LIMFOMUL NON-HODGKIN
LIMFOMUL NON-HODGKIN
Departamentul de Hematologie - OncologieInstitutul Giannina
Gaslini
Limfoamele sunt printre tumorile cele mai maligne, care au
aratat o semnificativa imbunatatire a prognosticului in ultimele
decenii, transformand aceasta categorie de boli dintr-o entitate
extrem de rapid letala in grupul cu cele mai mari sanse de
recuperare.Limfomul non-Hodgkin este un cancer al sistemului
limfatic, un sistem care ajuta organismul sa lupte impotriva
bolilor si infeciilor. Sistemul limfatic consta dintr-un set de
vase subtiri, numite vasele limfatice, care se ramifica peste tot
in organism, si din organite mici, mai mult sau mai putin
rotunjite, numite ganglioni, care sunt situate in diferite zone ale
corpului.Exista grupuri de ganglioni limfatici la nivel cervical,
axilar, inghinal, abdominal, pelvin, interconectate prin
intermediul vaselor limfatice care transporta limfa.Alte componente
ale sistemului limfatic sunt: splina, un organ care este implicat
in raspunsul imun, filtreaza sangele si distruge vechile celule
rosii din sange; timusul, un organ situat in spatele sternului;
amigdalele, situate la nivelul gatului.Limfa curge prin sistemul
limfatic, fiind un fluid incolor care contine limfocite,celule
care, impreuna cu granulocitele si monocitele, constituie celule
albe din sange.Limfocitele combat germenii care intra in organism:
limfocitele B produc anticorpi pentru a realiza apararea impotriva
bacteriilor, in timp ce limfocitele T ataca virusii si celulele
straine organismului, dar si activeaza limfocitele B pentru a
produce anticorpi. Cand limfocitele sau precursorii acestora sunt
supuse modificrilor ( mutatii) si incep sa fie produse intr-o
maniera anormala, nemaifunctionand procesele care reglementeaza in
mod normal cresterea si moartea celulelor, ia nastere un neoplasm;
limfoame sunt impartite in B si T in functie de linia celulara de
la care provin.In mod normal, limfocitele devin mature si mor, dar
la nivelul limfomului exista modificari genetice care afecteaza
proliferarea si diferentierea lor, astfel cresc necontrolat,
cauzand cancerul. Limfoamele difera de alte tumori solide, deoarece
celulele din care provin circula in mod normal prin organism pentru
a-si indeplini functiile; prin urmare, limfoamele sunt adesea o
boala generalizata, iar tipul de diseminare reprezinta calea
urmata, in general, de catre celulele limfoide. Dat fiind faptul ca
tesutul limfatic este localizat in diferite parti ale corpului,
limfomul non-Hodgkin poate proveni in oricare dintre aceste locatii
si se poate raspandi la mai multe organe ale corpului, inclusiv
ficatul, maduva osoasa, splina.Formele varstei pediatrice s-au
limitat in principal la trei tipuri histologice (in baza aspectului
observat la microscop al acestor celule):1. limfomul cu celule mici
nedivizate (Burkitt si non-Burkitt), ale carui celule prezinta un
aspect de celule B mature, desi in diferite stadii de diferentiere.
Limfomul Burkitt este una dintre tumorile umane care creste cel mai
rapid. In cele mai multe cazuri se dezvolta in abdomen si se poate
extinde la alte organe, inclusiv la nivelul creierului.2. limfomul
limfoblastic, care, in cele mai multe cazuri (desi nu intotdeauna),
rezulta din precursori ale limfocitelor T. Se dezvolta, de obicei,
in partea anterioara a toracelui, in spatele sternului, in
apropierea timusul si se poate raspandi si la partea superficiala a
creierului, in maduva osoasa, in alti ganglionii limfatici si
seroase ce captusesc inima si plamanii.3. limfomul cu celule mari,
care se poate dezvolta de la nivelul gatului, al abdomenului, de la
tesutul ganglionilor limfatici cervicali sau din vecinatatea
timusului. Limfomul cu celule mari este impartit in doua subtipuri:
limfomul cu celule B mari, care provine din limfocitele B, si
limfomul cu celule mari anaplazice, care provine din limfocitele
T.Pentru a incheia aceasta introducere, este important sa mentionam
ca exista o legatura intre leucemie si limfom. Toate malignitatile
limfoide se pot prezenta cu o implicare difuza a maduvei osoase,
care poate fi insotita de mase ganglionare in alte parti ale
corpului. Medicii oncologi au definit, ca un criteriu, pentru
diagnosticul de leucemie ca fiind necesara implicarea maduvei
osoase intr-un procent mai mare de 25%. Este important de mentionat
faptul ca afectarea maduvei osoase, pentru fiecare tip de limfom,
este un semn de extindere a bolii daca nu exist dovezi pentru un
alt tip de boala
.FACTORI DE RISC
Desi cauza exacta a limfomul non-Hodgkin este necunoscuta, unii
copii par sa aib un risc usor crescut de a dezvolta aceasta
afectiune. Este vorba de:- Copiii care au avut mononucleoza si deci
au avut patologia data de virusul Epstein-Barr (EBV). Ipoteza
virala pare foarte sugestiva si s-a vehiculat rolul virusul Epstein
Barr, desi ramane de vazut daca acesta pur si simplu predispune la
dezvoltarea limfomului sau daca este vorba de o componenta
esentiala pentru a se asigura producerea acestuia.Se presupune ca
EBV, stimuland replicarea populatiei de limfocite B, induce
formarea de clone celulare in faza proliferativa si astfel creste
posibilitarea aparitiei modificarilor geneticeresponsabile pentru
dezvoltarea tumorii;- Copiii cu SIDA (sindromul imunodeficientei
dobandite);- Pacientii supusi transplantului de organe;- Copiii
nascuti cu un deficit de sistemul imunitar. Deoarece limfoamele
provin din celulele sistemului imunitar, nu este surprinzator
faptul ca bolile asociate cu o tulburare in reglarea proliferarii
si a functiei limfocitare sunt legate de o incidenta crescuta a
limfomului non-Hodgkin;Nu exista date clare cu privire la
importanta radiatiilor ca factor predispozant pentru limfom.
Printre supravietuitorii dezastrului bombei atomice se pare ca a
existat o prevalenta usor mai mare a limfomului la cei care au fost
expusi la o anumita cantitate de radiatii; pentru cea mai mare
parte, a fost vorba de limfoame cu celule mari. Un risc mai
ridicat, cu toate acestea, s-a constatat la radiologi si la cei
care au avut contact cu uraniul (date pentru 1950).- Pacientii cu
boala Hodgkin tratati cu terapie combinata au un risc mai mare de a
dezvolta limfom non-Hodgkin;Informatii despre influenta
medicamentelor este limitata. Diversi solventi organici, printre
care dioxina, benzenul, erbicidele si vopselele de par, au fost
implicati in etiologia limfomului non-Hodgkin, dar nu exista nicio
dovada ca intr-adevar constituie factori de risc reali.
SIMPTOME
Simptomele de debut ale limfomului non-Hodgkin depind in mod
esential de sediul principal al tumorii, subtipul histologic si
stadiul bolii.Pacientii cu limfom non-Hodgkin se prezinta, in cele
mai multe cazuri, cu un numar limitat de tablouri clinice, care se
coreleaza cu grupul histologic, desi exista si multe
suprapuneri.Simptomele generale includ:- cresterea in volum a
ganglionilor limfatici abdominali, inghinali, axilari sau
cervicali;- febra neasociata cu alte boli;- pierderea in greutate;-
transpiratiile;- oboseala extrema.Cu toate acestea, este adevarat
ca simptomele sistemice nu sunt intotdeauna prezente, cu exceptia
cazului in care este vorba de un limfom anaplazic cu celule mari,
in care apar cu o mai mare frecventa.Simptomele de limfom
non-Hodgkin pot varia in functie de locul in care se dezvolta boala
si organele implicate. Simptomele legate de sediul tumorii pot
include:- distensie abdominala cauzata de o tumora abdominala
mare;- urinare dureroasa si disconfort abdominal cauzate de tumora
si de acumularea de lichid in jurul rinichilor si a intestinelor;-
dificultate in respiratie cauzata de o tumora cu origine in
regiunea de langa trahee sau de o masa abdominala cu crestere
rapida, care implica o distensie abdominala anormala si dificultate
in respiratie ca o consecinta.Tumora de multe ori creste rapid si,
la momentul diagnosticului, limfomul este raspandit in organism
(cel putin 2/3 din formele de limfom non-Hodgkin la copii sunt in
stadiu avansat). In 20-40% dintre cazuri exista la debut afectarea
maduvei osoase; daca procentul de celule neoplazice din maduva este
mai mare de 25% se pune diagnosticul de leucemie limfoblastica
acuta. Exista o corelatie stransa intre locul aparitiei si
diagnosticul histologic.Limfomul Burkitt sporadic apare, de obicei
la nivelul abdomenului (60-75% dintre cazuri), cauzand dureri sau
distensie, uneori avand o prezentare mai complexa cu volvulus,
tulburari de urinare, greata si varsaturi, semne de sangerare
intestinala sau, mai rar, perforatie intestinala ori ocluzie
intestinala, determinand in aceste din cazuri o urgenta
chirurgicala. Apare de obicei sub forma unei mase localizate la
nivelul fosei iliace dreapte (regiunea laterala inferioara a partii
dreapte a abdomenului) si poate fi confundata cu apendicita; alte
dati apare ca o tumora raspandita difuz pe intestin, spre deosebire
de ceea ce se intampla in limfoamele cu celule B ale adultilor unde
localizarea cea mai frecventa este la nivel gastric.Este frecventa
implicarea structurilor precum rinichii si pancreasul, in timp ce
interesarea ficatului sau splinei este, in general, mai rara.
Comuna este si implicarea ovariana. Efuziunea pleurala (colectie de
lichid care se interpune intre seroase ce invelesc plamanul) si
ascita (acumularea de lichid seros in cavitatea abdominala), in
care se gasesc in general celule neoplazice, precum si implicarea
osoasa sunt adesea prezente. Ocazional, sediile bolii pot fi si la
nivel faringian sau nazofaringian, dar si la nivelul sinusurilor
paranazale.Debutul limfomul limfoblastic apare insa cu o masa
toracica (mediastinala in 50-70% dintre cazuri), de obicei insotita
de o efuziune pleurala si de o limfadenopatie periferica (cea mai
mare parte a ganglionilor limfatici implicati se afla mai sus de
diafragma, supraclavicular, cervical si axilar). Simptomele includ
durere, disfagie, dispnee, batai ale aripilor nazale, edem al
gatului, al fetei si al membrelor superioare.Limfoamele cu celule
mari pot aparea atat ca o masa mediastinala cu simptome similare cu
cele observate in limfomul limfoblastic, cat si cu localizare
abdominala si simptome comparabile cu cele ale limfomului Burkitt
sporadic. Aceasta forma (in special cea anaplazica) tinde sa se
prezinte cu simptome precum febra, durerile la nivelul oaselor si
articulatiilor. Evolutia acesteia este lenta, tabloul clinic este
sarac si are o tendinta de recidiva la nivel local.Sediile
extraganglionare ale bolii includ pielea, osul si tesutul moale.In
cazul formei anaplazice, ganglionii limfatici sunt adesea
implicati. Interesarea pielii este mult mai frecventa decat in
celelalte variante. Afectarea osoasa este, de asemenea, comuna si
de multe ori multipla, iar unii dintre pacienti pot avea
manifestari osoase de la inceput. Tractului intestinal este rar
implicat, precum si SNC-ul sau maduva osoasa.
Ca si in cazul altor tipuri de cancer ale copilului, parintii
sunt deseori surprinsi de faptul ca ei sau pediatrul nu au observat
inainte, dar trebuie sa se tina cont de faptul ca tumorile sunt
rare la copii. Chiar si in prezent, pentru un medic pediatru este
inca dificil sa recunoasca imediat cancerul la copil si asta nu din
cauza incompetentei sau neglijentei, dar, pur si simplu, pentru ca
de cele mai multe ori debutul unor tumori maligne infantile se
manifesta prin simptome vagi si nespecifice. Cand o tumora se
prezinta cu febra, paloare, pierdere in greutate si slabiciune sau
cu tulburari de comportament si atitudine schimbatoare, este
dificil sa te gandesti de la inceput la o tumora, fara a parcurge
si exclude ulterior toate cauzele mai frecvente si mai banale care
se pot manifesta in acelasi mod.
DIAGNOSTIC
Diagnosticul de cancer este alcatuit din mai multe etape: de la
examinarea clinica a copilului si investigatiile de laborator la
analizele instrumentale. Specialistilor oncologi le sunt furnizate
rezultatele testelor de catre radiologi, chirurgi, patologi,
biologi si microbiologi care fi lucra alaturi de el pe tot
parcursul bolii copilului, intervenind chiar si dupa diagnostic in
evaluarea rezultatelor tratamentului, care se desfasoara la
intervale de timp prestabilite pe toata durata
tratamentului.Diagnosticul si stadializarea limfomului non-Hodgkin
ar trebui s fie definite in scurt timp, avand in vedere evolutia
rapida a bolii: in cateva zile masa tumorala se poate extinde
considerabil, cu posibilitatea de aparitie a complicatiilor
respiratorii, in cazurile cu afectare faringiana si a obstructiei
intestinale sau problemelor de tract urinar in localizarile
abdominale.Medicul copilului dumneavoastra va face un examen fizic
al copilului, examinand toate statiile ganglionare, ficatul si
splina, care pot fi marite. Trebuie sa existe o idee de ingrosare a
ganglionului limfatic in scopul de a verifica modificarile
ulterioare in dimensiune.Nu exista teste de laborator (hemograma
completa cu formula leucocitara, functia hepatica si renala, acid
uric, lactat-dehidrogenaza, electroliti) care sa fie specifice
pentru diagnostic. Nivelurile ridicate de lactat dehidrogenaz (LDH,
o enzima) sunt nespecifice si sunt mult mai utile ca factor de
prognostic, mai degraba, decat pentru diagnostic.Singura modalitate
de a face diagnosticul de limfom non-Hodgkin este de a observa la
microscop o mica bucata de tesut prelevat din ganglionul limfatic
afectat sau de la nivelul organului implicat. Atunci cand se
indeparteaza tesut pentru analiza se spune ca se practica o
biopsie. Atunci cand o biopsie este realizata "la cer deschis",
chirurgul taie pielea si elimina un ganglion sau un fragment de
tesut tumoral. In cazul in care tumora este superficiala, se poate
practica sub anestezie locala, de obicei, cu sedare. In cazul in
care, in schimb, localizarea este profunda, trebuie sa fie
efectuata sub anestezie generala.Uneori, se poate incerca inainte
sa se ia tesut din ganglionul limfatic printr-un aspirat pe ac. In
acest caz, se foloseste un ac subtire atasat la o seringa prin care
se elimina cantitati mici de lichid sau de tesut din ganglionul
limfatic.Aceasta abordare insa nu pot oferi suficient material
pentru a face un diagnostic de boala, asa ca se recurge la ea numai
atunci cand o biopsie pare prea dificil sau periculos de a
practica. De fapt, daca starea pacientului a fost precara,
diagnosticul trebuie sa se faca prin proceduri mai putin invazive
(cum ar fi aspiratul pe ac percutanat sau se poate realiza
examinarea eventualului lichid pleural sau peritoneal sau a maduvei
osoase).Pentru a determina modul in care limfomul s-a extins, va
trebui sa se practice un aspirat medular din doua locuri. Astfel,
este eliminata o cantitate mica de maduva osoasa, care va fi
examinata la microscop. Importanta este si obtinerea unei biopsii
osoase. Evaluarea maduvei osoase si a biopsiei osoase creste
posibilitatea de evidentiere a raspandirii bolii si minimizeaza
riscul de substadializare.Pentru a evalua daca limfomul s-a extins
la nivelul SNC, trebuie sa se faca o punctie lombara (efectuata
deci in spate), un examen in care se ia cu o cantitate mica de
lichid (numit cefalorahidian), care inconjoara creierul si maduva
spinarii pentru a fi analizat la microscop.Investigatiilor de
laborator, examinarea lichidului cefalorahidian si a maduvei osoase
sunt utile nu numai in determinarea stadiul bolii, dar si in
identificarea anomaliilor metabolice care pot complica
administrarea de citostatice.De asemenea, este important examenul
citogenetic: un patolog examineaza la microscop perechile de
cromozomi (ADN-ului, care contine gene), prin analizarea fragmentul
biopsic, in vedere identificarii modificarilor cromozomiale.Acest
lucru ajuta la stabilirea subtipului de limfom si planificarea
tratamentului.Testele de imagistica includ radiografia (RX),
ecografia (ECO), tomografia computerizata (CT), imagistica prin
rezonanta magnetica (IRM) si scintigrafia.Aceste teste realizeaza
diagnosticul imagistic si permit observarea in interiorul
organismului fara a fi nevoie de interventii chirurgicale
exploratorii.Unele dintre aceste teste implica injectarea unui
mediu de contrast", care sa permita vizualizarea mai buna a
leziunilor; n cazurile in care copilul este foarte mic sau este
necooperant, ar putea fi necesara o usoara anestezie usoara general
sau sedare, deoarece uneori trebuie sa stea nemiscat timp de o
ora.Radiografia toracica ofera informatii preliminare despre
implicarea structurilor mediastinale si toracice; in functie de
localizarea sa, masa poate provoca tuse sau probleme de respiratie
care rezulta din ingustarea cilor respiratorii.CT-ul este un test
prin care se creeaza imagini tridimensionale ale organelor cu
ajutorul razelor X. Un calculator poarte ordona aceste imagini dupa
scheme bine definite, care arata posibile modificari sau chiar
prezenta unei tumori. Pentru a obtine mai multe detalii, poate fi
nevoie de injectarea unui mediu de contrast intr-o vena. CT-ul
toracic si abdominal ajuta la analizarea extinderii bolii la
nivelul plamanilor, ganglionilor limfatici si a ficatului; CT-ul
este deosebit de util pentru determinarea prezentei bolii reziduale
dupa chimioterapie.Ecografia are un avantaj in fata CT-ului atunci
cand cantitatea de grasime retroperitoneala este minima, asa cum se
intampla la copiii mici, si poate furniza de obicei informatii
suficiente pentru a determina tipul de tratament ce trebuie
practicat.RMN-ul foloseste undele electromagnetice pentru a crea
imagini pe calculator; se pot obtine imagini mai detaliate decat la
CT. Acesta este deosebit de util pentru a evalua posibila implicare
a SNC si ar trebui efectuat in prezenta simptomelor sau semnelor
care sugereazao interesare cerebral.Scintigrafia osoasa permite
identificarea modificarilor osoase (una din cauzele posibile este
chiar tumora). Se injecteaza o cantitate mica de substanta
radioactiva in venele copilului, care apoi se aduna in os si poate
fi localizata cu anumite aparate. Osul normal apare gri, in timp ce
zonele afectate, cum ar fi cea tumorala de exemplu, apar
negre.Scintigrafia PET cu FDG este folosita in principal in timpul
tratamentului pentru a defini mai bine raspunsul la tratament.
STADIALIZARE
Planul terapeutic al pacientilor cu limfom non-Hodgkin include o
evaluare initiala pentru a determina daca este necesar sa se puna
in aplicare masuri de urgenta, pentru a defini extinderea si
sediile bolii, prognosticul si tratamentul cel mai
potrivit.Principalii factori determinanti ai prognosticului in
cazul limfoamelor non-Hodgkin pediatrice sunt tratamentul
administrat, biologia, extinderea sau volumul tumorii. Biologia
tumorii se reflectata asupra prezentarii sale histologice, astfel
ca tipurile histologice difera in raspunsul lor la diverse abordari
terapeutice; de asemenea, tumorile cu aceeasi histologie pot arata
raspunsuri diferite la tratament. Cu toate acestea, volumul
tumorii, masurat atat in termeni destadializare, cat si prin
indicatori biochimici ca nivelul de LDH, ramane cel mai important
factor determinant al raspunsului la terapia
administrata.Stadializarea este un proces important al carui
rezultat conduce la definirea terapiei si a prognosticul cancerului
(cum se va comporta cancerului) si la identificarea pacientilor
care se incadreaza in diferite categorii de risc. Dupa efectuarea
testelor de stadializare, medicul atribuie pacientului un "stadiu",
care arata cat de mare este tumora si daca aceasta s-a raspandit
deja la distanta. Definirea stadiului va fi facuta de comun acord
de intrega echipa curanta (oncolog, radiolog, chirurg,
anatomopatolog, etc) in functie de examenul obiectiv si de diferite
investigatii efectuate.STADIUL I:implicarea unei singure regiuni
anatomice (ganglionara sau extraganglionara), cu excluderea
mediastinului si abdomenului.
STADIUL II:implicarea a doua sau mai multe zone de pe aceeasi
parte a diafragmei;
tumora primara a tractului gastro-intestinal (de obicei zona
ileocecala), cu sau fara implicarea ganglionilor limfatici
regionali.
STADIUL III:implicarea a doua sau mai multe zone ganglionare,
deasupra si dedesubtul diafragmei; toate tumorile primare
intratoracice;toate cazurile de cancer cu sediu primar abdominal
difuz;toate tumorile paravertebrale sau epidurale.
STADIUL IV:orice caz din stadiile anterioare, cu implicarea
maduvei si/sau a sistemului nervos central.
Avand in vedere viteza de crestere a tumorii la copiii si
adolescentii cu limfom non-Hodgkin, este important sa se grabeasca
procesul de stadializare, pentru ca o intarziere poate creste
riscul de aparitie a unei complicatii din cauza comprimarii
structurilor adiacente.Masa tumorii, ai carei indici sunt stadiul
bolii si concentratia serica a LDH, pare a fi cel mai important
factor de prognostic. Nivelul LDH-ului este o metoda simpla, dar
obiectiva de a masura volumul tumorii.In limfomul Burkitt,
implicarea SNC la diagnostic este asociata cu un risc ridicat de
esec al tratamentului; limfoamele cu celule mari, cu interesarea
maduvei osoase si implicarea imunofenotipului T sunt asociate cu un
pronostic si mai rau.In general, pacientii sunt impartiti in grupe
de risc, cu scopul de a atribui fiecaruia tipul de tratament cel
mai corect. Pacientii cu boala foarte putin extinsa necesita
tratament mai putin intens comparativ cu pacientii cu boala extinsa
si, avand in vedere atat riscurile de toxicitate acuta si cronica
asociate cu terapia, cat si inconvenientele legate de practicarea
unei terapii mai intense, este important sa nu se administreze un
exces de tratament atunci cand nu este necesar.De obicei, pacientii
cu limfoame cu celule B la care a fost eliminata total neoplazia,
mai ales in cazul in care volumul era mic inainte de chirurgie,
sunt considerati a avea un risc scazut. Pacientii cu boala extinsa,
conform stadiului si nivelului seric de LDH, si cu implicare
concomitenta a SNC, sunt, in general, considerati ca facand parte
din grupul de risc ridicat i sunt tratati cu un tratament mai
intens. Pacientii care nu sunt inclusi in niciunul dintre aceste
grupuri sunt considerati a fi la risc intermediar.La pacientii cu
limfom cu celule mari anaplazice sau cu limfom limfoblastic,
atribuirea unui grup este mai putin studiata, dar pacientii cu
limfom anaplazic cu celule mari sunt impartiti similar cu pacientii
cu limfom cu celule B. Pacientii cu limfom limfoblastic au rar o
boala limitata, avand in vedere faptul ca majoritatea cazurilor
sunt de origine T si au mase mediastinale extinse.
TRATAMENT
Raritatea neoplaziilor pediatrice si complexitatea terapiei duc
la necesitatea efectuarii tratamentului in centre de inalta
specialitate in care sunt disponibile multe specializari.
Tratamentul foloseste diferite metode, organizate in mai multe
moduri pe parcursul timpului. Aceasta organizare depinde in mare
parte de stadializarea tumorii, de aspectul histologic, de varsta
pacientului si de caracteristicile genetice ne-ereditare (bazate pe
cromozomii sau genele din care este constituita) ale neoplaziei. In
momentul in care exista toate datele referitoare la tumora, inainte
de a initia tratamentul, trebuie luata in considerare situatia
clinica a fiecarui pacient, statusul sau nutritional, functiile
hepatica si renala, starea lui psihica pentru a ne ajuta la
organizarea terapiei care, desi urmareste o schema (protocol) bine
definita pentru fiecare tip de patologie, trebuie individualizata
in ceea ce priveste anumite aspecte.
Principala modalitate terapeutica in cazurile de limfom
non-Hodgkin la copii este chimioterapia, indiferent de stadiul sau
de la sediul bolii.Radioterapia nu pare sa joace un rol important
in tratamentul modern al stadiilor incipiente ale bolii. Protocoale
terapeutice care utilizeaza asociatii de chimioterapie si care nu
includ radioterapia au condus la rezultate mai bune in toate
tipurile histologice de limfom non-Hodgkin comparativ cu
protocoalele initiale, in care iradierea locala era asociata
cuchimioterapia. Chiar si pacientii cu afectare osoasa sau
testiculara nu par sa profite de radioterapie. In lumina acestor
date, dar si luand in considerare toxicitatea acuta in special
lanivelul pielii si a mucoaselor, precum si efectele pe termen
lung, inclusiv tumorile secunde, s-a ajuns la concluzia ca
radiatiile nu joaca un rol crucial in tratamentul copiilor cu
limfom non-Hodgkin, astfel incat utilizarea sa exclusiva in anumite
circumstante, de exemplu in cazuri de urgenta, trebuie justificata
n mod clar.In mod similar chirurgia, desi importanta pentru
diagnostic si, atunci cand este indicata, pentru complicatii, nu
joaca un rol fundamental in tratamentul limfomului non-Hodgkin la
copii.Se pare ca aparentele beneficii ale chirurgiei, cu atat mai
mult in cazul limfomului Burkitt sau Burkitt-like, sunt date de
dimensiunile mici ale tumorii rezecabile, nu datorita faptulului ca
tumora a fost complet excizata.In prezent, si pacientii cu boala
intra-abdominala extinsa, nerezecabila, au un pronostic excelent
folosind chimioterapia, astfel incat nu exista niciun motiv de a
recurge la un tratament in care prima alegere sa fie interventia
chirurgicala.Protocoalele de tratament a copiilor cu limfom
non-Hodgkin si in general toate protocoalele sunt concepute in asa
fel incat sa se maximizeze beneficiile si sa se reduca la minim
toxicitatea. Deoarece pacientii cu tumori mici au nevoie de
ingrijire mai putin intensa, prin intensitate intelegandu-se
cantitatea de medicament administrata si numarul de
citostaticefolosit, este fundamentala identificarea grupului de
risc" in care sa se plaseze pacientului. Raspunsul la tratament in
primele etape ale ciclului de chimioterapie, cu toate acestea, este
folosit ca un parametru pentru a identifica care vor beneficia de o
terapie mai intensiva comparativ cu cea prevazuta pentru grupul de
risc in care a fost incadrat.Toate limfoamele non-Hodgkin
pediatrice raspund la o gama larga de agenti citostatici. Pacientii
cu limfom cu celule B necesita o terapie intensiva, pe termen scurt
(de 3 pana la 6 luni), bazata pe mai multe chimioterapice, in timp
ce cei care sufera de limfom limfoblastic sunt tratati conform unui
protocol de tratament practicat in leucemia acut limfoblastica.
Pacientii cu limfom anaplazic cu celule mari sunt tratati intr-o
maniera similara pacientilor cu limfom cu celule B.Profilaxia
impotriva raspandirii tumorilor la nivelul SNC este o componenta de
baza a tratamentul la majoritatea pacientilor. In prezent, singurul
grup care nu primeste de rutina profilaxie pentru SNC (bazata pe
terapia intratecala) este cel cu boala minima.Tratamentul, cu toate
acestea, este mult imbunatatit in ultimii ani si datorita studiilor
clinice efectuate. Studiile clinice sunt metoda standard de
tratament al copiilor cu cancer; de fapt, aproximativ 75% dintre
pacientii pediatrici cu neoplazii sunt tratati conform unui studiu
clinic. Studiile clinice sunt studii de cercetare care compara cele
mai bune medicamente disponibile in acest moment pentru acest tip
de cancer (tratament standard) cu noi terapii, cares-ar putea sa
functioneze mai bine. Limfoamele la copii sunt rare, asa ca este
dificil pentru medici sa planifice protocoale de tratament fara a
cunoaste modul in care sunt tratati ceilalti pacienti cu acelasi
tip de patologie. Din moment ce aceste terapii sunt noi, copiii
trebuie atent monitorizati.
Trebuie totusi amintit ca fiecare copil care se imbolnaveste
este un caz unic si particular, iar compararea cu situatii care pot
parea similare este de cele mai multe ori inselatoare. Acest lucru
este valabil pentru toate bolile si cu atat mai mult pentru
tumorile pediatrice.
Este bine de stiut ce inseamna:
Remisiune completa: este situatia in care boala, ca urmare a
tratamentului, nu mai este detectata nici la examenul obiectiv,
nici la analizele de laborator, nici la testele imagistice. Aceasta
disparitie a bolii in unele cazuri este reala si de durata, in
altele este doar aparenta si tumora poate sa reapara dupa un anumit
interval de timp.
Daca boala nu a disparut complet, atunci se vorbeste despre
remisiune partiala.
Recidiva (sau recadere): este reaparitia tumorii in sediul
primar sau in alte sedii, dupa tratamentul sau interventia
chirurgicala care au dus la micsorarea sau la disparitia ei. Poate
aparea, de asemenea, si dupa mai multe luni de la o aparenta
vindecare completa, iar posibilitatile terapeutice sunt mult mai
mici.
CHIMIOTERAPIA
Medicamentele chimioterapice isi exercita efectul maxim pe
celulele aflate in curs de crestere rapida, adica tocmai acele
celule care caracterizeaza tumorile pediatrice. Eficacitatea
chimioterapiei in tumorile copilului este mai mare comparativ cu
cele ale adultului. Medicamente chimioterapice mai sunt numite si
antiblastice; acest termen provine din cuvantele grecesti anti
(impotriva) si blasti (germinale), chiar pentru a arata ca aceste
substante impiedica celulele sa germineze , adica sa se reproduca.
Antiblasticele ajung prin diverse mecanisme la celulele capabile de
a se reproduce. Acestea, dupa administrare, intra in circuitul
sanguin si lovesc cancerul in partile corpului in care s-a
localizat; se vorbeste de fapt de terapie sistemica. In general,
medicamentele chimioterapice sunt administrate pe cale
intravenoasa. Pentru a evita intepaturile venoase repetate, dar mai
ales pentru a evita ca aceste medicamente sa creeze leziuni la
nivelul tesuturilor din jur in cazul extravazarii din vas, se
prefera administrarea printr-un cateter venos central. Acesta este
un tubusor subtire si moale din material hipoalergenic, ce este
introdus chirurgical, in timpul unei anestezii totale, intr-o vena
mare de la nivelul gatului. O extremitate a lui urmeaza traiectul
acestui vas pana la intrarea in atriul drept al inimii si va fi
pozitionata sub ghidaj radiologic pentru a nu produce
inconveniente. In cele mai frecvente tipuri de catetere folosite, a
doua extremitate trece pe partea cealalta a toracelui printr-un
culoar subcutan scurt in mijlocul pieptului care se termina
printr-o mica gaura prin piele ce permite cicatrizarea rapida in
jurul cateterului. De la nivelul toracelui, tubul va iesi pe o
distanta de zece centrimetri si va avea atasat un dispozitiv care
sa permita pastrarea inchisa a cateterului pe perioada in care nu
este utilizat si pentru a se putea conecta la el instrumentele de
administrare a terapiei sau de prelevare a sangelui. Cu ajutorul
cateterului, va exista, prin urmare, intotdeauna o cale de acces
venos, ceea ce este important in caz de urgenta si in acelasi timp
nu-l obliga pe copil la a tine nemiscat un brat, avand in vedere
durata mare a unor perfuzii. In cele mai multe cazuri, de fapt,
pentru a reduce efectele toxice ale medicamentelor fara a scadea si
efectele terapeutice ale lor, se efectueaza un fel de spalare prin
perfuzii cu cantitati importante de lichide, care pot dura chiar si
mai mult de 24 de ore.
LIMFOMUL CU CELULE BLimfoamele cu celule B sunt un grup de boli
in care s-au vazut progrese semnificative in ceea ce priveste
rezultatele terapeutice in ultimii 15-20 de ani.O mare parte din
succes poate fi atribuit utilizarii de terapii bazate pe conceptul
de doze de intensitate mare si abilitatii sporite de a oferi o
terapie de sustinere adaptata pentru a controla si a preveni
efectele secundare ale acestor protocoale.Citostaticele "de baza"
sunt ciclofosfamida, vincristina, prednisonul, metotrexatul (in
general la doze mici sau intermediare), doxorubicina. Pentru
pacientii cu boala extinsa, sunt importante administrarile de
metotrexat si Ara-C in doze mari, precum si alte antineoplazice cum
ar fi etoposidul si ifosfamida.Pentru a reduce la minimum
posibilitatea de recrestere a tumorii intre ciclurile de tratament
sipentru a obtine cele mai bune efecte ale intensitatii dozei",
sunt in general administrate cicluri secventiale cat mai apropiate
posibil, comparabile cu toxicitatea ciclurilor anterioare. Se
incearca minimizarea toxicitatii gratie diferentelor existente
intre intensitatile tratamentelordiferitelor grupe de risc.
Stratificarea in functie de risc este unul dintre cele mai
importante aspecte ale protocoalelor moderne. O alegere inadecvata
poate duce pacientul fie la o terapie mai slaba decat cea necesara,
si in consecinta la rezultate mai slabe din punct de vedere
terapeutic, fie la un tratament mai agresiv, cu risc de toxicitate
mai mare decat este necesar.In momentul in care toxicitatea
rezultata chiar dintr-un tratament mai intens este inca
acceptabila, daca exista o indoiala cu privire la atribuirea la un
anumit grup de risc, este de preferat a se opta pentru un risc mai
mare.
LIMFOMUL LIMFOBLASTICTratamentul limfomului limfoblastic este la
fel cu cel al leucemiei limfoblastice acute, fiind bazat pe o faza
de inductie, o consolidare si o intretinere, pentru o perioada de
timp variind intre 1 si 3 ani. Protocoale de tratament similare cu
cele utilizate pentru pacientii cu limfom cu celule B sunt
utilizate, de asemenea, si pentru cazurile de limfom limfoblastic,
cu un procent bun de pacienti vindecati, cu exceptia cazurilor de
implicare a SNC, in care rezultatele nu au fost bune. Este posibil
ca o versiune intensificata a protocoalelor pentru limfoamele cu
celule B, eventual urmate de o perioada de intretinere, poate da
rezultate bune in ceea ce priveste supravietuirea. In caz de limfom
limfoblastic, pacientii cu boala localizata, precum pacientii cu
boala in stadiu IV nu sunt obisnuiti. De aceea, se obisnuieste sa
se imparta pacientii in doua grupe de risc, boala limitata
(incluzand stadiile I si II) si extinsa (incluzand stadiile III si
IV). Pacientii cu limfom limfoblastic cu boala limitata, din punct
de vedere "imunofenotipic", in cele mai multe cazuri au
caracteristici comparabile cu cei cu leucemii acute limfoblastice
ale celulelor B precursoare, astfel incat acestia sunt tratati
intr-un mod similar.
LIMFOMUL CU CELULE MARI ANAPLAZICEAbordarea terapeutica optima
pentru limfoamele cu celule mari este inca subiect de discutie.
Rezultate bune au fost obtinute cu diferite scheme, bazate atat pe
tratamentul prevazut pentru leucemiile acute limfoblastice, cat si
pentru cele adoptate in cazul limfomul limfoblastic sau limfomului
cu celule B.Cu toate acestea, in prezent, protocolul terapeutic cel
mai folosit la copii esteacelasi folosit pentru limfoame cu celule
B.
TRATAMENTUL DUPA UN RASPUNS PARTIAL SAU DUPA RECIDIVA
Un raspuns partial, in absenta unei noi cresteri evidente a
tumorii, poate sa fie documentat prin biopsie, avand in vedere
frecventa persistentei modificarilor datorate unor tumori ne-vitale
diagnosticate imagistic. Scintigrafia cu Galiu-67 si tomografia cu
emisie de pozitroni (PET) pot ajuta sa determine daca modificarile
reziduale sunt compuse din tumori viabile,chiar daca aceste sedii
nu sunt intotdeauna specifice. Daca este vorba de un raspuns
partial inseamna ca neoplazia este rezistenta la protocolul initial
de chimioterapie si, prin urmare, nu trebuie sa se continue cu
acelasi regim. Optiunile de tratament depind de numarul de
medicamente, de dozele utilizate si de subtipul histologic al
bolii. Prognosticul copiilor cu recidiva a limfomul non-Hodgkin
este in general prost, mai ales in cazul in care au fost deja
tratati cu chimioterapie.In cazul limfomului cu celule B, deoarece
compusii de platina nu sunt folositi in general in tratamentul
initial, sunt utilizate frecvent regimuri terapeurice care contin
cisplatina si carboplatina. Un protocol de "salvare" utilizat
pentru diferite tipuri de cancer in ultimii ani, inclusiv pentru
limfoamele non-Hodgkin ale adultilor si copiilor, este contituit
dintr-o combinatie de ifosfamida, carboplatina si etoposid, desi
acest regim nu este foarte eficient in cazul pacientilor care au
primit anterior ifosfamida si etoposid in doze complete.In ceea ce
priveste limfoame limfoblastice, avand in vedere ca protocolul lor
este similar cucel folosit pentru leucemiile acute limfoblastice
datorita asemanarii clinico-biologice dintre ele, tratamentul
recidivelor se bazeaza pe principii similare cu cele utilizate
pentru recaderile din leucemii. In ceea ce priveste limfoame cu
celule B, pacientii cu raspuns partial la tratament au un
prognostic foarte prost, precum si pacientii care au recidivat dupa
terminarea tratamentului. In acest din ultim caz, se poate practica
un tratament standard de reinductie in cazul in care pacientul nu a
primit deja o terapie pe o perioada foarte extinsa, iar unii
pacienti au o sansa buna de remisiune, desi este, in general, de
scurta durata. Ca alternativa, se poate utiliza un protocol
intensiv folosind antiblastice care nu au mai fost administrate
anterior pacientului.Copiii din a doua remisiune sunt candidati
pentru transplantul de maduva osoasa.
EFECTELE TOXICE ALE CHIMIOTERAPIEI
Chimioterapicele actioneaza la nivelul celulelor in curs de
proliferare, nu sunt selective, deci nu reusesc sa distinga intre o
celula care este tumorala si una care nu este. Dar, in timp ce
populatia de celule tumorale, o data eliminata in intregime, nu mai
creste din nou, celulele normale ale organismului care au fost
distruse, sunt inlocuite de noi celule care, in timpul
administrarii chimioterapicelor, erau intr-un stadiu care le facea
rezistente la actiunea medicamentelor. Efectele toxice cauzate de
chimioterapie apar in timpul si/sau in zilele imediat dupa
administrare (toxicitate precoce) sau dupa luni sau ani (toxicitate
tardiva). Fiecare medicament prezinta efecte toxice specifice,
dependente de doza, calea de eliminare si caracteristicile
farmacologice.
Tesuturile normale mai sensibile la actiunea antiblasticelor
sunt pielea si anexele cutanate (parul), mucoasele (a cavitatii
orale, de exemplu), maduva osoasa si organele excretorii (ficat si
rinichi). - Toxicitatea medulara: exista o reducere de celule
sangvine cu anemie, trombocitopenie (ceea ce duce la un risc marit
de sangerare) si neutropenie (adica scaderea numarului de celule
care apara organismul impotriva infectiilor si deci cresterea
riscului infectios). Durata si amploarea toxicitatii depind de
medicamentul administrat. In timpul acestei faze ar trebui evitate
traumatismele, mediile aglomerate si contactul cu persoane care ar
putea transmite infectii. In cazul in care apare febra (in timpul
unei perioade de neutropenie), copilul ar trebui sa fie dus prompt
la un centru specializat, unde va fi tratat cu antibiotice
adecvate. In situatia unei anemii sau trombocitopenii excesive,
pacientul va fi ajutat, desigur, cu transfuzii. Unele cicluri de
tratament prevad si stimularea maduvei osoase cu un factor de
crestere (G-CSF) la 48 de ore dupa terminarea chimioterapiei,
pentru a reduce durata neutropeniei; eficacitatea lui inca nu este
demonstrata.
Nemaipracticandu-se splenectomia pentru stadializarea
chirurgicala, riscul unor infectii bacteriene severe cauzate de
aceasta a scazut. Insa, pacientii care au fost splenectomizati din
cauza bolii sau ca urmare a radioterapiei ar trebui sa urmeze un
tratament profilactic cu antibiotice. La acesti pacienti, riscul
unor infectii bacteriene severe poate fi redus cu ajutorul
vaccinarii impotriva pneumococcului, a meningococcului si a
Haemophilus Influenzae.
In 35% dintre pacientii cu boala Hodgkin sunt gasite varicela si
herpes zoster. Frecventa detectarii lor este direct proportionala
cu intensitatea tratamentului. Administrarea prompta a terapiei
antivirale a redus severitatea si morbiditatea cauzate de aceste
infectii.
- Alopecia: este una dintre cele mai evidente efecte secundare
ale medicatiei chimioterapice. Desi este o problema temporara,
alopecia dureaza cateva luni sau pe tot parcursul tratamentului.
Odata terminata administrarea medicamentelor, parul creste la loc
la fel ca inainte. Caderea parului poate totusi sa fie un eveniment
psihilogic dificil de depasit pentru copii si in special de
adolescenti, deoarece este un semn clar de boala. In plus, caderea
parului este inegala, iar dimineata copilul gaseste smocuri de par
pe perna; desi nu este un lucru prea placut, este mai bine sa i se
taie complet parul inainte de a incepe sa cada, atat pentru un
aspect igienic, cat si din punct de vedere estetic, tinand cont de
impactul psihologic realizat de un cap cu petice de par.
Copiii sub 7-8 ani de obicei sufera mai putin decat parintii lor
care se simt uneori chiar jenati de a aparea in public cu un copil
chel (o atitudine clar gresita), in timp ce restul oamenilor si
chiar si copiii pot sa nu dea mare importanta acestui aspect.
Copiii pot chiar sa le taie parul papusilor lor sau sa aleaga
jucarii fara par.
Alopecia poate fi mai demoralizatoare pentre fetite, mai ales
daca au un par lung; isi pot acoperi capul cu o esarfa sau cu o
palarie. Solutia de a purta o peruca implica anumite aspecte
negative si va fi analizata temeinic. Daca parintii accepta
alopecia copilului, o va accepta si acesta; este important ca micul
pacient sa fie asigurat ca este vorba de un fenomen temporar,
corelat cu terapia, si ca trebuie sa incerce sa nu o vada ca pe o
depreciere, chiar daca uneori atitudinea oamenilor de curiozitate
sau de compasiune nu ajuta in acest sens, motiv pentru care nu
trebuie luata in considerare. Este important, cu toate acestea, ca
pacientii sa fie avertizati ca isi vor pierde parul, astfel incat
sa aiba timp sa se obisnuiasca cu ideea. Decizia de a purta o
palarie, o esarfa sau o peruca trebuie sa ii apartina: daca prefera
sa se afiseze chel este o hotarare care trebuie respectata; de
obicei baietii sunt mai putin inhibati ca adultii.
- Varsaturile: apar in timpul administrarii medicamentelor si
persista uneori timp de 24-48 de ore dupa. In prezent, se poate
controla destul de bine acest efect secundar prin administrarea
unuia sau mai multor medicamente antiemetice (ondansetron,
corticosteroizi, H1-antagonisti) cu 30 de minunte inainte si pana
la sfarsitul chimioterapicelor. Trebuie tinut cont de faptul ca nu
toata lumea reactioneaza la fel la tratament, iar unii copii pot
prezenta mai putina greata decat adultii. Raspunsul este
individual, asa ca nu ar trebui sa fiti impresionati prea mult de
alte cazuri: reactia copilului dumneavoastra poate fi mai usoara
decat a altora si, oricum, medicii vor discuta cu dumneavoastra in
momentul cel mai oportun pentru a contracara aceste efecte
colaterale.
- Mucozita: exfolierea mucoaselor, in special a cavitatii
bucale, este frecventa, iar gravitatea ei variaza in functie de
medicamente. Ar trebui sa se asigure suport nutritional adecvat si
antialgice, in cazul in care este necesar. Ulceratiile de la
nivelul gurii si a gingiilor, precum si ciupercile, pot fi evitate
prin clatirea in mod regulat cu solutii dezinfectante care va vor
fi prescrise. Este important sa va convingeti copilul sa-si curete
gura cu aceste solutii pentru a incerca limitatea dezvoltarii
stomatitei (mucozita orala) care afecteaza abilitatea copilului de
a ingera alimente.
- Pierderea in greutate, astenia: scaderea poftei de mancare
este normala, dar in cazul in care copilul vomita foarte mult sau
nu se poate alimenta pentru un timp indelungat, atat de mult incat
sa slabeasca excesiv, se poate interveni cu alimentatie
intravenoasa pentru o anumita perioada. Nu trebuie sa fie fortat si
este necesar sa fie acceptata lipsa poftei de mancare.
Acelasi lucru este valabil si pentru astenie. Este normal ca
acesti copii tratati cu medicamente chimioterapice sa se simta
slabiti si sa aiba nevoie de somn mai mult timp. In cazul in care
copilul dumneavoastra este obosit, ar trebui sa-l lasati sa se
odihneasca, fara a-l obliga sa faca ceva ce nu ii
place.Principalele efecte toxice specifice ale chimioterapiei
utilizate in tratamentul limfomului non-Hodgkin sunt:
- Metotrexatul: toxicitate hepatica, rareori encefalopatie,
caracterizata de la iritabilitate, dureri de cap, somnolenta, pana
la convulsii (este vorba de simptome in cea mai mare parte
reversibile, cauzate de leziuni neurologice determinate de
evenimente tranzitorii focale tromboembolice).
- Ciclofosfamida (endoxan), Ifosfamida: cistita hemoragica;
atunci cand se folosesc medicamente nefrotoxice pentru mucoasa
vezicala, este oportun sa se administreze copilului lichide din
abundenta; prevenirea cistitei se realizeaza cu ajutorul unui
uroprotector, MESNA
- Vincristina: Sistemul nervos: neuropatie periferica,
diminuarea reflexelor tendinoase, parestezii (sensibilitate
anormala a membrelor, furnicaturi), dureri musculare (mai ales la
nivelul fasciilor) si articulare, rar convulsii. Tractul
gastrointestinal: constipatie (de la moderata la severa), dureri
abdominale, rar voma
- Daunomicina: deteriorarea sistemului cardiovascular;
cardiomiopatia se manifesta initial cu modificari
electrocardiografice, apoi se poate ajunge pana la insuficienta
cardiaca acuta; daca apar semne sugestive de anomalii cardiace, ar
trebui se se ia in considerare intreruperea tratamentului cu
daunomicina- Etoposid (VP16): reactii acute de hipersensibilizare
caracterizate prin hipotensiune arteriala, bronhospasm,
insuficienta respiratorie, soc; daca reactia alergica aparuta nu a
fost asa de puternica pentru a contraindica in mod absolut
medicamentului, atunci dozele ulterioare de VP16 trebuie sa fie
precedate de administrarea de corticosteroizi si/sau
antihistaminice (premedicatie).
CONSIDERATII PENTRU VIITOR
In ciuda imbunatatirii serviciilor de ingrijire pentru limfomul
non-Hodgkin la varstapediatrica, aproximativ 20% dintre pacienti
inca sufera recadere sau exista esecul obtinerii primei remisiuni.O
alta problema este reprezentata de complicatiile tardive ale
tratamentului: cardiomiopatia antraciclinelor, leucemia mieloida
acuta secundara utilizarii etoposidului, infertilitatea legata de
folosirea ciclofosfamidei.Cunoasterea caracteristicilor clinice si
biologice poate fi de ajutor pentru a identifica pacientii cu risc
crescut, care necesita tratament si mai intens sau alte terapii.
Protocoalele de tratament mai agresive pot fi aplicate cu ajutorul
factorilor de crestere, transplantului de maduva osoasa autolog sau
allogen sau de celule stem din sangele periferic.Noi strategii
terapeutice includ utilizarea de imunotoxine fenotip-specifice si
dezvoltarea limfocitelor T citotoxice.
