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STORUNGEN ]M F E R M E N T S T O F F W E C H S E L NACH MANGELERN~(HRUNG*.

I. ~itteilung.

Untersuchungen fiber das Harnkathepsin und -pepsin.

Von

RICHARD MERTEN.

Aus der Medizinischen Universitittsklinik Kfln (Direktor: Prof. Dr. It. W. KNIPPING) und der Medizinischen Forschungs- und -Untersuchungsanstalt des Staatsbades Bad Ems (Leiter: Dr. reed. R. ~f~RTEN).

Unter den Symptomen, die wir in den letzten Jahren als eine Folge der Mangelerndihrung erkannt haben, nehmen die StSrungen des Magen-Darmkanals eine besondere Bedeutung ein. BERG 1 U.a. haben besonders darauf hingewiesen, dal~ sonst allgemein harmlose Enterocolitiden beim HungerSdemkranken zu einer letalen Komplikation werden kSnnen. Diese StSrungen~ die meist als Magenschmerzen wie bei einer Gastritis oder als Durchf/ille wie bei einer leichten G/irungsdyspepsie beginnen, werden begiin- stigt dutch die schon w/~hrend des Krieges einseitige kohlehydratreiche Kost, sowie durch eine mangel- hafts Magen-Darmsekretion. Schon w/ihrend des ersten Weltkrieges wurde eine Erniedrigung der Ge. samtacidit/it und Fehlen freier Salzs/iure bei Unter- ern/ihrten beobachtet (KNACK und NwUMA~¢, HA- TI~GAN, BOZTTNEZ, Gm~gARTZ2). Bei Untersuehungen der Fermentwirkung des Magen- und Darmsaftes wurde in einigen wenigen F/illen auch Bin Fehlen von ~[agen-Darmfermenten nachgewiesen (GERHARTZ, HA- TIEGAN, BffRG~ 8. BiiRG~R hat hierfiir den Ausdruck der A/ermentie gepr/igt.

Wir haben nun die Mdglichkeit, unter bestimmten Bedingungen einen Einblick in die Fermentproduk- tion des KSrpers zu gewinnen, ohne da$ wir in jedem Falle grSl~ere zeitraubende Mai~nahmen, wie sie z. B. die Durchfiihrung einer Magen- und Duodenalsonde zur Gewinnung von Magen.Duodenal-Pankreassaft erfordert, vornehmen. Und zwar erscheint uns dies mSglich durch die Bestimmung des Harn/erment- spiegels. Wir haben bier zun/ichst das Kathepsin und" Pepsin untersucht, da diese beiden Fermente die Hauptspaltung der Nahrungsproteine im Magen durch- ffihren, w/ihrend das Trypsin erst zu Ende hydroli- siert, was fibrig bleibt.

Aus zahlreicben Ergebnissen, die wir mit einer yon ANso~ 4 angegebenen und yon uns fiir Harnpro- teinasen modifizierten Methode seit 1943 gewonnen haben, war zu erkennen, da$ im" Harn ziemlieh kon- stante Fermentmengen bei dem gleichen Individuum, vor allem an Kathepsin ausgesehieden werden. Diese Proteinasen werden yon den sie produzierenden Zellen in ad/iquaten Teilen an die umgebende Gewebsflfissig- keit abgegeben, kommen mit der Lymphe oder direkt

* Aus einemWortrag, gehMten auf der Tagung der Nordwestdeutsehen Gesellschaft fiir Inhere A~edizin, Hamburg, 29.--31. Juli 1947.

ins Blur, werden dort in gehemmter Form weiter- transportiert , passieren das Nierenfilter und gelangen so in den Ham. Das Kathepsin zeigt beim gesunden Mensehen allgemein weniger Schwankungen als das Pepsin. Eine Erhdhung desselben gegeniiber der Norm haben wit zun/~chst nur bei In/ektionskrankheiten und st/irkeren Entzi~ndungsprozessen gefunden, w/ihrend eine Erniedrioung bei 1/ingerer Zeit bestehenden Tuber- kulosen sowie nacl~ einer Mangele~nghrung festgestellt werden konnte (M]mTEg5).

Im Laufe der beiden letzten Jahre beobachteten wir diese deutliehe Erniedrigung der Kathepsin. und Pepsinausscheidung bei zahlreichen Patienten, bei denen eine 1/ingerdauernde Unterern/ihrung vorlag, ohne dab eine organische Erkrankung nachgewiesen werden konnte. Allgemeine Klagen fiber Gewichts- abnahme, Abnahme der Leistungsf/ihigkeit, elne Labi- lit/it mancher Regulationen standen im Vordergrund. Bei Kranken mit ausgesproehenen HungerSdemen fehl te das Kathepsin und Pepsin im Harn vSllig, ebenso bei einigen Exsikkosen, die ebenfalls naeh 1/ingerer Unterern/ihrung aufgetreten waren. Der grSBte Teil der sonst als ,,gesund" zu bezeichnenden Menscben lieB ebenfalls verglichen mit den Werten yon 1943/44 eine deutliche Erniedrigung des 2'erment- spiegels vor allem des Kathepsins erkennen. Es zeigten sich bier auch stdirkere Schwankungen in der Aus- scheidung as verschiedenen Tagen bei demselben Pa- tienten 5 (s, Tabelle 1).

Vergteichende Untersuehungen an einigen Kran- ken, bei denen es wegen Unf/ihigkeit zur Nahrungs. aufnahme z.B. bei postdiphtheriseher Gaumensegel- parese, Pylorusstenose, progressiver Paralyse zu erheb- lichen Gewichtsabnahmen gekommen war, lieBen ebenfalls eine deutliehe Erniedrigung erkennen. Des- gleichen war bei einem Kranken mit Gastroentero- stomie und hierdureh bedingter schlechter Ausnutzung der Nahrung infolge beschleunigter Passage eine Er- niedrigung anzutreffen. In zwei untersuehten F/~lle~ yon Tumorkranken mit ,Kachexie wurden dagegen normale Werte gefunden.

Der Organismus versucht also zundichst die Fdihig- keit zur Bildung der lebensnotwendigen Wirksto//e zu erhalten, er versucht abet auch bier einzusparen. Er ist jedoch im Augenblick des erhShten Bedarfs zu ihrer verst/irkten Bildung in der Lage, wenn beispielsweise

gg. 26, Heft 17[18 I~ICtIAIgD M ~ T ~ : Sthrangen im Fermentstoffwechsel nach Mangelernfi.hrung. 261 1. Mai 1948

zu einem Mangelschaden eine In/ektion t r i t t . Wi r l i nden in solchen F/ i l len auBerorden t l i eh hohe K a t h - eps in- u n d Peps inwer t e im H a r n , wie wir dies bei P a t i e n t e n ohne Anze ichen eines Mange l sehadens w/ih- r end e iner In fek t ionsk rankhe i~ b i she r i m m e r beob- a c h t e n konn ten . Diese E r h h h u n g v e r m i g t e n wir nur in 2 F/~llen eines sehweren H u n g e r h d e m s m i t e inem Typhus abdomina l i s , d ie a d e x i t u m kamen .

Tabelle 1. Der Harnkathepsin. und Pepsinspieget bei Gesunden und Manffelerniihrten. (Die Werte geben den Abbau des Itamoglobins in y.Tyrosin-N, berechnet ffir die Ges~mt-

24- Stundenausscheidung.)

- _ I xa~hel~sin '! Pepsin

Ge~urc:le, ohne nachweisbare ol"- ganische Erkrankung (1943/44)

Gesus~e (1945/47)

Zustand nach Mangelerndhrung ohne sichtbare 0deme (troekene Form der 0demkrankheit)

Zvztand nach Mangelerndhrung mit 0demen (feuchte Form der 0demkrankheit)

503 551 563 655 451 384 424 334 420 57t 460 586

518 476 423 318 278 268 340 336 272 346 562 418

291 154 332 294 260 314 203 580 250 181 663 630 251 169 486 528 262 81 518 476 176 - - 124 224 62 75 281 246 13 43 423 316 36 50 176 72

11I 23 80 t16 116 ~ 111 23 101 98 507 620 71 ~ 33 70 ~ 185 150 33 ~ 33 32 23 ~ 267 139

16 ~ ~ 1 6 3

~ ]21 Zustancl mesh Mangele~n(ihrung

+In/ektion Typhus abdominMis 1442 Typhus abdominalis 1634 Lungentuberkulose 1135 Lungentuberkulose 980 Typhus abdominalis 26 Typhus abdominalis

Untere~'nhhrung infolge Nah- rungsverweigerung oder Un- mhglichkeit einer R~hrungs- aufnahme bei progr. Paralyse . . . . 79 bei IIirnsklerose . . . . . . 69 bei postdipk~h. Gaumensegel.

parese . . . . . . . . . 248 nacll Billroth II ..... 113 bei Knockencarcinose

+ Kackexie . . . . . . . 236 bei Lungentumor

+ Kackexie . . . . . . . 641 * Exitus letalis.

609 3075 1157 1236 2068 1862 ]300 1315 896 1893 865 968

41 437 842* 38 132"

50 232 77 70 368 161

192 506 196 - - 1 3 1 - -

452 389 737

- - 587 384

Da~s Kathelpsin, (lessen Name yon ~¢VILLSTXDTEE und BA~XANX s stammt, verdient als die Proteinase der mensch- lichen und tieriscken Zene besondere Beacktung. Es unter- scheidet sick yore Trypsin und Pepsin des Magen-Darm- kanMs vor allem durch sein Wi@ungsoptimum im schwach- sauren Gebiet (zwiscken PH 4 und 5), durch sein Verhalten gegeniiber EiweiBkhrpern, die es optimal beim isoelektrischen Punkt spaltet (NoETn-~op~), und gegeniiber synthetischen Peptiden (BER~IANN und Mitarbeiter s) sowie dutch bestimmfe Hemmimg und Aktivierungsph~nomene % .In groBer Menge

wurde es in Leber, Milz und Nieren nachgewiesen, in geringerer in Muskel, Gehirn und Tumorer~. Nachdem es bereits 1932 yon WILLSTXDT~R und ROHDEWALD l0 in der Magel~schleimhau~ gefunden worden war, konnte F~I~UDE~CBS~O 1~ es 1940 auch im Magensaft aul3erhalb der Zelle nackweisen. Auch die Zellen des Blutes, die Leukocyten und Lymphocyten, sowie in geringem Umfange das Serum enthalten Kathepsin.

Das Magenkathepsin gewinnt dadurck besondere Bedeu- tung, daft es in der AufschlieBung der Nahrungsproteine die Briicke zwischen dem Pepsin des Magens und dem Trypsin des Pankreas bildet. Das in der Magenschleimhaut gebildete Katbepsin khrmte eine dar Quellen des Harnkathepsin sein, in Frage kommen jedoch welter noch die ZeUen der Organe und Gewebe sowie die Letfl~ocyten, letztere besonders bei st/h'keren Abwekn'eaktionen des I¢hrpers.

Das Harnkathepsin l~13t in seiner Wh'kung ein gleiches VerhMten wie das Organ. und Magenkathepsin erkennen. Es spaltet das yon uns verwandte Substrat Hamogtobin maximal bei dem gleieken Wirkungsoptimum Pit 3,5, wie es yon A~sox ~ fiir das Organkathepsin und yon uns aueh fiir das Magenkathepsin gefunden wurde. Magens~ft uud Ham zeigen im stark sauren Milieu bei PH 1,8 ein zweites Spaltungs- optimmn. Die pH.Kurven zeigen bier groBe Xknlichkeiten, zwiscken den Optima liegen jeweils deufliche Taler. In einigen wenigen It~rnen fehlte die Spaltung bei PH 1,8 fas~ vhllig, w/~hrend ein deutliches Optimum bei Plt 3,5 bestand, es fehlte also bier die peptische Wirkung. Org~nkathepsin und Harnkathepsin verkMten sick gegeniiber H~moglobin naeh Zusatz yon Aktivatoren und Hemmunggkhrperu eben- falls gMchsinnig. Es fehlt die gegeniiber Casein, Edestin und Gelatine zu beobacktende Steigerung der Gesamthydrolyse nach Zugabe yon SH-Glutathion, Ascorbinsi~ure, Schwefel- wasserstoff sowie die Hcmmung nach Jodessigs/i.~re. Magen- kathepsin wurde in diesel" l%icktung unter Verwendung yon H~moglobin als Substrat noch nickt untersucht. Es ist bier zu berficksichtigen, dal3 bei H/imoglobin a ls Substrat nut die proteolytische Wh'kung bei nicht zu langen Ein- wirkungszeiten bestimmt wird. Dieses unterschfedliche Ver- halten gegeniiber verschiedenen Subs~'aten l~Bt sick nach A~so~¢ und BEI~MA~ daditrch erkl/iren, dab in den Organ- auszfigen mehrere Fermente mit katheptischer Wirkung ent- kMten sind, die sick im Ve-rhMten gegeniiber bestimmten synthetischen Peptiden besonders charakterisieren.

Es b l e ib t zu un te r suchen , inwieweit bei Mangel- zus t / inden u n d d e m t I u n g e r h d e m auch das Magen- kathepsin neben dem Peps in des Magensaf tes ernied- r ig t is t bzw. ganz fehl t . D i e s k6nn te e r w a r t e t werden, da b i sher bei e iner Ver r ingerung der t IC1-Produkt ion auch die pep t i sche W i r k u n g n iedr ig war u n d n a e h den U n t e r s u e h u n g e n yon F~ECDE~B~RC K a t h e p s i n - u n d Peps inwi rkung im M a g e n s a f t - i n e twa p a r a l l e l gehen. I m Harn" f inddn wi t diese Pdra l le l i fg$ in der H6he des K a t h e p s i n - und P e p s i n w i r k u n g n i c h t immer . Gegeni iber der Ver r lngerung der H a r n p r o t e i n a s e n bei Mangelzus t f inden w~arde yon GOLDSTEIN la~ :FoNIN und ]~SCHKtS 14, I~[ULARCHUK 15 bei T ie ren im H u n g e r und be i eiweiBfreier Ern/~hrung eine E r h 6 h u n g des Organ- ka theps ins gefunden sowie Unte r sch iede ira Gehal t an a k t i v i e r b a r e m und n i ch t a k t i v i e r b a r e m Ka theps in . Eine gr5gere Dif ferenz zwisdhen diesen be iden K a t h - eps informen wi i rde als Ze ichen e iner vo rhe r r s chenden syn the t i s ehen K~thepsh~t~.t igkeit angesehen, eine sp/i- t e r d a n n e in t r e t ende Ver r ingerung des Ka theps in s mi t g le ichzei t iger h e m m e n d e r W i r k u n g yon Schwefel- wassers toff als Zeiehen f iberwiegender hyd ro ly t i s che r K a t h e p s i n w i r k u n g b e t r a e h t e t . Diese Befunde s ind u n t e r besondere r Berf icks ieh t igung der yon A~soN u n d B]~ROMA~:~ mitgetei l~en A n s c h a u u n g e n naehzu- prfifen.

Methodik. Als Substrat wird eine Hiimoglobinl6sung aus Rinderblut

benutzt, die im Ansatz t00 rag Protein (Globin) enthalt. Diese H~moglobinthsung wird durck Zngabe yon S/im'e oder Alkali zum Tell in gepufferten Lhsungen auf das gewiinschte PH yon 1,8 fiir Pepsin bzw. 3,5 ffir Kathepsin gebracht, tIierzu

262 W. Tlsc~n~u)oa~, A. FI%ANK U. W. Pvm~: Autoh/imagglutination und h/~molytische Angmien. Klinisohe Wochenschri ft

wird nach AI~so~ geschlagenes l%inderblut zentrifugiert, das iiberstehende 8erum abgesaugt und mit kalter 1%iger NaC1- LSsung mehrmals ausgewascbem AnschlieBend wird gegen kaltes Leitungswasser in Cellophandarm M.molysiert. Durch die Dialyse werden gleichzeitig die mit Trichloressigsi~ure nicht fiillbaren Substanzen entfernt. Die hi~molysierte LS- surig, deren Proteingehalt unter Bestimmnng des Trocken- gewichtes (bei 105 °)nach der Formel

Trockengewicht (Feuchtgewicht--Troekengewicht) + (0,73 × Trockengewicht)

errectmet werde£ kann, h/ilt sich in paraffinierten Eiscrem. bechern im Eisfach eines Ktihlschranke s sehr lange. Diese It~moglobinlSsung wird vor Gebrauch nach Atfftauen dureh Einstellen iu l~Srperwarme ~'liissigkeit mit Wasser verdiinnt, bis tier Prot~ingehalt 2,5% ist trod durch Scm;~ic~m~- S@Ln-Fi]ter 1017~/~ filtrierL 4 Teile dieser LSsung werden mit 1 Toil einer 0,3 n HC1-LSstmg versetzt. Das PI~ betri~gt dann 1,8 (Substrat ftir die Pepsinbestimmung). Fiir die Kathepsinbestimmung wh'd entsprechend mit 1 Toil einer LSsung aus Essigs~ure und Ammonsulfat vermischt. Diese LSsung soll in bezug auf Essigsgure 1,35 m sowie auf Ammon- sulfat 0,02 m sein und wird aus 81,4 ccm Eisessig und 20 ccm einer 1 m AmmonsulfatlSsung ad 1000.ccm Aqua (lest. her- gestellt. Das PH ist 3,5. Die 8ubstratlSsungen sind bei 0 ° 1--2 Tage haltbar.

Als ~ermentlSsung dient Aratlvurin der zur Vermeidung e iner AIkMiinaktivlerung dos in ihm enthaltenen Pepsins und Kathepsins schwach sauer gemacht wird. Die Ka.thepsin- wirkuiag ist im tIarn gehemmt und wird erst dutch Dialyse optimal wirksam. Es wird daher 10 ccm Ham in Cellophan, darm gegen die 10f. Menge einer 2%igen NaC1-LSstmg 24 Stunden dialysiert, wobei die AuBenflfissigkeit 2real erneuert wird. Es wird dann mit physiologischer Kochsa]z- ]6sung ad 20,0 .aufgeffillt und in 1 ccm, entsprechend 0,5 ccm I-Iarn, die Fermentwirkung geprffft.

Zur Beaimmung der Hiimoglobinspaltung wir4 die Fer- menteinwirkung nach 60 Min. durch Zugabe yon Trichlor. essigsgure unterbrochen und im Filtrat als 8paltprodukt Ty'rosin mit dem Phenolreagens nach Fosi~ und CIOCAL~EV ~a colorimetrisch bestimmt, t{ierzu werden im einzelnen folgende Ans~tze gemaeh~:

I. Der Substrat.Wasserleerwert (SWL) der zur Kont, rolle der Brauchbarkeit des 8ubstrates dicnt. Dieser setzt sich aus 5 ccm des Itb-Substrates -t-1 ccm Wassef zusammen, Nach Zugabe yon 10 ccm einer 0,3 n Trichloressigs~m:e]Ssung (titricrt) wird durch 8C~IC~En-ScJ~tYLL:Filter 598 ~iltriert. Im Filtrat sollen mSglichst keine farbbildenden 8ubstanzen mehr enthalten sein. Eine geringe Zunahme an farbbildenden Substanzen w~bxend der Fermenteinwirkung ist enthalten in dem

2. Substrat-Enzym-Leerwert (SEL), der sich aus 5 ccm Substrat,15sung + 1 cem FermentlSstmg (dialysierter Ham) zusammensetzt. Es werden vor der Zugabe der FermentlSsung 10 ccm Triehloressigsaure zugegeben, um jede Fermentwirkung zu verhindern. AnschlieBend wird filtriert. Es folgt der

3. Verdauung~wert (VW), der sich wie der SEL zusammen- setzt, aber vrst nach Fermenteinwirkung (60 :Min. bei 370 im Thermostaten) enteiweigt wird.

Die Farbmessung, d. h. die Bestimmung der Bl~uf~rbung, die Tyrosin und Tryptophan mit dem Phenolreagens ergeben, wird so ausgefiib~, dab zu 5 ccm des Triehloressigsiiure- filtrates 10 ccm einer 0,5 n N%Ot{ und aus einer gleichmiiBig schnelt tropfenden Vol]pipette 3 ccm des Phenolreagens zugegeben werden. Die Blauf~rbung wird in den ersten 3--5 Min. nach Zugabe des Reagens im Stufenphotometer oder Photozellencolorimeter bestimmt. Der Coloiiimeterwert wird in einer ~Eichkurve abgelesen, VW--SEL ergeben den Abbauwert.

Die Eichbarve wird hergestellt indem zu 5 ccm einer Tyrosin-Trichloressigs~uremischung (entsprechend den obigen Ans~tzen bestehend aus 5 ccm einer TyrosinlSsung bekannter Konzentration + 1 ccm Wasser + 10 ccm Trichloressigs~ure) 10 ccm NaOt:I und 3 ccm Phenolreagens gegeben werden. Es k6nnen Werte zwischen 0,8 und 60 y Tyrosin-N im Ansatz gemessen werden. Aus dem Tyrosin-N wird die Ferment- wirkung des 24-Stundenharn au/ den in der Min~ute er/o~gendeu Abbau umgerechnet ~meh de~: Formel

Abbat~wert in Tyrosin-N × ccm Gesamtharn × 2

60

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"" ~ E AUTOHXMAGGLUTINATION UND HAMOLYTISCH AN.~MIEN% Vou

WALTEI% TISC]tE:NDOI~ ~, ADOLF F]gANK U. WALDEMAR t)UNIN **.

Aus der )~edizinischen Universit~ts-Klinik GStt.ingen (Prof. Dr. t%. SoloEd).

Die Zellen des Blutes besitzen spezifische differente Anti- gene, die einen Angri_ffspunkg ffir Agglutinine abgeben. Es sind besondere zellordnende KrKfte, die im kfinstliehen Ver- such als Ordine (FLrcK) im Sinne einer Entmischung des Blutes und tier Vereinigung bestimmter Zellgruppen wirken. Unter den Cyto-Ordinen l~Lncxs mtissen Erythrocytoordine (Agglu- tinine) u n d Leucocytoordine getrennt werden.

Nach neuesten klinisch-hfi.matologischen Beobachtungen spielen die tI~mocytoordine (Agglutinine) ftir die Genese * ]~errn Doz. Dr. DAltl¢ sei filr die l~bertassung des Anti-B,h-Serums ebenso wie ffir die gelegentlicheKontrollblutgruppenbestimmung gedankt. ** Auszugsweise yon W. P~JNIN MS Dissertation der Medizinischen Fakult~it vorgelegt.

maneher ha, moly~ischer Angmien eine/~tiologisch bedeu~same tl, olle. Unbar den EI3~throeytenagglutininen kSrmen mehrere reeht verschiedenart, ige Typen abgegrenzt werden; in jedem Falle kommt es beim Zusammentreffen entsprechender Antigone und Agglutinine zur Erythroeyteru~gglutination, die streng yon der Agglomeration (Geldrollenbildung) der Erythro- cyten getrennt werden mug, obwohl die Agglutination din'oh eine Art Agglomeration eingeleitet zu werden scheint. Die Agglutinine stehen den Serum-GlobulineiweiBk/irpern nuhe; Vermehrung yon Euglobulinen oder Fibrinogen im Blutserum im l%ahmen viner pathologfschen. Serumproteinverschiebung kann aber an sich schon zur Gel-Anderung der Ery%hrocyten- oberfliiche und zur Agglomeration der Erytl~rocyten Anlag