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114 Übersichtsarbeit DOI: 10.1111/j.1610-0387.2006.05902.x JDDG |2 ˙ 2006 (Band 4) English online version at www.blackwell-synergy.com/loi/ddg © Blackwell Verlag GmbH • www.blackwell.de • 1610-0379/2006/0402-0114 Schlüsselwörter Atopische Dermatitis Antimikrobielle Lipide Antimikrobielle Peptide Antimikrobielle Abwehr der Haut Staphylococcus aureus Sphingosin Regulatorische T-Zellen Keywords atopic dermatitis antimicrobial lipids antimicrobial peptides cutaneous antimicrobial defense staphylococcus aureus sphingosines regulatory T cells Zusammenfassung Patienten mit atopischer Dermatitis weisen eine erhöhte Infektanfälligkeit und pathologische Kolonisierung der Haut mit Superantigen sezernierenden Sta- phylococcus aureus auf. Viel Beachtung fanden in letzter Zeit die antimikrobi- ellen Peptide, deren Hauptvertreter Cathelicidin und humanes -Defensin-2 bei atopischer Dermatitis vermindert exprimiert werden. Einen wesentlichen Anteil an der Abwehrfunktion der Haut haben aber auch antimikrobiell wirk- same Lipide, die vom Stratum corneum ständig bereitgestellt werden. Ziel die- ser Arbeit ist es, ein möglichst umfassendes und aktuelles Gesamtbild zur Bio- chemie und Wirkung antimikrobieller epidermaler Lipide bei atopischer Dermatitis zu präsentieren. Zu den Stratum-corneum-Lipiden mit antimikrobi- eller Wirkung zählen freie Fettsäuren, Glukosylceramide und freie Sphingosine. Verminderte Konzentrationen antimikrobiell wirksamer freier Sphingosine wurden kürzlich bei atopischer Dermatitis beobachtet und mit der patholo- gischen Staphylococcus aureus-Kolonisierung in Verbindung gebracht. Das Superantigen Staphylococcus-Enterotoxin B hemmt bei Patienten mit atopi- scher Dermatitis die supprimierende Wirkung regulatorischer T-Zellen auf die T-Zellproliferation, was zu einer Verstärkung der T-Zell-Aktivierung führt. Somit eröffnet die Abtötung Superantigen sezernierender Bakterienstämme durch topische Applikation antimikrobieller Lipide neue antiseptische und immun- modulatorische Möglichkeiten zur Behandlung und Sekundärprävention der atopischen Dermatitis. Summary Patients with atopic dermatitis exhibit an increased susceptibility to cutaneous infections, especially to pathological colonization with superantigen-secreting Staphylococcus aureus. Recent attention has been focused on antimicrobial peptides, especially on cathelicidin and human -defensin-2, which are under- expressed in atopic skin. Antimicrobial lipids from the stratum corneum are also major contributors to cutaneous antimicrobial defense. Current aspects of biochemistry and function of antimicrobial lipids in atopic dermatitis are revie- wed in detail. The major classes of stratum corneum lipids with antimicrobial activity are free fatty acids, glucosylceramides, and free sphingosines. Diminis- hed levels of free sphingosines in the stratum corneum have recently been detected in atopic dermatitis and have been associated with the pathological colonization of atopic skin with Staphylococcus aureus. The superantigen Störungen antimikrobieller Lipide bei atopischer Dermatitis* Disturbances of antimicrobial lipids in atopic dermatitis Bodo Melnik Dermatologie, Umweltmedizin und Gesundheitstheorie, Fachbereich Humanwissenschaften, Universität Osnabrück, Germany JDDG; 2006 4:114–123 Eingereicht: 26.7.2005 | Angenommen: 26.10.2005 * Vortrag zum 2. Alumni-Meeting der Düsseldorfer Dermatologen in der Dermatologischen Klinik und Poliklinik der Ludwig- Maximilians-Universität München am 6. Mai 2005

Störungen antimikrobieller Lipide bei atopischer Dermatitis

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Page 1: Störungen antimikrobieller Lipide bei atopischer Dermatitis

114 Übersichtsarbeit DOI: 10.1111/j.1610-0387.2006.05902.x

JDDG | 2˙2006 (Band 4) English online version at www.blackwell-synergy.com/loi/ddg © Blackwell Verlag GmbH • www.blackwell.de • 1610-0379/2006/0402-0114

Schlüsselwörter• Atopische Dermatitis

• Antimikrobielle Lipide

• Antimikrobielle Peptide

• Antimikrobielle Abwehr der Haut

• Staphylococcus aureus

• Sphingosin

• Regulatorische T-Zellen

Keywords• atopic dermatitis

• antimicrobial lipids

• antimicrobial peptides

• cutaneous antimicrobial defense

• staphylococcus aureus

• sphingosines

• regulatory T cells

ZusammenfassungPatienten mit atopischer Dermatitis weisen eine erhöhte Infektanfälligkeit und

pathologische Kolonisierung der Haut mit Superantigen sezernierenden Sta-

phylococcus aureus auf. Viel Beachtung fanden in letzter Zeit die antimikrobi-

ellen Peptide, deren Hauptvertreter Cathelicidin und humanes �-Defensin-2

bei atopischer Dermatitis vermindert exprimiert werden. Einen wesentlichen

Anteil an der Abwehrfunktion der Haut haben aber auch antimikrobiell wirk-

same Lipide, die vom Stratum corneum ständig bereitgestellt werden. Ziel die-

ser Arbeit ist es, ein möglichst umfassendes und aktuelles Gesamtbild zur Bio-

chemie und Wirkung antimikrobieller epidermaler Lipide bei atopischer

Dermatitis zu präsentieren. Zu den Stratum-corneum-Lipiden mit antimikrobi-

eller Wirkung zählen freie Fettsäuren, Glukosylceramide und freie Sphingosine.

Verminderte Konzentrationen antimikrobiell wirksamer freier Sphingosine

wurden kürzlich bei atopischer Dermatitis beobachtet und mit der patholo-

gischen Staphylococcus aureus-Kolonisierung in Verbindung gebracht. Das

Superantigen Staphylococcus-Enterotoxin B hemmt bei Patienten mit atopi-

scher Dermatitis die supprimierende Wirkung regulatorischer T-Zellen auf die

T-Zellproliferation, was zu einer Verstärkung der T-Zell-Aktivierung führt. Somit

eröffnet die Abtötung Superantigen sezernierender Bakterienstämme durch

topische Applikation antimikrobieller Lipide neue antiseptische und immun-

modulatorische Möglichkeiten zur Behandlung und Sekundärprävention der

atopischen Dermatitis.

SummaryPatients with atopic dermatitis exhibit an increased susceptibility to cutaneous

infections, especially to pathological colonization with superantigen-secreting

Staphylococcus aureus. Recent attention has been focused on antimicrobial

peptides, especially on cathelicidin and human �-defensin-2, which are under-

expressed in atopic skin. Antimicrobial lipids from the stratum corneum are

also major contributors to cutaneous antimicrobial defense. Current aspects of

biochemistry and function of antimicrobial lipids in atopic dermatitis are revie-

wed in detail. The major classes of stratum corneum lipids with antimicrobial

activity are free fatty acids, glucosylceramides, and free sphingosines. Diminis-

hed levels of free sphingosines in the stratum corneum have recently been

detected in atopic dermatitis and have been associated with the pathological

colonization of atopic skin with Staphylococcus aureus. The superantigen

Störungen antimikrobieller Lipide bei atopischer

Dermatitis*

Disturbances of antimicrobial lipids in atopic dermatitis

Bodo MelnikDermatologie, Umweltmedizin und Gesundheitstheorie, Fachbereich Humanwissenschaften,

Universität Osnabrück, Germany

JDDG; 2006 • 4:114–123 Eingereicht: 26.7.2005 | Angenommen: 26.10.2005

* Vortrag zum 2. Alumni-Meeting der Düsseldorfer Dermatologen in der Dermatologischen Klinik und Poliklinik der Ludwig-Maximilians-Universität München am 6. Mai 2005

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Störungen antimikrobieller Lipide bei atopischer Dermatitis Übersichtsarbeit 115

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EinleitungHistorie der antimikrobiellen LipideDie Fähigkeit der Haut zur antimikrobi-ellen Abwehr hat die Dermatologieschon seit einem Jahrhundert beschäf-tigt. Schade und Marchionini [1] führ-ten im Jahr 1928 die antimikrobielle Ab-wehrfunktion der Haut auf den saurenpH-Wert der Hautoberfläche zurückund prägten den Begriff des „Säureman-tels” der Haut. Den Eigenexperimentenvon Burtenshaw [2] im Jahr 1942 mitmikrobiologischer Unterstützung durchWright und Fleming verdanken wir dieErkenntnis, dass sich in Lösungsmittel-extrakten menschlicher Haut undHautanhangsgebilde bakterizide Lipidebefinden, die in der Lage sind, hämolyti-sche Streptokokken und andere gram-positive Bakterien abzutöten. Als bakte-rizider Hauptbestandteil der Extraktewurden langkettige Fettsäuren identifi-ziert. Mehrere Jahrzehnte herrschte dieLehrmeinung vor, dass die Bereitstellungantimikrobiell wirksamer freier Fettsäu-ren der Hautoberflächenlipide vornehm-lich durch die Hydrolyse der Triglyzerideder Talgdrüsen erfolge, die durch bakte-rielle Lipasen der physiologischen Haut-flora aus Sebumtriglyzeriden freigesetztwerden [3–5]. Miller et al. [6] konnten1988 erstmals zeigen, dass nicht dieTalgdrüsen, sondern vor allem die Kera-tinozyten der Epidermis antimikrobielleLipide bilden und maßgeblich zur anti-mikrobiellen Abwehr der Haut beitra-gen. Als effektivste epidermale Lipidklas-sen mit antimikrobieller Wirkung gegenStaphylococcus aureus wurden freieFettsäuren, polare Lipide und Glyko-sphingolipide identifiziert [6, 7]. Einesystematische Untersuchung der polarenepidermalen Lipide und Sphingolipidebrachte 1992 die Erkenntnis, dass vonden verschiedenen polaren Lipiden diefreien Sphingosine am effektivsten gegenStaphylococcus aureus wirken und einesehr bedeutsame Komponente für dieantimikrobielle Barrierefunktion derHaut darstellen [8]. Eine umfassendeUntersuchung der antimikrobiellen Li-pide bei atopischer Dermatitis wurdebislang nicht durchgeführt, wohl aber

finden sich in der Literatur zahlreicheEinzelbeobachtungen, die in dieser Ar-beit erstmals in einen übergeordnetenZusammenhang gestellt werden.

Antimikrobielle Peptide beiatopischer DermatitisPatienten mit atopischer Dermatitis lei-den im Gegensatz zu Patienten mit Pso-riasis vulgaris häufig an bakteriellen, vi-ralen und mykotischen Infektionen derHaut [9]. Insbesondere kann auf Ekzem-haut und klinisch ekzemfreier Haut vonPatienten mit atopischer Dermatitis eineKolonisierung von Staphylococcus au-reus nachgewiesen werden [10]. Einenbedeutenden proinflammatorischen Me-chanismus bei atopischer Dermatitisstellt die Sekretion von bakteriellen Su-perantigenen dar [11]. Als mögliche Ur-sachen der erhöhten Infektanfälligkeitder Haut bei atopischer Dermatitis wer-den derzeit die gestörte Integrität desStratum corneum, ein mehr alkalischerHautoberflächen-pH, eine verminderteSekretion von IgA, ein vermehrtes Vor-kommen von Fibronektin- und Fibrino-gendepositen und eine verminderteExpression der antimikrobiellen Pep-tide Cathelicidin LL-37 und humanes �-Defenin-2 angeführt [9, 12–15]. Letzt-genannte antimikrobiellen Peptide wer-den in der Haut von Patienten mit atopi-scher Dermatitis sowohl auf mRNA- alsauch auf Proteinebene in signifikant ver-minderter Menge exprimiert [9]. Inter-leukin-4 alleine oder in Kombinationmit Interleukin-13 hemmt die TNF-�-induzierte Bildung von humaner �-Defensin-2 mRNA [9]. Cathelicidinund humanes �-Defensin-2 werden in„lamellar bodies” transportiert und mitderen Inhalt in den Interzellularraum desStratum corneum sezerniert [16, 17].Die Synthese antimikrobieller Peptidewird von Keratinozyten insbesondere beiEntzündungsreaktionen induziert [18].Antimikrobielle Peptide weisen eine ef-fektive antimikrobielle Wirkung gegenStaphylococcus aureus, Herpes-simplex-Virus und Vaccinia-Virus auf [19, 20].Da diese Erreger häufige Pathogene deratopischen Dermatitis sind, kann ein

Mangel der genannten antimikrobiellenPeptide durchaus die erhöhte Infektan-fälligkeit atopischer Haut erklären [13].

Transport antimikrobieller Peptideund Vorstufen antimikrobiellerLipide in „lamellar bodies”Eine molekularbiologische Verbindungzwischen dem Mangel der antimikrobi-ellen Peptide und den im folgendennäher erläuterten Defizienzen antimikro-bieller Lipide bei atopischer Dermatitiskönnen auf Störungen ihrer gemeinsa-men intrazellulären Transportform in„lamellar bodies” zurückgeführt werden.Diese Zellorganellen lysosomalen Ur-sprungs enthalten nicht nur die Lipidvor-stufen (Glycerophospholipide, Sphin-gomyeline, Glucosylceramide undCholesterin) und die hydrolytischenSchlüsselenzyme (saure Sphingomyeli-nase, �-Glucocerebrosidase und sekreto-rische Phospholipase A2) zur Umwand-lung der polaren epidermalen Lipide indie mehr apolaren, amphipathischenMembranlipide für die Barrierefunktiondes Stratum corneum [21, 22], sondernstellen auch Cathelicidin und humanes�-Defensin-2 für die epidermale Infekt-abwehr bereit [16, 17]. UltrastrukturelleUntersuchungen bei Patienten mit ato-pischer Dermatitis zeigten eine verzö-gerte und unvollständige Sekretion von„lamellar bodies” in den Interzellular-raum des Stratum corneum [23, 24]. Diehieraus resultierenden Störungen kön-nen die Bereitstellung antimikrobiellerPeptide und antimikrobieller Lipide glei-chermaßen beeinträchtigen. Nachfolgend werden die bisher bekann-ten Lipidstoffwechselstörungen bei ato-pischer Dermatitis dargestellt und de-ren Auswirkungen auf die epidermaleInfektabwehr und Immunregulation beiatopischer Dermatitis aufgezeigt.

Störungen des Phospholipid- undFettsäurestoffwechsels bei atopischerDermatitisDie in den unteren Epidermisschichtengebildeten polaren Phospholipide werdenim Verlauf der epidermalen Differenzie-rung durch enzymatisch katalysierte

staphylococcal enterotoxin B has been shown to reduce the suppressive effect of

regulatory T cells on T-cell proliferation, thus augmenting T-cell activation in pati-

ents with atopic dermatitis. The killing of superantigen-secreting bacterial strains

with topically applied antimicrobial lipids offers new antiseptic and immunomo-

dulatory options for the treatment and secondary prevention of atopic dermatitis.

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116 Übersichtsarbeit Störungen antimikrobieller Lipide bei atopischer Dermatitis

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Hydrolyse der polaren Lipide der „lamel-lar bodies” in die relativ unpolaren Bar-rierelipide des Stratum corneum trans-formiert. Dabei entstehen Ceramide,

Cholesterin und freie Fettsäuren in einemetwa äquimolaren Verhältnis, welches fürdie Aufrechterhaltung der epidermalenBarrierefunktion von zentraler Bedeu-

tung ist [22, 25]. Die Fraktion der freienFettsäuren des Stratum corneum stellteine Mischung aus nichtessentiellen undessentiellen Fettsäuren (Linolsäure) dar,die für die Integrität der Barriere unver-zichtbar sind. Nichtessentielle Fettsäurenwerden zum überwiegenden Teil durchdie Hydrolyse von Phospholipiden durchdie Wirkung der sekretorischen Phos-pholipase A2 an der Transitionszone desStratum granulosum zum Stratum cor-neum gebildet [25]. Die ebenfalls in den„lamellar bodies” transportierte und inden Interzellularraum des Stratum cor-neum sezernierte seketorische Phos-pholipase A2 katalysiert die Hydrolysevon Glycerophopholipiden in der sn-2-Position zu freien Fettsäuren und Lyso-phospholipiden. Kürzlich konnte gezeigtwerden, dass eine Hemmung der sekreto-rischen Phospholipase A2 zu einem pH-Anstieg im Stratum corneum führt, derdie Barrierefunktion, Integrität undKohäsion des Stratum corneum beein-trächtigt [26]. Die durch sekretorischePhospholipase A2 katalysierte Konversionder Phospholipide führt zur Bereitstel-lung von Protonen freier Fettsäuren undstellt einen wichtigen Mechanismus zurAzidifizierung des Stratum corneum dar.Die Azidifizierung der Hornschicht trägtbereits zur antimikrobiellen Abwehr bei,da ein saurer Hautoberflächen-pH dieKolonisierung pathogener Bakterien wieStaphylococcus aureus hemmt [27, 28].Weitere enzymatische Lipidkonversionenim Stratum corneum wie die Hydrolysevon Gukosylceramiden durch saure �-Glucocerebosidase und die Hydrolyse vonSphingomyelin zu Ceramiden und Phos-phorylcholin durch die saure Sphingomy-elinase benötigen ein saures pH-Opti-mum in entsprechenden Mikrodomänendes Interzellularraums des Stratum cor-neum. Die freien Fettsäuren sind für dieLipidbarriere, Azidifizierung und Inte-grität des Stratum corneum von großerBedeutung und beteiligen sich an einemNetzwerk aufeinander abgestimmter epi-dermaler Funktionen [25, 26], von denendie antimikrobielle Wirkung nachfolgendnäher erläutert wird (Abbildung 1A).In der Epidermis von Patienten mit ato-pischer Dermatitis wurden signifikanteNormabweichungen in der Konzentra-tion und Verteilung essentieller undnichtessentieller Fettsäuren gefunden[29]. Am auffälligsten ist in atopischerEpidermis im Vergleich zu Gesunden einezweifache Erhöhung der epidermalen

Abbildung 1: (a) Antimikrobielle Aktivität der antimikrobiellen Peptide und antimikrobiellen Li-pide in normaler Epidermis. (b) Verminderte antimikrobielle Aktivität der antimikrobiellen Peptideund antimikrobiellen Lipide in atopischer Epidermis. HBD-2 � humanes �-Defensin 2; LL-37 � Cathelicidin LL-37; FFS � freie Fettsäuen; LK-FSS �langkettige freie Fettsäuren; Chol � Cholesterin, PL � Phospholipide; SM � Sphingomyelin; Glu-Cer � Glucosylceramide; SMase � saure Sphingomyelinase; sPLA2 � sekretorische PhospholipaseA2; SEB � Staphylococcus-Enterotoxin B; SC � Stratum corneum; SG � Stratum granulosum; LB � „lamellar body”Figure 1: (a) Antimicrobial activity of antimicrobial peptides and antimicrobial lipids in normal epi-dermis. (b) Reduced antimicrobial activity of antimicrobial peptides and antimicrobial lipids in atopicepidermis.HBD-2 � human �-defensin 2; LL-37 � cathelicidin LL-37; FFS � free fatty acids; LK-FSS � longchain free fatty acids; Chol � cholesterol, PL � phospholipids; SM � sphingomyelin; Glu-Cer �glucosyl ceramides; SMase � acid sphingomyelinase; sPLA2 � secretory phospholipase A2; SEB �staphylococcal enterotoxin B; SC � stratum corneum; SG � stratum granulosum; LB � lamellarbody

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Störungen antimikrobieller Lipide bei atopischer Dermatitis Übersichtsarbeit 117

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Phospholipide, was auf eine inkom-plette Transformation der polaren Li-pide in die mehr apolaren Lipidklassenhinweist. Die unzureichende Metaboli-sierung polarer Lipide während der epi-dermalen Differenzierung atopischer Epi-dermis könnte auf einer unzureichendenSekretion der „lamellar bodies” beruhen[23, 24], die sekretorische PhospholipaseA2 in den Interzellularraum des Stratumcorneum transportieren. Einfach unge-sättigte Fettsäuen in der Fraktion derPhosphoglyzeride waren in läsionalerund ekzemfreier Haut von Patienten mitatopischer Dermatitis signifikant erhöht,wohingegen �-6-Fettsäuen signifikantvermindert waren [29]. Der Gehalt ver-esterter Arachidonsäure in Phosphati-dylcholin war in läsionaler Haut im Ver-gleich zu gesunder Haut um die Hälftereduziert, die Konzentration freier Arachi-donsäure in läsionaler Epidermis um dieHälfte erhöht. Der klinische Schweregradder atopischen Dermatitis wies eine signi-fikante negative Korrelation zum Abfallder epidermalen �-6-Fettsäuren und einepositive Korrelation zum Anstieg der ein-fach ungesättigten Fettsäuren auf. Der Ge-halt an langkettigen, gesättigten freienFettsäuen war um 29 % in läsionaler imVergleich zu ekzemfreier atopischer Epi-dermis vermindert. Die Summe der sehrlangkettigen, gesättigten Fettsäuren(C22:0, C24:0, C25:0, C26:0) war in lä-sionaler atopischer Epidermis signifikantreduziert, wohingegen die kurzkettigengesättigten Fettsäuren (C14:0 bis C18:0)tendenziell erhöht waren. Auf Grund dergestörten epidermalen Differenzierungbei atopischer Dermatitis scheint diedurch verschiedene Elongasen undFettsäuretransportproteine (FATP 1, 2und 4) vermittelte Verlängerung derFettsäuren zu langkettigen und sehrlangkettigen Fettsäuren gestört zu sein.Langkettige Fettsäuren sind für denregelrechten Aufbau wichtiger Acylcera-mide und des „lipid envelope” der Kor-neozyten unverzichtbar. Leider präsen-tierten Schäfer und Kragballe [29] keineDaten zur Gesamtmenge und Konzen-tration freier Fettsäuren von gesunderEpidermis, die einen konkreten Ver-gleich dieser Fraktionen mit denen beiatopischer Epidermis erlauben. Obwohldie Daten zum epidermalen Fettsäure-stoffwechsel bei atopischer Dermatitisnoch unvollständig sind, gilt als gesi-chert, dass im Stratum corneum eineStörung der Relativverteilung der freien

Fettsäuren mit einem Mangel langketti-ger und sehr langkettigen gesättigterFettsäuren besteht, der einerseits die epi-dermale Permeabilitätsbarriere, den „li-pid envelope” der Korneozyten undwahrscheinlich auch die antimikrobielleAbwehr beeinflusst (Abbildung 1B).

Aktivität freier Fettsäuren desStratum corneum gegenStaphylokokkenIn vitro-Tests zur Beurteilung der anti-mikrobiellen Wirkung humaner Stra-tum-corneum-Lipide gegen Staphylo-coccus aureus wurden bisher nur mitLipidextrakten hautgesunder Probandendurchgeführt. Hierbei fanden sich gegenStaphylococcus aureus (Stamm 502A)signifikante bakterizide Konzentrationenmit einer 40 %igen Letaldosis bei 11 mg/lfreier Fettsäuren, 35 mg/l polarer Lipideund 200 mg/l Glykosphingolipide extra-hierter Stratum-corneum-Lipide gesun-der Pobanden [6]. Auch bei in-vivo-Experimenten zur antimikrobiellenWirkung von Stratum-corneum-Lipidengegen Staphylococcus aureus waren diefreien Fettsäuren am effektivsten, gefolgtvon der Fraktion der polaren Lipide undGlykosphingolipide. Bemerkenswerter-weise wurde auch eine starke bakterizideWirkung von Linolsäure beobachtet [6].Über den Mechanismus der antibakteri-ellen Wirkung freier Fettsäuen des Stra-tum corneum ist noch sehr wenig be-kannt. Gesättigte Fettsäuren mit einerKettenlänge von C12:0 bis C14:0 schei-nen die stärkste antimikrobielle Wir-kung aufzuweisen. Bei einem pH-An-stieg über 6,0, wie er bei atopischerDermatitis oft angetroffen wird, nimmtdie antibakterielle Wirkung der kurzket-tigen Fettsäuren jedoch ab und die derlangkettigen Fettsäuren zu [6]. Langket-tige Fettsäuren wurden aber bei atopi-scher Dermatitis im Vergleich zu Gesun-den in verminderter Konzentrationbeobachtet [29], was auf eine unzurei-chende antimikrobielle Wirkung dieserFettsäurefraktion bei atopischer Derma-titis hindeutet.Untersuchungen zur minimalen Hemm-konzentration einer begrenzten Auswahlkurz- und mittelkettiger freier Fettsäurenbei Staphylococcus aureus und Strepto-kokken der Gruppen A, B, C und Gzeigten die höchste Aktivität bei Dode-cansäure (C12:0) und cis-Linolsäure(C18�2). Gegen Staphylococcus aureusfanden sich minimale Hemmkonzentra-

tionen von 0,39 mmol/l Dodecansäure(99,5 %ige Hemmung) und 6,25 mmol/lcis-Linolsäure (52 %ige Hemmung)[30]. Diese mikrobiologischen in-vitro-Befunde unterstreichen zwar die Bedeu-tung der gesättigten freien Fettsäurenund der Linolsäure gegenüber Staphy-lococcus aureus und Streptokokken,berücksichtigen aber in keiner Weise dasgesamte Fettsäurespektrum des Stratumcorneum und dürfen daher nicht unmit-telbar auf die antimikrobielle Aktivitätder Epidermis übertragen werden.

Störungen desSphingolipidstoffwechsels beiatopischer DermatitisEin Mangel an Stratum-corneum-Cera-miden bei Patienten mit atopischer Der-matitis wurde erstmals 1988 und inFolge mehrfach bestätigt [31–38]. Epi-dermale Ceramide können durch dreiStoffwechselwege bereitgestellt werden(Abbildung 2): 1. durch epidermale de-novo-Synthese

von Ceramiden [39], 2. durch �-Glucocerebrosidase-kataly-

sierte Hydrolyse von Glucosylcera-miden zu Ceramiden [40] und

3. durch saure Sphingomyelinase ver-mittelte Hydrolyse von Sphingomy-elinen zu Ceramiden und Phos-phorylcholin [41].

Für die physiologische Bereitstellungvon Ceramiden im Stratum corneumstellt die durch saure Sphingomyelinasekatalysierte Ceramidbildung wahrschein-lich den bedeutendsten Stoffwechselwegdar [42, 43]. Epidermale Sphingomy-eline von unterschiedlicher Struktur undKettenlänge sind die Vorläufer von zweider sieben bekannten Stratum-corneum-Ceramide, nämlich Ceramid 2 undCeramid 5. Ceramid 2 entstammt demSphingomyelin-1 mit einer langkettigenFettsäure (C22-C26) und stellt quantitativdas wichtigste epidermale Ceramid dar.Ceramid 5 wird vermutlich ausschließlichdurch Hydrolyse von Sphingomyelin-3mit kurzkettiger �-Hydroxyfettsäure(C16-C18) gebildet [44]. Als Sphingoid-basen wurden sowohl Sphingosin als auchSphinganin, nicht aber Phytosphingosinenachgewiesen [44]. Kürzlich wurde eine verminderte Akti-vität der sauren Sphingomyelinase inbefallener und unbefallener Haut vonPatienten mit atopischer Dermatitis be-obachtet. Die verminderte Aktivität dersauren Sphingomyelinase korrelierte mit

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einem verminderten Gehalt an Stratum-corneum-Ceramiden und einer gestör-ten epidermalen Barrierefunktion [45].Die saure Sphingomyelinase wies innicht befallener Haut von Patienten mitatopischer Dermatitis eine 63 %ige undin befallener Haut eine 48 %ige Akti-vitätsverminderung auf [45]. Die Bedeu-tung einer an der Sphingomyelinhydro-lyse ebenfalls beteiligten und beiatopischer Dermatitis in gesteigerter Ex-pression beobachteten Sphingomyelin-Deacylase [46, 47], die die N-Acyl-Bindung von Sphingomyelin undGlucosylceramiden spaltet, kann in Be-zug auf die Gesamthhydrolyse vonSphingomyelin mit einem Anteil vonnur 6 % in ihrer pathophysiologischenBedeutung vernachlässigt werden [45].Die signifikante Aktivitätsminderungder sauren Sphingomyelinase mit pH-Optimum bei pH 4,5 scheint nicht aufeinem quantitativen Enzymmangel zuberuhen, da die saure Sphingomyelinasein den Interzellularräumen des Stratumspinosum bis in das obere Stratumcorneum immunhistochemisch bei ato-pischer Dermatitis in vergleichbarerKonzentration zu normaler Haut nach-weisbar ist [48]. Die verminderte Hydro-

lyse von epidermalen Sphingomyelinendurch die in ihrer Aktivität vermindertesaure Sphingomyelinase ist somit diewichtigste bekannte Störung, die zueinem Mangel an Stratum-corneum-Ceramiden führt und die Störungen derBarrierefunktion bei atopischer Derma-titis bedingt [45].

Ceramidmangel bedingtSphingosinmangel im StratumcorneumCeramide sind komplex aufgebauteSphingolipide der Epidermis, derenstrukturelle Bedeutung zum Aufbau undErhalt der Barrierefunktion weitgehendetabliert ist [21, 22, 37]. Ihr strukturellesGrundgerüst ist eine Sphingoidbase(Aminoalkohol unterschiedlicher Ket-tenlänge), die an der Aminogruppe derSphingoidbase mit einer Fettsäure unter-schiedlicher Kettenlänge in N-Acyl-Bin-dung kovalent verknüpft ist. Von funk-tioneller Bedeutung sind die Ceramidefür die zelluläre Signaltransduktion mitAuswirkungen auf Proliferation, Diffe-renzierung, Apoptose und Entzündung[49, 50]. Eine bisher weitgehend unbe-kannte Wirkung üben ihre Abbaupro-dukte, die Sphingosine, im Rahmen der

antimikrobiellen Abwehr der Haut aus.Abbildung 3 zeigt den enzymatisch kata-lysierten Abbau der Ceramide zu Sphin-goidbasen und freien Fettsäuren. DieKonzentration von Sphingoidbasen imStratum corneum wird einerseits von derVerfügbarkeit ihrer Vorläufer, der Stra-tum-corneum-Ceramide, und anderer-seits von der Aktivität des katabolisieren-den Enzyms, der sauren Ceramidase,bestimmt (Abbildung 3). Da die Akti-vität der sauren Ceramidase substratab-hängig ist, ist zu erwarten, dass der Cera-midmangel bei atopischer Dermatitisauch eine verminderte Aktivität der sau-ren Ceramidase zur Folge hat. Ein Cera-midmangel bei atopischer Dermatitissollte daher einen Mangel an Stratum-corneum-Sphingosinen nach sich ziehen.Tatsächlich wurden kürzlich zweifach ver-minderte Sphingosin-Spiegel im Stratumcorneum von Patienten mit atopischerDermatitis sowohl in befallener als auchin unbefallener Haut gemessen [51]. Da-bei konnte eine statistisch signifikanteKorrelation zwischen dem Mangel anSphingosinen und verminderten Stra-tum-corneum-Ceramiden als auch einerverminderten Aktivität der sauren Cera-midase im oberen Stratum corneum vonPatienten mit atopischer Dermatitis nach-gewiesen werden [51]. Die zweifache Ver-minderung der Stratum-corneum-Sphin-gosine korrelierte mit einem 200-fachenAnstieg der Kolonisierung von Staphylo-coccus aureus [51]. Da die natürlicher-weise im Stratum corneum vorkommen-den Sphingosine potente antimikrobielleWirkungen, insbesondere gegen Staphy-lococcus aureus aufweisen [8], liegt derSchluss nahe, dass eine Verminderungder Stratum-corneum-Sphingosine eineverminderte antimikrobielle Infektabwehr

Abbildung 2: Darstellung der drei Hauptwege der Bereitstellung von Stratum-corneum-Ceramidendurch 1) epidermale de-novo-Synthese ausgehend von Serin und Palmitoyl-CoA, 2) Hydrolyse vonSphingomyelin durch die saure Sphingmyelinase und 3) �-Glucocerebrosidase-katalysierte Hydrolysevon Glucosylceramid zu Ceramid. Figure 2: Three major pathways of stratum corneum ceramide formation by 1) epidermal ceramidede-novo-synthesis from serine and palmitoyl-CoA, 2) hydrolysis of sphingomyelin by acid sphin-gomyelinase, and 3) hydrolysis of glucosylceramides to ceramides by �-glucocerebrosidase.

Abbildung 3: Abbau der Stratum-corneum-Ceramide zu Sphingosinen und freien Fettsäurendurch saure Ceramidase. Figure 3: Degradation of stratum corneumceramides to sphingosines and free fatty acids byacid ceramidase.

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Störungen antimikrobieller Lipide bei atopischer Dermatitis Übersichtsarbeit 119

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bei atopischer Dermatitis zur Folge hat[51]. Auch pathogene Bakterien derHaut greifen durch sezernierte bakteri-elle Ceramidasen in den Ceramidstoff-wechsel ein, wodurch die Konzentrationbereits verminderter Stratum-corneum-Ceramide bei atopischer Dermatitis wei-ter reduziert wird [52, 53].

Biochemie der Stratum-corneum-SphingosineFreie Sphingosine wurden erstmals 1990in der Epidermis des Menschen nachge-wiesen [54]. Freie Sphingosine werden inungewöhnlich hohen Konzentrationenin allen lebenden Epidermisschichtenangetroffen. Die höchsten Konzentratio-nen konnten bemerkenswerter Weise imStratum corneum nachgewiesen werden,deren Masse hier bis zu 0,5 % der Ge-samtlipide ausmacht [55]. Sphingoidba-sen sind Aminoalkohole und stellen dasGrundgerüst der Ceramide (Sphingoid-base mit weiterer Fettsäure in N-Acyl-Bindung) sowie der Sphingomyeline(Sphingoidbase hydroxyliert mit Phos-phorylcholin) dar. In der Epidermis desMenschen sind vier Hauptklassen vonSphingoidbasen in der Reihenfolge ab-fallender Häufigkeit nachgewiesen wor-den (Abbildung 4): Phytosphingosin (4-Hydroxy-Sphinganin), Sphingosin(4-Sphingenin), Dihydroxysphingosin(Sphinganin) und 6-Hydroxysphingosin(6-Hydroxy-4-Sphingenin). Sphingosineund 6-Hydroxysphingosine haben Car-bonkettenlängen von C17-C22, miteinem Maximum bei C18-C20 [56]. Inder Epidermis des Menschen konnte einebesonders langkettige Klasse von Dihydro-sphingosinen mit Kettenlängen von C24bis C26 nachgewiesen werden [56], dieetwa die Hälfte der freien Sphingoidbasenrepräsentieren. Ferner findet sich im Ge-gensatz zur Schweineepidermis beimMenschen 6-Hydroxysphingosin, welches15 % der Gesamtsphingoidbasen vonoberflächlichen Hautextrakten ausmacht[56]. Die Sphingosine und verwandteSphingoidbasen greifen als „second-mes-senger” in wichtige Signaltransduktions-wege und epidermale Differenzierungpro-zesse ein [50], wie die Hemmung derProteinkinase C [50, 55, 57].

Antimikrobielle Wirkung derStratum-corneum-SphingosineDie antimikrobielle Wirkung der Sphin-golipide wurde erst 1988 erkannt [6,58]. Sphingosine gelten als potente anti-

mikrobielle, natürlich vorkommendeSubstanzen mit einem breiten Wir-kungsspektrum gegen gram-positve undgram-negative Bakterien, Candida albi-cans und Dermatophyten [8, 59]. Dieprimären Sphingosine, Sphingosin,Sphinganin und Hydroxysphinganinsind hochpotente antimikrobielle Agen-zien gegen Staphylococcus aureus. Alledrei Sphingosinspezies bewirken einehoch signifikante Reduktion (4,5 log)Kolonie bildendender Einheiten vonStaphylococcus aureus bei einer Konzen-tration von nur 6,5 �g/ml (20 �M) undeine 2-log-Reduktion bei 0,78 �g/ml(2,5 �M) [8]. Eine vergleichbar starkeantimikrobielle Aktivität haben Sphin-gosine gegen Streptococcus pyogenes,Micrococcus luteus, Propionibacteriumacnes, Brevibacterium epidermidis undeine mäßige Hemmung von Pseudomo-nas aeruginosa [8]. Keine antimikrobi-elle Wirkung fand sich gegen Escherichiacoli und Serratia marcescens. Der anti-bakterielle Wirkungsmechanismus derSphingosine ist nicht ausreichend er-forscht. Sphingosin und Sphinganin tö-ten Staphylococcus aureus ähnlich wiePenicillin durch eine Schädigung derbakteriellen Zellwand mit nachfolgenderBakteriolyse ab [59]. Ein weiterer anti-bakterieller Mechanismus könnte aufeiner Hemmung einer bakteriellen Pro-teinkinase beruhen. Die antibakterielleWirkung der Sphingosine scheint kalzi-umabhängig zu sein [8]. Mittels radio-aktiver Zellwandturnover-Studien von N-Acetyl-D-1-14C-Glucosamin konntegezeigt werden, dass Sphingosin undSphinganin eine stärkere antibakterielleWirkung als Penicillin und Chloram-phenicol aufweisen [8]. Vermutet wirdein schneller bakterizider Effekt auf dieZellmembran [8]. Die Adhärenz vonBakterien auf Epithelzellen wird dabeiebenfalls reduziert [60].Sphingosine wirken ferner sehr aktiv ge-gen Candida albicans mit einer 4-log-Reduktion Kolonie bildender Einheitenbei 12,5 �g/ml. Eine komplette Wachs-tumshemmung von Candidakulturenüber 12 Stunden wurde durch Zugabevon 0,1 bis 100 �g/ml Sphingosinbeobachtet [8]. TierexperimentelleStudien nach Inokulation von Tricho-phyton mentagrophytes auf Meer-schweinchenhaut zeigten dagegen nureine leichte antimykotische Wirkungvon 1 %igem topisch appliziertemSphingosin im Verlauf einer dreiwöchi-

gen Nachbeobachtung [61]. Sphingo-sine besitzen starke biologische Akti-vitäten, wie die Hemmung der Protein-kinase C, Effekte auf die intrazelluläreCalciumfreisetzung und Kontrolle vonZellteilung und Differenzierung. Es istdaher zu erwarten, dass die im Stratumcorneum anzutreffenden hohen Kon-zentrationen von Sphingosinen auf dieKeratinozyten der lebenden Epidermiszytotoxisch wirken. Die Verfügbarkeitvon freiem Sphingosin scheint jedochüber einen spezifischen Mechanismuskontrolliert zu werden. So konnte ge-zeigt werden, dass Sphingosin mit demebenfalls im Stratum corneum vorkom-menden Cholesterinsulfat ein nicht dis-soziiertes Salz bildet [62]. Die Zugabevon Cholesterinsulfat zu Candidakultu-ren, denen zuvor Sphingosin zugesetztworden war, führte zu einer Aufhebungder sphingosin-vermittelten Wacht-stumshemmung. Ein äquimolares Ver-hältnis von Sphingosin und Chole-sterinsulfat in vitro bewirkte eineNeutralisierung der antimikrobiellenSphingsosinwirkung [63]. Cholesterin-sulfat wird im oberen Stratum corneumdurch die Steroidsulfatase gespalten.Dieser enzymatisch regulierte Mechanis-mus führt zur kontrollierten Freisetzungder Sphingosine, die dann im oberenStratum corneum ihre antimikrobielleWirkung entfalten können. Zugleichschützt der Cholesterinsulfat-Sphingosin-Komplex die unteren Epidermisschichtenvor zytotoxischen Sphingosinwirkungen[63].

Abbildung 4: Strukturformeln wichtiger Sphin-gosine im Stratum corneum des Menschen.Figure 4: Chemical structures of importantsphingosines in human stratum corneum.

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120 Übersichtsarbeit Störungen antimikrobieller Lipide bei atopischer Dermatitis

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Sphingosin kann ferner durch eine Sphin-gosinkinase zu Sphingosin-1-Phosphatphosphoryliert werden [50]. Sphingosin-1-Phosphat weist eine starke bakterizideWirkung gegenüber Mycobacteriumsmegmatis und Mycobacterium tubercu-losis auf [64], die über Phospholipase Dvermittelt wird. Sphingosin-1-Phosphatist somit ein weiterer, neuer Regulatorantimikrobieller Effektormechanismen.Das antimikrobielle Wirkungsmaximumder Sphingosine ist pH-abhängig undliegt bei pH 5,5 -6,0, das Aktivitätsmini-mum bei pH 8,0 [8]. Der pH-Wertscheint damit nicht nur für die optimaleMetabolisierung der Barrierelipide vongroßer Bedeutung zu sein [65], sondernauch für die optimale Funktion dersphingosin-vermittelten antimikrobiel-len Abwehr der Haut [66, 67, 68]. Derbei Patienten mit atopischer Dermatitiserhöhte pH-Wert der Hautoberflächeum pH 6,0 könnte auch einen funktio-nellen Einfluss auf die antimikrobielleWirkung der Sphingosine zur Folge ha-ben. Eine zweifache Verminderung derStratum-corneum-Sphingosine in befalle-ner und unbefallener Haut von Patientenmit atopischer Dermatitis korrelierte zueinem 200-fachen Anstieg der Kolonisie-rung von Staphylococcus aureus [51]. Die Sphingosine des Stratum corneumpartizipieren wie die antimikrobiellenPeptide am Aufbau und Erhalt der ange-borenen natürlichen Immunantwort derHaut und ihrer antimikrobiellen Barrie-refunktion [51, 59], die bei atopischerDermatitis nachweislich gestört ist [8].Somit besteht ein biochemischer Zusam-menhang zwischen Stratum-corneum-Strukturlipiden, den Ceramiden, undder Funktion antimikrobieller Lipide,der Sphingosine. Folge der defizientenantibakteriellen Abwehr ist die bakteri-elle Besiedlung mit verstärkter Sekretionbakterieller Superantigene, wie Staphylo-kokkenenterotoxin B (Abbildung 5). Sokonnte kürzlich beobachtet werden, dassdie Kolonisierungsrate von Patienten mitatopischer Dermatitis bei 87,9 % liegt[69]. Von diesen wiesen 71,3 % minde-stens einen Superantigen bildenden Sta-phylokokkenstamm auf der Haut auf.Patienten, die mit Staphylococcus aureuskolonisiert waren, wiesen darüber hinauseinen signifikant höheren SCORAD-Score auf als nicht infizierte [69]. Indiesem Zusammenhang ist von immu-nologischem Interesse, dass eine Sub-population regulatorischer T-Zellen

Abbildung 5: (a) In normaler Epidermis hemmen antimikrobielle Peptide und Lipide durch Abtö-tung von Staphylococcus aureus die Bildung bakterieller Superantigene wie Staphylokokken-Entero-toxin B. Physiologischer Weise vorkommende regulatorische T-Zellen (Treg) supprimieren aktiv die T-Zell-Proliferation anderer T-Zellen durch Hemmung der Interleukin 2-Produktion [70]. (b) Die inatopischer Epidermis aufgrund der verminderten Wirkung der antimikrobiellen Peptide und Lipidevermehrte Kolonisierung Superantigen sezernierender Staphylococcus aureus führt zur Hemmung re-gulatorischer T-Zellen. Durch die Hemmung supprimierender regulatorischer T-Zellen könnte einevermehrte T-Zellproliferation in atopischer Epidermis resultieren [70].HBD-2 � humanes �-Defensin 2; LL-37 � Cathelicidin LL-37; FFS � freie Fettsäuren, SEB � Sta-phylococcus-Enterotoxin B; SAg � bakterielles Superantigen; Treg � regulatorische T-Zellen (CD4+CD25+); CD4+ � andere T-Zellen; IL-2 � Interleukin 2Figure 5: (a) In normal epidermis antimicrobial peptides and lipids inhibit the generation of bacte-rial superantigens like staphylococcal enterotoxin B by killing Staphylococcus aureus. Physiologicallyoccurring regulatory T cells (Treg) actively suppress T-cell proliferation by inhibition of interleukin 2production [70]. (b) Because of diminished activity of antimicrobial peptides and lipids in atopic epi-dermis, the colonization of superantigen secreting staphylococcus aureus is increased leading to inhi-bition of regulatory T cells. The inhibition of regulatory T-cells could result in increased T-cell prolif-eration in atopic epidermis [70].HBD-2 � human �-defensin 2; LL-37 � Cathelicidin LL-37; FFS � free fatty acids, SEB � staphy-lococcal enterotoxin B; SAg � bakterial superantigen; Treg � regulatory T-cells (CD4+ CD25+);CD4+ � other T-cells; IL-2 � interleukin 2

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Störungen antimikrobieller Lipide bei atopischer Dermatitis Übersichtsarbeit 121

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(CD4+, CD25+), die bei Patienten mitatopischem Ekzem im peripheren Blutin erhöhter Konzentration gefundenwurden, nach Einwirkung des Superan-tigens Staphylokokkus-Enterotoxin Bihre immunsuppressive Wirkung verlie-ren und zu einer verstärkten T-Zell-Akti-vierung beitragen [70] (Abbildung 5B).

Antiseptische Behandlung mitSphingosinenSphingosine haben eine physiologischeBedeutung im Rahmen der angeborenenAbwehr insbesondere gegen bekanntePathogene der atopischen Dermatitis wiedie Superantigen sezernierenden Staphy-lococcus-aureus-Stämme und Candidaalbicans [6, 8, 58–62]. Es konnte bereitsbei hautgesunden Probanden gezeigtwerden, dass eine präventive Vorbehand-lung der Haut mit 200 �g/cm2 Sphinga-nin das Wachstum nachfolgend auf dieHaut applizierter Kolonien von Staphy-lococcus aureus und Candida albicansnach dreistündiger Okklusion unterTegaderm®-Folie um 2-log signifikant re-duziert [61]. Neben diesem präventivantiseptischem Effekt von Sphinganinkonnte auch gezeigt werden, dass dieunter 24stündiger Okklusion expan-dierte Hautflora bei hautgesunden Pro-banden durch topische Behandlung mit200 �g/cm2 Sphinganin zu Verhältnis-sen einer normalen Hautflora um 4-logreduziert wurde [61]. UnerwünschteWirkungen wurden bei den Probandennicht beobachtet.

AusblickAntimikrobielle Lipide stellen wie dieantimikrobiellen Peptide einen wichti-gen Beitrag der Epidermis zur angebore-nen Immunität und antimikrobiellenBarriere der Haut dar. Ihre Bedeutung inder Pathogenese der atopischen Derma-titis steht erst am Anfang. Die Darstel-lungen des bisherigen Erkenntnisstandeszur Biologie und klinischen Relevanz derantimikrobiellen Lipide lassen keineZweifel an ihrer Wirksamkeit als natürli-che Antibiotika, werfen jedoch zahlrei-che neue Fragen auf, die es noch zuklären gibt: Welche Fraktionen freierFettsäuren mit Wirkung gegen Staphylo-coccus aureus sind bei atopischer Der-matitis vornehmlich gestört? WelchenEinfluss hat der erhöhte pH-Wert derHautoberfläche bei atopischer Dermati-tis auf die Wirkung der antimikrobiellenLipide? Welchen Stellenwert hat die anti-

mikrobiell wirksame essentielle Linol-säure? Wie hoch ist der Anteil der anti-mikrobiellen Aktivität extrahierter Stra-tum-corneum-Lipide bei atopischerDermatitis im Vergleich zu Hautgesun-den? Können dermatologische Vehikeloder Wirkstoffe die Aktivität natürlicherantimikrobieller Lipide positiv oder ne-gativ beeinflussen? Wie hoch ist der An-teil der antimikrobiellen Aktivität derantimikobiellen Lipide im Vergleich zurAktivität der antimikrobiellen Peptidebei Hautgesunden und Patienten mitatopischer Dermatitis? Bewirkt diedurch UV-Bestrahlung induzierte Er-höhung der Stratum-corneum-Ceramide[71] und die damit assoziierte Verbesse-rung der Barrierefunktion [72] auch eineSphingosinerhöhung und verbesserte an-timikrobielle Barrierefunktion? Von kli-nischer Relevanz ist letztlich die Frage,ob eine topische Applikation antimikro-bieller freier Fettsäuren und/oder freierSphingosine zu einer Reduktion der bak-teriellen Kolonisierung der Haut führt.Dies ist durchaus vorstellbar, da freieSphingosine und freie Fettsäuren dieHornschicht gut penetrieren. Eine ge-zielte Substitutionsbehandlung einesMangels antimikrobieller Lipide bei ato-pischer Dermatitis stellt somit einensinnvollen Therapieansatz zur Reduk-tion der pathologischen Hautflora [69]und der damit einhergehenden Superan-tigen induziertern T-Zell-Aktivierungdar [69, 70]. Topisch applizierte Sphin-gosine könnten aber auch gegen methi-cillin-resistente Staphylococcus-aureus-Stämme (MRSA) aufgrund bisher nichtbekannter Resistenzen von therapeuti-schem Nutzen sein. Moderne Behand-lungsstrategien bei atopischer Dermatitissollten bei der Korrektur defizienter Ab-wehrmechanismen Peptid- und Lipidef-fektoren der angeborenen Immunitätgleichermaßen berücksichtigen, wobeimögliche Synergien und Erregerspektrenweiterer Abklärung bedürfen. Dabei istzu beachten, dass antimikrobielle Lipideals Basisabwehr in verschiedenen Horn-schichtebenen konstitutiv präsent sind,wohingegen die antimikrobiellen Pep-tideabgesehen von einer unterschwelli-gen Basissekretion – meist erst durch in-flammatorische Prozesse oder Erregerdurch Toll-like-Rezeptor-abhängige Sig-nalwege induziert werden [73, 74]. Obauch antimikrobielle Lipide bei Entzün-dungsprozessen oder Epitheldefektendurch eine verstärkte Sekretion der

„lamellar bodies” vermehrt induziertwerden können, ist ebenfalls vorstellbar,da kürzlich gezeigt werden konnte, dassInhalt und Beladung von „lamellar bo-dies” sehr individuell und separat gesteu-ert werden [75]. Vermutlich ergänzensich antimikrobielle Lipide und Peptidein ihren Wirkungen, Erregerspektren,unterschiedlichen bakteriziden Kineti-ken und epithelialen Lokalisationen. Dasgrößte Potential für die klinische Derma-tologie bietet die Eliminierung Superan-tigen sezernierender Bakterienstämmeund die dadurch resultierende Immun-modulation, die zur Behandlung und Se-kundärprävention der atopischen Der-matitis genutzt werden könnte [70]. <<<

KorrespondenzanschriftProf. Dr. med. Bodo MelnikEickhoffstraße 20D-33330 GüterslohTel.: +49-(0) 52 41-98 80 80Fax: +49-(0) 52 41-25 801E-Mail: [email protected]

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