4
T. Steiner · T. Weirich · J. Schubert · Klinik und Poliklinik für Urologie, Friedrich-Schiller-Universität Jena Stellenwert der aktiv-spezifischen Immunisierung ASI) in der Therapie des Nierenzellkarzinoms Zum Thema Seit den 1985/1986 durch Tallberg u. Tykkä veröffentlichten Arbeiten zur aktiv-spezifi- schen Immuntherapie bei Patienten mit me- tastasiertem Nierenzellkarzinom wird dieses Behandlungsverfahren in verschiedenen Va- riationen eingesetzt. Die Behandlung von Patienten mit metastasierten Tumoren er- brachte keine signifikanten Remissionen; im adjuvanten Einsatz finden sich in Phase-II- Studien erfolgversprechende Ergebnisse, die jedoch bisher nicht in prospektiv randomi- sierten Phase-III-Untersuchungen bestätigt werden konnten. Neue experimentelle Vak- zinierungsstrategien, beispielsweise unter Einsatz dendritischer Zellen, werden derzeit in vitro, aber auch in ersten klinisch-experi- mentellen Studien evaluiert. Die vorliegende Arbeit soll einen Über- blick zur klinischen Bedeutung der aktiv- spezifischen Vakzinierung geben, da in der gegenwärtigen Rechtssprechung bezüglich einer Kostenübernahme experimenteller Therapien durch die GKV der Verbreitung ei- ner Methode im klinischen Alltag besondere Bedeutung zukommt. Etwa 20% der Patienten mit Nieren- zellkarzinom NZK) weisen bereits bei Erstdiagnosestellung Metastasen auf, bis zu 50% aller Patienten entwickeln synchron bzw. metachron Metastasen [10]. Als anerkannte Standardbehand- lung beim nicht metastasierten NZK gilt die radikale Tumornephrektomie. Bei Staging entsprechend der Klassifi- kation von 1987 beträgt die 5-Jahres- Überlebensrate der Patienten mit T1 N0 M0-NZK 80% bzw. 68% bei T2 N0 M0-Tumoren. Giuliani et al. [9] berichteten 1990 über eine 5-Jahres-Re- zidiv- und/oder Metastasierungsrate von 30 % im Stadium T2. Marker für die individuelle Progno- seeinschätzung eines Patienten zum Operationszeitpunkt, welche zur Identi- fizierung der Subgruppe mit schlechter Prognose nach radikaler Tumorne- phrektomie eines lokal begrenzten NZK führen könnten, wurden bisher in der Literatur nicht beschrieben. Eine klare Indikation zu einer adjuvanten Therapie nach Tumornephrektomie lässt sich daher bei organbeschränktem Tumor pT1/2 pN0 M0) nicht ableiten [6]. Bei lokal fortgeschrittenem Tumor pT3/4 pN0/pT1±4 pN+) kann prinzipi- ell nach kurativer chirurgischer Inter- vention eine Indikation zu adjuvanten Maûnahmen gesehen werden. Bei be- reits lymphogen und/oder fernmetasta- sierten NZK exixtiert kein Therapie- standard [18]. Im adjuvanten wie auch im palliati- ven Ansatz werden beim Nierenzellkar- zinom seit ca. 30 Jahren immunologi- sche Verfahren im Sinne einer unspezi- fischen Immunchemo)therapie als auch einer aktiv-spezifischen Vakzinie- rung eingesetzt. Von aktiv-spezifischer Immunisie- rung spricht man, wenn versucht wird, die Immunreaktion des Patienten gegen seinen eigenen Tumor durch Vakzinie- rung mit biologisch oder chemisch mo- difizierten autologen bzw. allogenen Tu- morzellen zu modulieren. Tumorassozi- ierte Antigene TAA) bzw. tumorspezi- fische Antigene TSA) bilden dabei die Grundlage für die Immunisierung. Bis- her konnte für das NZK aber nur eine beschränkte Zahl solcher TAA/TSA identifiziert werden. ASI im klinischen Einsatz In einer Umfrage zum Einsatz der aktiv- spezifischen Immuntherapie bei Patien- ten mit metastasiertem Nierenzellkarzi- nom bzw. adjuvant nach radikaler Tu- mornephrektomie wurden Urologische Universitätskliniken sowie die Urologi- schen Einrichtungen Thüringens evalu- iert. Von insgesamt 40 angeschriebenen Kliniken Universitätskliniken 26/Thü- ringer urologische Abteilungen 15) gin- gen 34 [26/8 9 unter Einschluss der Kli- 358 Der Urologe [B] 4´2000 Urologe [B] 2000 ´ 40: 358±361 Springer-Verlag 2000 In der Diskussion Dr. T. Steiner Klinik und Poliklinik für Urologie, Friedrich-Schiller-Universität Jena, Lessingstraûe 1, 07747 Jena E-Mail: [email protected] Redaktion S. Roth, Wuppertal J. Sökeland, Dortmund E. Wieland, Heidelberg

Stellenwert der aktiv-spezifischen Immunisierung (ASI) in der Therapie des Nierenzellkarzinoms

Embed Size (px)

Citation preview

Page 1: Stellenwert der aktiv-spezifischen Immunisierung (ASI) in der Therapie des Nierenzellkarzinoms

�� ������� �������� � �������� ������ ��� ��������� �� ������������������������� ���������� ����

����������� ��� ��� ������������������������� ����� �� ���������� ��� �����������������

��� ����

���� ��� ������ � ��� �������� � ��������������������� �������� � � ������ !������ ���� "## ������!�� ��� $�������� #�� #���� �� �����# %���������������&# '��� ��� � (������ �� ��������� �� ��� ��������� )�������&��� ����� ����� *�� (������ �� �&�$�������� #�� #��� �� ������ � #&��� ���������� ����� ������������ +�#� �&���, �#��- ������ .�� ��� ������ ��� �� $�� ��""��� ���� ���&����� !�������� .������ �/ ���-��&�� �� ��� ����� �� !�& !����� ����&#�� ������ $�� ��"""�0���� �� ���� �� ������'����� �&������ %� � �1!���#������� )��������� �� ���������/ ��� !��� '�� � ����.�� ��� �������� ���� 2�����/ '����� ��������� ����&/ ���� � �� �� �� ��� ����� ����1!����#�������� �� ���� ���� �����

*�� �&��������� ������ &�� ����� 3��������� � � ����� ���� (��� � �� ��� ������ !����� ���� )�������� �� �����/ �� �� ��������'������� +���� !���� �� ���4���������� 5& ���4������#� �1!���#�������������!��� � ��� ��� 65) ��� )������� �� ������ 7���&�� �# ����� ���� ������ �� &�����(��� � �� � �&##��

���� ��� �� �������� �� ���������������� ����� ������ ������ ���������������������� ���������� ������� �� �� ���� �������� �����!�����"�!#�� ���$ ���!#�� ����������%&�'$

(�� ��������� )��������#�������� ��� ��!#� ������������ ������� ��� ������� *� ���+#���� ��$,�� )������ ����+�!#��� �� ��������������� -�� &./0 ���1�� ��� �2�#���3����������� �� �������� ��*& �� ������ /�� ���$ 4/� ���*� �� ���*� ���$ 5������� �� ��$ %.'���!#����� &..� 6�� ���� �2�#���7������-� ���8��� �����������������-�� 9�� � )����� *�$

���� �6��� ����-������� �����������!#1����� ����� �������� �� :+�����������+����� ���!#� �� ;�������������� �� )����++� �� �!#��!#�������� ��!# ������� *� ����+#���� �� ����� ����� ������������ �6#�� �<������ ����� ���#� ���� =������ ��!#� ���!#�����$ �������� ;��������� �� ���� ��>�-�����*#��+�� ��!# *� ���+#���� ���1��� ��!# ��#� ��� �������!#1���� *� � �+*&8� +�� ��� ��!#� ��������%4'$ ,�� ����� ������!#������ *� ��+*98? +��8+*&@? +�A� ���� +����+����� ��!# �����-� !#�����!#� ;����-������ ���� ;��������� �� ��>�-�������B��# �� ����#�� �����$ ,�� ������� �" +#���� ���8��� ��� ������������� ��� �C�C���� ���� *#��+���������� %&/'$

; ��>�-�������� ��!# � +��������-�� (����� ����� ��� ������������

���� ���� !�$ 9� 2�#�� � ���������!#� D���#�� � )���� ���� ���+�������!#�� ; ���!#� ���#��+�� �����!# ���� ����-��+������!#�� D����������� ����������$

D�� ����-��+������!#� ; ���������� �+�!#� ��� ���� -���!#� ������� ; ��������� ��� �������� ����������� ������� *� � ��!# D����������� �� ��������!# ��� !#� ��!# ������������ ��������� ���$ ���������*�� ������� �� ��������$ *� ������������ (������� �*((� ���$ �� ��+�������!#� (������� �*)(� ������ ����� ���5������� �6 ��� ; ���������$ ,���#� ������ �6 ��� ��� ��� �� �������!#1���� ��#� ���!#� *((8*)(������������ �����$

��� �� ��������� ������

;� ���� E ���� �� ������� �� ����-��+������!#�� ; ���#��+�� ��� ��������� �� ����������� ���������������� ���$ ��>�-��� ��!# ������� *�� ���+#���� �� ����� E������!#�E��-����1���������� ����� ��� E�������!#�� ����!#������ *#6������ �-�������$ D�� ������� � ?� �����!#��������������� �E��-����1���������� �48*#6����� �������!#� (���������� & � ������� 9? %�48/ �. ���� ����!#���� �� ����

��� ��� ������� ��� ������

������� ������� � ��� ��� �!" # �$������%&���'� ���� �� ��� ��������

��� �� �������5����� �� $&�������� �4� 0�&�&���/8������������������0����� ���� 9���/:� ��� ���;� �/ <==>= 9���.�7���? ��&#� � ������@#��� ���-������

(�)'*������ +&��/ A !!�����9� ��������/ *&��# ��.�A������/ B���������

Page 2: Stellenwert der aktiv-spezifischen Immunisierung (ASI) in der Therapie des Nierenzellkarzinoms

��� �6 E������ �� F)E 2����' 76!���������� ���$

���� ��>�-���� D���������� ��!#������� *� �!#����� ��� ������ ������ �� �� 4 �������� �489?�&0�� -����� ��� ����� #������ ����!# ����!#���B��!# � E��-����1�����������$ (�� ;��������� ����� ����� ��������� *� �������� �*�� &..0� ����������G

� ��� �� +*�89 +���� 9� �� +*98? +��8A�� �� �� ����!#���B��!# +�A$

;� ��� ��6!���������� 2�#�� �� ������#��� >���!# -��������$ )� ���!#���� ������� � �� �������� ���89?� 4 ��6�� ���� ��>�-���� (); ��!# �����-�H#����� ��� ���$ (���1���� ��� #������� ���� ��� ���#��� ����� �� �����!#� ���-����1�� ����!#������ ��������� �� �08.� 0/� �� *#6���� ���������� ������ ���� I�!#�!#������!#����� �����6�� & 8�4� /� �� E��-�����1�����������J && �� �� �������� �������� ���� K���� -��������� �������� ��������!#�� )������ ������ �����$

(� 489? �&0�� �������!#�� �����!#������ ���� ������ F��!#����+��>���� ��D�������������������� ��� ��������� �� ����������� ��� ���1������ >���!# �� �� ?89? �&��� �������������� ����(); �� ����� ����������+�+�$

��������

F�#����� �#��+�����!#� :+������ �6��� �������������������� ��� )��!#� ��!# ����� ,�#�����������������$L#���!# �� ������� ������ �!#���� ��!# ��� ��� � ���������!#�� ,�#�����������1���� ���1�����!#$

;� +��+����- ���� ������� #�����;;;�)������ ������ ������� ���������� 6�� ���� ���+������!#� ; ���

���$ ; ��!#� ��#��+�� �6 ��������� �� ����������� ��� ���� 3�������������-��1������ ���!#� ��������� %�� ��'$ ���� ���!#� ��� M�������!����+���� ����"��N �,7�� ��� ;���������� ��� ;����������� ���������*#��+�� ��� >���!# ��!# -�� ��-�������� ������������� �6 ��� �� �������� �������� ���������!#��� %�&'���� ��� ���� �����1����!# +�������-�������+� �����!# �� ������� ���$ K� ������6�� ������ �+������!#� ; ����#��+��� �� ��� ��� ���� ��������������+���� %&0� 9&' ��� >���!# ��!#���#� ������ �������-��1� �� �� *�� ��������� �*������ &� ���$

I��������� ����� #���� ��������� D������������������� ���� �������

-�� ��������!#� ������� ���!#� ���1��������� -�� *� ���������� ����� �� ��� (���-����� �"����C��!#������� �+�� ���� ������ %&�'$ ���� �������!#��C+�� ������� E�����!#����������� ���� (��+�!#��� -�� !�$ 99���� �*������ ��� ����� �1� -�����!#����� ���������� ���� ���+������!#��; ���#��+�� ��� ������!# ������D��1���!#����$

O�!#���� D����������� �6 ��� � � ��������!#�� �����+� ��� ��� D����������� ��� ���� <���!#�� ������ *�� �����$ K�� ��#����� ��������� ��� ������������ *� ������� �1��� ��!# <���!#������ ��!# ��!# ���� �����B� *� ����� ������!#1���� ; � ���� +����� ��� �������� ��������$K������ ��� �� ����������� �� *� �������� 6�� ����� ���$ +������ )�������� -�� ���������� � ������ ��� �������� *� �� �+������!#� �� �������������� =" +#��"��� �*;=� �������-���� ���$ 7�������� �!#���� �� ������6�� ��� �"����C��!#�� ��������-�� *;= �����!���� �<���� %�/'$ )��!#�(�� ���� �+�!#�� �6 ����� <����!#�� �6#�������� ������� -�� D���������������������� >���!# ������ ����������� �� ��� �����-��+�!#�����

��� ������� ��� ������ ��+

���� � � ������ ��� ��� ������������ ������������� �!���� ��� ������ ����������������

�'����� ""�������� �������# ���� ����������� $��������� ���� ������ ������������� ��� ��� %��� ������������ ����������������& ������������

�����'�������

() ') *) +,- � ����.)

�����

�� � � "� "" ,��)�'�� "+�� ����- � � �- � .��$$�� "+�" �"��

"�-' � "� � � ""/ �'������ �� �0**1 "+�� ��+��'������ �� �0**1 "+�! ����

�� � � � � 2�3��� "+�! �-���� " � "� � .���� "+�- �"!���� � � "� / ('�4��5���� "+�� �����+ ! � "" �+ ���1�6� "+�+ ��!�"� � � "- " 7�8��� "++� �"+�"� � " "� � 8�'�� "++� ���"!� � � "+ / 2����� "++! ���"! � " ! / ��5��4 "++- ��-�"� � � �� / 8�'�� "++- ������ � � �" � .����� "++� �"����� �+ �+ "� 9�4'5�

� �� ��� ������ ��� ���� ������� �� ������������ ��� ��� ��������� ������ ��� ������ ��������� �� � ��� ���� !� ��� �� ����� ���� ����"� �� �� #����� � ����� $������ �� % ����� � �� &���'� ��'�(')*��� � �+���� ����� �� �� +����� ����� � �,� - �� . ��"� �� ����� #���������� /� � ����0 ����� �� - ������ � ��� �1 ����� ��� ���� ��� %������ ��� �� ��02� 3���

Page 3: Stellenwert der aktiv-spezifischen Immunisierung (ASI) in der Therapie des Nierenzellkarzinoms

K���� ��� #����;;�E�����!#�����%�?' �� +��+����- ���� ������� #�����;;;�)������ ����1���� �����$

,��#� ������ ��!# �� �� =������+��������� ��������� -�� � ���� �������� )������ �� ��>�-����� D�����������$ ;� ������ )���������� ,�!������ H�� �����5�P�� �,H5� ��� (�>�-���� -�������$ (��� �� ��$ %&' -�����!#�� ���� D���������� �� �� �������� �� I� ���#��+�� �� ���� ����������� I� ���#��+��$ 5��������� �� ��$%/' �������� ��� *� �����-�������������� ����#�������� ���������++������6��$

)��������!# ������������ E����!#����� ����� ��!# ����� (����� ������ ,���� ��� ��� ����#�������� ;����-��� ��!# ��� �� 3������������ ���������$ ,�� ���� ������� ��!#������!#��������� -�� 4& �?9@..� �������� �������� 5��������� �� ��$ %/' ���� �6��� ��>�-��� �#��+����� �������� ����� ����������� ���!#� ���������!# ������������� �!#��!#��� ������$

; ��>�-����� (����� ��� ��!#��� ;��������� �� D���������� ������!# #�������� �����$ K�� 6����������� ��##��� �� �������� �� ������ ���� ���!#1���� *� � �+*&8� �� ��� ���� ��!# ��� ������� *�� ���+#���� �� �����- ��#����������� %&&'J !�$ ��� ����� �����������++� �����!���� >���!# ����#������� ���� ��!# :+������ ������������������� ���� �!#��!#�� ������ ���$

�� ������1����� ����+���� ����#�� �������� +��������!#� �������

�� D��6����� � ����� ��������������++� �� ���������$ D� ,����� ����D��1������ ��� �����-����� ;����-���� ���$ �� )������ �� 7�����-Q������!# ��>�-���� D���������� ���I�!#�����+�������� �+*98? �� ���$+*&@? �&� �� #����;;;�)������ ��������#� �$�$ ���� (); �����1����!# ��!#���� �������� �� )������ +*&8� �� ��-����� �� �����$ K���� ;������������������� �� ��>�-����� (); �����!#���B��!# �� I�!#�������++�� �����#��� +��+����-� ������!#� E������!#����� ����+�!#� ��!# ��� � +���#������ �� :����� ������ �������� ��� �� (E: ���$ �� K�5��$ �$ �������� ��� ���� O���#�+ ��(); � �1� &..4 %4'$

I�������� �6 ��� 6!��1������������� �� D�������������������������� ��!#���!# �� �$*$ �� ��!#�������!#���� O����������� ���6���!# ��O���� ���� ���� D����������$ �#���� #�� �� K�!� -�� �������1��������������� ���!#� ��� ������ �6��� ��������������� ����� �� ��������!#�����!#�� K�������� ��!# �� (���+����� ��� D�������� ����� *#��+���-���#��� ����!#������� ,���������� �����$

F6 ��� �� �� ������� ����!#������� ����������� D���#�� ��� �� ���� ������� �� ���� ������6����#� � ��!# ��� 5�D �� �!#���$ K����)�!#���� ������ �� >��� ���������� �����!#� ������ �� �� ��!#� �������!# ����#�������� (�� ��� �� �� ������� ������ �� �#����!#�������� ��������� ���$ ���� ��� (�������� �� D������� �-��$ -�������� 7�!#������������� ��� �������� ������ �����1����!#������#�� �����$

/��� �0� ��� '�1��

��� '*��:%4$�;�6�4��� <55���4������ *'���'�� �����31������ �'����'�� ����� '�4��'�)'�):��6'���� '���4���� 3��)��� ���=��4'�; '�>���'�� *����4���� ���)��� �4� )'%��� *����4�� ;� 3������ =��� &'*;�������� ��%��� &��3��)��� )��)����4���� ?����� 4���������� ��66����4:�����@ '��� ;�5 �����31�%����� ?���$��*� ���� �A$���5�������� ����'%$��'�4'�; 6B� C'������� 5�� 5��'4�'4�����5,�����;���*'�;���5 )'��

���������� ��� 2�����

��$ K$ 7$ (!�� ���� K6�������J��$ K$ �$$ (��#���� ��������J ��$K$ $ (����� ����#�� J ��$K$ O$ K��!#��� =��+���� ��$K$ E$ ����� ���� �<��J K$ �$ 5���#���� ���#�����J K$ I$ 5�"�� 5���J��$ K$ 7$ I������ �6�!#��J ��$K$ 7$ I��� ���� E� J ��$K$ =$ I������6����J ��$ K$ ($ I���������� �6�!#��J ��$ K$ I$ I������I� ���J ��$ K$ K$ 2�!#� � =6��!�J��$ K$ �$�2$ ���������� 5��������J��$ K$ )$ =������� ,����J ��$K$ �$ ������ ,����J ��$ K$ )$H$ �6����� ,���J ��$ K$ I$ 7��� �����O6�����J ��$ K$ 7������ 5<�������J ��$K$ �$�$ )!#���� �������J ��$K$ 2$ )!#����� 2���J K$ 2$ )!#����������J ��$ K$ *$ )����� I���J ��$K$ I$ )� ��� +� F����� �$ ,J��$ K$ 5$ )���#��� I��������JK$ 5$ )������ 5��J ��$K$ �$ )�<!��������J ��$ K$ 2$O$ *#6���� �����JK$ 2$ *�!#����� )�������J ��$K$ ,$ E��#<��� ����J K$ I$�$ O����,������#���J ��$ K$ �$ O��#� K������J K$ I$ O<����� )�#�J ��$K$ *$ ������� I� ���8)��$

�!� ��� ������� ��� ������

�� ��� ��������

�'����� �"�������� �������# ���� ����������� $��������� ��� ������������� ������ %��������������� ����������������& ������������

�����'�������

() ') *)+,-

� ���� .) �����

� � " �� � (��4�� "+++ ����

"- � � �� � D)'��� " 4���E5�A�) ��4$��4�FG

.����� ���� �"��

�" � � �� 9�4'5�

�� � �+���� ����� �� �� +����� ����� � �,� - �� . ��"� �� ����� #���������� /� � ����0 ����� �� - ������ � ��� �1 ����� ��� ���� ��� %������ ��� �� ��02� 3���

Page 4: Stellenwert der aktiv-spezifischen Immunisierung (ASI) in der Therapie des Nierenzellkarzinoms

3��������� ����� �/ 6���&� 6/ : ��� B �� ��� C��=D ������

!������ �## �&�����!� &� ����� ���� ������&#�!������ ? � !�& !������ ����&#���� � �� &��&�#&�&��## �&� ��� �&�#&�&�����!��$����#����� ��!&�� &� �## �&�&����� ��� ��������� � !��� � 9 (�&� +� !&� � 7&� �? ��<E�F>

F� ���&� $/ 5������� B/ 9&�� 0/ ���!&���� 9C���=D $�& !����� ����&#� ������ )�������� ����&#��������� "## ����#&�����!�� #�� ���!���"%8/ ":�F �� �8� &�& ����� #�� ��#&1������ 7&�&�����!��� 0�&�&�� � G= H� !!� �I? >F

G� J���� �./ K& ����'� B/ ����� 5/ J�#��&� 79/�&���� )5/ �� � C���GD J������� &� ������&� &� ��&!���� �## �&�����!� '��� ��������!��#�� ����#!�&���� ��&������� �� �������& � #&� �� ����&� J����� +� G? �<>GE�<<

>� J���� �./ �� �� �/ J�#��&� 79/ �&���� )5/%&�#&��� *$/ 8&1 (�/ �� � C���=D ��&!�����## �&�����!� '��� ��������!��#�� ��#!��&�� ���� ��&������� ��������� '��� �����J*G��� ������� ����F� 9 J��� L��&� �? =��E<=

� 8���&� +6/ ���� +6/ 7����� 5 �� ��� C����D �!�� � " ����&#���� � �� &� �� ����& ��- ����� ":�F �� �&#������&� '��� �� � �&�&��& � #&� ������� �� !������ '��� ������������� ���� ������&#�� 9 "## �&���� .#!�� � � #&� "## �&� ��? G�>EG=>

�� 8� ���� J C����D ������ !����� ��� "## �� ���� �� �� %���������������&#� 0�&�&�� (G�? FGEF

=� 8&'��� 9. C���D 8��� �� &� �## �&�����!� �&�#��� ����� ����� ���� ������&#�� 9 0�&��G? FFEF

� 6������&�� ./ M ��� 7/ 7���& � �� ��� C����D ���- ���� �## �&�����!� �����#��� &� ����� �������&#� !������ '��� � �&�&�& � #&� ���� ��� ������ J��#�����6 ����? ��������� �� �� &� � !�& !������ ����&#���� � ��� J�����==? F�<EF��

�� 6� ����� :/ 6������ J/ 7���&���� 6/ +&���� �C���<D +������ �1��� ��� ����� �&� ����� ����������&#�? �&������# �� �� ��� !�&��& �������&� � 9� 0�&� �>G? >�E>=>

�<� 6&��#� 7/ 9& �� $/ �!����� �/ �� ��� �/ ���� ���� �/ 7&���� $ C���D +���� ���� ������&#�? ������ ��� !�&��& ��� ����&� � 0�&�&��F=? F��EG<�

��� B��#���� $/ ����&�� 5 C���<D .��� ���&� &� �����' � #&�/ �&�� ��� #��� �� � ��� ��������&� &� ����� ���� ������&#�� 9 0�&� �>>? FGEF>F

�F� B���� :/ +�� �� J/ $�!� � J �� ��� C����D J��� ������ � #&��� �## �� �� !&� � �� !������ '��� #��� ����� ����� ���� ������&#� ����� ����������&� '��� ������� ! � �� ��������� ���� �9 0�&� ���? ===E=F

�G� 5��!!�� 58/ 9��&�� 6B/ ��� ����A� ��#��� BC���D ������ "## ������!�� ���# #��� ��� �������� B�!����!��&#� ��� ���� 0�&��F? ���E��

�>� 5 ���� �/ �� ��� 8/ ������ $ �� ��� C���D � ��&�&�& ��� ���&����� ������ ���� ������� ��!������ '��� #��� ����� ����� ���� ������&#��(� 9 0�&� F? >=E>�G

�� 5 ���� �/ �� ���� 6/ A����� $ �� ��� CF<<<D +����� �&� &� � #�� #��� ����� ����� ���� �������&#� ����� ���������&� '��� � #&� ��������������� ���� ������ � %�� 7�� �? GGFEGG�

��� 5 ��� 5B/ 7��N �� +/ 2'�������-� 9/ A�������L C��=D � �&�&�& ���������� �������!��!�����&� �&� !������ �## �&�����!� �� ��������� ����� ������&#�� . � 0�&� �G? �<GE�<�

�=� 5 ��� 5B/ 7��N �� +/ 2'�������-� 9/ A�������L/ 9&�� 0 C���FD ������ !����� ��� "## �������!�� �� #��� �� ������ %����������������&# #�� � �&�&��# � #&�#�������� "## �������!�� �� ��� 0�&�&��� ���F? =�E�

�� :��������� ��� *� � ���� 6� ��� ����� �4� 0�&��&��� C���D :��������� � � *����& ��� �������!�� �� %�����!�������#������&# �0�&�&�� � G=? GF=EG>�

��� 7�J �� J�/ LO*&���� +A/ 7��N � *7/ ����� ��� ��� *7 C���<D +���� ���� ������&#�������� �� ������� �&� ������ !������ �## ��&�����!�? �&�������&� &� ������ '��� ����� ���� �� � �&�&�& � #&� ���� � J����� "#�# �&� "## �&���� GF? �FE��

F<� %������� 9�/ 7 �!� �6/ B����� :�/ A� � B�C��<D ������ !������ �## �&�����!� &� ����") ����� ������&#� '��� ���������� � #&� �������� ��- ����� J����� >�? ��FE��G>

F�� %������ �/ . � ���� (/ :� �� J �� ��� C����D ���8%J:JJ ����� �����? ������� ��� F C":FD P ���������&� C"8%D � ��� &!��#�� �����#��� �& ��� ���� !&� � �� #��� ����� ����� ���� ������&#�C7+JJD� $�&� ��JL �? F>

FF� $������� �/ ���#���� ./ + � 7 �� ��� C����D$�& !������ ����&#���� ����� &� ��������&� ���!���F�!� ������ ���� ��� ������ ������&�� �� !������ '��� �������� ����� ���� �������� 9 J��� L��&� �=? F�EF�=

FG� +� ��#���� B� C��D "## �&�����!� &�#��� ����� ����� ������� ��#�� � �� L��&�>? ���E�=G

F>� +�!#��� +/ A����� �/ +������ � C���=D ��- ����� �����!� &� ����� ���� ������&#� '��� �������� !��������## �&�����!� C��"D ��� � ��&�&�& � #&� �������� ���������� +� �=? F=�EFF

F� +�� �� J/ +�#&��� +/ B���� : �� ��� C����D 7��� �� ��������� ���� ��� �� �����!�� ��!�����&#����� �## �� �� !&� � �� !������ '���#��� ����� ����� ���� ������&#�� 0�&� "���G? ��E��

F�� ������� �/ 74���� �/ +���#����� B/ 9��&�� 6B/B&���������� + C���D "## �&�����!� &� #���� �� ����� ����� ���� ������&#�� 0�&� "�� >>? �E>

F=� ��#&� 9A/ 9����� .7/ A���� J. �� ��� C���=D(�&�������� &� � �&�&�& ���������� ����� ����������&#� ������� ��������� �� �1 ���&���� �&�����#���&!���� �&�&��� ��# ����������&� ���� ���� ���� J����� +� =? �G=E�>�

F� ������� �/ 9 ���� 0 A �������� B/ 5����� (/���������� �/ ��� ���� 9 C���D :�#!�&���������� �&�#���&� �� � C:��D �� 7&���� � � 3����!�4� �� ��� ���&������#�������� "## �#&�� ����&� ���# %���������������&#� 0�&�&�� �G=? F�>EF�

F�� �������� �/ ����� B/ 7������� 5/ B���� ��� $/:���&��� �/ 5���#� �/ ����� � C��D �������!������ "## �&�����!� '��� � !!&�����7�� �� �� ��� �����#��� &� $�����������%�!�����&#���� +���� ����&������&#� $������� � . � 0�&� ��? FGGEF>G

G<� �������� �/ ����� B C���D �!������ ������ �#�# �&�����!� �� �������� ����� ���� ������&�#�? � �������� �&�����# �&��&'� ! � ��� A&��� 90�&� G? FG>EF>>

G�� 0������ J/ +�!#��� +/ 6&�� ��#��� �9AB&������ �A C���=D ��- ���� �����!� &� ��������� ������&#� '��� � ! �� ������� ��� � �&�&��& � #&� �������� $�&� ��JL G? G��

��� ������� ��� ������ �!"