CAPITOLUL I

CAPITOLUL I.ISTORIA ASPIRINEI

Aspirina este un produs de laborator de la sfritul secolului XIX .

Tehnicile tiinifice predominante,abordrile industriale i ideile medicale au fost eseniale pentru dezvoltarea ,promovarea i modul n care a fost primit medicamentul.Drept urmare ,acest bilan nu se extinde cu mai mult de cteva decenii nainte de lansarea aspirinei din laboratorul Farbenfabriken numit nainte Friedrich Bazer &CO n 1899.

Istoria aspirinei incepe ns cu peste 3500 de ani in urma. Cu 1500 de ani .e.n. egiptenii foloseau infuzia de frunze uscate de mirt pentru durerile reumatice.

1000 de ani mai tarziu Hippocrates prescria un suc extras din scoara de salcie pentru febra si dureri. Substanta activa din acest suc, care usura durerea, este cunoscut azi sub denumirea de acid salicilic. De asemenea se tie astzi c acidul salicilic este coninut in frunzele de mirt pe care egiptenii le utilizau in tratamentul durerii. Acest remediu este menionat n texte antice din Sumeria, Egipt i Assiria. De asemenea, Amerindienii foloseau scoara de salcie(Fig.1) pentru a uura durerile de cap, febra, durerile de muchi i reumatismul. Preotul Edmund Stone, din Chipping Norton, Anglia, a notat n 1763 c scoara salciei este un remediu eficace mpotriva febrei.Fig.1.Salix alba Extractul activ al scoarei, numit salicin, dup numele latin pentru salcia alb ( Salix alba ), a fost izolat n forma sa cristalin n 1828, de ctre farmacistul francez Henri Leroux i chimistul italian Raffaele Piria, care au reuit s separe acest acid n forma sa pur. Salicina este foarte acid cnd este ntr-o soluie apoas saturat, avnd un nivel pH de 2,4, de aici numele de acid salicilic.

n 1839 s-a observat c acidul salicilic cauza probleme digestive, cum ar fi, de exemplu, iritarea stomacului sau diaree. n 1897, un cercettor de la compania Friedrich Bayer, din Germania, a nlocuit unul dintre grupele funcionale hidroxil din acidul salicilic, cu o grup acetil, care reducea semnificativ efectele negative-Acid acetilsalicilic=Aspirin. (Fig.2).

Acesta a fost primul medicament de sintez i nceputul industriei farmaceutice.

Cine a descoperit acidul acetilsalicilic este o problem destul de controversat. Oficial, inventatorul aspirinei a fost Felix Hoffmann. Pe de alt parte, Arthur Eichengrn a spus n 1949 c el a plnuit i dirijat sinteza aspirinei, pe cnd rolul lui Hoffmann a fost doar sinteza iniial a medicamentului, folosind procesul lui Eichengrn. Versiunea lui Eichengrn a fost ignorat de istorici i chimiti pn n 1999, cnd Walter Sneader de la Departamentul de tiine Farmaceutice de la Universitatea din Strathclyde (Glasgow, Regatul Unit) a reexaminat cazul i a ajuns la concluzia c Eichengrn a avut dreptate i c ntr-adevr el este cel care ar trebui recunoscut pentru invenia aspirinei. Compania Bayer nu recunoate aceast variant nici pn n ziua de astzi.

Aspirina este descris ca fiind descendentul natural al acestor strabuni .Totusi istoria aspirinei nu este o poveste corect(onest) asa cum istoriile convenionale sugereaz ,ci este o naraiune complex a oamenilor i circumstanelor implicate n transformarea unui compus chimic simplu ntr-un produs farmaceutic popular,care a rmas unul dintre cele mai folosite medicamente timp de aproape un secol.

Firma Bayer s-a deschis in 1863 sub numele de Friedrich Bayer & CO ,fiind o uzin de vopsea din Germania .Cnd industria vopselurilor a intrat n declin spre sfritul anilor 1880, Bayer a fcut trecerea la sectorul mai activ i mai rentabil al produselor farmaceutice, dezvoltnd,producnd i comercializnd fenacetina(acetophenetidin)dintr-un produs care se folosete la vopsea.

Trecerea companiei de la vopsele la produse farmaceutice a fost aa de rapid nct primele loturi cu medicamente au fost alcalizate n containere contrafcute sticle goale de bere nvelite in prosoape-pn cand compania a decis s investeasc n echipament potrivit pentru producie.Totui n ciuda schimbrii produselor fabricate ,Bayer a pstrat multe din metodele folosite anterior la vnzarea vopselelor pe pieele competitive:ageni de vnzari ,reclame n ziare,folosirea licenelor i marca fabricii aa cum Ac Mc Tavish,un istoric medical cunoscut remarca: Restricionnd piaa de vnzare la farmacii i medici,industria chimic a evitat capcanele necorespunzatoare ale comerului i s-a afirmat ca membru al fraiei > .De atunci Mc Tavish afirma:Producia de medicamente a avut loc ntr-un cadru industrial.

Medicamentele erau asemntoare din multe puncte de vedere cu alte mrfuri ,care erau fabricate pentru profit.In anul 1890 Carl Duisberg i alte figuri importante de la Bayer erau ocupai cu reorganizarea companiei, cu nfiinarea laboratoarelor farmaceutice pentru dezvoltarea i standardizarea medicamentelor i cel mai important cu stabilirea legturilor n lumea medical.

Sfritul secolului XIX a nsemnat o cretere nemaintlnit n ceea ce privete numrul de produse farmaceutice aprute pe pia .

In aceasta privinta este satisfacator sa afli ca farmacistul este ghidat de medic si nu doar de cunostinte in chimie.De aceea ,inspiratia si dorinta de a produce aspirina poate fi explicata in termeni medico-industriali.In aceasta relatie in care companiile farmaceutice aprovizionau cu produse care-i interesau pe doctori si doctorii la randul lor,mentineau un viu interes pentru ceea ce companiile farmaceutice aveau de oferit.

Pe perioada 1880-1890 ,cand doctorii au devenit mai interesati de reactiile adverse ale febrei asupra corpului omenesc,folosirea antipireticelor a devenit unul dintre subiectele cele mai fierbinti in medicina terapeutica.

Conform unui manual de farmacologie publicat la inceputul secolului XX: de la cel mai important pna la cel mai neinsemnat in profesie ,lucrul cel mai important era sa consideri febra ca fiind cel mai groaznic factor intr-un caz si s-o tratezi ca facand parte din boala ,sau fiind chiar boala insasi,in loc sa fie considerata o simptoma a tuturor infectiilor si neputand sa faca rau,doar daca este acuta sau de lunga durata.Se credea ca nu numai febra cand era destul de ridicata ,coagula protoplasma unor parti vitale,dar ca pacientul avea tesuturile arse si ca aceasta combustie acuta sau conflagratie trebuie sa fie oprita chiar daca boala nu s-a manifestat altfel.Descoperirea ,dupa numeroase investigatii de laborator,ca aceste medicamente reduce productia de caldura si creste imprastierea caldurii,pare sa-l incadreze intr-o maniera ciudata in nevoile terapeutice ale momentului,din fericire cu doar cateva cazuri fatale.De multe ori aceste efecte erau datorate dozelor exagerate ; iar in alte cazuri pacientii cu febra scazuta care primeau medicamentul manifestau o temperatura si mai scazuta care rezulta in lesin.

De aceea ,pana ce mania febrei a luat sfarsit la finalul secolului,se pare ca datorita cresterii in popularitate a teoriei microbului,cei mai multi dintre doctori si-au concentrat atentia in tratarea febrei(stari febrile).

. In istoria stiintelor medicale, creatorul aspirinei, in 1877, este germanul Felix Hoffman, chimist al concernului "Bayer", nume cu care medicamentul minune este aproape sinonim. . n timp ce experimenta cu un produs reciclabil dintr-o component a vopselei, pentru a gsi o metod curativ pentru reumatismul tatlui sau, Hoffmann a sintetizat chimic o form stabil de pudr de acid salicilic. Compusul devenea ingredientul activ dintr-un produs farmaceutic minune, Aspirina. Brevetul a fost depus in 1899, dar abia in 1903, "Bayer" a lansat un analgezic brevetat numit "Aspirin", cu "A" de la "Acetil" si "Spirin" de la acidul spiric, un extract din frunze de salcie si dintr-o planta cu denumirea stiintifica "Spiraea ulmaria", cunoscuta si la noi cu numele mai modeste de "cretusca" sau "barba caprei". Felix Hoffman s-a inspirat din descoperirea alsacianului Charles Frederic Gerhard, sustin astazi francezii, dar, e adevarat, recunosc tot francezii, Felix Hoffman este cel care a stabilit proprietatile terapeutice ale aspirinei si, mai ales, a creat o versiune mai putin costisitoare si mai usor de reprodus la scara industriala.

Din pacate ,medicamentul ii irita stomacul si a fost asociat si cu alte efecte dureroase ; cel mai evident ,pe langa faptul ca avea un gust neplacut,cateodata gretos,se credea ca acidul salicilic provoaca indigestie si slabea inima.De aceea fiul indatoritor si-a asumat misiunea de a creea un inlocuitor mai putin toxic.Totusi acidul acetilsalicilic(ASA)-numele chimic al aspirinei-se poate sa fi fost deja creat de chimistul francez Charles Frederic Gerhardt in 1853,descoperitorul si-a numit compusul acetilsalicilic anhidru ,care nu era la fel ca ASA.

Compusul a fost sintetizat intr-o forma mai pura de Johann Krauf in 1869 .Intr-adevar ,acidul acetilsalicilic era deja fabricat de compania Chemische Fabrik von Heyden in 1897 fara un nume de marca.

De aceea este dificil de spus ca Hoffmann a inventat intr-adevar un nou compus chimic sau chiar o noua metoda de a produce unul nou,care apoi sa fie licentiat in Germania.

In plus fata de incertitudinile legate de originea chimica a ASA,opiniile medicale predominante privind folosirea in masa a acidului salicilic si a compusilor inruditi,inclusiv ,,ASA erau amestecate .

De asemenea ,era o mare divergenta in opinii in cadrul laboratoarelor farmaceutice Bayer,in ceea ce priveste valoarea muncii efectuate asupra ,,ASA in 1897.

Conform lui Mann si Plummer,era un anumit grad de animozitate intre Arthur Eichengrn care conducea cercetarile si dezvoltarea de la divizia Pharmaceutical unde Hoffmann lucra si Heinrich Dresser care conducea testele si standardizarea in cadrul Diviziei Pharmaceutical , Eichengrun sustinea compusul chimic Hoffmann,pe cand Dresser n-avea nici o intentie sa-l testeze ca pe un potential medicament nou.Aparent Eichengrn a mers atat de departe incat sa distribuie pe ascuns compusul pentru testare.

Totusi Dresser a fost cel care a publicat in cele din urma primul articol despre aspirina .

Schimbul de pareri in privinta valorii compusului reflecta interesele sale financiare ,de vreme ce conform lui Mann si Plummer :Hoffmann si Eichengrn aveau contracte cu Bayer prin care aveau sa primeasca drepturi de autor sau orice produs licentiat pe care il inventau .De vreme ce nu era nici o licenta ,nici unul nu a primit vreun drept de autor din vanzarea aspirinei in Germania.Totusi Heinrich Dresser avea un angajament cu Bayer prin care va primi un drept de autor asupra oricarui produs pe care-l introducea pe piata.

Astfel ,el a primit o mare parte din drepturile de autor pentru aspirina si a putut sa se retraga devreme ca un om bogat.Odata ce Dresser a ales in sfarsit sa promoveze compusul chimic al lui Hoffmann ca fiind aspirina .el l-a impus fata de celelalte remedii disponibile (existente).

Dresser sugereaza apoi: Chimia farmacologica ar trebui sa dezvolte sintetic un nou preparat care ar evita pe langa gustul dulce si alte caracteristici nedorite ,cum ar fi supramarcarea stomacului .Dupa dizolvare salicilatul activ ar trebui sa fie rupt repede de noul produs.

Aceste imbuntiri sunt exact ceea ce Dresser a susinut ca a obinut prin sinteza aspirinei.In primul rnd ,gustul a fost rafinat prin mascarea grupului liber hidroxil fenolic al acidului salicilic prin substituirea atomului de hydrogen cu un compus metilic.Ca sa demonstreze ca aspirina este reabsorbita si separata in acid salicilic,Dresser citeaza opera omului de stiinta german Lesnik publicata in Arkiv Fur Experimentelle Pathologie und Pharmakologie ca sa menin ideea ca ,cresterea nitratilor (nitrogen) in urina se datoreaza numai nitrogenului care contine un produs metabolic al acidului salicilic si in mod evident in aspirina.

Dresser a efectuat apoi studii comparative ale aspirinei si a altor salicilati ca sa demonstreze ca prima era mai putin gretoasa si mai benefica decat celelalte .De exemplu , a testat sarea de sodium a aspirinei si a salicilatul de sodium pe iepuri obisnuiti si pe reptile ,care in minte sa arata in mod evident ca aspirina este mai putin otravitoare decat acidul salicilic.

Dresser a testat de asemenea aspirina pe cele mai delicate si mai fine tesuturi cum ar fi bronhiile pestilor ,ca sa demonstreze mai departe delicatetea compusului .In final ca sa renunte la orice temeri ca aspirina ar putea slabi inima ,el a condus experimental ca sa arate ca silicatul de sodium descreste bataile cardiace ,pe cand sarea de sodium a aspirinei o creste. Dresser concluzioneaza in articolul sau ,dupa cum urmeaza:,,Rezumand cel mai important caracter farmacologic al aspirinei putem sa sugeram urmatoarele : aspirina are un gust acid mai putin separator decat salicilatul de sodiu inainte de dizolvare ,este de asemenea mai protectiv cu stomacul dupa cum arata experimentul de mai sus ,este mai avantajos ,mai multa aspirina este dizolvata de acidul gastric hidrocloric numai intr-o mica masura (0,2%).Diferentele sunt evidente intre aspirina si sodiul salicilat si dupa dizolvare.

Publicand aceste descoperiri intr-un ziar psihologic ,Dresser a putut sa ofere o varianta stiintifica si obiectiva a acestui nou compus ca un produs destul de puternic cu putine reactii adverse .In acelasi timp ,Dresser era unul dintre cei mai importanti angajati de la Bayer si in consecinta el va beneficia personal de succesul pe care analiza lui farmaceutica a avut-o asupra aspirinei.

Impreuna cu eforturile lui Dresser,doctorii au fost cooptati in sustinerea efectivitatii si inofensivitatii aspirinei.Doi astfel de doctori citati in articolul lui Dresser au fost doctorul C.Witthauer care a publicat o lucrare despre experimentele sale cu aspirina inDie Heilkundein aprilie 1899 si doctor Julius Wohlgemuth ale carui rezultate au fost publicate inTtherapeutische Monatsheftein luna mai a aceluiasi an.

Atat articolul lui Witthauer cat si cel al lui Wohlgemuth au oferit o introducere generala asupra noii pudre,coroborata cu rezultate obtinute de Dresser si au descris consencintele experimentelor chimice cu aspirina.

In mod clar, ei concluzioneaza ca noul medicament aste superior cerorlalte produse farmaceutice aflate pe piata in acel moment.

Eleganta rapoartelor medicale si farmaceutice de la inceput se afla in abilitatea de a alia aspirina cu deja folositele produse pe baza de salicilina,pe cand prezenta aspirinei,diferit de ele.

De aceea noul medicament avea o anume familiaritate si mai important ,fabricantii puteau sa sustina proprietatile medicale dovedite,ale acidului salicilic si a compusilor inruditi prin asociere.

Totusi a fost la fel de important sa se separe aspirina de defectele care au fost atribuite acestor produse in dezvoltarea adevarului stiintific in laborator,care dovedeau asemenea diferente.

Astfel o pudra alba pe raft (Fig.3) impreuna cu alte sute de compusi chimici inmagazinati la Bayer timp de multi ani,a fost transformat intr-un important produs

farmaceutic.

Fig.3.Aspirin pulbere De atunci,fiecare raport nou al membrilor comunitatii medicale sau a lumii farmaceutice a imbunatatit sau nu povestea aspirinei. Pe 22 iulie 1899 aspirina a aparut inDocumente Analitice de la laboratorul Lancet alaturi de alte cateva produse care au suferit rigorile analizei stiintifice.

Intr-adevar in cei 5 ani de cnd a fost lansata,aspirina a fost perceputa din ce in ce mai putin ca un antipiretic si era din ce in ce mai des prescrisa pentru indepartarea durerii.Pana in anul 1903,mai multe observaii au fost facute asupra efectului analgezic al aspirinei in tratarea nevralgiilor si a altor afeciuni dureroase,inclusiv carcinomul.

Astfel,aspirina seaman cu predecesorul su fanacetina,care a aprut in perioada antipiretica a anilor 1880 si 1890 si asemenea rudelor sale a ajuns sa fie folosit mai ales pentru indepartarea durerii.Schimbarea interesului de la proprietati antipiretice la cele analgezice ale medicamentului la inceputul secolului XX este cel mai bine rezumata in introducereaManualului de Farmacologie si Terapeuticaal anului 1901.

Cum entuziasmul pentru antipiretice a palit prin pierderea noutatii,medicii au inceput sa se intrebe daca aceste medicamente care reduceau asa de bine febra,aveau vreo influenta in reducerea duratei bolii si s-a demonstrat rapid ca nu aveau.

Simultan,investigatiile amanuntite care aveau loc din ce in ce mai des in ceea ce priveste patologia febrei si a cunostintelor noastre tot mai mari in istoria organismelor cauzatoare de boli,au clarificat ca febra este un factor lipsit de importanta intr-un caz dat,daca este acut;si incepe sa fie clar ca febra nu este numai un proces special de dureros,dar in unele cazuri poate fi chiar de valoare.

In sfarsit,amintirea faptului ca folosirea acestor medicamente necesita absorbtie si eliminare,schimbata sau nu si ca in aceste procese se poate sa fie vina unei inflamatii dureroase,a scazut popularitatea antipireticelor,pe cand descoperirea ca toate au proprietati de atenuare a bolii,a distras atentia la folosirea lor pentru alte scopuri decat antifebrile.

De aceea,folosirea aspirinei s-a schimbat odata cu tendintele schimbatoare ale profesiei medicale,devenind mai putin legata de descrirea initiala a medicamentului si indicatiile,mai intai comercializate de compania farmaceutica.Experientele primordiale efectuate asupra aspirinei Bayer au fost urmate de descoperiri chimice mai recente,efectuate de medici neafiliati companiei farmaceutice.

Treptat toate povestirile spuse de acei care au participat la prezentarea si promovarea acidului acetilsalicilic ca aspirina ,au disparut in fundal.

Pana in 1903 ,autorii nu au mai simtit nevoia sa includa descrieri detaliate ale aspirinei in articolele lor spunand Leacul este acum destul de cunoscut ca sa mai fie descris aici.Aspirina a devenit rapid un nume important in toata lumea ,aparand si in operele literare ale inceputului de secol XX.

Odat cu trecerea timpului ,legaturile medicale,farmaceutice,industriale au consolidat formarea industriei moderne farmaceutice de astazi.

Povestea aspirinei,originea ei ,popularitatea si modurile de folosire sunt destul de unice. Putine grupuri de medicamente au oferit fabricantilor -asemenea comori, medicilor- asemenea resurse terapeutice si laicilor atatea leacuri semipatentate,asa cum s-a intamplat cu asa numitele antipiretice analgezice.

Nici nu exista un grup care sa arate asa de bine relatia stransa dintre chimie si terapia practica si relatia structurii chimice cu actiunea psihologica.

Pe masura ce anii trec totusi multe alte medicamente sunt folosite ca sa trateze bolile diferit de cele pentru care fusesera produse.

De exemplu,odata cu aparitia erei anticoagulantelor aspirina a capatat noi indicatii-

Antiagregant plachetar - Aspirina previne agregarea plachetelor sanguine (care au rol in oprirea sangerarilor). Din acest motiv este folosita in prevenirea trombozelor (coagularea sangelui in artere sau vene) avand un rol important in prevenirea infarctului miocardic.

In ultimii ani, Aspirinei i-au fost atribuite noi efecte: prevenirea cancerului de pancreas, scaderea riscului de recidiva a cancerului de colon sau rect, prevenirea anumitor tipuri de cataracta, prevenirea migrenelor severe.

Numele de Aspirin (Fig.4)reprezint denumirea sub care compania Bayer din Germania a produs pentru prima dat acest medicament. Astzi, termenul este folosit n mod curent pentru desemnarea acestui medicament, incluznd chiar variantele care nu sunt produse de Bayer. Exist ns ri n care cuvntul Aspirin se refer numai la versiunea produs de Bayer - orice alt versiune a medicamentului purtnd numele de "acid acetilsalicilic".

Fig.4

CAPITOLUL II.SINTEZA ACIDULUI ACETILSALICILIC

2.1.Obinerea acidului acetilsalicilic

ACID ACETILSALICILIC (DCI)Acid 2-acetoxibenzoic (IUPAC)

Sin. Aspirina Produs oficinal, prevazut in FR X (Acydum acetylsalicylicum).

Formula chimica: 2- CH3COOC6H4COOH

Obtinere:

Acidul acetilsalicilic este ester la grupa hidroxil fenolica a acidului salicilic.ASPIRINA structura chimica (Fig.5,Fig.6).

Fig.5 Fig.6

Obtinerea aspirinei se realizeaza prin acetilarea acidului salicilic cu anhidrida acetica,clorura de acetil sau cetona (CH=C=O)in diversi solventi organici anhidri(in mediu de benzen anhidru); reactia este terminata cand proba de culoare cu FeCl3 este negativa.

Acetilarea hidroxiderivatilor aromatici cu cloruri de acizi impune prezenta unui agent alcalin pentru neutralizarea acidului clorhidric rezultat din reactie sau utilizarea sarii alcaline a hidroxiderivatului.

Industrial ,acetilarea acidului salicilic se face preferential cu anhidrida acetica,in cataliza acida (H2SO4,CH3COOH glacial sau saruri ale metalelor alcaline sau alcalino-pamantoase: K,Ca,Mg ,dar se prefera CaCl2 anhidra 0,01moli\1 mol acid salicilic )in mediu anhidru de benzen sau clorbenzen,la temperatura de aproximativ 800 C,conform reactiei:

Datorita legaturilor de hidrogen intre OH-ul fenolic si oxigenul carboxilic,viteza de reactie fara catalizator este mica (timp de reactie 8-9 ore comparativ cu 30-40 min,daca se foloseste catalizatorul CaCl2).

Acetilarea acidului salicilic cu clorura de acetil la cald in solutie piridinica:,

Purificarea aspirinei se face prin recristalizarea din diversi solventi.Se filtreaza aspirina de CaCl2 care este higroscopica si grabeste hidroliza aspirinei.Sunt cunoscute doua forme polimorfe de acid acetilsalicilic:

FORMA I -obtinuta la temperatura obisnuita din solutie saturata de acid acetilsalicilic farmaceutic in etanol 95% cu Pt=1430-1440 C ,

FORMA II -obtinuta prin cristalizarea lenta la temperatura obisnuita din solutie saturata de acid acetilsalicilic farmaceutic in n-hexan cu Pt=1230 -1250C.

2.2.Proprietaile acidului acetilsalicilic

Acidul acetilsalicilic se prezinta sub forma de cristale aciculare incolore sau pulbere cristalina alba, fara miros sau cu miros foarte slab de acid acetic, gust acru, punct de topire cuprins intre 134-1380C.

Foarte putin solubila in apa rece (1:300), solubila n 1:5 parti alcool etilic, 1:20 parti eter,1: 20 parti cloroform; se dizolva in solutii de hidroxizi sau carbonati alcalini cu formare de saruri. Hidrolizeaza partial in aer umed, la fierbere, in apa sau la dizolvare in hidroxizi sau in carbonati alcalini. Solutiile apoase au reactie acida. Punctul de fierbere: 1400C

Punctul de topire 1330CDatorita functiei sale acide poate da saruri cu oxizii sau hidroxizii metalici si esteri cu alcooli si fenoli (R)Hidroxizii alcalini dizolva aspirina prin neutralizarea gruparii carboxil cu formare de saruri. La cald hidroxizii saponifica imediat molecula aspirinei cu formare de salicilat de sodiu si acetat de sodiu, substante solubile:

Prin acidulare cu acizi minerali precipita acidul salicilic care poate fi separat si identificat. n solutie ramane acid acetic. Se dozeaza prin neutralizarea aspirinei in solutie alcoolica la rece cu hidroxid de sodiu sau potasiu titrat, in prezenta de fenolftaleina:

Controlul dozarii se face adaugand peste aspirina neutralizata o cantitate dubla de hidroxid titrat si se incalzette la reflux 15 minute, se produce saponificarea. Se titreaza excesul de hidroxid. Continutul in acid salicilic obtinut la ultima titrare poate sa difere mult cu cel mult 1% fata de continutul obtinut la prima titrare.

Metode de analiza a substantei activeSe prepara o solutie A astfel: 1,5g aspirina se agita cu 30 ml apa timp de 5 minute si se filtreaza. Solutia filtrata se completeaza la 30 ml prin spalarea filtratului cu apa.Identificare

1.Prin hidroliza alcalina, acidul acetilsalicilic formeaza acid salicilic si acid acetic. Acidul salicilic poate fi identificat prin reactia cu clorura de fer (III) sau pe baza punctului de topire, iar acidul acetic prin reactia de formare a acetatului de etil.

-0,5g substanta se dizolva in 5 ml solutie 100g/l hidroxid de sodium, se fierbe 3 minute si , dupa racire, se aciduleaza cu solutie de 200 g/l acid sulfuric. Se percepe miros de acid acetic si rezulta un precipitat cristalin, alb, care dupa separare , spalare cu apa si uscare are p.t = 157-1610C.

Daca se dizolva o cantitate mica din precipitat in 2 ml apa la cald si se adauga dupa racire o picatura solutie de 30g/l clorura fer (III), rezulta o coloratie albastra violet (acidul salicilic).

Peste 2-3 ml filtrat de la separarea precipitatului se adauga 1 ml alcool etilic si 2 ml acid sulfuric, concentrate, se formeaza acetatul de etil cu miros caracteristic de mere verzi (acidul acetic).

2.Cu azotitul de sodiu si in prezenta acidului sulfuric, acidul acetilsalicilic formeaza un colorant cu structura indofenolica, formarea acestuia manifestandu-se printr-o gama de coloratii.

-0,005g substanta se trateaza cu 2 ml acid sulfuric concentrat si se agita. Dupa racire, se adauga cateva picaturi de solutie 100 g/l nitrit de sodium. Initial se obtine o coloratie galbena, care vireaza in galben portocaliu, rosu portocaliu si, in final in rosu inchis.Conditii de puritate1.Aspectul solutiei: solutia obtinuta prin dizolvarea a 1 g substanta in 10 ml alcool etilic trebuie sa fie limpede si incolora.

2.Arsen: se admit cel mult 0,0002%.

2,50 g substanta se trateaza conform modului descris la Controlul limitei de arsen- Procedeul II.

3.Cloruri: se admit cel mult 0,004%. 10 ml solutie A se compara cu 2 ml solutie etalon completata cu apa la 10 ml (0,02 ion clorura) dupa adaugarea in ambele solutii reactivii pentru caracterizarea ionului clor.

4.Metale grele: se admit cel mult 0,001% . 10 ml solutie extractiva, obtinuta prin tratarea reziduului de la calcinare dupa metoda generala, se compara cu 5ml solutie etalon completata cu apa la 10 ml ( 0,005 mg ion plumb), dupa care s-au adaugat in ambele solutii reactivii pentru caracterizarea ionului plumb.

5. Sulfati: se admit cel mult 0,02% . 10 ml solutie A se compara cu 10 ml solutie etalon (0,1 mg ion sulfat) dupa adaugarea in ambele solutii a reactivilor de identificare a ionului sulfat.

6.Acid salicilic liber: se admite cel mult 0,1%. Acidul salicilic, avand grupa hidroxil fenolica acetilata, nu formeaza cu ionii Fe3+ combinatii complexe colorate; acidul salicilic, prin gruparea fenolica libera, formeaza o asemenea combinatie de culoare albastra- violet. 0,10 g substanta se dizolva in 2 ml alcool etilic si solutia se dilueaza cu apa la 50 ml. Separat, se prepara o solutie etalon din 2 ml alcool etilic, 1 ml solutie 0,001g/l acid salicilic si apa la 50 ml. La ambele solutii se adauga 1 ml solutie acida 2 g/l sulfat de amoniu fer (III) si 1 ml solutie 0,1 M acid clorhidric. Coloratia solutiei proba, la 30 secunde, nu trebuie sa fie mai intensa decat a etanolului.

CONCLUZII

Aspirina (acidul acetilsalicilic) este cel mai cunoscut medicament de pe piata farmaceutica din Romania.

1897 este considerat anul naterii Aspirinei. n 1897 un chimist german, Felix Hoffmann, care lucra pentru cunoscuta companie Friedrich Bayer et Co., descoper acidul acetilsalicilic, Aspirina, care a devenit cel mai cunoscut medicament. Istoria aspirinei ncepe ns cu peste 3500 de ani n urm. Cu 1500 de ani .e.n. egiptenii foloseau infuzia de frunze uscate de mirt pentru durerile reumatice.

1000 de ani mai trziu Hippocrates prescria un suc extras din scoar de salcie pentru febr i dureri. Substana activ din acest suc, care uura durerea, este cunoscut azi sub denumirea de acid salicilic. De asemenea se tie astzi c acidul salicilic este coninut n frunzele de mirt pe care egiptenii le utilizau n tratamentul durerii.

Extras n 1829 din scoara de salcie de ctre un farmacist cunoscut ca Leroux, acidul salicilic nu putea fi folosit corespunztor deoarece provoca dureri abdominale severe. Combinarea acidului salicilic de ctre Hoffmann cu alte componente chimice pentru nlturarea durerilor abdominale a dus la descoperirea acidului acetilsalicilic, Aspirina pe care o cunoatem astzi.

Cine a descoperit acidul acetilsalicilic este o problem destul de controversat. Oficial, inventatorul aspirinei a fost Felix Hoffmann. Pe de alt parte, Arthur Eichengrn a spus n 1949 c el a plnuit i dirijat sinteza aspirinei, pe cnd rolul lui Hoffmann a fost doar sinteza iniial a medicamentului, folosind procesul lui Eichengrn. Versiunea lui Eichengrn a fost ignorat de istorici i chimiti pn n 1999, cnd Walter Sneader de la Departamentul de tiine Farmaceutice de la Universitatea din Strathclyde (Glasgow, Regatul Unit) a reexaminat cazul i a ajuns la concluzia c Eichengrn a avut dreptate i c ntr-adevr el este cel care ar trebui recunoscut pentru invenia aspirinei. Compania Bayer nu recunoate aceast variant nici pn n ziua de astzi.

Proprietile aspirinei

Aspirina are multe efecte deja binecunoscute, dar nc se mai descoper noi proprieti. Analgezic (nltur durerea) - este folosit n cazul durerilor moderate, cefalee, nevralgii, dureri musculare, dureri articulare, dureri postoperatorii.

Antipiretic (antitermic), Antiinflamator - indicata n reumatismul articular acut sau alte afeciuni articulare inflamatorii acute,Antiagregant plachetar - Aspirina previne agregarea plachetelor sanguine (care au rol n oprirea sngerrilor). Din acest motiv este folosit n prevenirea trombozelor (coagularea sngelui n artere sau vene) avnd un rol important n prevenirea infarctului miocardic.

n ultimii ani, Aspirinei i-au fost atribuite noi efecte: prevenirea cancerului de pancreas, scderea riscului de recidiv a cancerului de colon sau rectal, prevenirea anumitor tipuri de cataract, prevenirea migrenelor severe.

Contraindicaii

Aspirina nu trebuie administrat la pacienii cu afeciuni gastro-intestinale (gastrit, ulcer gastro-duodenal, hemoragii digestive), afeciuni grave hepatice sau renale, hipersensibilitate la Aspirina, hemofilie. Nu se administreaz cu 5-7 zile nainte de intervenii chirurgicale i la copiii mai mici de un an.

Se administreaz cu pruden la persoanele care anterior au suferit gastro-intestinale, bolnavii cu insuficien renal, astm bronic, n cursul sarcinii i la copiii mici.

Reacii adverse

Administrarea Aspirinei, pe lng efectele benefice, poate determina: dureri abdominale, hemoragii digestive, ulcer gastric, epistaxis (hemoragie nazal), hemoragii ale gingiilor, reacii alergice. De aceea administrarea Aspirinei se recomand a fi fcut dup mese, eventual asociat cu un medicament antiacid sau utilizarea unui preparat tamponat.

n 1839 s-a observat c acidul salicilic cauza probleme digestive, cum ar fi, de exemplu, iritarea stomacului sau diaree. n 1897, un cercettor de la compania Friedrich Bayer, din Germania, a nlocuit unul dintre grupele funcionale hidroxil din acidul salicilic, cu o grup acetil, care reducea semnificativ efectele negative. Acesta a fost primul medicament de sintez i nceputul industriei farmaceutice.

Efectul negativ a aspirinei, mai ales n doze mari, de iritare a mucoasei gastroduodenale, ce poate duce la hemoragii digestive superioare n episoadele acute a fost compensat prin folosirea aspirinei tamponate, un amestec de acid acetilsalicilic i sruri ale calciului (n special carbonat).

Acidul acetilsalicilic este ester la grupa hidroxil fenolica a acidului salicilic.

Povestea aspirinei,originea ei ,popularitatea si modurile de folosire sunt destul de unice. Putine grupuri de medicamente au oferit fabricantilor -asemenea comori, medicilor- asemenea resurse terapeutice si laicilor atatea leacuri semipatentate,asa cum s-a intamplat cu asa numitele antipiretice analgezice.

Companii precum Zentiva, Ozone, Terapia,Biofarm si Gedeon Richter se numara printre cei pentru care Aspirina a devenit un business, ei aducand pe piata brandul acid acetilsalicilic.

Acidul acetilsalicilic este o substanta activa generica, utilizata si de alte companii farmaceutice in componenta unor medicamente. Asa cum se stie, o companie farmaceutica care produce un medicament poseda o licenta de exclusivitate ce dureaza in medie 15 - 20 de ani. Dupa aceasta perioada, oricine cunoaste formula si are tehnologia necesara poate produce medicamente care au compozitie asemanatoare, fara a avea voie sa utilizeze numele brandului care a adus inovatia pe piata .

Desi este unul dintre cele mai vechi produse, nu se numara si printre cele mai ieftine. Pentru produsele romanesti pretul este de peste 3,00 lei, iar pentru cele din import sare de 11,00 lei.

Criza la noi n ara nu a ocolit nici Aspirina, "batranul" brand de medicamente, prezent pe piata romaneasca inca din 1929.

Majoritatea produselor prezente pe pia au avut scderi ale vnzrilor intre 2009-2010 , corelate cu evoluia intregii piee de OTC-uri, care a suferit in conditiile reducerii puterii de cumprare.

Pe piata farmaceutica in aprilie 2011 - martie 2012 ratele de crestere au fost de 21,6% pentru OTC in farmacii ,,iar cresterea OTC semnaleaza o revenire relativa a puterii de cumparare in raport cu perioada 2009-2010", potrivit raportului Cegedim. Grupul Bayer este prezent pe aceasta piat cu trei produse n prezent: Aspirin Cardio (pentru bolile de inima), Aspirin Plus C (raceala si gripa), Aspirin (durere).

Paradoxal ns, inventatorul Aspirinei, grupul german Bayer, se afl n topul vnzarilor n urma celor romneti.

Pe piata farmaceutica din Romania exista o gama larga de medicamente care au in componenta acid acetilsalicilic.

Pe primul loc n topul vnzarilor de medicamente ce au n componen acidul acetilsalicilic se afl Aspenter de la Terapia Ranbaxy,urmat de Acid acetilsalicilic 500mg.Zentiva, Antinevralgic P-Zentiva si Acid acetilsalicilic tamp.500mg-Gedeon Richter(conform unei statistici realizata la farmacia Aconiti Line Farm).

Bibliografie

1. Cristea A. N., Tratat de farmacologie, editia I, Editura Medicala, Bucuresti, 2008

2. Chirita C.I.Morusciag l.,Nuta D.,Stecoza C.,Nitulescu G.,Chimie farmaceutica-vol.I,Editura Tehnoplast Company,Bucuresti,2006

3. Coman O. - Agenda medicala ,20024. Dobrescu D.,Dobrescu L.,Negres S.-MEMOMED 2012.editia 18,Editura Universala,Bucuresti,20125. Fulga I.-Farmacologie,Editura Medicala,Bucuresti,20106. Ghiran D., Muresan A., Pitea M., Medicamente Antiinflamatoare Nesteroidiene, Editura Dacia, Cluj-Napoca; 2004. 7. Hatieganu E., Dumitrescu D., Stecoza C., Morusciag L., Chimie Terapeutica Volumul I, Editura Medicala, Bucuresti, 2006.

8. Leucuta S.E., Biofarmacie si Farmacocinetica, Editura Dacia, Cluj-Napoca, 2002.

9. Leucuta S.E., Tehnologie Farmaceutica Industriala, Editia a II-a, Editura Dacia, Cluj-Napoca, 2007.

10. Lupuleasa D., Popovici I., Tehnologie Farmaceutica vol. 2, Editura Polirom, Bucuresti, 2008.11. Lupuleasa D., Popovici I., Tehnologie Farmaceutica vol. 3, Editura Polirom, Bucuresti, 2009.

12. .E. Manolescu E. MEMO MED - ,,Ghid farmacoterapic,2010

13. Otsuka M, Ohtani H, Otsuka K, Kaneniwa N. Effect of humidity on solid-state

a. isomerization of various kinds of lactose during grinding. J Pharm Pharmacol 1993; 45: 25.

14. Paronen P. Behaviour of some direct compression adjuvants during the tabletting process.

a. STP Pharma 1986; 2(19): 682688.

15. Rajabi-Siahboomi A.R., Tiwari S.B., Modulation of drug release from hydrophilic matrices, Springerlink, 2008.16. Zuurman K, Riepma KA, Bolhuis GK, et al. The relationship between bulk density and compactibility of lactose granulations. Int J Pharm 1994; 102: 19.

17. ***www.anm.ro,Agentia Nationala a Medicamentulu,2012

18. ***CEGEDIM Romania,2012

19. *** Farmacopeea Romana editia a X-a, Editura Medicala, Bucuresti, 2008.20. *** Farmacopeea Romana editia a X-a, Suplimentul 2001, Editura Medicala, Bucuresti, 2001.21. *** Farmacopeea Romana editia a X-a, Suplimentul 2004, Editura Medicala, Bucuresti, 2004.22. *** Farmacopeea Romana editia a X-a, Suplimentul 2006, Editura Medicala, Bucuresti, 2006.23. *** The United States Pharmacopeia XXX edition, The National Formulary XXVII, Unites States Pharmacopoeia Convention, Inc., Rockville, M. D., 2007.24. ***European Pharmacopeia, 6.0., Council of Europe, Strassbourg, Cedex, France, 2008.Fig.2.Aspirin