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Gastroentérologie Clinique et Biologique (2009) 33, 413—424
MISE AU POINT
Stéatopathie métabolique : prise en charge
Diagnosis and management of non alcoholic fatty liver disease
A. Pariente
Unité d’hépatogastroentérologie, centre hospitalier, boulevard Hauterive,64000 Pau cedex, France
Disponible sur Internet le 16 avril 2009
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Les stéatopathies métaboliques (SM) sont probablement lesplus fréquentes des maladies chroniques du foie en Occi-dent. Elles comportent, par l’intermédiaire d’une maladieinflammatoire et fibrosante, la stéatohépatite non alcoo-lique (SHNA), un risque faible mais certain d’évolutionfibreuse, vers la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire.Elles témoignent (et participent à) un risque métaboliquegénéral lié principalement à l’existence d’une insulinoré-sistance (foie gras insulinorésistant serait pour moi unemeilleure dénomination que SM). Enfin, elles peuvents’associer à d’autres causes de maladies chroniques du foieen aggravant leur pronostic.
Circonstances de découverte
La découverte d’une augmentation des transaminases enl’absence de symptôme est la circonstance la plus fré-quente. Une fois éliminés l’alcool, les hépatites virales et la
surcharge en fer, la SM en est la cause essentielle [1,2]. Uneaugmentation de l’échogénicité du foie (« foie brillant »)témoignant quasi constamment d’un foie gras non alcoo-lique (FGNA) est observée chez 15 % des adultes en Italiedu Nord [3] et peut faire découvrir la maladie.DOIs de l’article original : 10.1016/j.gcb.2009.02.027,10.1016/j.gcb.2009.02.026.
Adresse e-mail : [email protected].
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0399-8320/$ — see front matter © 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droitsdoi:10.1016/j.gcb.2009.02.028
La fatigue est fréquente en cas de SM, associée à uneiminution de l’activité physique et à une somnolenceiurne excessive [4].
La maladie est beaucoup plus rarement découverte autade de cirrhose. Dans ce cas, le diagnostic repose sur’élimination des autres causes et l’existence présente,ais parfois seulement passée, d’une obésité, d’un dia-ète ou d’autres éléments du syndrome métabolique ; larévalence de ces facteurs de risque métaboliques estdentique dans les cirrhoses cryptogénétiques et la SM,t plus élevée que dans les cirrhoses d’autres causes5,6]. La stéatose peut régresser avec le temps, ren-ant la cirrhose plus anonyme encore [7], même si,ur les foies explantés lors de la transplantation, desésions actives de SHNA sont encore présentes une fois surrois [8].
Exceptionnellement, la présentation est celle d’unensuffisance hépatique subaiguë grave, révélant, à’occasion d’un facteur déclenchant non identifié, uneirrhose préexistante [9,10].
xamen clinique
a plupart des malades sont asymptomatiques ou ne selaignent que d’une gêne intermittente de l’hypocondreroit [11,12]. Une hépatomégalie est possible, des signes’insuffisance hépatique chronique et/ou d’hypertensionortale exceptionnels.
réservés.
414
Tableau 1 Éléments du diagnostic du syndrome méta-bolique (IDF, 2006) [16].
Obésité centraleTour de taille
Européen H ≥ 94 cm, F ≥ 80 cmAsiatique H ≥ 90 cm, F ≥ 80 cmÉtatsunien H ≥ 102 cm, F ≥ 88 cm
Plus au moins 2 des critèressuivantsHypertriglycéridémie ≥ 1,7 mM (1,5 g/L)a
Hypo HDL-cholestérolH < 1,03 mM (0,4 g/L)a
F < 1,29 mM (0,5 g/L)a
HTASystolique ≥ 130 mmHga
Diastolique ≥ 85 mmHga
Hyperglycémie ≥ 5,6 mM (1 g/L)b
a ou traitement spécifique.
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rc(cAàdrst/mayomodel10.html).
b ou diabète de type 2 connu.
La majorité des malades atteints de SM ont un excèsondéral (indice de masse corporelle [IMC] supérieur à5 kg/m2) et plus d’un tiers ont un syndrome métabolique13] (Tableau 1) ; certains patients minces (IMC inférieur à5 kg/m2) ont au moins un critère du syndrome métabolique13]. C’est l’adiposité abdominale plus que la surcharge pon-érale globale qui détermine à la fois le risque de syndromeétabolique, de l’insulinorésistance et de lésions hépa-
iques sévères (SHNA, fibrose). Comme il en est de mêmeour le risque d’infarctus du myocarde où qu’on vive danse monde [14], il faut mesurer au moins le tour de taillet, au mieux, le rapport tour de taille sur tour de hanches15,16].
Le tour de taille est associé indépendamment à uneccroissement du risque cardiovasculaire en préventionrimaire (OR 2,3 dans l’étude des infirmières améri-aines pour la maladie coronaire), secondaire (à cinqns après un accident cardiovasculaire OR 1,23 pour’infarctus du myocarde, 1,38 pour l’insuffisance cardiaque,,17 pour la mortalité toutes causes indépendamment de’IMC), et à un OR de 1,77 pour l’infarctus du myo-arde dans la grande étude internationale Interheart15,17].
Un centimètre de couturière doit donc faire par-ie des outils de l’hépatologue (son Stéatoscope®) ainsiu’un tensiomètre. En fait, l’existence d’une SM témoignee l’existence d’une insulinorésistance avec une sensi-ilité et une spécificité plus grandes que celles desritères classiques du syndrome métabolique [18], auoins chez les malades qui ne sont ni diabétiques ni
bèses.Récemment, on a montré que l’existence d’une lipohy-
ertrophie dorsocervicale (« bosse de bison » du syndromee Cushing) était mieux corrélée à la sévérité des lésions
nflammatoires et fibreuses du foie que le tour de taille et’IMC [19].Enfin, l’interrogatoire doit éliminer les causes médica-enteuses de SM.
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A. Pariente
xamens biologiques
’hémogramme est normal, la baisse des plaquettes aug-entant la suspicion de fibrose sévère, une macrocytose
ranche celle d’une maladie alcoolique.L’élévation des transaminases est habituellement modé-
ée (inférieure à 5N) et prédomine sur l’ALAT, une élévationupérieure de l’ASAT indiquant habituellement l’existencee lésions fibreuses. L’activité des transaminases fluctuet se trouve dans les limites des valeurs normales auoins une fois chez des malades ayant des transami-
ases initialement augmentées au cours du suivi [20].’éventail complet des lésions de FGNA a été observéhez des malades ayant des transaminases considéréesomme normales [21] (en fait relativement élevées). Leeuil de « normalité » des transaminases a été récemmentediscuté, notamment en ce qui concerne les FGNA, etn abaissement de la limite supérieure des valeurs nor-ales (30 UI/L chez l’homme, 20 UI/L chez la femme) a été
onseillé [19,22]. De plus, dans les grandes études épidémio-ogiques à base de population, la valeur des transaminasespparaît comme un facteur de risque « continu » [19], sanseuil.
La gammaglutamyl transpeptidase peut être normale ouodérément élevée (beaucoup moins, à lésions compa-
ables, que dans les maladies alcooliques).Les phosphatases alcalines seraient modérément aug-
entées (inférieures à 2N) dans un tiers à deux tiers desas, rarement isolément [11,12].
Les éléments du syndrome métabolique, hypergly-émie à jeun, hypertriglycéridémie, hypo-HDLémie,insi qu’une hyper-LDLémie et une augmentation dea CRP ultrasensible [23,24] doivent être recherchésTableau 1).
Une hyperferritinémie est observée dans 20 à 50 %es cas et une augmentation de la saturation de laransferrine dans 5 à 10 % des cas ; une hétérozygotieour la mutation C282Y du gène HFE semble plus fré-uente dans cette dernière situation [25,26]. Dans le casabituel d’« hépatosidérose dysmétabolique » selon la ter-inologie de l’école de Rennes [27], la saturation de
a transferrine est normale et il n’y a pas de mutation282Y. Les IgA sériques seraient élevées dans 25 % des cas28].
La présence d’anticorps antinoyau et/ou antimuscle lissest assez banale en cas de SHNA ; cependant, dans une sériee 225 SHNA biopsiées, 8 % des malades ayant des auto-nticorps avaient aussi des signes histologiques d’hépatiteuto-immune [29].
Le diagnostic différentiel entre SM alcoolique ou nonepose avant tout sur l’interrogatoire et peut, dans lesas difficiles, s’appuyer sur les biomarqueurs classiquesVGM, AST/ALT, transferrine désialylée), ou sur le cal-ul de l’alcoholic/nonalcoholic liver disease index (indexNI) développé par l’équipe de la Mayo Clinic [30],
partir de l’âge, du sexe, de la taille, du poids,u VGM, de l’AST et de l’ALT (www.mayoclinic.org/gi-
Bien sûr on doit vérifier l’absence de l’AgHB, des anti-orps anti-VHC et, selon les cas, éliminer une maladie deilson, un déficit en �-1 antitrypsine ou d’autres causes
’anomalies des tests hépatiques.
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Stéatopathie métabolique : prise en charge
Imagerie
La place de l’imagerie dans le diagnostic de la SM est traitéedans l’article de Laurent Castera.
Diagnostic
Une fois éliminées les autres causes d’hypertransamina-sémie, si on est dans un contexte métabolique évocateur,
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Tableau 2 Causes des stéatoses macrovacuolaires (d’après Be
Principales causes AlcoolObésitéDiabèteHyperlipémie
Erreurs innées du métabolisme A-, hypo et dyMaladie d’AndMaladie du stoHépatostéatosHypercitrullinGalactosémieGlycogénose dIntolérance auLipoatrophie oSyndrome deSyndrome deSyndrome deDéficit systémSyndrome deMaladie de WiMaladie de Wo
Causes nutritionnelles Chirurgie gastRésection éteCachexie, dénMarasme et KwSyndrome deAlimentationMalnutrition pPullulation mi
Maladies intestinales Maladie cœliaMICI
Maladies du foie Hépatite CFoie cardiaqueHépatite médHépatite aiguë
Infections et inflammation VIHBacillus cereuMaladies infla
Médicaments CorticoïdesTamoxifèneAmiodaroneMéthotrexateMaléate de pe
Toxiques environnementaux Solvants organ
PhL : phospholipides.
415
ue l’échographie montre un foie brillant et qu’il n’existeas d’autre cause (Tableau 2, [31,32]) de stéatose (notam-ent de consommation d’alcool arbitrairement définie
omme supérieure à 20 g/j chez la femme et 30 g/j chez’homme [30]), la biopsie n’est sans doute pas indispensable
our affirmer le diagnostic.Chez les malades qui ne sont ni obèses ni diabétiquest qui n’ont pas les critères nécessaires au diagnostic deyndrome métabolique, il est raisonnable de déterminere score HOMA-IR (ou Quicki), qui ne nécessite qu’une
nhamou et Erlinger [31] et Abdelmalek et Diehl [28]).
s-bêtalipoprotéinémieersenckage des esters de cholestérol (Caroli-Schiff)e familialeémie
e type Ifructoseu lipodystrophie
MauriacRefsumSchwachmanique en carnitineWeber Christianlsonlman (PhL)
ro-intestinale pour obésité morbidendue du grêleutrition énergétiqueashiokor
renutritionparentérale totalerotéiquecrobienne intraluminale
que
icamenteuse aiguëtoxique
s (toxine)mmatoires chroniques (polyarthrite rhumatoïde, lupus. . .)
rhexiline (PhL)
iques
416
Tableau 3 HOMA-IR et Quicki, deux facons simplesde rechercher l’insulinorésistance, toutes deux biencorrélées au clamp hyperinsulinémique-euglycémique.[33,34].
HOMA-IR Insulinémie à jeun (en�UI/L) × glycémie à jeun (enmmol/L)/22,5
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Quicki 1/log insulinémie à jeun mU/L + logglycémie à jeun en mg/dL
étermination simultanée de la glycémie et de l’insulinémieprès 12 heures de jeûne (Tableau 3) [33,34] ; une valeuru HOMA-IR égale ou supérieure à 3 peut être considéréeomme significative. La démonstration d’une insulinoré-istance apporte un élément essentiel au diagnostic. Letéatotest® [35] pourrait également améliorer la sagacitéu clinicien. Cependant, le diagnostic clinique de SM baséur la biologie et l’imagerie serait erroné dans 17 à 47 % desas [36,37], expliquant pour certains un recours encore largela biopsie hépatique diagnostique [12,28], peu raisonnableependant en raison de la fréquence très grande de la mala-ie, de l’absence de réelles difficultés diagnostiques, de laorbimortalité du geste et de son coût [38].
iopsie hépatique
es lésions élémentaires — stéatose macrovacuolaire,nflammation lobulaire et/ou portale, nécrose ou apop-ose hépatocytaire, fibrose péricellulaire, périsinusoïdale,éricentrale, portale, ponts fibreux, prolifération néoduc-ulaire — sont les mêmes que dans la maladie alcoolique duoie. Les lésions prédominent généralement dans la zoneentrolobulaire, mais l’importance de l’inflammation por-ale (dominante chez l’enfant et bien corrélée à la fibrosevancée chez l’adulte) a été récemment soulignée [39].n score lésionnel « consensuel » a été récemment pro-osé [40]. Hélas, il est un peu compliqué, n’inclut pas’inflammation portale, sa reproductibilité (surtout en ceui concerne la ballonisation et l’inflammation) n’est pasrès bonne ; il est mieux adapté aux essais thérapeutiquesu’à la pratique clinique. Les lésions ne sont pas répartiese facon homogène dans le foie [41,42]. On aimerait bienue des pathologistes francais s’y mettent avec la mêmerdeur qui engendra Metavir, pour faire naître un scoreussi simple et reproductible (« Metagra » ?) qui pourrait sansoute être commun à toutes les stéatopathies hépatiques.n clinique individuelle, une description sémiologique pré-ise des lésions élémentaires, plus qu’une quantificationléatoire, doit être suffisante pour répondre à quatre ques-ions : la stéatose est-elle pure ou non ? Quelle est l’activitéécrotico-inflammatoire et sa topographie ? Quel est le typet le degré de fibrose ? Y a-t-il des lésions associées ?
eut-on prédire la sévérité des lésionsans biopsie ?
n voudrait pouvoir facilement différencier une stéatoseimple, de bon pronostic, d’une stéatohépatite (SH) avec
ce
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A. Pariente
u sans fibrose sans biopsie chez tous les malades : ce n’estas encore tout à fait le cas.
Les variables associées à la présence (ou au dévelop-ement) de la fibrose dans la SM sont l’âge, le sexe,’IMC, le rapport tour de taille sur tour de hanches,’activité des ALAT, le rapport ASAT-ALAT, les plaquettes,a bilirubine, la ferritine, la saturation de la transfer-ine, l’albumine, le syndrome métabolique lui-même etes témoins de l’insulinorésistance (diabète, HTA, HOMA-IR,uicki, HGPO, hypertriglycéridémie, hyperlipidémie, adipo-ectine, leptine), des marqueurs directs de fibrose (acideyaluronique, TIMP1, laminine, collagène IV, PIIINP), lesgA et divers autres plus confidentiels [43]. La sévérité de’insulinorésistance est également liée à la sévérité desésions inflammatoires.
Le niveau de fibrose qu’on cherche à prédire est la ques-ion majeure : s’agit-il de dépister la cirrhose, pour prendren charge la prévention de ses complications ? Ou veut-onépister une fibrose « significative » qui pourrait intensifierne prise en charge thérapeutique qui n’a actuellement riene spécifique à l’atteinte hépatique ?
En pratique, il faut clairement tenir compte dans le juge-ent clinique de l’âge, (en dehors de cause associée dealadie chronique du foie, le risque de cirrhose est qua-
iment nul avant 45 ans), du sexe (le faible a des lésionslus sévères), de l’existence d’un diabète, de l’intensitéu syndrome métabolique et/ou de l’insulinorésistance,enir compte d’anomalies même « minimes » du TP, des pla-uettes, de la bilirubine, des IgA.
Les performances des différents tests non invasifs sontiscutées dans l’article de Laurent Castera. Le tout nouveaucore Bard est d’une déconcertante simplicité : mis au pointpartir d’une cohorte de 824 malades étatsuniens, il donnen point pour un IMC de 28 kg/m2, deux si le rapport AST-ALTst supérieur ou égal à 0,8 et un point s’il existe un diabète ;’il est inférieur à 2, la valeur prédictive négative pour unebrose avancée est de 98 % ; supérieur à 1, il multiplie par7 (IC 95 % : 9,8—31,9) le risque de fibrose sévère [44] ; unealidation indépendante sera bienvenue.
On dispose donc d’outils assez performants pour exclurene fibrose significative et surtout une fibrose sévère, etinsi réduire les indications de la biopsie ; la comparaisonirecte des tests proposés sur de grandes populations, laéfinition d’algorithmes comme en matière d’hépatite C res-ent à faire. La validité des mesures non invasives pour laurveillance de l’évolution reste à établir.
En revanche, la détection d’une SH sans fibrose restencertaine sans biopsie ; cependant, la pertinence de cettenformation n’est sans doute pas actuellement décisiveompte tenu des traitements actuellement disponibles.
valuer les comorbidités
es malades atteints de SM ont souvent des comorbiditésTableau 4). Les complications, notamment cardiovascu-aires, doivent être prioritairement recherchées par un bilan
omplet, ainsi que les autres complications du diabète s’ilxiste.Il faut également dépister un syndrome d’apnée duommeil (ronflement, apnées nocturnes, asthénie mati-ale, somnolence diurne) [45], une hypothyroïdie [46], une
Stéatopathie métabolique : prise en charge
Tableau 4 Facteurs associés à l’excès de tissu adipeuxviscéral. D’après [17].
Facteurs Expression clinique oubiologique
Liés au mode de vie Sédentarité
Liés au métabolisme lipidique Augmentation del’apoBAugmentation des LDLpetites et densesDiminution de l’apo-A1
Liés à l’hémostase Augmentation de laviscosité sanguineAugmentation dufibrinogèneAugmentation du PAi 1
Liés à l’inflammation Augmentation dunombre des leucocytesAugmentation du TNF �Augmentation de l’IL6Augmentation de larésistineAugmentation de laCRPDiminution del’adiponectine
Liés à des désordres multiples Foie grasSyndrome des apnéesdu sommeilSyndrome des ovairespolykystiques
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vpduprogrammée, que la graisse viscérale « fond » la première,
Augmentation del’homocystéine
insuffisance antéhypophysaire [47] et, chez les femmesavant la ménopause, un syndrome des ovaires polykystiques(surtout en cas d’hypofertilité) [48].
Peut-on prédire l’évolution desstéatopathies métaboliques ?
L’histoire naturelle de la SM est traitée dans l’article deMaud Lemoine.
Schématiquement, les malades ayant une stéatose puren’ont qu’un risque très faible de progression vers une cir-rhose ou un carcinome hépatocellulaire et, probablement,une surmortalité cardiovasculaire moindre [49,50]. Parmiles facteurs de risque de progression de la maladie hépa-tique, l’âge, le sexe, la sévérité de l’insulinorésistance (etparticulièrement l’existence d’un diabète sucré) et la sévé-rité des lésions initiales inflammatoires et fibreuses sont lesprincipaux à prendre en compte. Les causes cardiovascu-laires restent chez ces malades la cause principale de décès,
et l’existence d’une stéatose, et encore plus d’une SH[49], doit être considérée comme un facteur de risque car-diovasculaire per se, indépendamment des composants dusyndrome métabolique [51]. Schématiquement, les maladesrnls
417
tteints de SH meurent de maladie cardiovasculaire (insuffi-ance coronaire principalement) dans environ 40 % des cas,e cancers dans environ 25 à 30 % des cas et de maladie duoie dans 10 à 15 % des cas.
raitement
uts du traitement
es buts instinctifs d’un hépatologue normalement constituéont de prévenir les maladies du foie, de les faire régresseruand elles existent, de réduire leurs complications pour inne réduire leur mortalité spécifique et améliorer la qua-
ité de vie des patients ; il est cependant essentiel queela ne se fasse pas au prix d’une augmentation du risquee complications extrahépatiques plus ou moins prévisiblesenant au contexte pathologique (particulièrement riche etomplexe en cas de syndrome métabolique [Tableau 4])u aux effets délétères des traitements eux-mêmes. Cesisques sont particulièrement élevés en cas de FGNA et’utilisation de marqueurs de substitution (« surrogate mar-ers ») à des critères cliniques robustes risque toujours à laois de faire surestimer l’utilité d’un nouveau médicamentt de mal apprécier le rapport bénéfice—risque, comme’affaire de la rosiglitazone l’a récemment montré [51].
Des études randomisées, contrôlées contre placebo sontarticulièrement nécessaires dans la SM, comme l’a illus-ré la récente méta-analyse des 162 malades des groupeslacebo inclus dans cinq études randomisées de plus de sixois. Sous placebo, on observe une diminution significa-
ive des ALAT (21 UI/L en moyenne), des ASAT (8 UI/L enoyenne), de la stéatose hépatique histologique (−31 % enoyenne), mais pas de l’inflammation, de la ballonisation
i de la fibrose [52].Il faut que le traitement des SM soit bon pour le
oie, mais aussi bon (ou au moins pas mauvais) pour’insulinorésistance, pour les complications cardiovascu-aires (et l’excès de cancer) et finalement pour la survie.
égime et exercice physiquee but est d’obtenir une perte de poids modeste [53] et toutarticulièrement une réduction de l’obésité abdominale, enombinant des mesures diététiques et une augmentation de’activité physique [54]. Une perte de poids de 10 % est laible habituellement définie, au rythme de 0,5 à 1 kg paremaine, mais même un amaigrissement de 3 % peut amélio-er la tolérance glucidique et la sensibilité à l’insuline [28].l a été suggéré qu’une perte de poids trop rapide pouvaittre associée à une aggravation de l’inflammation hépatique55].
Qu’elle soit obtenue par une modification du « style deie » ou, à l’extrême, par la chirurgie bariatrique, la perte deoids est associée à une diminution de l’insulinorésistance,e la stéatose hépatique (il a même été montré, en utilisantne restriction calorique sévère avant chirurgie bariatrique
éduite de 25 % dès la deuxième semaine, alors que le poids’a diminué que de 25 % [55]), les lésions hépatocytaires ,’inflammation et parfois la fibrose [56] — même si les effetsur l’histologie sont variables [57] — préviennent le diabète
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t les complications cardiovasculaires et finalement sontoût-efficaces à condition d’interventions « intensives » etas seulement d’une consultation semestrielle associée àne conversation téléphonique mensuelle [58,59].
Le type même du régime restrictif pourrait être dis-uté. Le classique régime hypocalorique hypolipidique aontré son efficacité dans le traitement du syndrome méta-olique et la prévention du diabète de type 2 chez lesujets à haut risque [60,61]. Cependant, c’est plus un excèslucidique (et singulièrement de glucides à forte valeur gly-émique [62,63]) qui est associé au syndrome métaboliquet à la sévérité des lésions de FGNA [64] et une restrictionlucidique prédominante pourrait être plus efficace sur leyndrome métabolique. Enfin, la modification vers un régimee type méditerranéen incluant une augmentation de laation de fruits et légumes, des glucides lents et de l’huile’olive est également efficace dans le syndrome métabo-ique (auquel ce régime est négativement associé dans lestudes épidémiologiques) [65].
La consommation de café (ou de caféine) a été associéeans plusieurs études épidémiologiques cas—témoin, et avecne relation dose-réponse, à une réduction du risque de dia-ète de type 2 et à une diminution de l’activité sérique desLAT [66]. La consommation de café est également associéeune réduction du risque de carcinome hépatocellulaire
67,68]. Il n’y a pas d’essai publié dans les SM, mais suf-samment d’arguments pour au moins ne pas déconseiller
a consommation de café (sans sucre, bien entendu !) chezes malades obèses et/ou « métaboliques » et/ou atteints deM.
La similitude des lésions des SM et du foie alcoo-ique, l’association de lésions plus graves du foie chez desalades alcooliques et « métaboliques » [69], fait habituel-
ement proposer l’abstinence aux malades atteints de FGNA.ette prescription est peut-être excessive, en raison de
’association régulièrement observée d’une faible consom-ation d’alcool (20 g/j chez les hommes, 10 g/j chez les
emmes) à une réduction de la mortalité cardiovasculaire70].
Le rôle bénéfique de l’exercice physique est générale-ent accepté, qu’il s’agisse d’un exercice intermittent ouuotidien, et il est bien établi que l’activité physique quo-idienne améliore l’insulinorésistance [28,71]. Le premierssai contrôlé randomisé prouvant l’efficacité de l’exercicehysique « seul » sur la stéatose (mesurée par résonanceagnétique du proton) mené chez 45 malades ayant uniabète de type 2 vient d’être présenté [72]. L’exercicehysique n’était pas négligeable : après une mesure de laO2 max et de la force musculaire, il comportait trois foisar semaine, après un échauffement et un étirement, uneéance de musculation (dix à 15 exercices contrepoids parrand groupe musculaire) puis 45 minutes d’entraînementérobie (tapis roulant, vélo, step) sous monitorage car-iaque programmé pour obtenir 60 à 90 % de la fréquenceardiaque maximale déterminée à l’avance [73].
Il est possible qu’il soit surtout nécessaire de réaug-enter une activité physique anormalement basse dont
émoigne notamment le temps passé devant la télévision74].
Le temps passé devant la télévision (et maintenant lescrans d’ordinateurs ou de consoles de jeu) a augmentéarallèlement à l’épidémie d’obésité ; son effet délétère
d(dlS
A. Pariente
en plus des ravages culturels !) tient sans doute à la foisla diminution de la dépense énergétique, mais aussi à
’augmentation des ingesta (grignotage) et à leur qualitétrès calorique) [74]. Il a même été observé que le fait deegarder la télévision pendant un repas familial changeait laomposition de celui-ci, en l’appauvrissant en légumes et enruits (sans doute plus difficiles à manger sans regarder sesains et quitter l’écran de vue !). Le temps passé devant
a télévision est associé au syndrome métabolique et à laithiase vésiculaire, indépendamment de l’activité physique74,75]. Des programmes efficaces de rééducation ont étééveloppés pour les enfants. Cette piste n’a pas encore étéxplorée chez l’adulte [76].
es médicaments’utilité de traitements médicamenteux spécifiques à laM n’est pas clairement établie, soit parce que les essaisontrôlés convaincants manquent, soit parce que la preuve’un rapport bénéfice—risque favorable sur une période deemps suffisamment longue n’a pas (encore ?) été apportée.
es médicaments de l’obésité’efficacité des médicaments actuellement disponibles danse traitement de l’obésité a été récemment revue [77]. Dansne méta-analyse des essais contrôlés menés pendant auoins un an contre placebo (un régime restrictif et une
njonction à l’activité physique étant simultanément appli-ués aux deux bras), l’orlistat (un inhibiteur de la lipase)éduisait le poids de 2,9 kg (IC 95 % : 2,5—3,2) et le tour deaille de 2,1 cm (IC 95 % : 1,3—2,9), la sibutramine (un inhi-iteur central de la recapture des monoamines) réduisaite poids de 4,2 kg (IC 95 % : 3,6—4,7) et le tour de taille decm (IC 95 % : 3,3—4,7) et le rimonabant (un antagoniste des
écepteurs endocannabinoïdes de type 1) réduisait le poidse 4,7 kg (IC 95 % : 4,1—5,3), et le tour de taille de 3,9 cm (IC5 % : 3,3—4,5) (les chiffres sont les différences avec le pla-ebo). Le taux de sortie d’essai était élevé (30 à 40 % !). Lesrois médicaments permettaient plus souvent que le placebone réduction pondérale supérieure à 5 et à 10 %. L’orlistatéduisait l’incidence du diabète et améliorait le cholesté-ol total et le LDL cholestérol, la pression artérielle et leontrôle glycémique chez les diabétiques, au prix d’effetsecondaires digestifs (diarrhée principalement) et d’uneiscrète diminution du HDL cholestérol. La sibutramine aug-entait le HDL cholestérol, diminuait les triglycérides mais
ugmentait la pression artérielle et le rythme cardiaque. Leimonabant enfin améliorait le HDL cholestérol, les trigly-érides, la pression artérielle, le contrôle glycémique chezes diabétiques mais augmentait le risque d’effets délétèresur l’humeur [78,79].
De ces trois médicaments, seul l’orlistat a été utilisé dansa SM, dans une étude pilote [80] puis dans deux étudesontrôlées. Dans la première [81], 50 malades ayant uneM (dont 40 biopsiés) recurent au hasard soit de l’orlistat120 mg × 3/j) soit un placebo pendant six mois en plus’un régime modérément restrictif et d’une activité phy-ique modérée. La perte de poids fut similaire dans les
eux groupes, les ALAT diminuèrent dans les deux groupesmais significativement plus dans le groupe orlistat queans le groupe placebo), ainsi que la stéatose évaluée par’échographie. Dans la seconde [82], 50 malades ayant uneH histologiquement prouvée, ayant un IMC supérieur ou
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Stéatopathie métabolique : prise en charge
égal à 27 kg/m2, recurent un régime à 1400 kCal/j et, auhasard, soit de la vitamine E (800 UI/j) soit de l’orlistat(120 mg × 3/j) pendant 36 semaines. Sur les 41 malades ana-lysables en fin d’essai, les améliorations observées (pertede poids de 6 à 8 %, diminution des transaminases d’environ50 %) furent similaires dans les deux groupes, « sans diffé-rence en fin d’étude entre les deux groupes pour la stéatose,la ballonisation, la fibrose et l’inflammation » (les résultatsquantitatifs n’étaient pas indiqués en détail !) et semblaientliées à la perte de poids ; chez les malades ayant perdu aumoins 9 % du poids (16 sur 41), il y eut une améliorationsignificative du score Quicki et de l’adiponectine, de la stéa-tose (−1,5 grade), de la ballonisation et de l’inflammation(−1 grade) mais pas de la fibrose [82].
Enfin, l’observance est un problème particulièrementardu dans le traitement médicamenteux de l’obésité, avecun taux d’abandon pouvant dépasser 95 % après 18 mois detraitement dans la vraie vie [83].
Les médicaments de l’insulinorésistanceLes médicaments de l’insulinorésistance actuellement dis-ponibles sont la metformine, les glitazones (des agonistesde PPAR�) et le rimonabant (en fait retiré du marché début2009).
Metformine. La metformine améliore l’insulinor-ésistance, même en l’absence de diabète. Elle agitprincipalement dans la mitochondrie, où elle stimule lapyruvate-kinase, augmente la � oxydation des acides gras,augmente la respiration anaérobie (production de lactates)et diminue l’expression des enzymes lipogéniques.
Elle est efficace dans la prévention du diabète de type 2chez les malades à risque, son efficacité, un peu moindre,s’ajoutant à celle des mesures modifiant le style de vie [60].Elle diminue la mortalité dans le diabète de type 2 [84].Dans un essai non contrôlé, la metformine (500 mg × 3/j)a amélioré l’activité des transaminases et l’hépatomégalie[85], dans un autre également l’échogénicité hépatique[86], alors que dans deux autres travaux, les effets surles lésions hépatiques étaient variables [87]. Dans le seulessai randomisé contrôlé (mais ouvert) disponible menéà Bologne et Turin [88], 110 malades ayant une SM (uneSH dans 86 % des cas) non diabétiques sans obésité sévèreou morbide recurent soit de la metformine (à dose pro-gressive jusqu’à 2 g), soit de la vitamine E, associées àun régime modérément restrictif et à une activité phy-sique modérée, soit un régime plus sévère (pendant unan, avec seulement cinq perdus de vue). Dans le groupemetformine, la perte de poids, similaire, avait cependantplus tendance à se maintenir en fin d’essai et les ALATétaient significativement plus basses, il y eut une diminu-tion significative du pourcentage de syndrome métaboliqueet du Homa. Seuls 17 malades des 55 du groupe metfor-mine furent rebiopsiés (les auteurs indiquent qu’il s’agissaitprincipalement — 14 sur 17 — de ceux n’ayant pas norma-lisé leurs ALAT en fin d’essai) ; chez ces malades, il y eutune diminution significative de la stéatose, du score nécro-inflammatoire et de la fibrose [88]. Les doses employées,
inférieures aux doses maximales utilisées dans le diabètede type 2 (jusqu’à 3 g/j), pourraient être insuffisantes. Leseffets secondaires sont le risque d’acidose lactique (excep-tionnel avec la metformine si on évite le médicament encas d’insuffisance rénale) et la diarrhée, fréquente, maislm[ss
419
abituellement évitable en augmentant progressivement laose, en donnant le médicament au milieu des repas et endjoignant, si nécessaire, du lopéramide. Ce médicamentérite un plus bel essai, avec une dose optimale, mais qui
era le sponsor ? (un essai est en cours aux États-Unis chez’enfant).
Glitazones. Les glitazones sont des agonistes PPAR �tilisés depuis une dizaine d’années dans le traitementu diabète de type 2. Elles stimulent l’AMPa-kinase,méliorent l’insulinosensibilité hépatique et musculaire,ugmentent le stockage des acides gras dans le tissu adi-eux, augmentent l’adiponectine et diminuent les cytokinesro-inflammatoires. Feu le premier de la classe, la troglita-one avait été retirée du marché pour hépatotoxicité. Leseux médicaments actuellement disponibles, la rosiglita-one (Avandia®) et la pioglitazone (Actos®) ont l’autorisatione mise sur le marché en cas de diabète de type 2 malontrôlé (HbA1c > 6,5 %) sous metformine seule. Il a été mon-ré, chez des diabétiques de type 2 nécessitant de trèsortes doses d’insuline, que la rosiglitazone, en diminuanta stéatose et l’insulinorésistance hépatiques, permettait deéduire spectaculairement la dose d’insuline [89].
La rosiglitazone a fait l’objet d’un excellent essaiontrôlé [90] : 63 malades atteints de SH ont été tirés au sortour recevoir de la rosiglitazone (4 mg/j pendant un moisuis 8 mg/j pendant 11 mois) ou un placebo. Le critère prin-ipal de jugement choisi, dont la pertinence est discutable,tait la stéatose hépatique mesurée histologiquement, quiiminua significativement (47 % versus 16 % sous placebo).n observa également une plus fréquente normalisation desLAT (38 % versus 7 %). Ni les autres lésions élémentaires de
a SH, ni la fibrose ne furent significativement améliorées.eulement 50 % des malades répondirent au traitement :n analyse multivariée, les facteurs de réponse étaient leraitement par rosiglitazone, l’absence de diabète et learactère massif de la stéatose ; la réduction de la stéatosetait corrélée aux ALAT, à l’insulinémie, à l’adiponectine.’arrêt du traitement était rapidement suivi du retour desLAT aux valeurs basales [91]. La prolongation du traitementtrois ans au total, associée au traitement des malades
yant initialement recu le placebo par la rosiglitazone neontrait malheureusement pas d’amélioration supplémen-
aire [91].La pioglitazone a vu son efficacité démontrée par deux
ssais randomisés contrôlés contre placebo [92,93]. Danse premier [92], 55 malades diabétiques ou prédiabétiquestteints de SH (mais les lésions initiales ne sont décritesue par la moyenne, avec un score moyen de fibrose faible)ecurent 45 mg/j de pioglitazone ou un placebo pendantix mois. Dans le second [93], 74 malades non diabétiquestteints de SH (dont 30 % avec une fibrose sévère) recurent0 mg/j de pioglitazone ou un placebo pendant un an. Ceseux essais, très bien menés, permettent de conclure à’efficacité du médicament qui améliore la stéatose, maisussi l’inflammation, les lésions hépatocytaires, la fibrosesignificativement dans le second essai, presque dans le pre-ier), mais aussi améliore la pression artérielle, les LDLc,
’ALT, la GGT et la ferritinémie, ne diminue pas l’insulinémie
ais diminue le C-peptide et tend à augmenter la leptine93]. L’arrêt du médicament, dans une étude ouverte, a étéuivi de la récidive rapide des anomalies biologiques, de latéatose et de l’inflammation histologique [94].
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Les deux glitazones entraînent une prise de poids1 à 3 kg par an), qui serait liée à une multiplication etune hyperplasie adipocytaires périphériques, qui semble
rès difficile à réduire et pourrait être responsable dea tendance à l’aggravation de l’insulinorésistance obser-ée après l’arrêt du médicament [94,95]. Cet effet a étéeproduit chez la souris ob/ob, dépourvue de leptine etaturellement obèse, insulinorésistante et diabétique : enrovoquant la surexpression du gène de l’adiponectine, lesouris deviennent monstrueusement obèses, mais guérissente l’insulinorésistance et du diabète [96].
Les deux glitazones augmentent le risque de réten-ion hydrosodée et d’insuffisance cardiaque. L’utilisatione la rosiglitazone risque fort d’être bientôt arrêtée enaison d’une très probable augmentation de la mortalitéardiovasculaire observée chez les diabétiques [51]. La pio-litazone au contraire diminue la morbidité et la mortalitéardiovasculaire ; en revanche, elle peut être (rarement)épatotoxique et augmente le risque de fractures desembres (0,8 % par année de traitement) [97].Le rimonabant était le plus tentant de tous les médica-
ents disponibles parce qu’il avait un effet bénéfique surous les paramètres de l’insulinorésistance, (cf. supra). Delus, il a expérimentalement une puissante action antifibro-ante hépatique, quel que soit le modèle de fibrose utilisé98]. Aucun essai mené dans la SM-SH n’a été publié. En rai-on d’une augmentation du risque de dépression, d’anxiété,’idées suicidaires et de suicides, la commission de la trans-arence a décidé de réévaluer ce médicament en 2008.lle a examiné le 16 juillet les nouvelles données dispo-ibles et rendu le 3 septembre un nouvel avis indiquantue le « service médical rendu » était désormais insuffisantour justifier sa prise en charge par l’Assurance maladie.e 23 octobre 2008, l’Agence européenne d’évaluation desédicaments a suspendu l’autosisation de mise sur le mar-
hé, le rapport bénéfice—risque du produit étant considéréomme défavorable dans son indication et ce médicament’est désormais plus disponible.
utres médicamentsHypolipémiants. Les fibrates (des agonistes des
écepteurs PPAR � qui devraient induire une diminutiones acides gras libres hépatiques et de l’inflamma-ion) sont le principal traitement médicamenteux de’hypertriglycéridémie. Un petit essai contrôlé clofibrateontre ursodiol n’a montré aucune amélioration biochimiqueu histologique [99]. Un essai contrôlé du gemfibrozil a mon-ré une amélioration de la biologie, mais pas de l’histologie100]. Le probucol améliorait les transaminases dans un essaiontrôlé qui ne comportait pas d’évaluation histologique101]. Les statines, si elles n’ont pas d’efficacité prouvéeur la SM, ne sont pas particulièrement hépatotoxiques chezes malades [102].
ntihypertenseurs
es médicaments bloquant le système rénine—angiotensine,
t particulièrement les sartans, ont un effet anti-nflammatoire et antifibrosant dans le foie des souris obèses.n essai pilote du losartan a montré une tendance à’amélioration biochimique et histologique et une diminu-ion de l’activation des cellules étoilées du foie [103].
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A. Pariente
cide ursodoxycholique
l pourrait avoir une action cytoprotectrice en agissantomme un chaperon moléculaire réduisant le stress du réti-ulum endoplasmique. Un essai contrôlé randomisé contrelacebo de très bonne qualité, mené chez 126 malades para Mayo Clinic avec une dose de 13 à 15 mg/kg par jourendant deux ans a conclu à l’absence d’efficacité sur lesésions histologiques et les paramètres biochimiques [104].ans un essai suisse comparant ursodiol seul ou associé à laitamine E (800 mg/j) à un placebo, mené chez 48 maladestteints de SH traités pendant deux ans, les transaminasesiminuaient plus avec le traitement combiné, et une amélio-ation histologique (ne portant que sur la stéatose) n’étaitbservée que dans le traitement combiné [105].
ntioxydants
a vitamine E a fait l’objet de plusieurs essais peu convain-ants et pourrait par ailleurs induire une surmortalitéardiovasculaire. D’autres antioxydants, des probiotiques,nt été (mal) testés sans preuve d’efficacité [106,107].
nticytokines
a pentoxifylline a été testée dans deux petites étudesilotes (amélioration des transaminases et tendance à’amélioration histologique).
aignées
ans des petites études, les saignées ont amélioré’insulinorésistance chez des malades ayant un FGNA et uneyperferritinémie. Dans une étude cas—témoin historique,’adjonction de saignées était associée à une amélioratione l’insulinorésistance indépendamment des variations de’IMC, de l’indice HOMA-R et de la présence d’un syndromeétabolique [108].
hirurgiea chirurgie bariatrique repose actuellement essentielle-ent sur la gastroplastie et le court-circuit bilio-intestinal
109] et s’adresse aux patients ayant une obésité mor-ide (IMC > 40 kg/m2) ou à ceux ayant une obésité sévèreIMC > 35 kg/m2) associée à des comorbidités. Elle réduita morbidité et la mortalité, et peut guérir le diabète110,111]. L’aggravation, voire le déclenchement de lésionse FGNA attribuées à un trop rapide amaigrissement post-pératoire, était principalement due à la réalisation deourts-circuits jéjuno-iléaux qui provoquaient à la foisne malabsorption sévère et une pullulation microbiennentraluminale [109]. L’adjonction d’une omentectomie (quiiminue le tissu adipeux viscéral) à une gastroplastiepermis, dans un essai contrôlé mené chez 50 obèses
évères, une amélioration significativement supérieure de’insulinorésistance, que la gastroplastie seule, alors que la
éduction de l’IMC était identique [112]. Une méta-analyseécente des travaux comportant une biopsie hépatique à’aiguille pré- et postopératoire [113] a montré que la chi-urgie bariatrique était associée à une amélioration dea stéatose chez 83 % des malades, de la SH chez 54 %
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Stéatopathie métabolique : prise en charge
des malades (81 % d’amélioration, 70 % de guérison) et dela fibrose chez 65 % des malades (avec une améliorationmoyenne de 66 %).
Transplantation hépatiqueLe FGNA pourrait devenir rapidement la première indica-tion de transplantation hépatique. Cependant, l’accès à unetransplantation sera sans doute réduit par les comorbidi-tés (notamment cardiovasculaires et néoplasiques) liées ausyndrome métabolique. De plus, le risque de récidive de lastéatose après la transplantation est très élevé, ainsi mal-heureusement que de la fibrose hépatique [114], et cetterécidive étant associée à une prise de poids et/ou à unedyslipidémie [115,116]. Des prises en charges spécifiquespost-greffe sont donc nécessaires.
Surveillance d’un malade atteint de FGNA
Les buts de la surveillance sont triples : dépisterl’aggravation de la maladie du foie, dépister la cir-rhose pour prévenir et traiter ses complications, dépisteret traiter (en collaboration avec le médecin généraliste,l’endocrino-nutritionniste et le cardiologue) les autrescomplications du syndrome métabolique.
Un examen clinique annuel, complété d’un hémo-gramme, de tests hépatiques, d’une glycémie à jeun et d’unbilan lipidique sont raisonnables, même si leur sensibilité estfaible pour dépister l’aggravation de la fibrose. Un dosagebiennal d’acide hyaluronique ou un Fibrotest® paraissentplus raisonnables que la pratique tous les sept à dix ansd’une biopsie du foie [28].
Pour le dépistage et le traitement des complicationsde la cirrhose, rien de spécifique. Pour le dépistage ducarcinome hépatocellulaire, si la fréquence de carcinomeshépatocellulaire sur foie sain est confirmée, le dépistageéchographique (s’il n’est pas trop gêné par l’obésité) et ledosage de l’alpha fœtoprotéine pourraient être proposés àtous les malades de plus de 50 ans.
Enfin, pour le dépistage et le traitement du syndromemétabolique et du diabète, le champ de lectures del’hépatologue va devoir s’élargir : c’est intellectuellementstimulant et cela va occuper le temps laissé libre parl’hépatite C dont l’incidence décline ! Les réseau-philes ytrouveront un champ exemplaire de coopération multidisci-plinaire.
Conclusion
La SM devient la cause la plus fréquente de maladie du foie,essentiellement à cause de l’épidémie d’obésité et de dia-bète. Elle peut évoluer vers une maladie hépatique sévère,génératrice de morbidité et de mortalité. Elle est le témoinde l’existence, et peut-être l’acteur privilégié, du syn-drome métabolique et de l’insulinorésistance. Elle est donc
associée à une augmentation de la mortalité par maladiescardiovasculaires et par cancer, qui masquent probable-ment en partie la surmortalité hépatique. Le diagnostic estfacile, mais ne doit pas être porté avec excès. Le diagnos-tic lésionnel est plus ardu, mais le raisonnement clinique421
t l’utilisation de marqueurs non invasifs d’activité et debrose doivent réduire le recours à la biopsie hépatique.’association de la mise en œuvre d’un régime restric-if et d’une augmentation de l’activité physique restentes première mesures thérapeutiques utiles, mais difficiles
mettre en œuvre et à pérenniser. Les médicaments de’obésité et/ou de l’insulinorésistance peuvent avoir unffet favorable sur divers aspects des SM, mais aussi desffets délétères et une tolérance à long terme souventnconnue. La metformine est utilisable chez les diabé-iques (AMM) et les prédiabétiques (hors AMM, mais évidenceorte). La pioglitazone qui a une efficacité établie dans laH peut être utilisée chez les diabétiques (AMM), mais saolérance et son rapport bénéfice—risque à long terme sontal connus. La réalisation (de plus en plus difficile) d’essais
ontrôlés d’échelle et de durée suffisante reste le meilleuroyen d’apporter de bonnes réponses.
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