica non invasiva, in grado di misurare l’ossigenazione tissutale utilizzando strumentazioni portatili, relativamente a basso costo. L’emoglobina ossigenata (HbO2) e l’emoglobina deossigenata (Hb) hanno spettri di assorbimento differenti nel NIR. Tale caratteristica permette di misurare separatamente le 2 forme di Hb e quindi la saturazione in ossigeno dell’Hb (StO2) nei tessuti studiati.

• Studi condotti nel neonato a termine con severa encefalopatia hanno dimostrato che variazioni di flusso e del volume cerebrale, misurati con metodo Doppler e NIRS, sono predittivi di una prognosi negativa

• La flussimetria assume particolare rilievo in quanto le fluttuazioni della velocità o dell’aumento del flusso precedono l’insorgenza di emorragia intraventricolare.

• Attraverso la NIRS si è evidenziata una riduzione nelle prime 12 ore di ossiemoglobina e di emoglobina ridotta in presenza di asfissia severa

Potenziali evocati

I potenziali evocati visivi (PEV) e i potenziali evocati somatosensoriali (SEP) persistentemente anormali o assenti per oltre una settimana sono predittivi di sequele neurologiche a distanza

Proteggere il cervello prima della nascita

Proteggere il cervello durante la rianimazione

Proteggere il cervello per le ore ed i giorni successivi

Diagnosticare la gravità del danno

Quali i presidi terapeutici?

Interventi disponibili oggi

Impiego dell’ossigeno nella rianimazione del neonato asfittico

Utilizzo di farmaci in sperimentazione

Neuroprotezione con il freddo

La maggior parte dei testi di rianimazione in

neonatologia ed in medicina neonatale raccomanda

l’uso dell’ossigeno al 100%.

E l’ariaambiente?

Effetti della iperossia sulla ventilazione

La rianimazione in ossigeno puro ritarda, inconfronto all’aria, i tempi del recupero, a causa della depressione sulla ventilazione.

Oltre i 45 secondi di rianimazione, i valoridi ventilazione minuto risultano del 50% piùelevati con aria piuttosto che con ossigeno.

Tali valori perdurano sino a 105 secondi ela PaCO2 risulta significativamente più alta

nel gruppo rianimato con O2

Interventi disponibili oggi

Impiego dell’ossigeno nella rianimazionedel neonato asfittico

Utilizzo di farmaci in sperimentazione

Neuroprotezione con il freddo

Non è stato a tutt’oggi definito alcun protocollodi trattamento farmacologico di provata efficaciaper combattere le sequele dell’asfissia neonatale.

Tuttavia interventi terapeutici che riescano adinterferire con ciascuno dei gradini del processo

di cascata dei mediatori patologici possonopotenzialmente prevenire la morte cellulare o

ridurre il grado di lesione, il tutto in un equilibriotra effetti ossidanti e difese antiossidanti.

Trattamento aspecifico per limitare Trattamento aspecifico per limitare

l’ulteriore danno cerebralel’ulteriore danno cerebrale

Mantenere temperatura, perfusione, ossigenazione e ventilazione

Correggere e mantenere un equilibrio acido – base nella norma

Evitare l’insorgenza di complicazioni

Trattamento iniziale del neonato Trattamento iniziale del neonato asfitticoasfittico

Ammissione in terapia intensiva

Mantenere omeostasi termica

Monitorizzare i principali parametri vitali

Valutare ematocrito, glicemia, emogas, elettroliti

Prendere un accesso venoso

Considerare plasma expander

Monitorizzare ristagni gastrici

Trattamento delle convulsioniTrattamento delle convulsioniCorrezione della ipoglicemia, Correzione della ipoglicemia,

ipocalcemia ed elettrolitemiaipocalcemia ed elettrolitemia

Fenobarbitale profilattico ?Fenobarbitale profilattico ?

Fenobarbitale terapeuticoFenobarbitale terapeutico20 mg / kg (bolo), 5 mg / kg / d 20 mg / kg (bolo), 5 mg / kg / d (mantenimento)(mantenimento)

Lorazepam – 0.05 – 0.1 mg / kgLorazepam – 0.05 – 0.1 mg / kg

Il Diazepam dovrebbe essere evitatoIl Diazepam dovrebbe essere evitato

Correzione della ipoglicemia, Correzione della ipoglicemia, ipocalcemia ed elettrolitemiaipocalcemia ed elettrolitemia

Fenobarbitale profilattico ?Fenobarbitale profilattico ?

Fenobarbitale terapeuticoFenobarbitale terapeutico20 mg / kg (bolo), 5 mg / kg / d 20 mg / kg (bolo), 5 mg / kg / d (mantenimento)(mantenimento)

Lorazepam – 0.05 – 0.1 mg / kgLorazepam – 0.05 – 0.1 mg / kg

Il Diazepam dovrebbe essere evitatoIl Diazepam dovrebbe essere evitato

Interventi disponibili oggi

Impiego dell’ossigeno nella rianimazionedel neonato asfittico

Utilizzo di farmaci in sperimentazione

Neuroprotezione con il freddo

Neuroprotezione da freddo

L’ipotesi che la ipotermia potessesvolgere un ruolo neuroprotettivo

nell’ encefalopatia ipossico-ischemica èbasata su osservazioni sperimentali suanimali, che sembrano rispondere alla

asfissia perinatale tentando attivamentedi ridurre la propria temperatura corporea,

attivando una serie di meccanismifisiologici (protezione cerebrale endogena)

Quanto tempo deveintercorrere tra

l’ insulto ipossico ela ipotermia?

Quanto deve durareil trattamento

ipotermico?

Il trattamento ipotermicoamplia soltanto

la finestra terapeuticao offre una protezione

permanente?

Quale è la temperatura cerebrale

neuroprotettiva ottimale?

Studi sperimentali animali hannoindicato effetti protettivi per l’encefalo con temperature sistemiche appena al di sotto dei34° C.Nell’ uomo adulto il raffreddamentocorporeo totale a 33,5° C per 24 oremigliora la prognosi nei soggetti coninsulto di grado intermedio.

Raffreddamentoselettivo o

“total body”?

Outcome dei neonati con grave sofferenza perinatale

Gravità della sintomatologia

Presenza e tempo di insorgenza delle convulsioni

Durata delle anomalie neurologiche

Gravità della sintomatologia

Neonati con sindrome neurologica lieve

RECUPEROCOMPLETO

Neonati con sindrome Neurologica grave

MORTE

(80%)

DEFICIT

(20%)

Presenza e tempo di insorgenza

delle convulsioniPur non essendo chiaro se le

convulsioni aggravino il dannocerebrale o siano l’espressione

di una maggiore compromissione,quando si verificano, il rischio

di sequele aumenta di 2-5 volte, tanto quanto più precoce è

l’ insorgenza.

Durata delle anomalie neurologiche

Dai dati della letteratura…Il neonato che presenta una

sindrome neurologica che durameno di 1 – 2 settimane, ha ottime probabilità di avere

uno sviluppo normale nei primianni di vita, anche se poco è

noto riguardo alla performancein età scolare.