SINDROMI MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA (LMC)

POLICITEMIA VERA (M. DI VAQUEZ) (PV)

TROMBOCITEMIA ESSENZIALE (TE)

MIELOFIBROSI (IDIOPATICA) CON METAPLASIA MIELOIDE

SPLENO-EPATICA (MF)

• SINDROMI: PERCHE’ HANNO ALCUNI CARATTERI IN COMUNE ED ETIOPATOGENESI SIMILI MA DIVERSE

• MIELOPROLIFERATIVE: PERCHE’ SONO TUTTE CARATTERIZZATE DA UN’ ESPANSIONE DELLE LINEE MIELOIDI

• CRONICHE: PERCHE’ LA SOPRAVVIVENZA “SPONTANEA” SI MISURA IN ANNI

S. M. C.

BASI MOLECOLARI DIVERSE, MA SIMILI: TIROSINO CHINASI

LMC: ATTIVAZIONE COSTITUTIVA DI ABL PER FORMAZIONE DI UN GENE IBRIDO (BCR-ABL)

PV, TE, MF: ATTIVAZIONE COSTITUTIVA DI JAK-2 PER MUTAZIONI PUNTIFORMI DEL GENE

ORIGINE CELLULARE: CELLULE STAMINALI EMO(LINFO)POIETICHE MULTI(TOTI)POTENTI

S. M. C. LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA

• ESPANSIONE PREVALENTE DELLA GRANULOPOIESI,

G-CSF-INDIPENDENTE

POLICITEMIA VERA

• ESPANSIONE PREVALENTE DELL’ERITROPOIESI,

ERITROPOIETINA-INDIPENDENTE

TROMBOCITEMIA ESSENZIALE

• ESPANSIONE PREVALENTE DELLA

PIASTRINOPOIESI

MIELOFIBROSI COM MMSE

• ESPANSIONE EXTRAMIDOLLARE DI TUTTA

L’EMOPOIESI, CON FIBROSI DEL MIDOLLO

S. M. C. – LA STORIA NATURALE

TUTTE LE SMC TENDONO A TRASFORMARSI IN

ACUTE

1. LA LMC NEL 100% DEI CASI - MEDIANA 4 ANNI

2. LA PV NEL 10-20% DEI CASI-MEDIANA 10-12 ANNI

1. LA TE NEL 20-30% DEI CASI-MEDIANA 6-8 ANNI

2. LA MF NEL 30-40% DEI CASI-MEDIANA 5-6 ANNI

Chronic Myelogenous Leukemia

• Rare disease:

1-2 cases per year every 100.000 inhabitants

• Typical hematological picture

• Association with a specific cytogenetic abnormality:

the Philadelphia (Ph)-chromosome

Consequence: new BCR-ABL fusion proteinswith a constitutive TK activity

MILESTONES IN MOLECULAR BIOLOGY OF CML

1960 - Nowell P.C. & Hungerford D.A.

Protein BCR-ABLProtein BCR-ABL

1984 - Konopka J.B. et al.

1984 - Groffen J. et al.

1985- Shtivelman E

MILESTONES IN MOLECULAR BIOLOGY OF CML

1990 - Daley G. Q. et al.

Induction of CML in vivo

1996- Druker B. et al.Targeted therapy with TK inhibitors

ABL ABL

Tyr Tyr

BCR BCR

Autophosphorylationby dimerization

P

Phosphorylationof substrates

The constitutive TK activity of BCR-ABL isthe primary factor causing the expansion

of the Ph-positive clone

Many substrates are phosphorylated, which are the relevant ones?

NUCLEUS

Cell Cycle

BCR/ABL

Paxillin

F-actin

2. Changes in adhesionto stromal layer

General overview

3- Inhibitionof

apoptosis

PIK3 -AKT

RAS

JAK-STAT

1. Activation of proliferation

MYCABL

CML progression is mainly due to genetic instability

1 2 3 4 5 years

Ph+

Ph+

Ph+

Ph+

Ph+

Ph+

Ph+

Ph+

Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+

Ph+

Ph+

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N N

Ph+

Ph+

Ph+

Ph+

Ph+

Ph1

blast crisis

Additional genetic defects

L.M.C. - QUADRI CLINICO-PATOLOGICI

• ASINTOMATICA NEL 50% DEI CASI

(DIAGNOSI “CASUALE”)

• SPLENOMEGALIA

• ANEMIA MODERATA

• FEBBRICOLA E ALTRI SINTOMI GENERALI

• ESAME EMOCROMOCITOMETRICO E

MORFOLOGICO DEL SANGUE PERIFERICO

L. M. C.

ESAME EMOCROMOCITOMETRICO E

MORFOLOGICO DEL SANGUE PERIFERICO

• Hb: NORMALE O LIEVEMENTE RIDOTTA,

RARAMENTE MOLTO RIDOTTA

• PIASTRINE: RARAMENTE RIDOTTE, SPESSO

NORMALI, PIU’ SPESSO

AUMENTATE

• LEUCOCITI: SEMPRE AUMENTATI DA

20.000 A 500.000

• FORMULA: METAMIELOCITI, MIELOCITI,

PROMIELOCITI, MIELOBLASTI

DIAGNOSI CITOGENETICA

• IL CROMOSOMA DI PHILADELPHIA

(Ph) t (9; 22)

DIAGNOSI MOLECOLARE

• IL TRASCRITTO DEL GENE DI

FUSIONE BCR-ABL

L. M. C.

I FATTORI PROGNOSTICI

• ETA’

• DIMENSIONI DELLA MILZA

• NUMERO DELLE PIASTRINE

• PERCENTUALE DEI MIELOBLASTI

• PERCENTUALE DEGLI EOSINOFILI E

DEI BASOFILI

L. M. C.

L. M. C.

FASE CRONICA ESORDIO

FASE CRONICA REMISSIONE

FASE ACCELERATA

FASE BLASTICA

Hb g/dl

8 - 15 12 - 15 < 12 < 8

PIASTRINE x 109/L

100-1000 200 50 - 1000 < 50

LEUCOCITI x 109/L

20 - 500 < 10 > 10 > 50

MIELOBLASTI

< 10% 0 10 - 20% > 20%

CML progression

Chronic Phase Accelerated - Blastic Phase

»100% of the cases

»20-30% lymphoid

PROGRESS IN TREATMENT OF CML

IONIZING RADIATION

BUSULFAN

HYDROXYUREA

ALLOGENEIC STEM CELL

TRANSPLANTATION

INTERFERON-

IMATINIB

BEYOND IMATINIB

Overall Survival on First-line Imatinib

Estimated overall survival at 54 months

Considering IM IFN+Ara-C

96% 94% (p=0.073)

93% 91% (p=0.377)

90% 87% (p=0.024)

CML-related deaths, censored at BMT

all deaths, censored at BMT

all deaths, not censored at BMT

% a

live

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Months since randomization

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54

• ESPANSIONE PRIMARIA DELL’ERITRONE PER

MUTAZIONE PUNTIFORME DEL GENE CHE CODIFICA

PER UNA TIROSINA CHINASI (JAK-2) CHE RICONOSCE

DIVERSI LIGANDI (EPO, TPO, G-CSF)

JAK SIGNIFICA JANUS (GIANO) CHINASI. NELL’ANTICA

ROMA LE PORTE DEL TEMPIO DI GIANO “BIFRONTE”

ERANO CHIUSE IN PACE E APERTE IN GUERRA. NELLE

CELLULE E’ IL LEGAME CON L’EPO AD APRIRE

(ATTIVARE) JAK-2.

MA JAK-2 MUTATA RESTA SEMPRE APERTA,

COSTITUTIVAMENTE E TRASMETTE ALLA CELLULA UN

SEGNALE CONTINUO DI PROLIFERAZIONE E

MATURAZIONE.

• IL RISULTATO PRINCIPALE E’ UN AUMENTO DELLA

MASSA ERITROCITARIA, DELLA PIASTRINOPOIESI E

DELLA GRANULOCITOPOIESI

POLICITEMIA VERA

A. POLICITEMIE SECONDARIE AD AUMENTO DELL’EPO

1. BASSA pO2 NELL’AMBIENTE (ALTA MONTAGNA)

2. BASSA pO2 NEL SANGUE

• MALATTIE TORACICHE E POLMONARI

• MALATTIE CARDIOVASCOLARI (CARDIOVASCULOPATIE CONGENITE CON SHUNT DESTRO-SINISTRO)

3. BASSA pO2 NEI TESSUTI (Hb CON AUMENTATA AFFINITA’ PER L’OSSIGENO)

4. TUMORI RENALI

5. ALTRI TUMORI (POLICITEMIE PARANEOPLASTICHE)

B. PSEUDOPOLICITEMIA

• RIDUZIONE DEL VOLUME PLASMATICO

POLICITEMIA VERA (PRIMITIVA), POLICITEMIE SECONDARIE E PSEUDOPOLICITEMIE

POLICITEMIA VERA, POLICITEMIE SECONDARIE, PSEUDOPOLICITEMIA

DIAGNOSI DIFFERENZIALE

PV PS PP

EMATOCRITO 50-70 50-70 50-70

PIASTRINE 150-1500 150-450 150-450

LEUCOCITI 4-15 4-8 4-8

EPO BASSA ALTA NORMALE

MASSA ERITROCITARIA

GRANDE GRANDE NORMALE

VOLUME PLASMATICO

NORMALE NORMALE RIDOTTO

JAK-2 MUTATO NON MUTATO NON MUTATO

CLINICA PRIMARIA SECONDARIA SECONDARIA

• MASSA ERITROCITARIA AUMENTATA

• Hct, Hb, ERITROCITI AUMENTATI

• PIASTRINE SPESSO AUMENTATE

• MODERATA LEUCOCITOSI

POLICITEMIA VERA

NORMALE PV

Hb g / dl 15 20

PIASTRINE x 109/L 250 250-1000

LEUCOCITI x 109/L 6 8-12

GRANULOCITI NEUTROFILI

60% 80%

JAK-2 NORMALE MUTATA

EPO NORMALE RIDOTTA

-ASTENIA - PRURITO - DISTURBI DELLA

MICROCIRCOLAZIONE (ESTREMITA’, VISTA, UDITO,

CEFALEA) - TROMBOSI VENOSE E ARTERIOSE (INFARTO

MIOCARDICO, ICTUS CEREBRALE, SINDROME DI BUDD-

CHIARI, ecc)

- RUBEOSI DEL VOLTO E DELLE ESTREMITA’

- INIEZIONE CONGIUNTIVALE

- SPLENOMEGALIA

- IPERTENSIONE ARTERIOSA

PATOGENESI: AUMENTATA RESISTENZA AL CIRCOLO,

IPOSSIA TISSUTALE, FACILITAZIONE ALLA FORMAZIONE

DI TROMBI, LIBERAZIONE DI ISTAMINA

POLICITEMIA VERA

CONTROLLO MASSA ERITROCITARIA

1. SALASSI (SOTTRAZIONE ERITROCITI, SOTTRAZIONE

FERRO)

2. FARMACI CITOTOSSICI, INTERFERON

CONTROLLO NUMERO PIASTRINE / LEUCOCITI

1. FARMACI CTTOTOSSICI, INTERFERON

2. ANAGRELIDE

CONTROLLO AGGREGAZIONE PIASTRINICA

1. ASPIRINA, BASSA DOSE (100 MG)

2. ALTRI FARMACI ANTIAGGREGANTI

POLICITEMIA VERA - TERAPIA

• COMPLICAZIONI CARDIOVASCOLARI,

TROMBOSI ARTERIOSE E VENOSE

• PROGRESSIONE A MIELOFIBROSI

• PROGRESSIONE / TRASFORMAZIONE IN

LEUCEMIA ACUTA (< 20%)

• SOPRAVVIVENZA MEDIANA 10-15 ANNI

POLICITEMIA VERA - DECORSO

• CONDIVIDE LE MEDESIME BASI MOLECOLARI DELLA

PV (MUTAZIONI JAK-2), MA NON IN TUTTI I CASI

• ESPANSIONE PRIMARIA DELLA PIASTRINOPOIESI

• DIAGNOSI DIFFERENZIALE CON TROMBOCITOSI

SECONDARIE

• DISTURBI DELLA MICROCIRCOLAZIONE E

COMPLICAZIONI CARDIOVASCOLARI TROMBOTICHE

SIMILI A QUELLE DELLA PV

• ASPIRINA E FARMACI ANTIAGGREGANTI

• FARMACI CITOTOSSICI, INTERFERON, ANAGRELIDE

• PROGRESSIONE A MIELOFIBROSI

• TRASFORMAZIONE IN LEUCEMIA ACUTA (20-30%)

TROMBOCITEMIA ESSENZIALE

• BASI MOLECOLARI NON BEN DEFINITE (TALORA

JAK-2)

• CIRCOLAZIONE CELLULE STAMINALI (CD 34)

• FIBROSI MIDOLLARE (BIOPSIA OSSEA)

• SPLENOMEGALIA, EPATOMEGALIA, EMOPOIESI

SPLENO-EPATICA

• ANEMIA PROGRESSIVA

• PIASTRINOSI / PIASTRINOPENIA

• LEUCOCITOSI CON PRECURSORI ERITROBLASTICI E

GRANULOCITARI

• TRASFORMAZIONE IN LEUCEMIA ACUTA (30-40%)

MIELOFIBROSI IDIOPATICA CON METAPLASIA MIELOIDE SPLENO-EPATICA (MF / MMSE)

LE SINDROMI MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE SONO PRODOTTE DA EVENTI CHE MODIFICANO LA FUNZIONE DI DIVERSE TIROSINO-CHINASI

LMC

BCR-ABL TE

JAK-2 e.. MF

JAK-2 e.. PV

JAK-2 e..

DALLE BASI MOLECOLARI ALLA TERAPIA MIRATA

LMC BCR-ABL INIBITORI DI ABL

PV JAK-2 INIBITORI DI JAK-2 ?

TE ? ?

MK ? ?