STABILNA ANGINA PEKTORISSTABILNA ANGINA PEKTORIS

Prof.dr.sc.Martina Lovrić BenčićKlinika za bolesti srca i krvnih žila, KBC Zagreb,

Rebro

Sadržaj

• Što je stabilna angina pektoris?

• Stratifikacija rizika

• Kada invazivna dijagnostika?

• Praćenje nakon revaskularizacije

• Optimalna medikamentna terapija

Što je angina pektorisŠto je angina pektoris??

– Retrosternalni pritisak

– Pojava nakon napora ili pri naporu

– Nestaje ili popušta u mirovanju

– Trajanje u minutama (ne u

sekundama)

– +/- širenje boli

– +/- osjetljivost na primjenu NTGL

– Pogoršava se nakon obroka

– Pogoršava se pri hladnoći

CCS klasifikacija angine pektoris

Stupanj Definicije

CCS 0Bez ograničenja fizičke aktivnosti

CCS IBez angine u svakodnevnim aktivnostimaAngina samo pri jakom, brzom ili dugotrajnom opterećenju

CCS II

Lagano ograničenje tjelesne aktivnosti Angina pektoris pri brzom hodu, penjanju uzbrdo, ili pri ubrzanju koraka, nakon obroka, pri izlaganju hladnoći ili emocionalnom stresu. Takodjer ranojutarnja angina pektoris.

CCS IIIZnačajno ograničenje tjelesne aktivnosti.Angina pri hodu nakon 100m, ili nakon penjanja na 1.kat normalnom brzinom koraka.

CCS IV Angina pri svakodnevnim aktivnostima unutar stana ili u mirovanju.

Bolovi u prsištu

Tipična angina: 1. Retrosternalni pritisak , tipični karakter, trajanje u minutama

2. Javlja se nakon provokacije (aktivnost ili stres)

3. Nestaje u mirovanju ili nakon NTGL

Ako su prisutna sva tri kriterija angina je sigurna

Atipična angina 2 od 3 kriterija su prisutni

Neanginozna bol u prisištu Prisutan samo jedan ili nijedan od kriterija

Morise ScoreVrednovanje parametara:

vjerojatnost za anginu pektoris

Morise AP et al. Am Heart J 1999;138:740-745

Morise-Score:

Vjerojatnost: - visoka : >15 bodova- srednja : 9-15 bodova- mala: 0-8 bodova-

1. Slučaj – kako dalje?

Muškarac, službenik, 64 g, živi u manjem mjestu u priobalju, udovac.

•Dijabetičar na metforminu 5-6 godina, puši 1 kutiju/� � godina

•Operiran zbog komplikacija na retini + katarakte

•RR do sada maks. do 130/� � mmHg

Lab. Nalazi, HbA1c 6,7%, TC 5.9, LDL 4.2, HDL 1.1.

Prije 3 mjeseca bol u prsištu – pregledavan u HP bez patol. promjena u EKGu i miran troponin. RR 180/ � � � mmHg, snižen uz amlodipin.

Naručen na ergometriju.

• Ergometrija: prekinuta nakon 6 minuta zbog hipertenzivne reakcije, bez znakova ishemije.

• Učinjen i KMAT – hipertenzivne vrijednosti RRa tijekom dana

• Bolesnik kroz 3 mjeseca uzima novu antihipertenzivnu terapiju perindopril/amlodipin 5/5 mg subjektivno bolje, ali zaduha pri naporu /fiksna, do 2.ili 3. kata/

• Bolesnik viskog rizika za CAD

• Nesklon invazivnoj dijagnostici – učinjena MSCT koronarografija

Neinvazivna dijagnostika

• Povećava sigurnost u postavljanju dijagnoze

• Omogućava prepoznavanje “nijeme” ishemije

• Evaluacija terapijskog učinka

• Statifikacija rizika

• Funkcionalna: ergometrija

• Funkcionlano-slikovna:• Stres ehokardiografija• Scintigrafija miokarda

• Stres-MRI

Neinvazivni testovi

Postupak Sensitivnost Specifičnost

Ergometrija 68% 77%

Scintigrafija s fiz. opterećenjem 88% 72%

Scintigrafija s farmakološkim opterećenjem 90% 82%

Stresehokardiografija 85% 81%

Stresehokardiografija s dobutaminom 81% 79%

Data from Gibbons RJ et al. J Am Coll Cardiol 2003;41:159-168

Dijagnostika prekrodijalnih bolova

- Visoka vjerojatnost angine pektoris

� u principu bez neinvazivnih testova (� Koro)

� postoji i opasnost od lažno negativnih rezultata

- Srednja vjerojatnost angine pektoris

� potrebna je neinvazivna dijagnostika + stratifikacija rizika

- Niska vjerojatnost angine pektoris

� Ne treba daljnje dijagnostičke pretrage

� mogući su lažno pozitivni rezulati

Pacijenti sa stabilnom anginom :Povećani rizik smrtnosti

• Poznata snižena EF

• Ograničena tjelesna sposobnost

• Angina kod manjeg napora (III i IV)

• Trajanje simptoma manje od 6 mj

• Izražena ishemija u ergometriji (>2 mm denivelacija ) ili 1 mm u mirovanju

Zbrinjavanje stabilne angine pektoris

1. Prepoznavanje i zbrinjavanje rizičnih faktora, (hipertenzija, AF, anemija, hipertireoza, dijabetes, hiperlipidemija)

2. Promjena navika ( pušenje, kretanje, prehrana)

3. Farmakoterapija

4. Revaskularizacija

Braunwalds Cardiology, 9th Ed 2011

Liječenje angine pektorisLiječenje angine pektoris

Andreas Grüntzig1939 - 1985

Revaskularizacija

PCI

ACBG

Zbrinjavanje bolesnika nakon intervencije (PCI)

• Dvojna atiagregacijska terapija: Aspirin i klopidogrel (nakon STEMI tikagelor)

– Nakon postavljanja stenta koji luči lijek (DES): 12 mjeseci

– Nakon postavljanja metalnog stenta (BMS): najmanje 1 mjesec, poželjno 6-12 mj

– Potom aspirin trajno ( ili samo klopidogrel u slučaju alergije)

– Važno: Novi ADP-blokatori receptora (prasugrel, tikagrelor) u Hrvatskoj samo nakon STEMI li NSTEMI nakon intervencije Važna sekundarna prevencija:

– Statini, liječenje hipetrtenzije, dijabetesa

•promjena stila života

•eventualno kontrolna ergometrija

Komplikacije nakon liječenja PTCA i postavljanjem STENTA

In-Stent restenoza Stent tromboza

Curfman et al. NEJM 2007;356:1059

5% za DES, 10-15% BMS

Recidivna anginaRjedje ACS-> Re-PCI

1% nakon 2 god

STEMISmrtnost 30-50%

Učestalost

Kliničke

posljedice

Simptomatični bolesnici kojima neće pomoći Simptomatični bolesnici kojima neće pomoći intervencijaintervencija

• Nepogodni anatomski nalaz

• Uznapredovala difuzna ateroskleorza– Periferne stenoze na krv. žilama

– Prethodna bezuspješna PCI

• Nepogodni bolesnik

• St.post ACBG (evtl. višestrukih), bez vena ili art.

– Mnogostruki komorbiditeti, visoki op. rizik

– Psihički problemi

– Neadekvatna suradljivost

• Bolesnici s anginom usprkos revaskularizacji

Moraju li se svi bolesnici s AP koronarografirati?Moraju li se svi bolesnici s AP koronarografirati?

TIME Study

Trial of Invasive versus Medical therapy in Elderly patients with chronic symptomatic coronary-artery disease (TIME): a randomised trial

Lancet 2001;358:951

Circulation 2004;110:1213

TIME-StudyUpstream of angiography

TIME-Investigators. Lancet 2001;358:951-957

Ausschluss:• AMI <10 Tage • Andere Herzerkrankung• Vor allem Herzinsuffizienz• Will keine Revaskularisation• Lebenserwartung <1 Jahr• Keine Einwilligung

Einschluss: • Alter ≥ 75 Jahre• Angina ≥ CCS II• Trotz ≥ 2 anti-anginöse Med.

Strategie-Studie

Was mache ich mit betagten Patienen, die trotz Therapie Angina haben?• Prospektive randomisierte Studie• 301 Patienten, mittleres Alter 80y, 45% Frauen• Im Durchschnitt CCS-Klasse 2.5

TIME: Protokol

= antianginöse Med ⇑+ Statin+ Aspirin

= invasive Abklärung+ PCI/CABG falls möglich+ Statin, Aspirin

TIME-Investigators. Lancet 2001;358:951-957

Endpunkte: @ 6 Monate:• Symptome• Quality of life• MACE: Gesamtmortalität, nicht-tödliche Infarkte, Hospitalisierung für

ACS +/- Revaskularisation

randomized

optimized medicalstrategy

invasive strategy

TIME: Resulate Invasive Strategy Gruppe

total group

patients with cath

MED treatment decision

treatment performed

- 1 stroke

153- 4 cath refused- 1 died before cath- 1 cancer no cath

PCI CABG MED

+ 5 no cath+ 3 revascularisation refused+ 1 stroke

- 3 refused- 1 stroke

147

33

79 30 43

3480

TIME-Investigators. Lancet 2001;358:951-957

TIME: Schweregrad der Angina und Anzahl anti-anginöser Therapien @ 6 Mt

*Changes from baseline within groups <.0001 !

no revasc. (n=93)

Zunahme

Abnahme

(units)

*

* *

*

TIME-Investigators. Lancet 2001;358:951-957

CCSKlasse

Antianginöse Medikamente

Ca. ein Drittel der Patienten in der Gruppe „medical strategy“ wurden wegen nicht-beherrschbaren Symptome in den ersten 6 Monaten

angiographiert und revaskularisiert („Crossover“)

TIME: Endpunkte @ 6 Mt

MACE: Death, MI, ACS� Revasc

TIME-Investigators. Lancet 2001;358:951-957

TIME: Endpunkte nach 4 Jahre

Pfisterer et al. Circulation 2004;110:1213

Zaključci iz TIME Studije - 1

• Koronarna revaskularizacija je najbolje liječenje za simptomatičnog bolenika

• Manje tegoba

– Bolja kvaliteta života

– Manje lijekova

• Početna strategija nije imala utjecaja na preživljavanje

• Početna terapija s medik. liječenjen i kasniji prelazak na invazivno lijelenje nije ugrozila pacijenta

• I obrnuto – početno invazivno liječenje nije imalo teže posljedice bez obzira na povišen rizik u ovoj starosnoj grupi.

Zaključci iz TIME Studije - 2

• Posljedice invazivne obrade:

– oko 70% pac. moglo se revaskularizirati

• 50% putem PCI

• 20% putem ACBG

– oko 15% imalo je nalaz koji se nije mogao revaskulairzirati

– oko 15% (uglavnom žene) imale su tipične bolove ali bez nadjene koronarne bolesti

Angina: ciljevi liječenja

• Osjećati se bolje

• Živjeti dulje

N.A.N

2009

Stabilna angina – mogućnosti liječenja

Medicine PercutaneousIntervation

CABG

AnginaTreatment Options

N.A.N

2009

Stablna anginaneinvazina evaluacija

Coronary Arteriography

LV Dysfunction

Coronary Arteriography

High Risk

Medical Therapy

Stable

Coronary Arteriography

Recurrent Angina

Medical Therapy

Low Risk

Stress Testing

Normal LV Function

Resting LV Function(Clinical Assessment)

Nondisabling Angina

COURAGE Trial (PCI vs med. TherapY)

- 2287 Pat mit stabiler KHK (CCS I-III)

- PCI+OMT vs OMT

- Einschlusskriterien

� Nachweis einer Ischämie, ≥70%ige Stenose in ≥ 1Gefäss

- Ausschlusskriterien

� AP CCS IV, ≥50% HS-Stenose, EF<30%, ausgeprägte ST-Strecken↓

oder Blutdruckabfall bei geringer Belastung, perkutan nicht

behandelbare Koronarläsion

- prim. Endpunkte: Gesamtmortalität, nichttödlicher MI

- sek. Endpunkte: Mortalität, MI, Stroke

Boden et al. NEJM 2007; 356:1503

- nakon 4.6 god � NEMA značajne razlike

- Napomena : 33% bolesnika je iz med.terapije revaskularizirano –cross-over

COURAGE Trial (PCI vs med. Therapy)

Boden et al. NEJM 2007; 356:1503

Stabile Angina pectorisFAME 2 Trial

• 1220 pts mit stabiler AP und angiogr. 1-/2- oder 3-Gefässerkr.

• PCI (mit DES)+OMT vs OMT

De Bruyne B et al: NEJM 2012; 367;991

Follow up nach 1Mt, 6Mt, 1-, 2-, 3-, 4-, 5 Jahre

RegisterTrial

447pts 441pts

332pts

Stabile Angina pectorisResultate der FAME-2 Studie

De Bruyne B et al: NEJM 2012; 367;991

FAME 2 ↔ COURAGE

FAME 2: Nachweis mind. einer funktionell signifikanten Stenose mittels FFR und danach Randomisierung des Pat

COURAGE: Intervention anhand von angiograph. Beurteilung mit/ohne nichtinvasivem Ischämie-Nachweis (85% hatten einen nichtinvasiven Test)

COURAGE: nur <⅓ der Pat (in Szinti-Substudie) hatten eine Ischämie mit Beteiligung von ≥10% der Myokards

FAME 2: wurden zur Revaskularisation nur DES implantiert(COURAGE: ca. 3% DES)

Zaljučci studija

• Bazično: najvažnije je anamneza i kliničko prosudjivanje

• Neinvazivna dijagnostika

• Prvo uključiti medikamentno liječenje

• Identifikacija faktora rizika i rizičnost bolesnika

• Kod invazivnog pristupa:

� PCI prva linija terapije

� u provedenim studijama je 30-40% bolesnika nakon početne medik. terapije trebalo revaskularizaciju /važnost adekvatnog praćenja!! /

Sve to ne vrijedi za akutni koronarni sindrom!

• Angina pektoris u mirovanju

• EKG-promjene u mirovanju

• Biokem. markeri nekroze povišeni

• Nužnost što hitnije intervencije!!

DJK

Farmakološka terapija angine pektorisFarmakološka terapija angine pektorisBazična terapija («Sekundarna profilaksa»)

• Promjena životnih navika : prestanak pušenja, promjena prehranje, gibanje,

• Aspirin (ili klopidogrel)

• Statin

• Kod hipertenzije, nakon IM, niže EF, ili visokog rizika : ACE-inhibitor

Tradicionalna antianginozna terapija:

Betablokator

Kalciumantagonist

• NTGL, Nitrat

Novija terapija:

• Nicorandil

• Trimetazidin

• Ivabradin

• Ranolazin

Prva linija liječenja

Učinci tradicionalne terapijeUčinci tradicionalne terapije

β-blockers

DHP CCBs

Non-DHP CCBs

Long-acting nitrates

Drug class

Coronaryblood flow

Arterialpressure

Venousreturn

Myocardialcontractility

Heartrate

CCB = calcium channel blockerDHP = dihydropyridine*Ausser amlodipine

Kerins DM et al. In: Goodman and Gilman’s

The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10th ed.

O2 DemandO2 Supply

/

*

Ranolazin

NNoviji antianginozni lijekovioviji antianginozni lijekovi

• Nicorandil

• Trimetazidin

• Ivabradin

• Ranolazin

Nicorandil:Nicorandil:Preconditioning und NitratwirkungPreconditioning und Nitratwirkung

Nitrat-assoziierte Wirkung:• Vasodilatation der epikardialen Koronarien• Vorlastsenkung

Aktivierung von ATP-sensitive K+ Kanäle:• Ischämisches Preconditioning• Vasodilatation der koronaren Arteriolen

N O

O NO2

HN

Nicorandil hat anti-anginöse Effekte, die mit Betablocker, Ca-Antagonisten oder Depotnitraten vergleichbar sind.

RanolazinRanolazin: : inhibicija kasnih Na kanalainhibicija kasnih Na kanala

Belardinelli L et al. Eur Heart J Suppl. 2006;8(suppl A):A10-13.

Myocardial ischemia

↑ Late INa

Na+ Overload

Ca2+ Overload

Mechanical dysfunction↑ LV diastolic tension

↓ Contractility

Electrical dysfunctionArrhythmias

Ranolazine

Ranolazin ne sprečava ishemiju, Sprečava nagomilavanje Ca u stanicama i opterećenje miocita

Poremećaj kontrakcije i relaksacije

Ca2+ preopterećenje

ishemija

dijastolička disfunkcija

mikrocirkulacija

O2-

potreba

Vazospazam

Tromb

Ateroskleroza

srčana frekvencija

kontraktilnost

preload

O2-

dotok

afterload

Prilagođeno iz: Chaitman BR; Circulation 2006; 113: 2462-2472 und Belardinelli L et al.; Eur Heart J 2004; 6 (suppl I): 13-17

RaRanolazin nolazin rasterećuje srcerasterećuje srce

Prilagođeno iz: Sossalla S. I sur., Kardiologie 2008; 2: 142-148;

Venkataraman R. I sur,., JACC Imaging 2009;2:1301-9.;

Wilson S.R. I sur.., J Am CollCardiol 2009; 53 (17): 1510-6.

Ivabradin:Ivabradin:izolirana inhibicija sinusnog čvoraizolirana inhibicija sinusnog čvora

• Ivabradin

– Blokira If (funny current)

– Smanjuje frekvenciju sinusnog čvora i produljuje dijastoličku

• djeluje smanjivanjem srčane frekvencije za nekoliko otkucaja u minuti.

• smanjuje se potreba srca za kisikom, osobito u situacijama kada postoji veća vjerojatnost da će doći do napadaja angine.

• Na taj način, ivabradin pomaže u kontroliranju i smanjenju broja napadaja angine.

DiFrancesco D. Curr Med Res Opin. 2005;21:1115-22.

40

20

0

–20

–40

–60

0.5

Potential (mV)

Control Ivabradine 0.3 µM

Time (seconds)

Glukoza

Piruvat

Glavne metaboličke promjene tijekom Glavne metaboličke promjene tijekom ishemije miokardaishemije miokarda

Masne kiseline

Glukoza

Oksidacija

masnih kiselinaOksidacija piruvata

Štetne posljedice poremećaja Štetne posljedice poremećaja srčanog matabolizmasrčanog matabolizma

Anaerobnaglikoliza

Energija (ATP)

• Povećana oksidacija masnih kiselina inhibira

oksidaciju glukoze

• Gubitak ravnoteže između glikolize i oksidacije

glukoze

Stanična acidoza

Nakupljanje kalcija

• povećano korištenje ATP radi održavanja

homeostaze

Oštećenje miocitaOštećenje miocita

Masne kiseline

Ishemija miokardaPostproceduralna

ishemijaIshemijsko

zatajivanje srca

I. Oksidacija masnih kiselina ubrzo se normalizira, ali stupanj oksdiacije glukoze ostaje nizak

II.Glikoliza se ne usklađuje s oksidacijom glukoze, te se nastavlja produkcija laktata i H+, dovodeći do povećane smrti miocita

III. Povećane potrebe za ATP kako bi se održavala homeostazaSrčana funkacija je ozbiljno narušena

I.Oksidativni metabolizam jevrlo nizak (kronična hipoperfuzija i smanjen oksidacijski kapacitet

mitohondrija)

II. Povećanje glikolize

III. Vrlo nisko stvaranje ATP rezultira mehaničkim zatajivanjem srčanog mišića

Promjene u srčanom metabolizmuPromjene u srčanom metabolizmu: : Kritičan korak na putu od stabilne angine do Kritičan korak na putu od stabilne angine do

srčanog zatajivanjasrčanog zatajivanja

I. Povećani obim oksidacije masnih kiselina inhibiraju oksidaciju glukoze

II. Anaerobna glikoliza se ubrzava, a nju adekvatno ne prati oksidacija glukoze. To dovodii do akumulacije laktata i H+ što rezultira oštećenujem miocita

III. Većina ATP se koristi za održavanja homeostaze miocita, umjesto za održavanje kontraktilne funkcije miocita

TrimetazidinTrimetazidin umanjuje metaboličke umanjuje metaboličke poremećaje izazvane ishemijomporemećaje izazvane ishemijom

Trimetazidin djelomično inhibira oksidaciju

masnih kiselina

Trimetazidin potiče oksidaciju glukoze

ATP

Trimetazidin, antianginalni lijek s jedinstvenim mehanizom djelovanja

Trimetazidin

Trimetazidin

Trebamo zapamtiti:• Za stabilnu anginu pektoris NAJBOLJE rješenje je

revaskularizacija.

• Početno liječenje medikamentima ne ugrožava ishod bolesnika kod bolesnika sa stabilnom anginom pektoris.

• Analiza faktora rizika omogućuje identifikaciju bolesnika koji su posebno ugroženi.

• PCI je prvi izbor u terapiji stabilne AP.

• Postoje bolesnici koji ostaju simptomatični bez obzira na revaskularizaciju.

• Farmakološka prva linija liječenja : betablokatori,

anatagonisti kalcija, nitrati i ev. ACE inhibitori

• Druga linija: : nikorandil, ranolazin, trimetazidin i ivabradin

• Kod svih bolesnika nužna je sekundarna prevencija:

acetilsalicilna kiselina, statin, promjena životnih navika