ARTIKELEN

Slaap-waakritmestoornissen bij gezonde en demente ouderen

E. van Someren

Abstract Zo’n 40 tot 70 procent van de ouderen heeft

chronisch last van een verstoorde slaap, terwijl dit bij de

helft van de gevallen niet door de huisarts wordt opge-

merkt (Van Someren 2000a). De stoornissen uiten zich in

frequent nachtelijk ontwaken, moeite met in slaap vallen

en te vroeg wakker worden. De consequenties van een

verstoorde slaap blijven niet tot klachten over de nacht

beperkt; er is sprake van een aantoonbare negatieve

invloed op de fysieke gezondheid. Een niet-uitputtende

lijst fysieke consequenties omvat een groter risico op

cardiovasculaire symptomen, ongevallen en mortaliteit,

alsmede een afname van endocriene en immuunfuncties.

Ook de geestelijke gezondheid heeft onder een verstoorde

nachtrust te lijden: de subjectieve kwaliteit van leven

neemt af, slaperigheid en concentratieproblemen nemen

toe, het risico op depressie neemt toe, en er zijn ook

repercussies voor het cognitief functioneren. In de laatste

jaren is uit experimenteel onderzoek gebleken dat met

name de cognitieve functies die een beroep doen op de

prefrontale cortex ’ zogenaamde executieve functies zoals

aandacht, plannen en concentratie ’ te lijden hebben onder

een verstoorde nachtrust. Dit blijken nu net de functies te

zijn die sowieso al het sterkst afnemen met leeftijd. Het is

op dit moment echter niet duidelijk of er een causale

bijdrage is van de leeftijdsgerelateerde verslechtering van

slaap aan de afname van prefrontaal functioneren met

toenemende leeftijd. De fysieke en mentale gevolgen van

slaapstoornissen hebben tenslotte een aantoonbaar nega-

tief effect op de autonomie en zelfzorg van ouderen.

Bij ouderdomsgerelateerde dementie, zoals de ziekte

van Alzheimer, kan het verstoorde slaap-waakritme nog

groteskere vormen aannemen. Het optreden van onrust

en geagiteerd gedrag gedurende de nacht trekt een zware

wissel op de kwaliteit van leven van zowel de demente-

rende als degene die de verzorging op zich neemt. Als

deze verstoringen optreden neemt de kans op institutio-

nalisering binnen een jaar toe met een factor tien, en

bovendien blijken ze een goede voorspeller voor een

sterkere afname in cognitie en functie.

Op grond van het bovengenoemde is het niet verras-

send dat 40 procent van alle hypnotica aan ouderen

wordt voorgeschreven, veelal chronisch: 10–27 procent

van de ouderen gebruikt dagelijks een slaappil. Dit is

geen afdoende oplossing, omdat de effectiviteit van hyp-

notica na een aantal weken vermindert zodat ze geen

remedie vormen voor chronische insomnie. Bovendien

verslechteren hypnotica het geheugen, de waakzaamheid

en het functioneren overdag, en doen ze het risico op

verkeersongevallen, heupfracturen, hospitalisatie, ver-

pleegbehoefte en overlijden toenemen. Bij dementie zijn

veelgebruikte medicijnen voor nachtelijke onrust, zoals

neuroleptica, antidepressiva en hypnotica, veelal weinig

effectief, en ze veroorzaken doorgaans nog meer bijwer-

kingen dan al het geval is bij toepassing bij niet-demente

ouderen.

Derhalve is er sterk behoefte aan alternatieven voor

hypnotica, zonder deze ongewenste bijwerkingen. Een

Consensus Development Panel van het National Insti-

tute of Health in de Verenigde Staten stelde dat hypno-

tica niet meer als de belangrijkste behandelmethode voor

insomnie kunnen worden gezien (Anoniem 1991). Voor

de ontwikkeling van rationele behandelmethoden is het

essentieel om allereerst inzicht te verkrijgen in de mecha-

nismen en oorzaken die ten grondslag liggen aan de

ouderdomsgerelateerde toename in slaapstoornissen. In

het onderstaande zal iets over het lopende onderzoek

naar deze mechanismen volgen.

Neuropraxis (januari 2001) 5:19–21

DOI 10.1007/BF03070976

13

De biologische klok

Slaap wordt gereguleerd door een groot aantal hersenge-

bieden: er is niet zoiets als een cruciaal gebied (Van

Someren 2000b). Toch is er een gebied dat speciale aan-

dacht heeft gekregen bij het onderzoek naar veranderin-

gen in het slaap-waakritme bij veroudering: de

hypothalame suprachiasmatische kern (nucleus supra-

chiasmaticus). De nucleus suprachiasmaticus is de bio-

logische klok van de hersenen, en speelt een cruciale rol

bij het regelen van alle basale lichaamsfuncties die een

dag-en-nachtritme vertonen, zoals lichaams tempera-

tuur, hormoonafgifte en slapen en waken. De nucleus

suprachiasmaticus bepaalt niet zozeer de fysiologische

en gedragsmatige processen die tezamen als slaap kunnen

worden aangemerkt, maar met name wanneer deze

optreden: wanneer men slaapt. Het is bij veroudering

nu juist zo opvallend dat het niet onmogelijk wordt om

te slapen, maar dat de verdeling van de slaap over de dag

van 24 uur verandert: ’s nachts wordt men vaker wakker,

terwijl voor velen de behoefte aan een of meer dutjes

overdag toeneemt. Juist dit fenomeen, maar ook andere

karakteristieken van leeftijdsgerelateerde veranderingen

in 24-uursritmes wijzen op een mogelijk belangrijke rol

van de biologische klok (Van Someren et al. 1993). Inder-

daad is in postmortem onderzoek gevonden dat er op

hoge leeftijd ’ en nog in veel sterkere mate bij de ziekte

van Alzheimer ’ een sterke afname is van het aantal

actieve neuronen in de nucleus suprachiasmaticus

(Swaab 1985). Twee belangrijke vraagstellingen hebben

in de afgelopen jaren ruim aandacht gekregen in het

onderzoek dat aan het Nederlands Instituut voor Her-

senonderzoek wordt gedaan. Ten eerste: wat kunnen

mogelijk oorzaken zijn voor de afname in neuronale

activiteit in de nucleus suprachiasmaticus? Ten tweede:

is deze afname een onomkeerbaar proces? De leidraad bij

deze onderzoeken is het zogenaamde ‘Use it or lose it’-

concept (Swaab 1991), dat veronderstelt dat het atrofie-

ren van neuronen bevorderd wordt door een gebrek aan

activatie, en geremd ’ en mogelijk zelfs deels hersteld ’

kan worden door de activatie te doen toenemen.Wat zijn

nu voor de nucleus suprachiasmaticus de belangrijke

prikkels die voor activatie zorgen?

De biologische klok maakt voor het synchroniseren

van de ritmes in basale lichaamsfuncties met de dage-

lijkse licht/donkercyclus gebruik van ten minste twee

signalen die vanuit andere delen van het lichaam worden

doorgegeven. Overdag wordt de klok gestimuleerd door

omgevingslicht via een directe projectie vanuit de retina

op de nucleus suprachiasmaticus. ’s Nachts wordt de

nucleus suprachiasmaticus geremd door het hormoon

melatonine, dat door de epifyse (pijnappelklier) wordt

afgegeven.

Bij veroudering, en nog in sterkere mate bij de ziekte

van Alzheimer, zijn deze prikkels in veel mindere mate

aanwezig. Ouderen en dementen komen minder buiten,

waar het licht het sterkst is, en de ogen en oogzenuw

functioneren minder goed dan bij jongere mensen het

geval is. Terwijl jongeren en volwassenen zich gemiddeld

gedurende 1 tot 5 uur per dag blootstellen aan licht met

een intensiteit van meer dan 2000 lux, doen ouderen dat

maar gemiddeld 1 uur per dag, en demente patienten in

een verpleeghuis zelfs maar gemiddeld 1,6 minuten. Ten

tweede bereikt bij een leeftijd van 60 jaar, in vergelijking

met jonge volwassenen, nog maar een derde van het

omgevingslicht het netvlies door verdikking en vertroe-

beling van de lens en de ouderdomsgerelateerde reductie

in pupildiameter. Ten derde wordt van het licht dat het

netvlies bereikt minder doorgegeven vanwege degenera-

tie van retinale ganglioncellen en de optische zenuw, met

name bij de ziekte van Alzheimer. Ten slotte is er een

ouderdomsgerelateerde toename in de prevalentie van

oogafwijkingen zoals cataract, glaucoom, maculadege-

neratie en diabetische retinopathie.Ook de nachtelijke

remming van de nucleus suprachiasmaticus door mela-

tonine wordt minder bij veroudering. Met toenemende

leeftijd, en in nog sterkere mate bij de ziekte van Alzhei-

mer, neemt door calcificatie de hoeveelheid melatonine-

producerend weefsel in de pijnappelklier af, en daarmee

ook de nachtelijke productie, terwijl er in sommige geval-

len overdag meer dan het gebruikelijke lage niveau wordt

afgegeven.

Het is niet onwaarschijnlijk dat het gebrek aan de

natuurlijke prikkels van licht en melatonine het atrofie-

ren van cellen in de biologische klok, zoals dat op hoge

leeftijd en bij dementie optreedt, bevordert. Bij oude

proefdieren, die vergelijkbare atrofie in de nucleus supra-

chiasmaticus laten zien, is aangetoond dat deze inder-

daad kan worden geremd als er voor extra blootstelling

aan licht wordt gezorgd. Deze bevindingen suggereren

een mogelijkheid om tot een rationele therapie te komen:

extra stimulatie van de klok door meer omgevingslicht

overdag, en extra remming van de klok door het geven

van melatonine ’s nachts. Dit idee wordt ondersteund

door de volgende bevindingen betreffende melatonine

en licht bij ouderen.

Melatonine

Slecht slapende ouderen maken minder melatonine aan

dan goed slapende ouderen, terwijl hun slaap significant

verbetert na een farmacologische (2 mg) of fysiologische

(0,3–0,5 mg) orale dosis melatonine. Ook bij ouderen in

een mild tot gevorderd stadium van dementie is de effec-

tiviteit van melatoninesuppletie op slaapstoornissen,

20 Neuropraxis (januari 2001) 5:19–21

13

geheugen en stemming aangetoond. Ook in onderzoek

bij niet-dementen werden stemmingsverbeteringen

gerapporteerd. Een case-studie in een eeneiige tweeling

met de ziekte van Alzheimer suggereert dat langdurig

(drie jaar) gebruik van 6 mg melatonine per dag niet

alleen het optreden van slaapstoornissen en sundowning1

vermindert, maar ook een vertraging in de functionele en

cognitieve achteruitgang teweegbrengt. Deze bevinding

werd bevestigd in een studie waarbij veertien Alzheimer-

patienten na langdurig gebruik (twee tot drie jaar) van 9

mg per dag niet de te verwachten achteruitgang in functie

en cognitie lieten zien. Het gaat hierbij echter niet om een

gerandomiseerde placebo-gecontroleerde dubbelblinde

studie, zodat deze bevindingen in goed onderzoek nog

geverifieerd moeten worden.

Licht

Extra licht heeft bij ouderen een gunstig effect op de

fysieke conditie en de stemming. In 1989 werd voor de

eerste maal gerapporteerd dat lichttherapie ook een gun-

stig effect had op slaapstoornissen en agitatie bij demente

ouderen, en sindsdien kon dit worden bevestigd door vele

studies van deze en andere onderzoeksgroepen, inclusief

de onze.

Er moet worden aangetekend dat de meeste onderzoe-

ken kortdurend bij een kleine groep ouderen zijn uitge-

voerd, waarvan over het algemeen een deel goed reageerde

en een ander deel geen respons liet zien. Het is dus nog niet

duidelijk of langdurige behandeling effectief blijft en

mogelijk ook preventief werkt. Ook de combinatie van

extra licht overdag en aanvulling van het melatoninete-

kort ’s nachts is nog niet onderzocht en zou wellicht betere

resultaten kunnen geven dan het gebruik van alleen licht

of melatonine. In ons lopende onderzoek wordt op dit

moment geprobeerd meer helderheid te krijgen over de

mechanismen en toepassingsmogelijkheden.

Dankwoord

Het onderzoek naar chronobiologische mechanismen en

behandeling van ouderdomsgerelateerde slaapstoornis-

sen wordt gesteund door Zorg Onderzoek Nederland

(ZON), Den Haag (Preventie Project 2830030), NWO, Den

Haag (Project Succesvol Ouder Worden 014-90-001),

Cambridge Neurotechnology, Philips Lighting, Braun,

Auping en Sarstedt.

Literatuur

Anoniem (1991) The treatment of sleep disorders of older people.Sleep 14, 169–177. National Institutes of Health ConsensusDevelopment Conference Statement.

Swaab, D.F. (1991). Brain aging and Alzheimer’s disease, ‘wearand tear’ versus ‘use it or lose it’.Neurobiol Aging 12, 317–324.

Swaab, D.F., Fliers, E. & Partiman, T.S. (1985). The suprachias-matic nucleus of the human brain in relation to sex, age andsenile dementia. Brain Res 342, 37–44.

Someren, E.J.W. van (2000a). Circadian rhythms and sleep inhuman aging. Chronobiol Int 17, 233–243.

Someren, E.J.W. van (2000b). More than a marker: interactionbetween the circadian regulation of temperature and sleep,age-related changes, and treatment possibilities. ChronobiolInt 17, 313–354.

Someren E.J.W. van, Mirmiran, M. & Swaab, D.F. (1993). Non-pharmacological treatment of sleep and wake disturbances inaging and Alzheimer’s disease: chronobiological perspectives.Behav Brain Res 57, 235–253.

1 is het (veronderstelde) verergeren van geagiteerd gedrag tegen heteinde van de dag. Uit recent onderzoek is echter gebleken dat voorde meeste demente ouderen de sterkste agitatie niet tegen het eindevan de dag plaatsvindt, maar aan het begin van demiddag, zodat determ, die een bepaald tijdstip suggereert, eigenlijk niet langervoldoet.

Neuropraxis (januari 2001) 5:19–21 21

13