Strukturelle und funktionelle Veränderungen in der Plazenta bei Diabetes in der Schwangerschaft

H. Schneider1 · G. Desoye2 · 1 Universitäts-Frauenklinik, Inselspital, Bern · 2 Universitäts-Frauenklinik, Graz

Strukturelle und funktionelleVeränderungen in der Plazentabei Diabetes in der Schwangerschaft

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Die Veränderungen in Plazenten vonSchwangerschaften mit mütterlichem Dia-betes sind das Ergebnis des Einflusses einerVielzahl von Faktoren. Angesichts der unter-schiedlichen Einflussfaktoren überrrascht esnicht, daû sehr verschiedene Veränderungengefunden werden und die Befunde teilweisewidersprüchlich sind. Es ist bislang nicht klar,wie weit die Veränderungen in der Plazentaeine direkte Folge der veränderten Zusam-mensetzung des mütterlichen Blutes sind,wie weit sie Folge einer Beeinträchtigung dermütterlichen Blutzufuhr sind und wie weitdiese Veränderungen Ausdruck einer sekun-dären Anpassung der Plazenta an Störungenim Stoffwechsel und Wachstum des Fetendarstellen. Eine Stimulation des Wachstumsder Plazenta bei verzögertem Wachstum desEmbryo in der Frühschwangerschaft, die Zu-nahme des Gesamtzottenkapillarvolumensals Reaktion auf eine chronische Hypoxie desmakrosomen Feten könnten zusammen mitder ¹Down-Regulationª von Transporterpro-teinen in der Trophoblastmembran wie GLUT1 und das System-A für neutrale Aminosäu-ren Ausdruck einer sekundären Adaption derPlazenta sein. Da die Plazenta sowohl müt-terlichen als auch fetalen Regulationsme-chanismen unterliegt und zusätzlich auto-krine oder parakrine Mechanismen wirksamwerden, ist eine Aufklärung dieser komple-xen Zusammenhänge äuûerst schwierig.Wegen der speziesspezifischen Unterschiedein der Struktur und grundlegenden moleku-laren Funktionen der Plazenta sind der Ex-trapolation der Befunde aus Tierexperimen-ten auf die Situation beim Menschen Gren-zen gesetzt.

Für das Verständnis der Auswirkungendes mütterlichen Diabetes auf den Fetenist die Berücksichtigung der strukturel-len und funktionellen Veränderungender Plazenta von besonderer Bedeu-tung. Bei einem bereits längere Zeit vor-bestehenden insulinabhängigen Diabe-tes sind die Befunde in der Plazentaeher unspezifisch und Folge der Gefäss-veränderungen im Bereich des Uterusmit Einschränkung des Wachstums so-wie ischämischen Läsionen wie Infark-te. Die Beeinträchtigung des Wachs-tums und der Entwicklung der Plazentaspiegelt sich in einer Wachstumsretar-dierung des Feten wider.

Im folgenden sollen vor allem diemehr oder weniger typischen struktu-rellen und funktionellen Veränderun-gen wie sie im Zusammenhang mit demSchwangerschaftsdiabetes oder demgut kontrollierten vorbestehenden Dia-betes auftreten, diskutiert werden. Inletzter Zeit wurden vor allem Störungenauf der zellulären Ebene mit Auswir-kung auf die verschiedenen Membran-transportsysteme und den zellulärenStoffwechsel intensiv untersucht. Fürausführlichere Informationen wird derLeser auf kürzlich erschienene Über-sichten verwiesen [1, 2]. Von besonde-rem Interesse sind Hinweise, daû dieVeränderungen in der Plazenta nichtausschlieûlich Folge der Störung dermütterlichen Homeostase sind, sonderndaû es sich teilweise auch um sekundäreAnpassungsmechanismen als Reaktionauf Veränderungen beim Feten handelt.

Strukturelle Veränderungenin der diabetischen Plazenta ±makroskopische Befunde

Bei Schwangerschaftsdiabetes zeigendie makromorphologischen Befundeder Plazenta ein hohes Maû an Variabili-tät. Es gibt eine Vielzahl von Faktoren,die die Struktur wie auch die Funktionder Plazenta beeinfluûen wie das Gesta-tionsalter, die Dauer sowie die Schweredes Diabetes, die Qualität der Stoff-wechselkontrolle vor und während derSchwangerschaft, Zusatzpathologienwie eine Präeklampsie etc., so daû esnicht überrascht, daû die Berichte derLiteratur teilweise widersprüchlichsind. Diese zusätzlichen Einfluûfakto-ren wurden in den älteren Arbeitennicht immer ausreichend berücksich-tigt, so daû die untersuchten Kollektivehäufig nicht klar definiert sind, und so-mit die Vergleichbarkeit fehlt.

Im folgenden sollen ein paar allge-meine strukturelle Merkmale und derenfunktionelle Relevanz angesprochenwerden. Wie bei normalen Schwanger-schaften besteht auch für diabetischeSchwangerschaften eine gute Korrelati-on zwischen dem Geburtsgewicht unddem Plazentagewicht [3]. Bei leichterenFormen des Diabetes ist die Plazenta inder Regel vergröûert und das Gewichtist erhöht. Eine Plazentomegalie wurdeauch bei Diabetes von nur kurzer Dauerbeschrieben. Der Gewichtszuwachs kor-reliert mit dem Ausmaû der metaboli-schen Störung und ist beim Gestations-

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Gynäkologe1998 ´ 31:173±181 � Springer-Verlag 1998 Zum Thema

Prof. Dr. H. SchneiderUniversitäts-Frauenklinik, Inselspital,Schanzeneckstraûe 1, CH-3012 Bern

diabetes stärker als bei einer gestörtenGlukosetoleranz nach WHO Definition[4, 5]. Bei schweren Fällen von vorbeste-hendem Diabetes mit Gefäûpathologieist die Plazenta verglichen mit Kontroll-schwangerschaften kleiner und leichter.

Neben der absoluten Zunahme desPlazentagewichts wurde ein Anstieg desGewichtsquotienten von Plazenta zuFet beschrieben, d. h., daû die Gewichts-zunahme der Plazenta ist stärker als diedes Feten [3, 5]. Diese Verschiebung imGewichtsverhältnis mit einem relativ er-höhten Plazentagewicht wird selbst beimilden Formen gestörter mütterlicherGlukosetoleranz gesehen [5]. Die Zu-nahme des Plazentagewichts ist unab-hängig von verschiedenen Faktoren wieGestationsalter, mütterliche Anämieoder Rauchen, die ihrerseits Einfluû aufdas Gewichtsverhältnis Plazenta zu Fethaben können. Die Erklärung für dasrelativ erhöhte Plazentagewicht beiSchwangeren mit nur geringfügiger Be-einträchtigung der Glukosetoleranzbleibt unklar.

Die veränderte mütterliche, unddamit in der Folge auch die fetale, Stoff-wechselsituation könnte stimulierendauf das Wachstum der Plazenta wirken.Aus tierexperimentellen Untersuchun-gen ist bekannt, daû ein fetaler Hyperin-sulinismus das Plazentawachstum sti-muliert. Beim Kaninchen, Schaf aberauch bei Primaten kann durch Insulin-injektionen bzw. -infusionen direkt indie fetale Zirkulation eine Plazentome-galie bewirkt werden. Bei der Plazentades Menschen sind die Insulinrezepto-ren vor allem an den Entothelzellen derZottenkapillaren lokalisiert, die ihrer-seits für das Plazentawachstum ent-scheidend sind [6]. Damit wäre zumin-dest die topographische Voraussetzungdafür gegeben, daû auch beim Men-schen ein fetaler Hyperinsulinismus,der auch bei sehr gut eingestellten Dia-betikerinnen zumindest vorüberge-hend immer wieder auftritt, stimulie-rend auf das Plazentawachstum wirkt.Diese Hypothese wird sicherlich derkomplexen In-vivo-Situation nicht völ-lig gerecht, bietet aber einen plausiblenErklärungsansatz. Alternativ kann nichtausgeschlossen werden, daû die Plazen-tomegalie eine primäre Störung ist undsogar die Ursache von milden, nicht in-sulinpflichtigen Formen gestörter Glu-kosetoleranz in der Schwangerschaftsein könnte. Von besonderem Interesse

ist in diesem Zusammenhang eine Un-tersuchung über die Plasmakonzentra-tion von insulinähnlichem Wachstums-faktor (IGF-I) im 1. Trimester bei diabe-tischen Schwangeren und die Relationzu einer frühen Wachstumsverzöge-rung des Feten [7]. Mütterliche IGF-IKonzentrationen sind bei Feten, derenScheitelsteiûlänge gemessen mit Ultra-schall zu klein ist, höher als bei Fetenmit normaler Gröûe. Für die früheWachstumsverzögerung des Embryosbestand keine Korreliation mit anderenmütterlichen Faktoren wie die Plasma-konzentration von Wachstumshormonoder humanem plazentaren Laktogen,Insulinbedarf, mittlere Konzentrationdes Blutzuckers oder des HbA1 c oderdie Klassifikation des Diabetes nachWhite. Bei nicht-schwangeren Diabeti-kerinnen sind IGF-I Spiegel eher ernied-rigt und bei den schwangeren Diabeti-kerinnen war der IGF-I Wert im 1. Tri-menon gesamthaft gegenüber den ge-sunden Schwangeren geringfügigerniedrigt. Erhöhte mütterliche IGF-IWerte könnten bei verzögertem Wachs-tum des Embryos Ausdruck eines kom-pensatorischen Mechanismus mit Stim-ulation des Plazentawachstums sein. Esbleibt allerdings unklar, über welche Si-gnale der Embryo stimulierend auf dieIGF-I Produktion in der mütterlichenLeber wirkt und ob hier Mediatoren pla-zentaren Ursprungs beteiligt sind, wieetwa das plazentare Wachstumshormonoder das plazentare Laktogen.

Ein im Verhältnis zum Feten relativerhöhtes Plazentagewicht wird auch beianderen Störungen der mütterlichenHomöostase gesehen, wie eine chroni-sche anämiebedingte Hypoxämie, einAufenthalt in groûer Höhe, als Folgevon Rauchen sowie auch bei chroni-scher Mangelernährung [8±11]. Mögli-cherweise ist die Wachstumsbeein-trächtigung des Embryos primär undes kommt reaktiv zu einer Stimulationdes Wachstums der Plazenta als Kom-pensation der gestörten mütterlichenHomöostase. Auch bei Feten, die ohneerkennbare Erklärung für das Gesta-tionsalter zu klein sind, ist das Ge-wichtsverhältnis Plazenta zu Fet signifi-kant gegenüber normalen oder für dasGestationsalter groûen Feten erhöht[12]. Diese Gruppe mit Beeinträchti-gung des embyronalen und fetalenWachstums in Folge von Veränderun-gen der mütterlichen Homöostase un-

terscheidet sich grundlegend von denintrauterinen Wachstumsretardierun-gen auf dem Boden von vaskulären Stö-rungen mit Beeinträchtigung der uteri-nen Perfusion des Plazentabettes. Dabeikommt es primär zu einer Störung desWachstums der Plazenta mit sekundä-rer Wachstumsverlangsamung beim Fe-ten. Die Plazenta entwickelt eine Reihevon Kompensationsmechanismen, dienicht im Bereich des Wachstums liegen,sondern als ¹Remodelierungª bezeich-net werden und durch eine verstärkteVaskularisierung der Zotten, eine vor-zeitige Reifung mit Entwicklung vonEndzotten mit prominenten synzytio-kapillären Membranen etc. charakteri-siert sind. In dieser Gruppe von intra-uterinen Wachstumsretardierungen istder Gewichtsquotient Plazenta zu Feterniedrigt, d. h. die Plazenta ist relativzum Feten zu klein.

Mikroskopische Veränderungen

Auch die mikroskopischen Veränderun-gen der Gewebestruktur der Plazentasind nicht für Schwangerschaftsdiabe-tes spezifisch und es besteht keine engeKorrelation zwischen dem Schweregraddes Diabetes und dem Ausmaû der hi-stologischen Veränderungen. Insbeson-dere in neueren Untersuchungen an kli-nisch gut kontrollierten schwangerenDiabetikerinnen findet sich keine Bezie-hung zwischen der Qualität der Stoff-wechseleinstellung, gemessen anHbA1 c oder mittleren Blutzuckerspie-geln, und den histologischen Beurtei-lungen. So wurden histologisch, z. T. er-hebliche Veränderungen bei sehr guteingestellten Diabetikerinnen beschrie-ben [13, 14]. Die häufigsten mikroskopi-schen Befunde betreffen die Zotten-struktur mit Ausbildung von Stroma-ödem, unterschiedlichen Graden vonZottenunreife, die fokal auf einige weni-ge Zotten begrenzt sein kann oder grö-ûere Bereiche der Plazenta erfasst hat.Weitere Veränderungen betreffen so-wohl das Stroma wie auch die Zotten-gefässe (Tabelle 1).

Viele dieser Veränderungen wur-den auch mit dem Elektronenmikro-skop beschrieben. Zusätzlich findetsich innerhalb des Trophoblasten eineDilatation des rauhen endoplasmati-schen Retikulums mit prominenten se-kretorischen Granula sowie eine Ver-dickung der Basalmembran und eine

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Zunahme des Kollagengehalts im Stro-ma [13].

Funktionelle Relevanz derstrukturellen Veränderungen

Die Unreife der Zotten als funktionelleEinheiten mit einer ungenügenden Aus-bildung von Endzotten, die mit den typi-schen synzytiokapillären Membranenentscheidend für die Transportleistungder Plazenta sind, scheint im Wider-spruch zur Entwicklung von makroso-men Feten zu stehen, die offensichtlichmit allen für das Wachstum erforderli-chen Substanzen einschlieûlich Minera-lien und Vitaminen nicht nur ausrei-chend, sondern sogar überversorgt wer-den. Es wird spekuliert, daû die Unreifeder Zotten durch die Gesamtvergröûe-rung der Plazenta mit Zunahme der Zot-tenanzahl sowie der Gesamtoberflächemehr als kompensiert wird. Die funktio-nelle Beeinträchtigung als Folge der be-schriebenen strukturellen Veränderun-gen könnte sich vor allem auf den Gas-austausch und die Versorgung des Fetenmit Sauerstoff auswirken. Sowurde in ei-ner Untersuchung eine Korrelation zwi-schen dem Ausmaû der Zottenunreifeund dem Risiko der Asphyxie beschrie-ben [13]. Darüber hinaus stimmt die un-terschiedliche Ausprägung von histolo-gischen Veränderungen, insbesonderedie Zottenunreife, die nur schlecht mitder mütterlichen Stoffwechseleinstel-lung korreliert, gut mit der klinischenBeobachtung überein, daû die Patholo-gie des Feten und des Neugeborenen,wie insbesondere die Makrosomie inEinzelfällen auch bei sehr guter Kontrol-le des mütterlichen Diabetes nicht ver-hindert werden kann [15, 16].

Für eine bessere Beurteilung derfunktionellen Bedeutung der mikrosko-pischen Veränderungen wurden hi-stomorphometrische Untersuchungendurchgeführt [17±19]. Diese Untersu-chungen haben bei Diabetes der WhiteKlassen A bis C übereinstimmend eineGesamtzunahme der plazentaren Aus-tauschmembran mit einer Zunahme so-wohl der Zottenoberfläche wie auch dervaskulären Oberfläche im Inneren derZotten gezeigt. Neuere Untersuchungenhaben ergeben, daû die für die diabeti-sche Plazenta typischen mikroskopi-schen Veränderungen quantitativ gese-hen nicht von Bedeutung sind und so-mit ihre funktionelle Relevanz fraglicherscheint [20]. Bei dem prospektivenVergleich von 2 Gruppen von Diabetike-rinnen (White-Klasse A bis C und Klas-se D, F und R), die gemessen an HbA1c-Werten sowie mittlerem Blutzucker guteingestellt waren, mit einer Kontroll-gruppe, bestand für das Gewicht derNeugeborenen sowie der Plazenta zwi-schen den 3 Gruppen kein Unterschied.Allerdings war bei der Gruppe der Klas-se D, F und R das mittlere Gestationsal-ter mit 37 + 1 SSW zum Zeitpunkt derGeburt etwas niedriger als in den 2 an-deren Gruppen. Als hervorstechendsterhistomorphometrischer Befund fandsich bei den Plazenten der diabetischenSchwangerschaften eine Zunahme desGesamtgefäûvolumens der Zottenkapil-laren, der endothelialen Oberfläche so-wie der Länge der Kapillaren. Dieser Be-fund ist nicht ohne weiteres mit den ty-pischen lichtmikroskopischen Verände-rungen vereinbar, da die Unreife derPlazentazotten, das Stromaödem sowiedie endotheliale Proliferation gesamt-haft zu einer Verminderung des Kapil-

larvolumens sowie der Oberfläche füh-ren sollte. Die histomorphometrischfestgestellte Zunahme der Kapillarober-fläche bei gleichzeitiger Reduktion derDiffusionsstrecke zwischen dem Zot-tenkapillarlumen und dem die Zotteumgebenden mütterlichen Blut wird alseine kompensatorische Anpassung derPlazenta mit verbesserten Vorausset-zungen für die Sauerstoffdiffusion an-gesehen. Diese Kompensation muû imZusammenhang mit der chronischenHypoxie des Feten gesehen werden, diebei diabetischen Schwangerschaften be-schrieben wurde und auch durch erhöh-te Erythropoietin- sowie Hämoglobin-spiegel belegt ist [21]. Bei Schafen konn-te durch eine experimentell induziertefetale Hyperinsulinämie eine Erniedri-gung des fetalen arteriellen Sauerstoff-gehaltes verursacht werden [22, 23]. Esist wahrscheinlich, daû in Folge des er-höhten Stoffwechsels der fetalen Gewe-be mit Stimulation des Wachstums einrelativer Sauerstoffmangel entsteht unddie Veränderungen des Zottengefäûsy-stems der Plazenta eine sekundäre Ant-wort auf die chronische Hypoxie des Fe-ten darstellen.

Kordozentesebefunde mit Bestim-mung der fetalen Blutgase sowie des Hä-matokrit zeigten bei Schwangerschaftenmit gut kontrolliertem Diabetes [24]eine milde Form von Hypoxie mit Er-niedrigung des mittleren Nabelschnur-venen-pH und Erhöhung des Hämato-krit. Dabei zeigten die Dopplerindizeseinen weitgehend normalen Blutfluû inder Nabelschnurarterie sowie in ver-schiedenen fetalen Gefäûen. Auch dietypischerweise im Rahmen der Plazen-tainsuffizienz im Zusammenhang mitintrauteriner Wachstumsretardierunggesehene Umverteilung des fetalenHerzminutenvolumens bestand nicht.Ob es sich hierbei lediglich um Unter-schiede in dem Ausmaû der Hypoxämiehandelt, oder ob die Stoffwechselverän-derungen des Feten im Zusammenhangmit Wachstumsretardierung auf der Ba-sis der klassischen Plazentainsuffizienzeinerseits und Stoffwechselveränderun-gen als Folge von mütterlichem Diabe-tes zu unterschiedlichen Adaptations-mechanismen führen, muû zunächst of-fen bleiben. Diese Untersuchung legtzumindest nahe, daû die bei diabeti-schen Schwangerschaften geseheneHypoxie des Feten nicht so sehr Folgevon Gefäûveränderungen mit Beein-


Tabelle 1Typische mikroskopische Veränderungen in der Plazentabei mütterlichem Diabetes

· Zottenunreife· Ungenügende Entwicklung der synzytiokapillären Membranen· Fibrinoide Nekrosen von Zotten· Proliferation von Zytotrophoblast· Verdickung der Trophoblastbasalmembran· Stromaödem· Stromafibrose· Erhöhte Anzahl von Hofbauer-Zellen· Thrombosen und Endarteriitis in den Stammzotten· Proliferation der Endothelzellen mit Einengung des Gefäûvolumens

trächtigung der uteroplazentaren sowieumbilikalen Durchblutung ist, da Hin-weise für eine Hypoxie bestehen, bevorentsprechende Veränderungen derDopplerindizes meûbar sind.

Auswirkungen auf denMembrantransport

Der maternofetale Transport in der Pla-zenta wird durch eine Reihe von Fakto-ren beeinfluût, die alle bei mütterlichemDiabetes verändert sein können (Tabel-le 2) [25]. Die diabetesassoziierten Ver-änderungen einiger dieser Faktorensind gut bekannt, wie etwa die Ver-dickung der Basalmembran oder der inmanchen Fällen reduzierte Blutfluû, an-dere Informationen, wie mögliche Aus-wirkungen auf die Funktion der Tran-portermoleküle, fehlen noch, und einendgültiges Konzept über den Einfluûdes mütterlichen Diabetes auf die trans-plazentaren Transportvorgänge kannbislang nicht aufgestellt werden. Im fol-genden sollen neuere Befunde über spe-zifische Transportvorgänge, die mit Hil-fe molekularbiologischer Methoden er-arbeitet wurden, dargestellt werden.

Der Membrantransport der Gluko-se wird durch eine Gruppe von unter-schiedlichen, stereospezifischen undmeistens, natriumunabhängigen Trans-porterproteinen beschleunigt. In ver-schiedenen Geweben wurden minde-stens 5 unterschiedliche Glukosetrans-porterproteine, die von verschiedenenGenen (GLUT1-GLUT5) kodiert werden,beschrieben [26]. In der Plazenta desMenschen sowie der Ratte sind vorwie-gend GLUT 1 und GLUT 3 exprimiert[27±30]. Das GLUT 1 Transporterprote-in ist ubiquitär und wird in allen bisheruntersuchten Geweben angetroffen. Eszeichnet sich durch eine hohe Substrat-affinität aus und hat eine zentrale Rollebei der Glukoseaufnahme für die Sicher-stellung des Energiestoffwechsels und

der Biosynthese von glukosehaltigenMakromolekülen in der Zelle [31].

Auch menschliches Plazentagewe-be ist reich an GLUT-1-mRNA, und dieExpression ist verglichen mit anderenGeweben gesamthaft erhöht [26, 32].Die verschiedenen Gewebekomponen-ten der Plazenta einschlieûlich des ex-travillösen Zytotrophoblasten sowie dieZellen des Amnions exprimierenGLUT-1-mRNA und das entsprechendeTransporterprotein bereits im 1. Trime-non (Abb. 1) sowie am Termin (Abb. 2)[33, 34]. Im Hinblick auf die Entwick-lung der GLUT-1-Expression im Verlau-fe der Schwangerschaft sind die Befundez. T. widersprüchlich. So wurde einer-seits eine 5 fach höhere Expression imZottengewebe des 1. Trimenon be-schrieben. Andererseits haben Untersu-chungen an Membranvesikeln keinenUnterschied in der Aufnahmegeschwin-digkeit von D-Glukose für Zottengewe-be aus dem 1. Trimenon und Terminge-webe gezeigt, was auf eine ähnliche

Dichte der GLUT 1 Proteine schlieûenläût [35].

Die Transportkapazität hängt abernicht nur von der Dichte der Transpor-ter, sondern auch von deren intrinsi-scher Aktivität ab, die wiederum durchVeränderungen in der Lipidzusammen-setzung der Zellmembran Veränderun-gen erfahren kann. Verglichen mit derbasalen Membran des Trophoblastenist die Dichte des GLUT 1 Transportersauf der mikrovillösen Oberfläche, diein unmittelbarem Kontakt mit demmütterlichen Blut steht, 3mal höher [36,37]. Wenn man zusätzlich den Unter-schied in der Gesamtoberfläche derdurch den Mikrozottenüberzug vergrö-ûerten mikrovillösen Membran einer-seits und der Basalmembran des Synzy-tiotrophoblasten andererseits berück-sichtigt, so ist die Transportkapazitätfür Glukose auf der dem mütterlichenBlut zugewendeten Oberfläche des Tro-phoblasten etwa 20 fach höher als imBereich der Basalmembran [38]. Darauskann man schlieûen, daû für den Gluko-setransport in die fetale Zirkulation dieGLUT-1-Dichte an der basalen Mem-bran limitierend sein dürfte. Die sehrviel gröûere Transporterdichte an dermikrovillösen Oberfläche stellt den Ei-genbedarf des Trophoblasten an Gluko-se sicher.

Durch die Aktivität des Transpor-ters in den endothelialen Zellen der Zot-tenkapillaren wird unter bestimmtenGegebenheiten auch eine Aufnahme


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Tabelle 2Faktoren mit Einfluû auf den maternofetalen Transport

· Maternofetaler Konzentrationsgradient· Blutfluû im intervillösen Raum und in den fetoplazentaren Gefäûen· Strömungsmuster des maternalen und fetalen Blutstroms· Länge und Beschaffenheit der Diffusionsstrecke· Dichte und intrinsische Aktivität von spezifischen Transportmolekülen· Energiestoffwechsel als treibende Kraft für aktive Transportmechanismen

Abb. 1~ Immunohistochemische Färbung einer humanen Plazenta der 11. SSWmit einem polyklonalen Antiserum gegen GLUT1. Starke und kontinuierliche Färbung

der mikrovillösen Membran des Syncytiotrophoblasten (Pfeilkopf), die in Kontakt mit dermütterlichen Zirkulation (m) im intervillösen Raum ist. Der Zytotrophoblast (dünner Pfeil)

sowie Stromazellen (s) sind ebenso, aber schwächer, gefärbt. Vergr. 350:1

von Glukose aus dem fetalen Kreislaufund ein fetoplazentarer Rücktransportvon Glukose in die Plazenta ermöglicht.Es ist seit langem bekannt, daû Plazen-ten von Diabetikerinnen mehr Glyko-gen gespeichert haben als solche von ge-sunden Frauen [39]. SemiquantitativeUntersuchungen zeigten, daû diese ver-mehrten Glykogendepots hauptsächlichin Endothelzellen und Perizyten, also inZellen nahe der fetalen Zirkulation, zufinden sind [40]. Diese Glykogendepotskönnten eine Art Pufferfunktion derPlazenta repräsentieren, die bei fetalerHyperglykämie, die Aufnahme von¹überschüssigerª, in der fetalen Lebernicht mehr speicherbarer, Glukose inder Plazenta ermöglicht. Bei einem aku-ten, fetalen Energiemangel könnten dieGlykogendepots mobilisiert und demFeten in Form von Laktat zur Verfügunggestellt werden. Die Plazenta weist we-nig bis keine Glukose-6-Phosphataseauf, das Enzym, das für die Freisetzungvon Glukose notwendig ist [41].

Obwohl die Plazenta reich an Insu-linrezeptoren ist [42], wird allgemeinvermutet, daû der maternofetale Gluko-setransport in der Plazenta nicht vonInsulin reguliert wird [43±45]. Diedurch Insulin regulierte Isoform derGlukosetransporter, GLUT 4, ist nursehr schwach exprimiert [25, 46]. Auchdie Expression von GLUT 3 wurde fürmenschliches Plazentagewebe langeZeit kontrovers diskutiert, konnte kürz-lich aber eindeutig auf der mRNA- und

Proteinebene nachgewiesen werden[47]. GLUT3 wurde vor allem in den Zel-len des Endothels der Zottenkapillarengefunden. Verglichen mit GLUT 1 hatGLUT 3 eine noch höhere Affinität zuGlukose und wird insbesondere in Ge-weben mit hohem Glukoseverbrauchwie Gehirn, menschlichen Testes sowieSpermatozoen exprimiert.

GLUT 3 scheint auch in der mikro-villösen Membran des Synzytiotropho-blasten lokalisiert zu sein, allerdings indeutlich geringerer Dichte als in den En-dothelien. In getrennten Präparationender mikrovillösen und basalen Mem-branfraktionen des Trophoblastenkonnte GLUT 3 nur in der Fraktion derbasalen Membran gezeigt werden [48],während in elektronenmikroskopi-schen Untersuchungen eine vorwiegen-de Lokalisierung auf der Mikrozotten-oberfläche mit geringer oder fehlenderImmunaktivität im Bereich der Basal-membran gezeigt wurde [49]. InTrophoblastkulturen von Terminpla-zenten wurde mRNA sowohl für GLUT1 als auch für GLUT 3 nachgewiesen miteiner beachtlichen Steigerung der Ex-pression beider Isoformen unter hypo-xischen Bedingungen [50]. GLUT-3-Protein konnte dagegen im isoliertenTermintrophoblasten nicht gezeigt wer-den [47].

Interessante Aufschlüsse über diemögliche funktionelle Bedeutung derGLUT-3-Transporter in der Plazentawurden in Untersuchungen an Plazenta-

gewebe von Ratten gewonnen. Mit Hilfevon lichtmikroskopischer Immunhisto-chemie sowie mit in situ Hybridisierungwurde das GLUT-1-Protein sowie die zu-gehörige mRNA sowohl in dem Anteil,der mit dem mütterlichen Blutstrom indirektem Kontakt steht, der sog. junk-tionalen Zone sowie auch in dem Gewe-bebereich, der die maternofetale Aus-tauschregion darstellt, nachgewiesen[51, 52]. Im Gegensatz dazu fand sichGLUT-3-Protein und mRNA vorwie-gend in der für den maternofetalenTransport spezialisierten Region, d. h.der Labyrinthzone. Die hohe Expressi-on von GLUT 3 in Geweben mit einerBlut-Gewebe-Schranke wie Gehirn, Te-stes und auch in der Plazenta sprechenfür die Hypothese, daû diese Isoformspeziell für den gerichteten Transportvon Glukose zwischen 2 Kompartimen-ten mit einer epithelialen Trennwandzuständig ist [49]. Darüber hinauskönnte die präferenzielle Lokalisationvon GLUT 3 in den Endothelzellen derZottenkapillaren sowie die Anreiche-rung in der basalen Oberfläche des Tro-phoblasten für eine Aufnahme von Glu-kose in das Plazentagewebe aus dem fe-talen Kreislauf sprechen. Auch die er-höhte Glukoseaffinität von GLUT 3würde die Aufnahme von Glukose ausfetalem Blut trotz der erniedrigten Kon-zentration begünstigen. Bei dem expe-rimentellen Insulinmangeldiabetesschwangerer Ratten ist die Expressionvon GLUT 3 mRNA sowie Protein umdas 4- bis 5 fache erhöht, während dieExpression von GLUT 1 unverändert ist[29].

Gleichzeitig fand man bei diesenTieren eine 5 fach erhöhte Glukoseauf-nahme durch das Plazentagewebe mitentsprechender Zunahme der Glyko-genkonzentration. Die gesteigerte Ex-pression von GLUT 3 ist eine Folge dermütterlichen Hyperglykämie und ist ge-webespezifisch, da die Expression imGehirn der Tiere unverändert war.

Die Befunde über Veränderungenin der Glukosetransportaktivität beimmütterlichen Diabetes mellitus sind bis-lang widersprüchlich. Der Zusammen-hang zwischen plazentarer Transport-kapazität und Glukosekonzentrationim mütterlichen Serum macht eine Re-gulation der Expression der Glukose-transporter durch die mütterliche Glu-kosekonzentration wahrscheinlich [53.54]. In-vitro-Versuche mit Trophoblast-


Abb. 2~ Immunohistochemische Färbung einer humanen Plazenta der 39. SSW mit einem polyklonalenAntiserum gegen GLUT1. Starke Färbung an der mikrovillösen Oberfläche (Pfeilkopf) des Syncytiotropho-blasten. Die basale Membran (dünner Pfeil) des Syncytiotrophoblasten sowie Zellen des Stromas (s) unddes Endothels (dicker Pfeil) sind schwächer gefärbt (m mütterliche Zirkulation im intervillösen Raum,f fetale Zirkulation) Vergr. 350:1

kulturen haben allerdings gezeigt, daûdurch eine erhöhte Glukosekonzentra-tion im Medium die GLUT-1-mRNA-Ex-pression deutlich gehemmt wird [55].Eine Reduktion der Aufnahme bei pa-thologisch erhöhten Glukosekonzentra-tionen im mütterlichen Blut könnteauch einen Schutzmechanismus gegen-über exzessiver Hyperglykämie darstel-len. In Membranpräparationen des Syn-cytiotrophoblasten von Plazenten vonGestationsdiabetes wurde sowohl fürdie mikrovillöse wie auch die basaleFraktion eine Reduktion der Expressionvon GLUT 1 gezeigt [56]. Auch bei em-bryonalem Gewebe von diabetischenMäusen konnte sowohl im 2-Zell-Stadi-um sowie auch im Blastozystenstadiumeine Verminderung der GLUT-1- undauch GLUT-2-Transporterexpressionnachgewiesen werden. Diese ¹Down-Regulationª auf der Ebene des Tropho-blasten sowie der embryonalen Zell-membranen wurde als Folge der mütter-lichen Hyperglykämie interpretiert.

Im Gegensatz dazu stehen andereErgebnisse an Trophoblastmembran-präparationen von Terminplazentendiabetischer Frauen (White Klasse D).Während die Dichte der GLUT-1-Trans-porter sowie die Glukoseaufnahme fürdie mikrovillöse Membranfraktion kei-nen Unterschied zu Präparationen vonKontrollplazenten ergab, war der Gluko-setransport für die Anteile des basalenTrophoblasten erhöht. Dies wäre mit ei-ner vermehrten Transportkapazität fürGlukose von der Mutter zum Feten beiDiabetikerinnen vereinbar [57]. Aller-dings müssen neben den Veränderun-gen der Transportkapazität auf der Ebe-ne der Zellmembran auch mögliche Ver-änderungen in der Blutzufuhr zu derPlazenta berücksichtigt werden, da we-gen des schnellen Transportes von Glu-kose eine direkte Abhängigkeit des Ge-samttransfers von der Strömungsratebesteht.

Aminosäuretransportin Synzytiotrophoblast-membranen vondiabetischen Plazenten

Der Transport von Aminosäuren wirdim Bereich des Syncytiotrophoblastendurch spezifische Transportsystemevermittelt, die sowohl auf der Mikrozot-tenoberfläche als auch auf der Basal-membran des Trophoblasten lokalisiert

sind [58]. Das natriumabhängige Sy-stem A ist auf beiden Oberflächen desTrophoblasten aktiv und reguliert denTransport von neutralen Aminosäuren.Andere Transporter befinden sich vor-wiegend auf der mikrovillösen oder derbasalen Seite des Trophoblasten. DasZusammenspiel der Transportvorgängean den Zelloberflächen reguliert Auf-nahme, Freigabe und den gerichtetentranszellulären Flux von Aminosäuren,wobei die Enzelheiten dieser komplexenVorgänge noch nicht bekannt sind. InPlazentagewebe von Schwangerschaftenmit intrauteriner Wachstumsretardie-rung ist die Aktivität des Transportsy-stems A in Mikrovesikeln von dermikrovillösen Zottenoberfläche um50±60 % reduziert [59, 60].

Es gilt als erwiesen, daû die fetaleMakrosomie in diabetischen Schwan-gerschaften Folge einer vermehrten Zu-fuhr von Nahrungsstoffen verbundenmit einer Steigerung der Aktivität vonWachstumfaktoren (IGF, Insulin) inden fetalen Geweben ist. ¾hnlich wiebei den Glukosetransportern ist esnicht geklärt, wie weit der vermehrteZustrom von Aminosäuren Folge einerAktivitätssteigerung der Aminosäure-transporter in der Plazenta ist. Mit Hil-fe der Mikrovesikelpräparation wurdedie Aufnahme an der Mikrozottenober-fläche des Synzytiotrophoblasten inPlazenten von diabetischen Schwanger-schaften mit und ohne fetaler Makroso-mie untersucht und mit Kontrollpla-zenten verglichen. Bei makrosomen Fe-ten war die plazentare Aufnahme vonAminosäuren, die mit dem natriumab-hängigen System-A transportiert wer-den, überraschenderweise vermindert,während in den diabetischen Plazentenmit normal groûen Feten kein Unter-schied zu den Kontrollen gesehen wur-de. Der Unterschied bestand in einererniedrigten Gesamtkapazität desTransportsystems, während die Affini-tät der Transporter nicht verändertwar, was für eine verminderte Zahl vonTransportmolekülen spricht. Für dasnatriumunabhängige L-System, mitdem vor allem Leucin und andere ver-zweigtkettige Aminosäuren transpor-tiert werden, konnte kein Unterschiedgezeigt werden. Auch für den spezifi-schen Ionentransporter, der den Na + /H + -Austausch vermittelt, bestand keinAktivitätsunterschied in den 3 Grup-pen.

Es scheint somit, daû der Einfluûder diabetischen Stoffwechsellage aufverschiedene Transportsysteme durch-aus unterschiedlich ist und von denbislang getesteten vor allem das Sy-stem A des Aminosäuretransports be-troffen ist. Es ist denkbar, daû die Be-einträchtigung der Aufnahme von neu-tralen Aminosäuren nicht so sehr einedirekte Folge des mütterlichen Diabe-tes, sondern vielmehr eine Reaktionauf eine bereits bestehende Makroso-mie des Feten ist. Bei normalen Plas-maspiegeln ist die Transportkapazitätim System A für Aminosäuren nichtgesättigt, so daû der bei Diabetes gese-hene Anstieg in der Gesamtaminosäu-renkonzentration primär mit einerSteigerung der Aminosäureaufnahmeaus dem mütterlichen Blut durch denSynzytiotrophoblasten verbunden seinkönnte. Auch die vergröûerte Plazen-taoberfläche würde eine gesamthaftgesteigerte Aufnahme begünstigen.Die Reduktion der System-A-Trans-portaktivität könnte dagegen eine se-kundäre Adaptation der Plazenta aneine bestehende fetale Makrosomie imSinne einer ¹Down-Regulationª sein[61].

Kalziumtransport

Von besonderem Interesse ist auch einemögliche Beeinfluûung des transpla-zentaren Transport von Kalzium beimütterlichem Diabetes; 30±50 % derNeugeborenen diabetischer Müttersind hypokalzämisch. Es wird vermutet,daû die Hypokalzämie des Feten sowiedie verminderte Mineralisation derKnochen Folge einer Beeinträchtigungdes transplazentaren Kalziumtrans-ports ist. An schwangeren Ratten mit in-duziertem Diabetes mellitus wurdenUntersuchungen über Veränderungenim Kalziumtransport in der Plazentavorgenommen. Sowohl bei der Ratte alsauch beim Menschen erfolgt der plazen-tare Kalziumtransport transzellulär undist energieabhängig [62±64]. In Analo-gie zum Darm setzt sich der transpla-zentare Transport von Kalzium, zumin-dest in der Ratte, aus 3 Schritten zusam-men [65]:

· ein energieabhängiger Einstrom vonCa2 + aus dem intervillösen Raum inden Synzytiotrophoblasten, wahr-scheinlich unter Beteiligung eines


Zum Thema

spezifischen Ca2 + -Kanalproteins aufder Mikrozottenoberfläche;

· Bindung von Ca2 + an ein speziellesProtein, wahrscheinlich Calbindin9 k, [66] und dessen Translokationdurch das Cytosol zur basalen Mem-bran des Trophoblasten, und

· der energieabhängige Transportdurch die Basalmembran des Tropho-blasten in den fetalen Kreislauf durchdie ubiquitäre Ca2 + -ATPase [67, 68].

Die intrazelluläre Bindung von Kalziuman Calbindin 9 k mit folgender Translo-kation scheint der limitierende Schrittfür den Kalziumtransport zu sein.

Tierexperimentelle Untersuchun-gen zeigen, daû der plazentare Trans-port von Kalzium bei mütterlichem Dia-betes als Folge einer verminderten Ex-pression des Transportproteins Calbin-din 9 k im Trophoblasten reduziert ist[69]. Es bleibt vorläufig ungeklärt, wieweit Calbindin für den transplazentarenTransport beim Menschen von Bedeu-tung ist. In der einzigen bislang vor-liegenden Untersuchung konnte inmenschlichem Plazentagewebe Calbin-din-9k-mRNA nicht nachgewiesen wer-den [70].

Veränderungen imuteroplazentaren Kreislauf

Auch die Befunde über Veränderungenin der Reaktivität der uteroplazentarenGefäûe sind z. T. widersprüchlich, wassich weitgehend durch Unterschiedebei den untersuchten Kollektiven bzw.in den verwendeten Techniken erklärenläût. In älteren Studien wurde der utero-plazentare Blutfluû nach einer i. v.-Bo-lusinjektion von radioaktivem Indiummit anschlieûender Messung der vonder Plazenta ausgehenden Strahlungmit Hilfe einer computergesteuerten g-Kamera erfaût [71]. Diese Untersuchun-gen ergaben eine Verminderung desuteroplazentaren Blutfluûes bei diabeti-schen Schwangeren. Dieser negative Ef-fekt schien bei hohen Blutzuckerwertenverstärkt zu sein. Allerdings war die Ver-änderung des Blutfluûindex nicht ein-deutig mit dem Geburtsgewicht korre-liert, obwohl bei erhöhten mütterlichenBlutzuckerspiegeln und fetaler Makro-somie die Blutfluûwerte deutlicher er-niedrigt waren. Mit Hilfe der Doppler-technik konnten bei Schwangerschaftenvon Diabetikerinnen mit guter Einstel-

lung keine signifikanten Veränderun-gen in der uteroplazentaren oder feto-plazentaren Zirkulation gezeigt werden,auûer bei Fällen mit zusätzlichen Kom-plikationen wie Präeklampsie oder in-trauteriner Wachstumsretardierung[25]. Dieser Befund stimmt mit anderenUntersuchungen an gut eingestelltenDiabetikerinnen überein, in denen kei-ne Zunahme des Widerstands im umbil-ikalen Kreislauf gefunden wurde.

Mit Hilfe der in vitro Perfusion vonmenschlicher Plazenta wurden interes-sante Veränderungen in der Reaktivitätdes plazentaren Gefäûsystems beobach-tet. Bei erhöhter Glukosekonzentrationim Perfusionsmedium kommt es zu ei-ner Vasokonstriktion in den Zottenge-fäûen, die bei Ersatz der Glukose durchMannitol nicht gesehen wurde [72]. DerMechanismus für den erhöhten Wider-stand im plazentaren Gefäûsystembleibt unklar. Die In-vitro-Befunde zei-gen, daû ein gesteigerter Gefäûwider-stand im fetoplazentaren Kreislauf beischweren Fällen von mütterlichem Dia-betes nicht unbedingt Folge einer feta-len Hypoxämie sein muû, sondern auchdurch die mütterliche oder fetale Hy-perglykämie verursacht werden kann.In Trophoblastzellkulturen sowie in in-taktem Plazentagewebe wird bei hohenGlukosekonzentrationen im Inkubati-onsmedium weniger Prostazyklin pro-duziert [73, 74]. In einer weiteren In-vi-tro-Perfusionsstudie an Plazenten vondiabetischen Schwangeren (Klasse C-R), die unter guter klinischer Kontrollewaren und zwischen 36 und 40 Wochenentbunden wurden, wurde die vasokon-striktive Reaktion auf die Thrombo-xan-ähnliche Substanz U46 619 unter-sucht. Dabei wurde interessanterweisekein Unterschied in der Schwellendosisfür eine vasokonstriktorische Reaktionverglichen mit Plazenten von normalenSchwangerschaften gefunden. Aller-dings war die Neigung der Dosis-Wir-kungs-Kurve bei den diabetischen Pla-zenten weniger steil [75]. Bindungsstu-dien zeigten, daû die Affinität derThromboxanrezeptoren in Plazentage-webe von diabetischen Schwanger-schaften verglichen mit Kontrollen ver-mindert war, während die Dichte derThromboxanrezeptoren gleich war.Auch die Produktion von Thromboxanund Prostazyklin durch das perfundier-te Plazentagewebe ergab in den beidenGruppen keinen Unterschied. Es scheint

somit, daû ein erhöhter Gefäûwider-stand im fetoplazentaren System beiDiabetes mellitus nicht unbedingt mitVeränderungen im Prostaglandinstoff-wechsel zusammenhängt. Die vaskuläreReaktivität ist das Ergebnis eines kom-plexen Gleichgewichts, für das nebendem Prostaglandinstoffwechsel auchandere Mediatoren wie die Glukosekon-zentration, der Sauerstoffgehalt etc. vonBedeutung sind. Kürzlich wurde auchdie Bedeutung des oxidativen Stressesin der Plazenta diabetischer Schwanger-schaften untersucht. Immunhistoche-mische Färbungen mit spezifischen An-tikörpern gegen Nitrotyrosin zeigteneine stärkere Färbung in den Endothel-zellen der Zottengefäûe [76]. Nitrotyro-sin ist ein Indikator für vaskuläre Schä-den, die durch das stark oxidierend wir-kende Peroxynitrit verursacht werden,das bei der Reaktion zwischen Stick-stoffmonoxyd und dem Superoxidradi-kal gebildet wird.

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M. Dören

Hormonsubstitution in Klimakteriumund Postmenopause

Stuttgart, New York: Thieme, 1997. 116 S.,24 Abb., 30 Tab., (ISBN 3-13-107341-1),flex. TB., DM 29,80

In diesem Buch findet der Gynäkologe und der an-gehende Gynäkologe Gelegenheit, zunächst denphysiologischen Ablauf der Ovaralfunktion zu wie-derholen. Es werden Indikationen und Kontraindika-tionen der Östrogensubstitution dargelegt.

Sehr ausführlich wird auch das Brustkrebsrisikobei Östrogenbehandlung im Klimakterium und Post-menopause eingegangen. Es werden die einzelnenSubstitutionsvorschläge auch in speziellen Situtatio-nen vorgestellt.

Bei der Besprechung der einzelnen Östrogeneund Gestagene zur Behandlung, wäre es hilfreichgewesen, auch die Halbwertszeiten dieser Substan-zen anzugeben.

Trotzdem ist das Buch empfehlenswert.

J. V. Stockert (Pforzheim)


Buchbesprechung

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Strukturelle und funktionelle Veränderungen in der Plazenta bei Diabetes in der Schwangerschaft