Click here to load reader

Specijalna Farmakologija

  • View
    189

  • Download
    6

Embed Size (px)

Text of Specijalna Farmakologija

Farmakologija CNS-a

Farmakologija CNS-aNeuronski sistemi- hijerarhijski i difuzniHijerarhijski- za senzornu percepciju i za motornu kontrolu- 2 tipa neurona- relejni i neuroni lokalnog kola (mreza)Veliki neuroni- ekscitatorni- oslobadjaju glutamatNeuroni lokalnog kola- mali- inhibitorni- oslobadjaju GABA i glicinPikrotoksin- blokira GABA-receptoreDifuzni- sadrze neki od biogenih amina (noradrenalin, dopamin, 5-hidroksitriptamin..)Celijska tela- primarno se nalaze u Locus coerulerusBrzina sprovodjenja 0,5 m/sTerminalni varikoziteti- u njima vezikule ispunjene neurotransmiteromOpis transmisije u CNS-u- uvodjenje staklene mikroelektrodeDetaljno elektrofiziolosko ispitivanje lekova na voltazne i neurotransmiterske kanale- uvodjnje patch clamp-aMembrane nervnih celija- dva tipa jonskih kanala- voltazni i jonotropni receptori (kanali)Metabotropni receptori- neurotransmiter se veze za G protein- mogu da modifikuju i funkciju voltaznih kanalaMembranski ograniceni put- cela interakcija ogranicena iskljucivo na celijsku membranu

Metabotropni- mogu se aktivirati i drugim difuzibilnim glasnicima- dominantni u difuznim neuronskim sistemima u CNSEkscitatorni postsinapticki potencijal, postsinapticki akcioni potencijal, inhibitorni postsinapticki potencijalPresinapticka inhibicija-ogranicen na senzorna vlakna- izmedju inhibitornog i ekscitatornog vlakna smanjuje kolicina oslobodjenog ekscitatornog transmitera u senzornim vlaknimaReserpin- prazni depoe kateholamina u mozgu i onemogucava njihovo vezivanje u presinaptickim vezikulamaOpioidi- deluju kao agonisti na opioidnim receptorima, a na ostale uglavnom antagonisticki na receptore u postsinaptickoj regijiMetilksantini- povecavaju kolicinu ciklicnog AMP-a (inhibisu fosfodiesterazu)Neurotransmiter- svaka supstanca koja prenosi nadrazaj kroz sinapsuNeurohormon- sinteza u mozgu- delovanje na udaljenijem organuNeuromodulator- modifikuje delovanje neurotransmiteraNeuromedijator- pomaze u realizovanju efekata neurotransmitera u postsinaptickoj celiji (npr. Ciklacni AMP)Integrativna funkcija CNS-a interakcija raznih transmitera4 istrazivacke strategije za razumevanje neurofizioloskih fenomena- molekularni mehanizmi, istrazivanje na nivou celija, multicelularna i Bihejvioralna istrazivanjaSve supstancije koje vrse ulogu neurotransmitera ili neuromoulatora se mogu podeliti na- amine, aminokisleine i neuropeptide

Acetilholin- najvise u kori velikog mozga i u bazalnim ganglijamaSintetise ga holin-acetil transferaza a razgradjuje ga holinesterazaAktivacija neurona- u koriInhibicija u meduli i ponsuZnacajna uloga u kognitivnim funkcijama posebno u memorijiKateholamini dopamin, noradrenalin i adrenalinLocus coeruleus- u kaudalnom delu ponsa po 1500 noradrenergickih neurona sa obe strane mozgaU lateralnom ventralnom tegmentumu- druga skupina noradrenalinskih neuronaGusta noradrenergicka inervacija u Nucleus tractus solitarii- centralna kontrola arterijskog krvnog pritiskaSinteza kateholamina- srz nadbubrezne zlezde i adrenergickim nervnim zavrsecima na periferijiPrekursor sinteze- 1-tirozin- pod dejstvom tirozinhidroksilaze (TH) dihidroksi-fenilalanin (1-DOPA)TH- limitirajuci faktor biosinteze kateholaminaL-DOPA- pod dejstvom dekarboksilaze dopaminInhibicija ovog enzima- pomocu alfa-metil-DOPA-omDopamin- pretvara u noradrenalin pomocu dopamin-beta-hidroksilaze (DBH)- aktivnost enzima se inhibise disulfiramom- ova 3 procesa se odigravaju u mozguU srzi nadbubrezne zlezde- noradrenalin se pretvara u adrenalin pomocu feniletanolamin- N- metiltransferaza (PNMT)

Fizioloska inaktivacija kateholamina- iz ekstracelularnog prostora u unutrasnjost celije i deponovanje u granuliranim vezikulamaO-metiovanje pod dejstvom katehol-O-metiltransferaze (COMT)Razgradjivanje kateholamina- pod dejstvom enzima mono-amino-oksidaze (MAO) intraneuralno u fizioloskim uslovima

Produkti razgradnje u mokraci- vanilil-mandelicna kiselina, metahidroksifenilglikol, homovanilna kiselina...Kateholamini- motorna kontrola, spoznaja, emocije, pozitivno pojacanje, regulacija visceralnih funkcijaAlfa, beta adrenergicki receptoriAlfa 1, alfa 2, beta 1, beta 2Jedan receptor- jedan radioligand (obelezeni tricijumom)Aktivacija adrenergickog receptora aktivacija adenilne ciklaze, pojacanje sinteze cAMPNs protein- stimulatorni protein u aktivaciji adenilne ciklaze, delovanje zavisi od prisustva GTP-acAMP- drugi glasnik za efekte posle akitvacije beta receptoraInhibitori fosfodiesteraze- kofein aminofilin- nagomilavanje cAMP u celijiAktivacija alfa1- nagomilavanje kalcijuma u citozoluCNS- noradrenalin pojacava ekscitatorne proceseNeki alfa adrenergicki- inhibisu aktivnost adenilne ciklaze- smanjenje intracelularne conc cAMPU inhibiciji sudeluje Ni inhibiorni protein- ukopcava alfa receptor za adenilnu ciklazu5-HIDROKSITRIPTAMIN (serotonin)Biosinteza 5-HT dekarboksilacija 5-hidroksitriptofana, razgradnja pod uticajem MAOProdukt razgradnje- 5-hidroksiindol-sircetna kiselina 5-HIAA izlucivanje putem bubregaNuclei raphe najveci deo 5-HT-a u mozgu, serotoninska vlakna prema hipotalamus, prema bazalnim ganglijama a od kaudalnog dela descendentna serotoninska vlakna prema ventralnim i dorzalnim korenima kicmene mozdineSerotoninski receptori- najvecim delom metabotropni5-HT3 receptor- serotonin deluje ekscitatorno5-HT1A- serotonin deluj inhibitorno, zajedno sa GABAb receptore dele iste kalijumske kanaleOstale 5-HT receptor zavisne regulatorne funkcije- spavanje telesna temperatura, apetit i neuroendokrina kontrolaGABA, glicin glutaminska kis- aminokiseline kao neurotransmiteri u CNSGlutaminska- ekscitatorni neurotransmiterGABA- ravnomerno rasporedjena u svim regijama kicmene mozdine i regijama velikog mozgaEfekti- preko GABA-A i GABA-B receptoreGABA- nastaje dekarboksilacijom glutaminske kis pod dejstvom GAD-a (dekarboksilaza glutaminske kis)Kofaktor dekarboksilaze je B6 (piridoksin)Hidrazidi- blokiranje biosinteze GABASpecificni blokatori GABA-ergickih efekata su bikukulin i pikrotoksin

Glicin- u malim inhibitornim interneuronima u kicmenoj mozdiniDejstvo se blokira strihninomGlutaminska kiselina- depolarizacija neurona aktiviranjem membranskih natrijumskih kanalaDve klase receptora- jonotropni i metabotropniJonotropni receptori- direktno otvaranje kanaa osetljivih na katjone- delese dalje na K, AMPA, i NMDA receptorMetabotropni glutamatni receptori- inidrektno na jonske kanale preko G proteinaNMDA receptor- vrlo selektivno blokiraju ketamin i fenilciklidinPlasticnost sinapse- osnova za ucenje i memorijuBlokada NMDA receptora smanjuje ostecenje neurona izazvano anoksijomPrekomerna aktivacija NMDA receptora i prekomernog ulaska Ca u celiju- smrt nervne celijeSupstancije koje se luce i oslobadjaju za jedno sa nekim drugim neurotransmiterom- kotransmiteri (neuropeptidi)Neuropeptidi- opioidni peptidi, supstancija P, angiotenzin 2 i vazopresinSupstancija P- senzorni neurotransmiter- u malim sprovodnim aferentnim vlaknima, bazalne ganglije, hipotalamus, amigdala, ukljucena u transmisiju nocioceptivnih informacijaADP, ATP- mogu biti nezavisni neuronski signalni molekuli- delovanje obavljaju preko purinergickih receptora (P- receptori)- u 4 podtipa A1,A2,A3,A4A1,A2 se mogu blokirati ksantinskim derivatima (aminofilin)Glavni efekti- preko A2- hipotenzija,inhibicija agregacije trombocita , A1- depresija miokarda,bronhokonstrikcija,presinapticka inhibicijau CNS, inhibicija sprovodjenja kroz AV cvor

Arahidonska kis- oslobadja se iz celijske membrane pod dejstvom fosfolipazaMoze se metabolizovati u- prostaglandine i tromboksane pod dejstvom ciklooksigenaze, leukotrijene pod dejstvom lipooksigenaze (difuzibilni modulatori)NO- iz L-arginina pod uticajem NO-sintaze (NOS)Vazodilatator, oslobadjanje neurotransmitera iz okolnih sinapsi3 strukturno razicita oblika NO sintaze: endotelna, inducibilna i nervnaNO- stiti neurone od degeneracije posle repefuzijskog stresa,molekul- ubica pod snaznim uticajem iNOSEndokanabinoidi- retrogradni sinapticki glasnici, brza sinteza cemu sledi depolarizacija i influks Ca, oslobadjanje iz postsinaptickih neurona vracanje unazad kroz sinapsu, aktivacija CB1 receptora na presinaptickim neuronima supresija oslobadjanja transmiteraDelovanje na memoriju, spoznaju i percepciju bolaOpste nespecificno stimulativno dejstvo na CNS ispoljavaju pentilentetrazol i metilksantiniNespecificno dejstvo leka- efekti na razlicitim celijama i sistemima u CNS uz ispoljavanje razlicitih molekularnih mehanizamaSpecificno dejstvo- odredjenim molekularnim mehanizmima na odredjeni tip receptora u CNSSelektivno dejstvo- il isamo na odredjenu strukturu ili samo na odredjenu funkciju CNS-a

ANTIPSIHOTICNI LEKOVITerapija sizofrenije, blokiranje dopaminskih receptora u mozgu3 hipoteze o neurohemijskim poremecajima kao uzrocnicima sizofrenije- dopaminska,glutaminska i serotoninskaHemijska podela-derivati fenotiazina- hlorpromazin, flufenazin, levopromazin, trifluperazin, tioridazin-derivati tioksantena- hlorprotiksen, klopentiksol, flupentiksol-derivati butirofenona- haloperidol, droperidol, penfluridol-ostali derivati- pimozid, molindon, loksapin, klozapin, olanzapin, risperidon, kvetiapin, sertindol i ziprasidonFenotiaziniMetode pretklinickog farmakoloskog ispitivanja-uticaj na reagovanje eksperimentalne zivotinje na razne spoljne drazi (kocenje ili usporavanje)-uticaj na izvodjenje uslovne reakcije ( blokiranje)-efekt pripitomljavanje eksperimentalnih zivotinja-uticaj na borbenost (smanjuju je)-uticaj na amfetaminsku grupnu toksicnost (smanjuju je)-uticaj na spontanu motornu aktivnost (smanjuju je)-uticaj na konvulzije izazvane snaznim zvukom ( ublazavaju ili otklanjaju ih)Dopaminski antagonisti5 dopaminergickih sistema ili puteva u CNS-mezolimbicko-mezokortikalni put- projekcije od neurona u blizini substntia nigra do limbickog sistema i neokorteksa (ponasanje)-nigrostrijatalni put- od projekcija koje povezuju substantia nigra sa n.caudatus i putamen (koordinacija voljnih pokre

Search related