Nurmiati AmirDepartemen Medik Psikiatri, RSUPN Dr. Ciptomangunkusumo/FKUI

Cianjur, 25 April 2017

Skizofrenia dan Pengobatannya

Objektif

2

Pendahuluan

Gejala-gejala skizofrenia

Penyebab skizofrenia

Pengobatan dan cara kerja obat untuk skizofrenia

Simpulan

Skizofrenia 3

Pendahuluan

• 1 % populasi dunia

menderita skizofrenia

• 2 juta kasus baru / tahun

• Termasuk gangguan jiwa

berat

• Munculnya penyakit

antara 15 – 35 tahun

22 Januari 2008

• Sering kambuh dan

memerlukan perawatan

• Mengalami penurunan

dalam berbagai fungsi

• Dihubungkan dengan

berbagai gangguan

biokimia dan struktur

otak

Pendahuluan (lanjutan)

o menahun, sering kambuh dikaitkan dengan buruknya

luaran terapi

o Penyakit biaya karena mulai pada usia remaja/muda,

disabilitas , produktivitas , penggunaan yankes .1

o 25%-50% melakukan tindakan bunuh diri 10%

meninggal.

o Umur harapan hidup 20-30 tahun lebih pendek (bunuh diri

dan pembuluh darah jantung) 2

5/18/201741 Stahl SM. Stahl’s Essential Psychopharmacology 20013; 4th Ed: 79-85

2 Perkins DO, dkk. J Clin Psychiatry 2002; 63: 1121-1128

Penyakit PembuluhDarah Jantung

5

Tidak beraktivitas

Banyak makan

Banyak merokok

Gejala Skizofrenia

5/18/2017 6

Gejala Skizofrenia

Halusinasi(adanyapersepsisensorik

yang sumbernyatidak ada)

Kepercayaan

yang tidak

sesuai

dengan fakta

(waham)

Pembicaraan/perilaku

kacau

Realitaterganggu

5/18/2017 7

Waham Kejar

8

Keyakinan ada orang yang

akan

membunuh/mencelakainya

Keyakinan dibicarakan orang

Keyakinan ada yang

mengikutinya

Keyakinan dimata-matai

Waham Kebesaran

9

Keyakinan menjadi orang

terkenal

Keyakinan menjadi orang kaya

Keyakinan orang paling

pintar/kuat

Keyakian keturunan raja

Waham Aneh dan Rujukan

10

Keyakinan pikirannya bisa dibaca

orang

Keyakinan idenya diambil dari

benaknya

Keyakinan ada kawat yang

melingkar di dalam perutnya

Keyakinan ada pesan melalui TV,

radio, koran, yang ditujukan

kepadanya

Halusinasi

11

Adanya suara berbisik di

kuping yang sumbernya tidak

ada (misalnya, memerintah,

mengomentari, menuduh,

mengancam, dll)

Adanya bayangan, penciuman,

perabaan di kulit atau rasa

yang aneh di lidah yang

sumbernya tidak ada

Pembicaraan/Perilaku Kacau

o Agitasi:

agitasi merupakan

peningkatan aktivitas

verbal atau perilaku yang

tidak bertujuan

• Dapat pula bermanifestasi

sebagai uring-uringan,

ketidakkooperatifan, ledakan

kemarahan secara verbal, sikap

atau ucapan mengancam, dan

menyerang. 12

Pembicaraan/Perilaku Kacau(sambungan)

13

o Agresif:

digunakan untuk

binatang dan

manusia. Untuk

manusia dapat

berbentuk agresif

verbal atau pisik

terhadap benda atau

seseorang

Pembicaraan/Perilaku Kacau(sambungan)

o Kekerasan :

agresi pisik oleh

seseorang yang

bertujuan

melukai orang

lain

Realita Terganggu

15

Tidak bisa

membedakan antara

realita/fakta dengan

yang tidak realita/fakta

(waham, halusinasi dan

perilaku sangat kacau)

Apa Penyebab Skizofrenia?

16

Skizofrenia 17

Apa Penyebab Skizofrenia??

22 Januari 2008

Belum diketahui penyebab pasti

Bukan salah orang tua

Faktor keturunan

Penyakit otak ?

Skizofrenia 18

Faktor Keturunan

• Penelitian keluarga

1 ortu sakit 10% anak

2 ortu sakit 40%-50%

1 saudara sakit 10%

1 ortu + 1 saudara 20%

S yang sakit risiko

22 Januari 2008

Skizofrenia 19

Faktor Keturunan (sambungan)

• Penelitian keluarga 1 ortu sakit 10%

anak

2 ortu sakit 40%-

50%

1 saudara sakit

10%

1 ortu + 1 saudara

20%

S yang sakit risiko

22 Januari 2008

• Anak kembar

1 telur : dua telur 40%-

10%

• Anak adopsi

• Kromosom 5, 11, 22

(Tidak konsisten)

20

Gangguan Perkembangan Sel Saraf

Kerusakan Otak Dini

Mempengaruhi maturasi

dan sirkit neuron

Gejala tidak manifes

untuk beberapa

dekade neurogeneratif

dengan deteriorasi

progresif

Miskoneksi neuron

Ektopik substansia nigra

(TM II, 5% laki-laki)

Kavum septum pelusidum

tak menutup 20%

Abnormal perkembangan

neuron 20%

Infeksi virus

Malnutrisi pada

kehamilan

Komplikasi dalam

kandungan/persalin

22 Januari 2008

Skizofrenia 21

Gangguan Struktur Otak

• Lobus temporalis medialis (hipokampus, amigdala, parahipokampus) dantemporalis superior

• Perfrontal dorsalis dantalamus

• Ventrikel melebar

22 Januari 2008

• Sulkus melebar

• Penurunan ukuran otak menyeluruh

• Korteks menipis

• Volume massa abu-abu

• Tidak ada yang spesifik

Perjalanan Penyakit Skizofrenia

22

Perjalanan Penyakit Skizofrenia

10 20 30 40 50 60

Peruba

han

perilak

u, ide-

ide

aneh,

kognitif

Waham,

halsinasi,

afeksi dan

kognitif

Lebih stabil

Hendaya

ringan

sosial,

kognitif

dan

motorik

Anomali

minor fisik

Baik

Fungsi

Buruk Sebelumsakit

Prodromal

ProgresifStabil

Dapatkah

dihindari

penurunan ?

After Lieberman et al 200123

Step

Perkembangan

Dalam kandungan,

anak, pubertas

Remaja

Dewasa

Usia Pertengahan Lansia

Gangguan

perkembangan

neuron

DA ,

Glut

neurode

generasi

Usia/tahun

Perlukah

diobati

Apa Yang Dimaksud Dengan

Fase Prodroma/Sebelum Sakit?

• Suatu periode

perubahan perilaku

dan fungsi sebelum

awitan nyata simtom

skizofrenia

Eaton WW, Badawi M, Melton B, dkk. Am J Psychiatry 1995; 152: 967-972

18/05/2017 25

Episod Penyakit Pada Skizofrenia

Hanya satu episod, tidak ada hendaya, 16%

Beberapa episod dengan hendaya minimal atau tidak

ada, 32%

Tidak ada hendaya Hendaya minimal

Tidak ada hendaya

18/05/2017 26

Episod Penyakit Pada Skizofrenia

(lanjutan)

Hendaya setelah episod pertama, dengan kekambuhan, tidak kembali ke

normal, dan hendaya stabil, 9 %

Hendaya meningkat dan tidak kembali normal, 43%

Pengobatan Skizofrenia

5/18/2017 27

Pengobatan Fase Prodroma

Skizofrenia

Gambaran Prodroma Skizofrenia

• Perubahan perasaan –

depresi, cemas, iritabilitas,

marah, curiga

• Perubahan dalam kognisi

– ide-ide aneh, sulit atensi,

konsentrasi dan

mengingat

• Berkurangnya motivasi,

keinginan, dan energi

• Perubahan persepsi

terhadap diri sendiri, orang

lain, atau dunia

• Keluhan pisik - gangguan

tidur, nafsu makan,

keluhan somatik

• Isolasi sosial dan hendaya

dalam fungsi

Eaton WW, Badawi M, Melton B, dkk. Am J Psychiatry 1995; 152: 967-972

Apakah Prodroma Perlu Diobati?

• Ada gejala prodroma

• Adanya riwayat keturunan

• Penyalahgunaan zat

Orang Risiko TinggiPerlu

• 50 % kasus mengalami konversi ke

skizofrenia

• Jackson HJ, dkk. Compr Psychiatr 1995;36: 241-250.)

Manfaat Intervesi Pada Fase

Prodroma Skizofrenia

• 50% kasus mengalami konversi ke skizofrenia

• 20% kasus mengalami konversi ke skizofreniform

.

.

• Mencegah penurunan fungsi psikososial

• Menunda atau meniadakan munculnya skizofrenia

• Memerbaiki penerimaan pasien terhadap diagnosis

• OAP efektif untuk gejala skizofrenia dan

neuroprotektif

• Obat memerbaiki luaran menyeluruh

• Penemuan neuroimajing memprediksi skizofrenia

• OAP dapat mengurangi durasi prodroma dan

memerbaiki prognosis

• Jackson HJ, dkk. Compr Psychiatr 1995;36: 241-250

Episode Pertama Skizofrenia

Perlunya Cepat Ke Dokter

5/18/2017

Munculnya skizofrenia

mulai usia remaja akhir

atau dewasa muda (16-24

tahun)

Lama tidak mendapat

pengobatan dikaitkan

dengan buruknya luaran

jangka panjang skizofrenia

Terjadi kerusakan neuron akut

selama fase belum mendapat

terapi

Buruknya perjalanan penyakit,

fungsi dan sosial, beban

penyakit

Beban ekonomi

kesehatan, pendidikan,

pekerjaan dan masalah hukum

Lennox, 2014, Tang, 2014, Pizos 2010

34

Mengobati Segera Episod Pertama

Skizofrenia Sangat Penting

Prodromal

Gejala

skizofrenia

muncul

Episod

Pertama

Skizofrenia

o Tahun pertama skizofrenia merupakan periode kritis untuk

menentukan perjalanann penyakit jangka panjang.1

o Respons OAP pada episod pertama skizofrenia lebih baik vs episod

multipel kronik.2

o Penting mengobati episod pertama skizofrenia untuk mencegah

perburukan penyakit yang terjadi pada episod-episod berikutnya.3

1 Birchwood M, dkk. Br J Psychiatry. 1998; 172: 53-59

2 Lieberman J, dkk. Arch Gen Psychiatry 1993; 50: 369-376

3 Robinson D, dkk. Arch Gen Psychiatry 1999; 56: 241-247

.

5/18/2017 35

Tertundanya pengobatan pada episod

pertama pemulihan tidak sempurna atau

lambat tercapainya luaran penyakit buruk

o Tahun pertama kekambuhan menyebabkan dampak

negatif yang bisa permanen

o Intervensi dini dan tidak terputusnya terapi kepulihan

jangka panjang dapat dicapai, mencegah kekambuhan

dan mengurangi beban penyakit dan beban secara

menyeluruh

Bottlender R, dkk. Schizophr Res. 2003; 62: 37-44

36

Perburukan Progresif Terjadi

Pada Episod Awal

Kekambuhan tetap tinggi setelah berespons

pada episod pertama

Angka kekambuhan pertama 81.9 % dalam 5

tahun setelah pulih dari episod pertama

Perburukan fungsi psikososial dan gejala

penyakit terjadi dalam 5 tahun setelah

munculnya skizofrenia (episod pertama)

Setelah fase ini, penyakit cenderung stabil

Lieberman JA, dkk. Biol Psychiatry 2001; 50: 884-897

37

Perburukan Fungsi Terjadi Pada

Episod Awal (lanjutan)

Ada hubungan kuat antara kekambuhan

dengan penghentian OAP

Kebanyakan pasien skizofrenia enggan

menggunakan OAP setelah pulih dari fase akut

Penghentian OAP prediktor kuat terjadinya

kekambuhan setelah episod pertama

skizofrenia

Perllu menatalaksanai episod pertama

mencegah perburukanLieberman JA, dkk. Biol Psychiatry 2001; 50: 884-897

Kehilangan Jaringan Otak Paling Sering Pada Episod-I

38

1. Agarwal et al. Radiology 2010;255:23–41; 2. Brugger et al. Biol Psychiatry 2011;69:495–503; 3. Nickl-Jockschat et al., Eur Arch Psychiatry Clin

Neurosci. 2011;261 Suppl 2:S166–71; 4. Ho et al. Arch Gen Psychiatry 2003;60:585–594; 5. van Haren et al. Biol Psychiatry 2008;63:106–113;

6. Andreasen et al. Biol Psychiatry 2011;70:672–679

Data memperlihatkan abnormalitas terjadi pada

pasien dengan episod pertama dan mengalami

progresif1-5

Berkurangnya jaringan otak paling banyak adalah pada

stadium awal penyakit

Pencegahan kekambuhan sangat bermanfaat di awal

penyakit6

Pengurangan Progresif Jaringan Otak

Pada Stadium Dini dan Lanjut

Thompson et. Al. PNAS. 2001;98:11650–1165518/05/2017 39

Pengobatan Skizofrenia

5/18/2017 40

Integrasi Faktor Biolgik

dengan Lingkungan

18/05/2017 41Kesembuhan Pada Skizofrenia

Faktor dalam otak

Faktor Lingkungan

Terjadinya Skizofrenia

Obat

Psikoterapi

Psikoedukasi, dll

Luaran Skizofrenia

Pengobatan Menyeluruh

18/05/2017 42

Terapi Efektif Bila Dilakukan Secara Menyeluruh

Kesembuhan Pada Skizofrenia

Obat Psikoterapi/wawancara

Psikoedukasi Rehabilitasi

Tatalaksana Menyeluruh

43

Target Pengobatan Skizofrenia

Target Pengobatan Terkini

dan Masa Depan

Sembuh (normal tanpa

obat)

Remisi (gejala dan fungsi , untuk 6

bulan)

FungsionalitasKognisi dan

Tilikan

Resolusi

(Simtom )

Episod akut

Respons

Pulih (“normal”)

2 tahun

44

Agresi dan melukai

diri sendiri

Penurunan

simtom

18/05/2017

Masa yang akan datang

Te

rkin

i

45

Pulih Merupakan Fakta

Pada Skizofrenia (Episod-I)

18/05/2017

Persentase Pulih Pada Episod Pertama

.

5/18/2017 46Psikoedukasi

.

5/18/2017 47Psikoedukasi

Mesocorticaldopamine pathway

Basal ganglia

Tuberoinfundibulardopamine pathway

Substantianigra

Mesolimbicdopamine pathway

Nigrostriatal dopamine pathway

Hypothalamus

Jaras Dopaminergik di Otak

Jaras Nigrostriatal

Sub. Nig ke striatum

Kontrol motorik

EPS

Kematian neuron

menimbulkan peny. Parkinson

Jaras Tuberoinfundibular

Hipotalamus ke hipofisis

Regulasi hormon

Perilaku maternal, kehamilan

Pengolahan sensorik

Hiperprolaktinemia

Jaras Mesolimbik &

mesokorteks

VTA ke NA, Amigdale, Hipokamous, dan

PFC

. Memori, Motivasi dan respons emosi

. Reward dan keinginan , Adiksi

. Halusinasi

Hiperfungsi mesolimbik simtom (+)

dan Hipofungsi mesokorteks simtom (-

) & defisit kognitif

Sistem Dopaminergik

5/18/2017 49

18/05/2017 50

.

• Efektif untuk gejala

positif tetapi tidak

efektif untuk gejala

negatif, afektif, dan

kognitif

• Tidak mencapai

remisi, pulih dan tidak

bisa mencegah

kekambuhan, 30%

refrakter terhadap

terapi dengan APG-I

APG-I memblok reseptor D2

APG-I

haloperidol, klopromazin,

trifuoperazin (stelazin)

Simtom Ekstrapiramidal Sebagai Efek Samping Antipsikotika: dampak buruknya

Perburukan kognitif akibat

penyakit dan penggunaan

THP

ParkinsonismeDistonia

Isolasi

sosial

Isolasi sosial

Akatisia

Gangguan

Pergerakan

Risiko bunuh

diri dan

kekerasan

Stigma

Isolasi sosial

Gerlach 1999; Hansen 2001; Leong et al 2003

Tardif Diskinesia

(10%)

18 Januari 2008 Skizofrenia 52

APG-I: Obat dan Harapan Palsu

Hanya untuk simptom (+)

Bukan untuk simptom (-)

Klorpromazin

Haloperidol,

Trifluoperazin, dll

Diagnosis yang

menakutkan

52

53

APG-I: Obat dan Harapan Palsu

(lanjutan)

Tidak bisa:

• berpikir jernih

• Merasakan

rasa senang

• memulai &

menyelesaikan

tugas

Simtom negatif tetap

tersisa

APG-I tidak bisa untuk terapi

skizo – freniaPikiran - Emosi

Pasien tidak pulihTerapi >> buruk dari

penyakit

.

5/18/2017 54Psikoedukasi

APG-II Oral

klozapin, risperidon,

paliperidon,olanzapin,

aripiprazol, dan

quetiapin

APG-II long-acting

risperidon dan

paliperidon

Kognisi

Kerja

antipsikotika

Antagonis Reseptor Dopamin D2 pada

Pengobatan Skizofrenia

Memblok

reseptor D2

di mesolimbik

Tidak ada

EPS

Reseptor D2

di nigrostriatal

tidak terpengaruh

APG-II

antagonis

reseptor D2

aktivitas

reseptor D2

di mesokortek

Antagonis Reseptor 5-HT2A pada

Terapi Skizofrenia

Memperbaiki

kognisi

Mencegah

EPS

Merilis DA di

nigrostriatal

Kerja

antipsikotik

Rilis DA di

mesolimbik tidak

terpengaruh

APG-II

antagonis

reseptor

5-HT2A

Merilis DA di

mesokortek

Menghila

ngkan

simtom

afektif

Efek sampng sinrom metabolik

(tidak semua APG-II)

APG-II Sebagai Neurogenesis

(pembentukan sel saraf)

Chlan-Fourney et al 2002; Bai et al 2003; Fumagalli et al 2004

Parikh et al 2004; Luo et al 2005; Pillai et al 2006

APG-II meningkatkan BDNF dan NGF pada

hipokampus tikus

Kadar BDNF pada hipokampus tikus menurun dengan haloperidol dan membaik dengan beberapa

APG-II

18/05/2017 57

Skizofrenia Penyakit

Sering Kambuh

5/18/2017 58

Skizofrenia adalah penyakit menahun

Pengobatan jangka panjang diperlukan

Memertahankan tetap menggunakan obat dalam jangka

lama sangat penting hasil pengobatan lebih baik

Penyakit Sering Kambuh

59

Robinson et al. Arch Gen Psychiatry 1999;56:241–247

Tingginya angka kekambuhan dalam 5 tahun pertama

setelah episod pertama

Kek

am

bu

han

(95

% C

I)

54%

82%78%

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Risiko kambuh I dalam 2 tahun

Risiko kambuh Idalam 5 tahun

Risiko kambuh ke-2Dalam 5 tahun

n=63n=104n=104

CI, confidence interval

Risiko Kekambuhan Tinggi Pada

Episod Pertama

Time From Discharge

Kepatuhan Parsial Terjadi Dini danBertambah Buruk dengan Berjalannya Waktu

50%

75%

*Lam YWF et al. Poster presented at: 42nd Annual Meeting of NCDEU; June 10-13, 2002; Boca Raton, Florida. †Weiden PJ, Zygmunt A. J Prac Psych Behav Hlth. 1997;March:106-110.

* † †

Hingga 25%

• Setiap kekambuhan akan memperlambat kepulihan dan perjalananpenyakit akan semakin buruk.1,2

– Berkurangnya pencapaian fungsional, semakin sulit mencapai kembali fungsisebelumnya, dan semakin kebal dengan terapi

1. Kane. J Clin Psychiatry 2007;68(suppl 14):27–30; 2. Kane. CNS Spectr 2007;12:21–26; 3. Wiersma et al. Schizophr Bull 1998;24:75–85

0

5

10

15

20

25

30

1st episode (n=82) 2nd episode (n=49) 3rd episode (n=27) 4th episode (n=15)

Episode number

Dutch 15-year prospective study of first-episode patients3

Sim

tom

Psi

koti

k ya

ng

me

net

ap (

%)

Dampak Buruk Kekambuhan

Gejala yang menetap meningkat dengan bertambahnya episod 3

Pengaruh Kekambuhan Terhadap Otak

Kekambuhan multipel mengakibatkan terjadinya

neurodegenerasi

Nair TR et.al. Psyc Res 1997; 74:141-150

Lieberman JA et.al. J.Clin Psychiatry. 1996:57 (suppl.9):5-9

Perlunya Penggunaan OAPTerus-Menerus

NICE 2002 (1.4.5)64

OAP merupakan

pilihan utama untuk

mencapai fase

penyembuhanskizofrenia

Tujuan utama adalah

mecegah kekambuhan

dan memertahankan

tetap stabil seperti

layaknya orang normal

Obat juga diperlukan

untuk efektifnya

tatalaksana lain

(psikoterapi,

rehabilitasi)

Ketidakpatuhan Terhadap

OAP

Gilmer TP, et al. Am J Psychiatry. 2004;161:692-699

% K

ep

atu

ha

n

Dampak KetidakpatuhanTerhadap OAP

NICE 2002 (1.4.5)66

Meningkatnya berat

gejala

Berkurangnya kualitas

hidup terkait

kesehatan

Berkurangnya fungsi

Meningkatnya

kekerasan

Meningkatnya

penyalahgunaan zat

Meningkatnya risiko

bunuh diri

Meningkatnya biaya

pengobatan

Meningkatnya risiko

kekambuhan/rawat

inap

Pengobatan Intermiten vs

Terus-menerus

• Angka kekambuhan lebih tinggi pada pasien skizofrenia dengan terapi

yang intermiten vs terus-menerus1

1. Kane JM, et al. N Engl J Med. 1996;334:34-41.

2. Carpenter WT, et al. Am J Psychiatry . 1990;147:1138-1148.

3. Herz MI, et al. Arch Gen Psychiatry . 1991;48:333-339.

4. Jolley AG, et al. BMJ. 1989;298:985-990.

5. Jolley AG, et al. BMJ. 1990;301:837-842.

6. Pietzcker A, et al. J Psychiatr Res. 1993;27:321-339.

7. Schooler NR, et al. Schizophrenia Res. 1993;9:260.

Kekambuhan Memperburuk Penyakit

Otak-toksik

Otak mengecil

Derajat dan lama mencapai

sembuh berikutnya

Disabilitas

Resisten terhadap terapi

Wyatt 1991; Gilbert et al 1995; Almond et al 2004 68

Kekambuhan Memperburuk Penyakit

Wyatt 1991; Gilbert et al 1995; Almond et al 2004 69

Psiko-toksik

Beratnya penyakit

Ketidakberdayaan dan kehilangan kepercayaan

diri

Agresi terhadap diri sendiri/orang lain, bunuh diri,

risiko penyalahgunaan obat dan alkohol

Semakin buruk kondisi pasien semakin besar

dampak kekambuhan

Kekambuhan Memperburuk Penyakit

Wyatt 1991; Gilbert et al 1995; Almond et al 2004 70

Sosio-toksik

Integrasi sosial dan pekerjaan

Melelahkan keluarga, perasaan bersalah,

dampak finansial , ekspresi emosi , jaringan

sosial

Dampak terhadap staf medik

Rawat inap dan peningkatan biaya

18/05/2017 71

Terima Kasih