Sistema Immunitario

2

Sadava et al. Biologia.blu © Zanichelli editore, 2012

L’immunità è la capacità di utilizzare le proprie difese per

contrastare gli agenti patogeni che, penetrando nel corpo,

potrebbero provocare malattie.

Nel corpo umano esistono due principali meccanismi di

difesa immunitaria:

1. l’immunità innata o aspecifica;

2. l’immunità adattativa (acquisita) o specifica.

L’immunità

4

Sadava et al. Biologia.blu © Zanichelli editore, 2012

Questo tipo di difesa

comprende vari

meccanismi generici di

protezione che agiscono

allo stesso modo su tutti i

patogeni, impedendogli di

entrare e di diffondersi nel

corpo.

L’immunità innata o aspecifica

Le difese innate contro le infezioni comprendono barriere di superficie (esempio:la pelle), e difese di natura cellulare (diverse proteine e le cellule fagocitarie).

• Le difese immunitarie innate sono presenti ed attive nel nostro organismo molto prima di essere esposto ad agenti patogeni, come virus e batteri.

• Sono largamente non specifiche, cioè non distinguono un invasore dall’altro. Non è presente una memoria immunologica.

Difese immunitarie innate

6

Sadava et al. Biologia.blu © Zanichelli editore, 2012

Fanno parte dell’immunità innata le difese esterne che

impediscono a organismi estranei di penetrare nel corpo.

Barriere di superficie

Sadava et al. Biologia.blu © Zanichelli editore, 2012

Le difese interne si attivano quando i patogeni sono

riusciti a penetrare all’interno dei tessuti.

Difese aspecifiche cellulari

7

lisozima

sistema del complemento

Nuovi virus

Cellula ospite 1

Produce interferone, ma viene uccisa dai virus

4Cellula ospite 2

È protetta dall’azione dei virus grazie all’interferone della cellula 1

2 Attivazione

dei geni per

l’interferone

mRNA

3

Molecole di interferone

DNA

1

Acido nucleico viraleLe proteine antivirali bloccano la riproduzione virale

L’interferone stimola la cellula ad attivare i geni delle

proteine antivirali

5

interferoni• Gli interferoni sono proteine prodotte dalle stesse cellule

infettate dai virus che stimolano le altre cellule a resistere a essi.

difensine

Batteri

fagociti

• I fagociti sono cellule capaci di inglobare e distruggere gli agenti estranei

• Fagociti sono i granulociti neutrofili e i monociti del sangue, questi ultimi precursori dei macrofagi che circolano nel liquido interstiziale.

leucocita neutrofilo

leucocita neutrofilo

Neutrofilo vs. batterio

• http://www.youtube.com/watch?v=Da-ISAs-Gtw&feature=related

monocita

macrofago

Immune system Macrophages eating conidia Cells

• http://www.youtube.com/watch?v=IeDG72Jieeg&NR=1

Linfociti Natural Killer

• A differenza dei linfociti T citossici le cellule NK riconoscono come non-self le cellule con bassa espressione di MHC-I come le cellule tumorali, inducendone la lisi.

La risposta infiammatoria mette in moto i meccanismi di difesa non specifica

• La risposta infiammatoria costituisce il nostro principale sistema di difesa innato ed è innescata da qualsiasi danno ai tessuti.

SpilloSuperficie dell’epidermide

Batteri

Segnali chimici Globulo

bianco

1 Danno al tessuto; liberazione di segnali chimici quali l’istamina

2 Aumento della permeabilità e dilatazione dei vasi sanguigni locali; passaggio dei fagociti verso la regione lesa

3 I fagociti (macrofagi e neutrofili) eliminano i batteri e ciò che rimane delle cellule danneggiate; il tessuto si rimargina

Gonfiore

Accumulo di fagociti e di liquido interstiziale nell’area infiammata

Fagociti

Vaso sanguigno

Sadava et al. Biologia.blu © Zanichelli editore, 2012

21

La risposta infiammatoria

– I principali effetti della risposta infiammatoria sono quelli di disinfettare e di ripulire il tessuto lesionato.

– La risposta infiammatoria aiuta a prevenire l’estendersi dell’infezione ai tessuti circostanti.

Sistema linfatico

24

Sadava et al. Biologia.blu © Zanichelli editore, 2012

Il sistema linfatico è costituito da:

• una rete di vasi entro cui

scorre la linfa;

• i linfonodi;

• organi linfatici

primari (timo e midollo

osseo);

• organi linfatici

secondari (milza,

tonsille e placche

di Peyer).

Il sistema linfatico

sistema linfatico

– Il sistema linfatico è costituito da una fitta rete di vasi, da numerosi linfonodi, dalle tonsille, dalle adenoidi, dall’appendice e dalla milza.

– I vasi linfatici trasportano un liquido, chiamato linfa.

– Il sistema linfatico ha due principali funzioni: riportare nel sistema circolatorio il liquido interstiziale e combattere le infezioni.

Tonsille

Linfonodi

Dotto linfatico destro, che si immette nella vena succlavia destra

Timo

Dotto toracico

Midollo osseo Vasi linfatici

Milza

Dotto toracico, che si immette nella vena succlavia sinistra

Linfonodo

Valvola

Vaso linfatico

Capillare sanguigno

Cellule tissutali

Liquido interstiziale

Capillare linfatico

Adenoidi

Appendice

Aggregati di linfociti e macrofagi

sistema linfatico

linfocita

linfonodo

linfonodo

timo

vasi linfatici

nematode Wuchereria bancrofti

elefantiasi

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/1/19/Filariasis_01.png

difese immunitarie adattative (acquisite) o specifiche

Sadava et al. Biologia.blu © Zanichelli editore, 2012

37

L’immunità adattativa o specifica

L’immunità specifica agisce contro un bersaglio ben

definito con un’azione lenta e precisa che comprende tre

passaggi:

1. riconoscimento;

2. risposta mirata;

3. memoria.

Modello tridimensionale di

anticorpo

• La risposta immunitaria neutralizza specifici invasori

– L’immunità conferita dal sistema immunitario viene detta immunità adattativa o specifica e si sviluppa a pieno solo in seguito all’esposizione a sostanze estranee chiamate antigeni.

– Quando entra in contatto con un antigene, il sistema immunitario risponde con un incremento del numero di cellule che attaccano direttamente gli invasori o che producono le proteine di difesa chiamate anticorpi.

anticorpo

Catena leggera

Catena pesante

CC

Siti di legame per l’antigene

• Ogni molecola di anticorpo ha un sito di legame specifico per l’antigene, cioè una regione responsabile della funzione di riconoscimento e di legame con l’antigene.

antigeni - anticorpi

• In genere, gli anticorpi riconoscono specificatamente determinate regioni, i determinanti antigenici, presenti sulla superficie di un antigene.

Molecole di anticorpo A

Siti di legame per l’antigene

Antigene

Determinanti antigenici

Molecola di anticorpo B

– L’immunità attiva, cioè le resistenza a uno specifico invasore, viene solitamente acquisita dopo un’infezione naturale, ma può essere innescata con una procedura medica, nota come vaccinazione. In entrambi i casi il nostro sistema immunitario ha prodotto gli appositi anticorpi.

– È anche possibile sviluppare un’immunità passiva (per esempio acquisendo anticorpi attraverso il latte materno o da un siero contenente anticorpi specifici).

linfocita

Sadava et al. Biologia.blu © Zanichelli editore, 2012

L’immunità adattativa è

mediata dai linfociti B e T,

che sono in grado di

distinguere tra self e non self

grazie a recettori antigenici

specifici presenti sulle loro

membrane.

Esistono due tipi di risposte

immunitarie:

• la risposta umorale;

• la risposta cellulare.45

I linfociti

Linfociti T (arancio) e

cellule

infettate da virus (rosa).

Midollo osseo Timo

Cellule staminali

Linfociti immaturi

Linfociti B

Immunità umorale

Per via sanguigna

Recettori antigenici

Per via sanguigna

Linfociti T

Immunità mediata da cellule

Linfonodi, milza e altri organi linfatici

Processo finale di maturazione dei linfociti B e T in un organo linfatico

Altre parti del sistema linfatico

• Alcuni linfociti immaturi continuano a svilupparsi nel midollo osseo e si specializzano diventando linfociti B (o cellule B)

• Altri passano dal midollo osseo al timo dove si specializzano, diventando linfociti T (o cellule T).

Caratteristiche della risposta immunitaria adattativa

• SPECIFICITA’ : ogni linfocita presenta, sulla sua superficie, centinaia di recettori antigenici di un solo tipo ovvero che riconoscono un solo epitopo o determinante dell’antigene.

Caratteristiche della risposta immunitaria adattativa

• DIVERSITA’ : ogni individuo possiede un "repertorio linfocitario" costituito da un numero molto elevato di linfociti per discriminare almeno 10 miliardi di diversi determinanti antigenici.

• Ogni individuo produce un enorme numero di linfociti B e T diversi; si stima che ognuno di noi ne abbia tra 100 milioni e 100 miliardi di tipi differenti, un numero sufficiente per riconoscere e attaccare praticamente tutti i tipi di antigeni che potremmo mai incontrare.

Caratteristiche della risposta immunitaria adattativa

• MEMORIA : il sistema immunitario risponde ad un particolare antigene estraneo in maniera più efficace quando è già entrato in contatto con tale antigene una prima volta. Le risposte immunitarie secondarie sono più rapide e più intense.

Caratteristiche della risposta immunitaria adattativa

• DISCRIMINAZIONE del self dal non-self : le cellule del sistema immunitario sono capaci di riconoscere, rispondere ed eliminare antigeni estranei (non-self) senza reagire contro i componenti antigenici del proprio stesso organismo (antigeni autologhi o self). Quest’ultimo fenomeno prende il nome di "tolleranza".

52

Distinguere il self dal non self

Sadava et al. Biologia.blu © Zanichelli editore, 2012

• Gli anticorpi sono le «armi» dell’immunità umorale

– I linfociti B sono le cellule coinvolte nell’immunità umorale.

– Le plasmacellule, cioè le cellule effettrici prodotte per selezione clonale, fabbricano e secernono gli anticorpi, le proteine che hanno la funzione di «armi» molecolari di difesa.

L’immunità umorale

• Solo i linfociti selezionati e attivati dagli antigeni danno origine a un clone di cellule che innesca la risposta immunitaria

– Una volta all’interno del corpo, un particolare antigene attiva solo quel piccolissimo numero di linfociti che possiede un ben preciso recettore specifico.

– In seguito, tali cellule proliferano formando una popolazione di cellule geneticamente identiche (un clone) adatte per combattere quel determinato antigene.

• Le tappe della selezione clonale

– Nelle risposta immunitaria primaria, la selezione clonane sviluppa cellule effettrici e cellule della memoria in grado di garantire un’immunità per tutta la vita.

– Nella risposta immunitaria secondaria, le cellule della memoria sono attivate da una seconda esposizione allo stesso antigene che induce una risposta più energica e

veloce.

57

Sadava et al. Biologia.blu © Zanichelli editore, 2012

La risposta umorale contrasta virus e batteri presenti nei

liquidi corporei, ed è mediata dai linfociti B responsabili della

risposta primaria articolata nei seguenti passaggi:

• contatto antigene lifocita B;

• selezione clonale;

• produzione di plasmacellule;

• produzione di anticorpi specifici;

• generazione della memoria.

Una plasmacellula

La risposta immunitaria umorale

Risposta immunitaria primaria

Linfociti B con recettori antigenici diversi

Crescita, divisione e differenziamento di un linfocita

Molecole di anticorpi

Plasmacellule che producono anticorpi

Reticolo endoplasmatico

Cellule della memoria

Recettore antigenico (anticorpo sulla superficie cellulare)

Molecole di antigeni

2

Prima esposizione all’antigene 3

4

1

5

Molecole di antigene

6Seconda esposizione allo stesso antigene

Molecole di anticorpi

Reticolo endoplasmatico

Plasmacellule che producono anticorpi Cellule della memoria

Risposta immunitaria secondaria

• Risposta immunitaria primaria e secondaria:

Primo clone

Seconda esposizione all’antigene X,

prima esposizione all’antigene Y

Prima esposizione all’antigene X

Risposta immunitaria primaria all’antigene X

Risposta immunitaria primaria all’antigene Y

Anticorpi per l’antigene Y

Anticorpi per l’antigene X

Co

nce

ntr

azio

ne

di a

nti

corp

i

0 7 14 21 28 35 42 49 56

Tempo (giorni)

Risposta immunitaria secondaria all’antigene

X

Risposta immunitaria primaria e secondaria a confronto

La risposta immunitaria secondaria avviene più velocemente delle risposta immunitaria primaria.

60

Sadava et al. Biologia.blu © Zanichelli editore, 2012

Gli anticorpi sono proteine

dette immunoglobuline,

presentano quattro catene

peptidiche e hanno quattro

modalità di azione:

1.neutralizzazione;

2.agglutinazione;

3.precipitazione;

4.fissazione.

Gli anticorpi

Neutralizzazione Agglutinazione di cellule

Precipitazione di antigeni in soluzione

Fissazione del complemento

Lisi della cellulaFagocitosi

Virus

Batterio

Batteri

Molecole di antigeni

Molecole del complemento

Cellula estranea Foro

Macrofago

Favoriscono la Porta alla

• Gli anticorpi individuano quali antigeni devono essere distrutti attraverso diversi meccanismi:

Il legame tra anticorpi e antigeni inattiva gli antigeni tramite

Anticorpi monoclonali

Gli anticorpi monoclonali sono armi efficaci sia nella ricerca biologica sia nella terapia medica

Gli anticorpi monoclonali sono prodotti fondendo una cellula tumorale con un normale linfocita B: la cellula ibrida produce molecole di anticorpi specifici per un singolo determinante antigenico.

Antigene iniettato nel topo Cellule tumorali in un terreno di coltura

Linfociti B (prelevati dalla milza) Cellule tumorali

Cellule fuse insieme per produrre cellule ibride

Una cellula ibrida viene posta in un terreno di coltura

Anticorpo

Coltura di cellule ibride che producono anticorpi monoclonali

– Gli anticorpi monoclonali sono particolarmente utili nelle diagnosi medica.

– Con gli anticorpi monoclonali sono anche stati ottenuti risultati incoraggianti nel trattamento di diverse malattie, incluso il cancro.

Fingerprint (discriminazione)

• Il sistema immunitario si basa sulle nostre «impronte» molecolari

– La capacità del sistema immunitario di riconoscere le molecole appartenenti al proprio organismo, ossia di distinguere il self dal non self, permette di combattere molecole estranee senza danneggiare le proprie.

– Le cellule di ogni persona hanno sulla membrana particolari glicoproteine self che costituiscono le impronte molecolari (fingerprint) e contrassegnano le cellule del corpo rendendole inattaccabili dai propri linfociti.

Le proteine MHCLe MHC Major Histocompatibility Complex, complesso

maggiore di istocompatibilità, sono proteine che marcano le

cellule e identificano il self (sono chiamate anche antigeni umani

leucocitari).

MHC classe I e II

69

Sadava et al. Biologia.blu © Zanichelli editore, 2012

Le proteine MCH di classe II sono presenti solo sui linfociti o sulla cellule APC (cellule presentanti l’antigene), come ad esempio i macrofagi, che “presentano” l’antigene ai linfociti T helper.

70

Sadava et al. Biologia.blu © Zanichelli editore, 2012

Le proteine MCH di classe I sono presenti in tutte le cellule nucleate. La loro funzione è presentare proteine dall’interno della cellula ai linfociti T; cellule che presentano proteine non self verranno attaccate da linfociti T citotossici.

Cellula nucleata

71

Sadava et al. Biologia.blu © Zanichelli editore, 2012

La risposta cellulare contrasta qualsiasi fattore alteri una

cellula rendendola anomala, ed è mediata da due tipi di

linfociti T: i linfociti T helper e i linfociti T citotossici.

La risposta immunitaria cellulare

• i linfociti T citotossici, che attaccano le cellule infettate da agenti patogeni;

• i linfociti T helper, che svolgono molteplici funzioni nella risposta immunitaria, coadiuvando l’attività dei linfociti T citotossici e dei macrofagi e stimolando i linfociti B a produrre anticorpi.

L’immunità mediata da cellule

– Tutto il sistema immunitario mediato da cellule e gran parte di quello umorale dipendono dalla precisa interazione tra le cellule APC (cellula presentante l’antigene) e i linfociti T helper.

– I linfociti T helper riconoscono e si legano al complesso self-non self esposto sulla superficie di una cellula APC.

– Questa interazione attiva i linfociti T helperche, a loro volta, possono poi andare ad attivare altre cellule del sistema immunitario.

– I linfociti T helper attivati promuovono la risposta immunitaria in molti modi e possono attivare i linfociti T citotossici e i linfociti B.

Microbo

Macrofago

Antigene prodotto dal microbo non self

1

Proteina self (proteina MHCdi classe II)

23

4

5 6

7

Cellula APCInterleuchina-1 (partecipa

all’azione del linfocita T helper)

Linfocita T helper

Interleuchina-2 partecipa all’attivazione di altri linfociti T e B

Interleuchina-2 partecipa all’attivazione di altri linfociti T e B

Immunità umorale (secrezione di anticorpi da parte delle plasmacellule)

Linfocita T citotossico

Immunità mediata da cellule (attacca le cellule infette)

Sito di legame per l’antigene

Sito di legame per la proteina self

Linfocita BComplesso self-non self

Recettore del linfocita T

• Attivazione di un linfocita T helper e suo ruolo nell’immunità:

interleuchina 2

3 Lisi della cellula infettata1 Il linfocita T citotossico si lega alla cellula infettata

2 La perforina produce fori nella membrana della cellula infettata

Complesso self-non self

Cellulainfettata

Linfocita T citotossicoMolecola

di perforina

Antigene estraneo

Enzima che può indurre l’apoptosi

Formazione del foro

I linfociti T citotossici uccidono le cellule infette

• I linfociti T citotossici si legano alle cellule infettate e le distruggono.

linfociti T citotossici

• I linfociti T citotossici possono prevenire il cancro

• I linfociti T citotossici possono difendere l’organismo dai tumori maligni nello stesso modo in cui lo difendono dai microbi.

L’AIDS distrugge i linfociti T helper lasciando il corpo privo di difese

iI virus dell’AIDS può eliminare i linfociti T helperdell’organismo compromettendo drasticamente la sua capacità di combattere le infezioni.

Risposta

immunitaria

umorale e

cellulare

Sadava et al. Biologia.blu © Zanichelli editore, 2012

81

82

Sadava et al. Biologia.blu © Zanichelli editore, 2012

In risposta all’antigene, il

linfocita prolifera per

selezione clonale e

produce una memoria

immunologica.

Un linfocita attivato produce

due tipi di cellule figlie:

• le cellule effettrici o

plasmacellule;

• le cellule della memoria.

La produzione della memoria

83

Sadava et al. Biologia.blu © Zanichelli editore, 2012

Quando un organismo viene esposto a un antigene verso

cui ha già sviluppato degli anticorpi si attiva la risposta

secondaria che è molto più rapida e intensa della risposta

primaria.

La risposta secondaria

84

Sadava et al. Biologia.blu © Zanichelli editore, 2012

L’immunità attiva può essere

acquisita naturalmente

oppure artificialmente

attraverso i vaccini, che

possono essere di vari tipi:

• vaccini attenuati;

• vaccini uccisi;

• vaccini a subunità;

• vaccini ricombinanti.

La vaccinazione

85

Sadava et al. Biologia.blu © Zanichelli editore, 2012

Se il sistema immunitario non funziona si osservano:

• reazioni allergiche

(ipersensibilità immediata

e ritardata);

• immunodeficienza

primaria;

• malattie autoimmuni.

Quando l’immunità non funziona

– Le malattie autoimmuni insorgono quando il sistema immunitario «fa confusione» e reagisce contro le molecole del proprio corpo.

– Le persone affette da malattie da immunodeficienza sono prive di uno o più componenti del sistema immunitario.

– Un lieve indebolimento del sistema immunitario può derivare anche da stress fisici ed emotivi.

– Le allergie sono causate da una sensibilità anomala ad antigeni presenti nel nostro ambiente, chiamati allergeni.

87

Sadava et al. Biologia.blu © Zanichelli editore, 2012

AIDS: una malattia da deficit immunitario

mastociti

Linfocita B (plasmacellua)

Determinante antigenico

1 Allergene (granulo pollinico)

2 I linfociti B producono anticorpi

3 Gli anticorpi si attaccano al mastocita

Sensibilizzazione: esposizione iniziale all’allergene

Mastocita

Istamina

4 L’allergene si lega agli anticorpi del mastocita

5 Viene liberata istamina che causa i sintomi dell’allergia

Successiva esposizione allo stesso allergene

• Le due fasi di una reazione allergica:

• Negli ultimi decenni e in numerose nazioni del mondo si è registrato un aumento notevole delle malattie allergiche (sia cutanee, che respiratorie). Secondo l’OMS, l’incremento dell’asma a livello mondiale è pari al 50% per ogni decade. Nell’Europa Occidentale il numero di persone asmatiche è raddoppiato nel giro di un decennio. L’incidenza della rinite allergica è aumentata di 7 volte in 25 anni, mentre quella delle allergie cutanee è aumentata dal 3% degli anni ’60 al 10% degli anni '90. Sta di fatto che le nuove generazioni sono sempre più colpite da forme allergiche. Nel nostro Paese il 15% dei bambini in età prescolare è affetto da dermatite allergica e il 2% presenta gravi allergie alimentari. Il 10% di quelli che vanno a scuola ha l’asma, mentre il 20-25% degli adolescenti soffre di rinite allergica (Format 2006, Verona).Una parte delle allergie sono motivate da una predisposizione genetica, che comunque cambia molto poco nel tempo e non può spiegare questa recente epidemia. Le altre cause sono da ricercarsi nell’ambiente, nello stile di vita, nell’alimentazione e nell’abuso di farmaci.Una delle cause dell’aumento delle allergie, verificatosi soprattutto nel mondo occidentalizzato, è forse l’eccesso di igiene. Secondo i promotori dell’Ipotesi Igienica, cruciale sarebbe il contatto con i microbi nei primi mesi di vita del bambino. Tuttavia, non è solo un problema legato alla riduzione delle infezioni , ma ad un più ampio rapporto col mondo microbico che coinvolge diversi livelli di contatto (alimentare, ambientale, ecc.) e che varia sia da un punto di vista qualitativo sia quantitativo.

patogeni

29/11/2011