Suivi Thérapeutique et

Pharmacologique des Aminosides

Hélène PeyrouzetAssistante spécialiste, 2ème année de DESC

Service de Pharmacologie Médicale du CHU de Bordeaux,

Centre d’Investigation Clinique Plurithématique

Formation des DESC de Pharmacologie Médicale

Nantes, 19-20 Novembre 2014

Plan

• Rappel sur les aminosides

• Le Suivi Thérapeutique et Pharmacologique

• Le STP des aminosides

– Les recommandations de l’ANSM

– En pratique au CHU de Bordeaux

– Intérêt du STP des aminosides ?

• Conclusion

Les Aminosides

• Molécules

– Streptomycine, gentamicine, amikacine, tobramycine = Voie IV, IM

– Néomycine = Usage local uniquement

• Antibiotique bactéricide, activité concentration-dépendante

• Index thérapeutique étroit

• Large spectre

– Bactéries Gram négatif : entérobactéries (Escherichia, Klebsiella, etc.)

– Staphylocoque méti-S

– Bacilles Gram positif : Listeria

– Mycobactéries atypiques pour Amikacine, Mycobacterium tuberculosis pour

Streptomycine

– Synergie avec les bêta-lactamines pour le ttt des infections à

pneumocoques, streptocoques, entérocoques si résistance de bas niveau

Les Aminosides

• Pharmacocinétique :

– Absorption

• Non absorbé PO

• Bonne absorption IM

– Distribution• Liaison aux protéines faible

• Faible distribution tissulaire, pas de diffusion dans les tissus

graisseux

• Forte concentration dans le rein et l’oreille interne TOXICITÉ

+++

– Élimination

• Élimination dans les urines (à 90%) sous forme inchangée

• T1/2 = 2 à 3 h

Les Aminosides

• Recommandations d’utilisation de l’ANSM pour les

aminosides injectables

– Dose unique journalière

– En perfusion de 30 minutes

– Durée de ttt < 5 jours réduit le risque de toxicité

– Effet thérapeutique maximal si Cmax/CMI ≥ 8 à 10

– Posologies recommandées :

• Gentamicine, tobramycine : 3 – 8 mg/kg/jour

• Amikacine : 15 – 30 mg/kg/jour

Le Suivi Thérapeutique et

Pharmacologique• Définition

– Dosage de médicaments dans des prélèvements biologiques dans

l’objectif d’adapter la posologie

• 3 étapes successives :

– Mesure précise et fiable de la concentration d’un médicament

– Interprétation du résultat en fonction de la relation concentration-

effet du médicament

– Proposition d’une posologie permettant de maximiser les chances

de succès et de réduire le risque de présenter un effet indésirable

• Pour quel type de médicaments pratiquer un STP ?

– Grande variabilité interindividuelle

– Intervalle thérapeutique étroit

– Forte corrélation entre la concentration et les effets

– Méthode de dosage validée, rapide et fiable

Le STP des Aminosides

• Selon les recommandations de l’ANSM

– Mesure des paramètres :

• Cmax = « pic » prédictif de l’efficacité du traitement

• Cmin = « taux résiduel » prédictif de la toxicité du traitement

– Si ttt < 3j, pas de dosage SAUF chez les patients pour lesquels une

modification des paramètres PK est attendue ou infections sévères

• Dosage Cmax 30 minutes après la fin de la 1ère injection

– Si Cmax bas augmentation de la posologie de l’injection suivante

– Si ttt > 5j ou patients avec IR :

• Dosage Cmin 48 heures après le début du traitement

– À répéter 2 fois par semaine + surveillance fonction rénale

– Si Cmin élevée allonger le délai entre 2 injections

Cmax (mg/L) Cmin (mg/L)

Gentamicine, nétilmicine, tobramycine 30 à 40 < 0,5

Amikacine 60 à 80 < 2,5

Le STP des Aminosides

• Variabilité interindividuelle

– Insuffisance rénale / Personnes âgées

• Diminution de l’élimination intervalle entre 2 injections ajusté

selon la clairance

– Obésité

• Mauvaise distribution dans les tissus graisseux, Vd plus faible

posologie calculée en fonction du poids corrigé

– Nouveau-nés

• Modification du Vd selon l’âge gestationnel et l’âge postnatal

posologie calculée selon le poids et l’âge

• Modification du t1/2 selon la nephrogénèse et la maturation rénale

ajustement de l’intervalle entre 2 injections

Le STP des Aminosides

• Variabilité interindividuelle

– Sujets en réanimation

• Augmentation du Vd chez patients avec un état de choc septique

ou nécessitant un remplissage vasculaire important

– Grands brûlés

• Augmentation de la clairance

• Modification du Vd selon déshydratation ou hyperhydratation

– Sujets atteints de mucoviscidose

• Augmentation de la clairance et du Vd

Le STP des Aminosides

• Ajustement a posteriori de la posologie = méthode standard

– Démarrage du traitement à la dose recommandée

– Réalisation de dosages du médicament dans des échantillons

biologiques

– Adaptation de la posologie selon le résultat du dosage

• Ajustement a priori de la posologie

– Estimation de la dose et de l’intervalle entre 2 doses avant le début

du traitement

– Sur la base de données physiopathologiques (poids, état de la

fonction rénale, etc.)

– Méthode bayésienne

• Ajustement a priori moins coûteux et plus efficace

– Démontrée dans une étude prospective en gériatrie (Léon-Dijan CB. et al. Thérapie 2011)

• Réalisation pratique de l’ajustement a priori ?

En pratique au CHU de Bordeaux

• Méthodes analytiques utilisées :– Gentamicine, tobramycine : CEDIA (Cloned Enzyme Donnor

ImmunoAssay) - Méthode immuno-enzymatique

– Si médicament présent dans l’échantillon

– Si médicament absent de l’échantillon

En pratique au CHU de Bordeaux

– Amikacine : QMS (Quantitative Microsphere) – PETIA (Particule

Enhanced Turbidimetric ImmunoAssay)

• Dosage immunoturbidimétrique

– Basé sur la compétition entre le médicament dans l'échantillon et le

revêtement médicamenteux des microparticules

– Amikacine absente de l’échantillon agglutination rapide

microparticules enrobées d'amikacine et Ac anti-amikacine

– Amikacine présente dans l’échantillon réaction d'agglutination

partiellement inhibée ralentissement de la vitesse de changement du

facteur d'absorbance, mesurée par photométrie

En pratique au CHU de Bordeaux

• Dosage systématique pour les services de :

– Réanimation (y compris service des grands brûlés)

– Pédiatrie

• Dosage sur demande motivée pour patient âgé, obèse,

IR, etc.

Intérêt du STP des aminosides ?

• Pour une administration en plusieurs fois par jour, rapport

coût-efficacité favorable• Démontré au cours d’études rétrospectives et prospectives

• Augmentation de l’efficacité du traitement / de la survie

• Diminution de la toxicité

• Pour une administration unique journalière

– Débat important autour de l’intérêt du STP

– Dose unique = diminution du risque de toxicité

• Démontré lors de méta-analyses mais non démontré lors d’EC

– Dose unique = concentration au pic atteinte

• Quid des populations particulières

– Étude prospective : STP associé à une diminution de la

nephrotoxicité (Bartal C. et al. J Antimicrobial Chemother 1994)

Conclusion

• STP des aminosides par mesure du pic (Cmax) et du

taux résiduel (Cmin)

• Modalités du STP définies dans les recommandations

de l’ANSM

• Selon la méthodologie élaborée par le groupe STP de

la SFPT

– STP indispensable si administration en plusieurs prises par

jour

– STP fortement recommandé si administration unique

journalière

Merci de votre attention