STEREOSELEKTIVE TOTALSYNTHESE VERSCHIEDENER CASSIA- ?· stereoselektive totalsynthese verschiedener…

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  • STEREOSELEKTIVE TOTALSYNTHESE

    VERSCHIEDENER CASSIA- UND MICROCOS-

    PIPERIDINDERIVATE

    - SYNTHESE DES (-)-CASSINS -

    DISSERTATION ZUR ERLANGUNG DES

    NATURWISSENSCHAFTLICHEN DOKTORGRADES

    DER BAYERISCHEN JULIUS-MAXIMILIANS-UNIVERSITÄT

    WÜRZBURG

    Vorgelegt von

    Patrick Küpper

    aus

    South Nyanza

    Würzburg 2005

  • Eingereicht am: _________________________________

    Bei der Fakultät für Chemie und Pharmazie

    1.Gutachter: _______________________________________

    2. Gutachter _______________________________________

    der Dissertation

    1. Prüfer: _______________________________________

    2. Prüfer: _______________________________________

    3. Prüfer: _______________________________________

    des öffentlichen Promotionskolloquiums

    Tag des öffentlichen Promotionskolloquiums: __________________________

    Doktorurkunde ausgehändigt am: _______________________

  • Für Franziska und meine Eltern

  • Diese Arbeit entstand am Institut für Pharmazie und Lebensmittelchemie der Bayerischen

    Julius-Maximilians-Universität Würzburg in der Zeit von Oktober 2000 bis Mai 2005 unter

    Anleitung von

    Herrn Prof. Dr. Claus Herdeis

    Ihm gilt mein herzlicher Dank für die Überlassung des interessanten Themas, den Freiraum

    bei der Gestaltung der Arbeit und seine stete Bereitschaft zu Gesprächen und Diskussionen

    sowohl privater als auch fachlicher Natur. Ferner schulde ich ihm großen Dank für die

    Möglichkeit in dieser Zeit das Pharmaziestudium absolvieren zu dürfen, was ohne seine

    wohlwollende Förderung und Unterstützung nicht möglich gewesen wäre.

    Meinen Kollegen im Arbeitskreis Mohamad Attia, Yvonne Keller, Martin König und Stefan

    Ries danke ich für die gemeinsame Zeit, die gute Zusammenarbeit und Unterstützung.

    Mein Dank gilt auch Frau Sophie Plé, die im Rahmen ihrer Diplomarbeit einen Betrag zu

    dieser Arbeit geleistet hat, sowie meinem F-Praktikanten Herrn Stefan Dümmler.

    Fr. Anita Betz danke ich für die Mithilfe in organisatorischen Fragen, das Bereitstellen von

    absolutierten Lösungsmitteln und die vielen angenehmen Gespräche in den Kaffeepausen.

    Des Weiteren danke ich:

    -Fr. Lange, Hr. Büchner und Hr. Dadrich für die Aufnahme von Massenspektren.

    -Fr. Richling für die Durchführung von HPLC-Analysen

    -Hr. Heckel für die Anfertigung der GC-MS-Analysen

    -Hr. Kneis und Fr. Schedl für die Durchführung der Elementaranalysen

    Zum Schluss, aber sicherlich nicht zuletzt, geht ein ganz besonderer Dank an meine

    langjährige Partnerin Franziska, die in den letzten Jahren oft auf mich verzichten musste,

    mich aber immer unterstützt hat.

  • Inhaltsverzeichnis

    I) Allgemeiner Teil

    1 Einführung und Kenntnisstand………………………………1 1.1 Piperidinalkaloide………………………………………………………………….…1

    1.1.1 Vorkommen, Struktur und Pharmakologie…………………………………………1

    2 Literaturbekannte Synthesen des Cassins…………………………..…4 2.1 Synthesen von racemischem Cassin……………………………………………….…4

    2.2 Nichtracemische stereoselektive Synthesen von (-)-Cassin (1)…………………..…6

    3 1,3-Dipolare Cycloaddition zum Aufbau des Piperidingrund-

    körpers……………………………………..............................................10

    4 Tandem Wittig-[3+2]-Cycloadditions –Reaktion zur Darstellung

    von Piperidinalkaloiden……………….………………………………13

    5 Syntheseplanung und Aufgabenstellung……………………………...21 5.1 Aufgabenstellung………………………………………………………………….…21

    5.2 Retrosynthetische Analyse des Microconins (5)………………………………...…21

    5.3 Retrosynthetische Analyse des (-)-Cassins (1)……………………………………..23

    6 Diskussion der Ergebnisse…………………………………………..…26 6.1 Synthese des (4R,5R)-5-Azido-4-acetoxy-hexanal (75) aus L-Rhamnose (76)…...26

    6.1.1 FISCHER-ZACH-Reaktion – erste Desoxygenierung der L-Rhamnose………...26

    6.1.2 PERLIN-Hydrolyse – Ringöffnung und zweite Desoxygenierung……...………...30

    6.1.3 Weitere Umsetzung zu (4R,5R)-5-Azido-4-acetoxy-hexanal (75)…………………33

    6.1.4 (4R,5R)-5-Azido-4-acetoxy-hexanal (75) ein universeller Baustein

    zur Synthese von Cassia- und Microcos-Alkaloiden………………………………42

  • 6.2 Versuche zur Darstellung des N-methyl-6β-(deca-1´,3´,5´-tri-

    enyl) -3β-methoxy-2β-methyl-piperidins – Microconin (5)……….....43 6.2.1 Aufbau des Piperidingrundgerüstes – Tandem

    Wittig-[3+2]-Cycloadditions-Reaktion…...…………………………………...……43

    6.2.2 Darstellung des fertigen Piperidingrundkörpers und

    Homologisierung der Seitenkette………………………………………………...…51

    6.2.3 Schutzgruppenwechsel am vinylogen Urethan 93…………………………………51

    6.2.4 Syntheseplanung zur Seitenkettendarstellung von 5…………………………...…57

    6.2.5 Das Modellsystem……………………………………………………………………58

    6.2.6 Versuchte Seitenkettensynthese zur Darstellung des Microconins (5)………...…64

    6.3 Synthese des natürlichen (-)-Cassins……………………………….…69 6.3.1 Tandem HWE-[3+2]-Cycloadditions-Reaktion– Die Modellreaktion……………69

    6.3.2 Darstellung der Seitenkette des (-)-Cassins (1)………………………………….…77

    6.3.3 Tandem HWE-[3+2]-Cycloadditions-Reaktion……………………………………79

    6.3.4 Eintopfsynthese eines vinylogen Amids………………………………………….…84

    6.3.5 Hydrierung des Tautomerengemisches 137 und 138……………………………...88

    6.3.6 Versuche zur direkten Desoxygenierung des Alkohols 139…………………….…89

    6.3.7 Schutzgruppenchemie am Aminoalkohol 139…………………………………..…90

    6.3.8 Barton-McCombie-Desoxygenierung am N-formyl geschützten Alkohol 143…..93

    6.3.9 Schutzgruppenhydrolyse zur Darstellung des (-)-Cassins (1)………………….…95

    6.4 Darstellung zweier Homopipecolinsäuren mit Cassia- und

    Microcos-piperidinalkaloidartigem Grundkörper………………...…97

    6.4.1 Darstellung der Homopipecolinsäuren 154 und 157………………………………99

    6.4.1.1 Direkte Hydrierung des geschützten Diazoesters 155…………………………..…99

    6.4.1.2 Eintopfsynthese des vinylogen Urethans 156 und dessen

    Umsetzung zur Homopipecolinsäure 157……………………….……………...…100

    7. Zusammenfassung………………………………………………….…102

  • 8. Summary……………………………………...…………………….…110

    II) Experimental Teil

    1 Allgemeine Methoden…………………………………………………117

    1.1 Verwendete Geräte………………………………...………………………………117 1.2 Chromatographische Methoden………………………………………..…………119

    1.3 Arbeitsmethoden……………………………………………………...……………119

    2 Darstellung der Reagenzien……………………………..……………120

    3 Darstellung der Substanzen……………………………..……………123

    III) Literaturverzeichnis……………………………………….……………194

    Verzeichnis der Abkürzungen

    Abs. absolut

    Ac Acetyl

    AIBN Azoisobutyronitril

    a-Kopplung axial-Kopplung

    Ausb. Ausbeute

    9-BBN 9-Bora-bicyclo[3.3.1]nonan

    (Boc)2O t-Butyloxycarbonylanhydrid

    Bu Butyl

    Cbz Carboxybenzyl

    CHO chinese hamster ovarien

    CIP Cahn, Ingold, Prelog

    δ Delta (chemische Verschiebung)

    DBU 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen

  • DC dünnschicht Chromatographie

    d.e. diastereomeric excess

    DET Diethyltartrat

    DiBAL-H Diisobutylaluminiumhydrid

    DIPEA Diisopropylethylamin

    DMAP para-Dimethylaminopyridin

    DMF Dimethylformamid

    DMPU N,N-Dimethylpyrimidin-2-on

    DMSO Dimethylsulfoxid

    E Entgegen

    Et Ethyl

    GC Gaschromatographie

    HPLC High Performens Liquid Chromatography

    HWE Horner-Wadsworth-Emmons

    i-Pr Isopropyl

    J Kopplungskonstante

    KPG Kernprezisionsgerät

    LD letale Dosis

    LDA Lithiumdiisopropylamid

    LiALH4 Lithiumaluminiumhydrid

    Me Methyl

    -M-Effekt negativer mesomerer Effekt

    Moc Methoxycarbonyl

    MOM Methoxymethyl

    MS Massenspektrum

    Ms Methansulfonyl

    NEt3 Triethylamin

    Nidpp