Suport Curs Fiziopatologie LR

8/20/2019 Suport Curs Fiziopatologie LR

1/181

FIZIOPATOLOGIE GENERAL Ă

2013

Anca Bacârea


2/181

Anca Bacârea

AAnnccaa BBaaccâârreeaa

FIZIOPATOLOGIE

GENERAL Ă

2013


3/181


4/181

Anca Bacârea

FIZIOPATOLOGIE GENERALĂ


5/181

Lista co-autorilor în ordine alfabetică

Bacârea Vladimir

Buda Brînduşa

Ghiga Dana

Gliga Florina

Stoian Adina


6/181

In memoriam Prof. Dr. Alexandru Şchiopu


7/181

CUPRINS

Capitolul 1 ...................................................................................................... 12 Anca Bacârea, Brânduşa Buda Introducere în fiziopatologie. Etiologie generală ....................................... 12

1.Definiție ............................................................................................... 122. Starea de boală ................................................................................... 133. Clasificarea etiologică a bolilor ........................................................... 134.Clasificarea bolilor după evoluție ........................................................ 14

5.Etiopatogenie ...................................................................................... 145.1.Factori exogeni ............................................................................. 155.2.Factori de risc ............................................................................... 165.3.Particularităţi reactive .................................................................. 16

6. Etapele de evoluție ale bolii ............................................................... 176.1 Manifestări ale bolilor .................................................................. 186.2 Diagnosticul bolilor ....................................................................... 18

Capitolul 2 ...................................................................................................... 19 Anca Bacârea

Inflamaţia ................................................................................................... 191. Definiţie .............................................................................................. 192. Etiologie .............................................................................................. 193. Semnele cardinale ale inflamaţiei ...................................................... 204. Mecanismul inflamaţiei ...................................................................... 20

4.1 Răspunsul celular - vascular - celular ........................................... 204.1.1 Mediatorii inflamaţiei şi efectele lor ..................................... 20

4.1.1.1 Citokinele ........................................................................ 214.1.1.2 Fracţiunile complementului ........................................... 214.1.1.3 Prostaglandinele ............................................................. 224.1.1.4 Leucotrienele .................................................................. 224.1.1.5 Histamina ....................................................................... 224.1.1.6 Factorul de activare trombocitar (PAF) .......................... 234.1.1.7 Proteazele plasmatice .................................................... 234.1.1.8 Factorii de coagulare ...................................................... 23

4.1.2 Faza vasculară a inflamaţiei .................................................. 234.1.3 Răspunsul celular .................................................................. 24

4.1.3.1 Pavimentarea ................................................................. 24


8/181

4.1.3.2 Migrarea şi chemotaxia .................................................. 254.1.3.3.Fagocitoza ...................................................................... 25

4.2 Modificări metabolice .................................................................. 254.2.1.Metabolismul proteinelor ..................................................... 254.2.2.Metabolismul glucidic ........................................................... 264.2.3 Metabolismul lipidic .............................................................. 264.2.4 Metabolismul mineral ........................................................... 264.2.5 Echilibrul acido-bazic ............................................................. 26

4.3 Repararea tisulară ........................................................................ 274.3.1 Factori ce afectează vindecarea ............................................ 28

4.3.1.1 Malnutriţia ...................................................................... 28

4.3.1.2 Fluxului de sânge şi oxigenul disponibil ......................... 295. Stingerea procesului inflamator ......................................................... 295.1 Producţia de lipoxine anti-inflamatorii ........................................ 30

6. Manifestări sistemice ale inflamaţiei ................................................. 306.1 Reacţia de fază acută .................................................................... 30

7. Evoluţia procesului inflamator ........................................................... 317.1. Rezoluţia procesului inflamator .................................................. 317.2. Fibroza ......................................................................................... 317.3. Formarea unui abces ................................................................... 32

7.4. Inflamaţia cronică ........................................................................ 32Capitolul 3 ...................................................................................................... 33

Florina GligaAteroscleroza .............................................................................................. 33

1. Definiţie .............................................................................................. 332. Factori de risc ..................................................................................... 333. Patogeneză ......................................................................................... 36

3.1 Etapele formării plăcii de aterom: ............................................... 363.2 Mecanisme patogene ................................................................... 36

3.3 Leziunile morfologice de tip aterosclerotic sunt de trei tipuri: ... 404. Manifestări clinice .............................................................................. 41

4.1 Boala coronariană ........................................................................ 424.1.1. Infarctul miocardic acut (IMA) ............................................. 44

4.2 Ateroscleroza arterelor cerebrale ............................................... 464.3 Boala arterială periferică .............................................................. 47

5. Profilaxia şi tratamentul aterosclerozei ............................................. 485.1 Profilaxia primară ......................................................................... 485.2 Prevenţia secundară ..................................................................... 48

5.3 Tratamentul medicamentos ......................................................... 50


9/181

5.3.1 Medicaţia antilipidică ............................................................ 505.3.2 Tratamentul hipertensiunii ................................................... 515.4 Tratamentul chirurgical ............................................................ 52

Capitolul 4 ...................................................................................................... 53 Vladimir Constantin BacâreaSindromul infecţios .................................................................................... 53

1. Definiţie .............................................................................................. 532. Boala infecţioasă ................................................................................ 53

2.1 Relaţia gazdă - agent patogen ...................................................... 532.2 Agentul cauzal .............................................................................. 542.3 Rezervorul / Sursa de infecție / Sursa de contaminare ............... 54

2.4 Poarta de ieşire ............................................................................ 552.5 Modul de transmitere .................................................................. 562.6 Poarta de intrare .......................................................................... 572.7 Susceptibilitatea gazdei / receptivitatea ...................................... 57

3. Factorii de risc ai procesului infecţios ................................................ 583.1 Slăbirea mecanismelor de apărare .............................................. 583.2 Factori de mediu .......................................................................... 593.3 Factori de dezvoltare .................................................................... 593.4 Caracteristicile agentului patogen ............................................... 60

3.4.1. Specificitatea ........................................................................ 603.4.2. Invazivitatea ......................................................................... 60

3.4.2.1 Enzimele bacteriene ....................................................... 613.4.3. Cantitatea ............................................................................. 613.4.4. Virulenţa ............................................................................... 613.4.5. Adezivitatea .......................................................................... 623.4.6. Antigenitatea ........................................................................ 623.4.7. Viabilitatea ........................................................................... 623.4.8. Toxicitatea ............................................................................ 62

3.4.8.1 Exotoxinele ..................................................................... 623.4.8.2 Endotoxinele .................................................................. 63

4. Interacţiunea agentului patogen cu organismul gazdă ...................... 644.1 Dublu beneficiu ............................................................................ 644.2 Beneficiu unilateral ...................................................................... 644.3 Interacţiune parazitară ................................................................. 64

5. Stadiile bolii infecţioase ..................................................................... 645.1 Etapa de incubaţie ........................................................................ 645.2 Etapa prodromală ......................................................................... 65

5.3 Etapa de boală acută .................................................................... 65


10/181

5.4 Etapa de convalescenţă ................................................................ 656. Semne şi simptome ............................................................................ 65

6.1 Semnele cardinale ale inflamaţiei ................................................ 656.2 Febra ............................................................................................. 666.3 Leucocitoza ................................................................................... 666.4 Comparaţie între infecţia virală şi bacteriană .............................. 67

7. Diagnosticul bolii infecţioase ............................................................. 678. Infecţia cronică ................................................................................... 68

8.1 Infecţia de focar (localizată) ......................................................... 689. Sepsisul ............................................................................................... 6910. Alte forme de infecţie ...................................................................... 70

10.1 Infecţia secundară ...................................................................... 7010.2 Infecţia subclinică ....................................................................... 7010.3 Infecţia şi cancerul ...................................................................... 70

Capitolul 5 ...................................................................................................... 72 Adina Stoian, Anca BacâreaFebra ........................................................................................................... 72

1.Termoreglarea ..................................................................................... 721.1.Mecanisme termogenetice .......................................................... 731.2.Mecanisme termolitice ................................................................ 73

2. Febra ................................................................................................... 752.1 Mecanismele febrei ...................................................................... 762.2 Etapele febrei ............................................................................... 762.3 Cauzele febrei ............................................................................... 77

2.3.1 Febra neurogenă ................................................................... 782.4 Manifestări clinice ale febrei ........................................................ 782.5 Efectele febrei .............................................................................. 792.6.Complicaţiile febrei ...................................................................... 80

3. Tipuri de febră .................................................................................... 81

4. Febra de origine necunoscută ............................................................ 825. Principii de tratament ........................................................................ 826. Febra la copii ...................................................................................... 837. Febra la vârstnici ................................................................................ 868.Hipertermia ......................................................................................... 869.Hipotermia .......................................................................................... 87

9.1.Hipotermia terapeutică ................................................................ 889.2.Hipotermia accidentală ................................................................ 88

Capitolul 6 ...................................................................................................... 91

Adina Stoian


11/181

Fiziopatologia durerii .................................................................................. 911.Definiţie ............................................................................................... 912.Noţiuni de fiziologie şi fiziopatologie a senzaţiei dureroase .............. 923.Sistemul senzorial al durerii ................................................................ 933. Integrarea şi procesarea supraspinală a informaţiei nociceptive ...... 95

3.1 Regiuni ale SNC implicate în modularea durerii ........................... 954.Neuromodularea durerii ..................................................................... 95

4.1 Sensibilizarea periferică ............................................................... 954.2.Sensibilizarea centrală .................................................................. 96

5. Evaluarea durerii ................................................................................ 985.1 Evaluarea intensităţii durerii ........................................................ 98

5.2 După localizarea durerii ............................................................... 985.3 Principalele tipuri de durere ........................................................ 985.4 Aspecte psihologice ale durerii .................................................. 100

6. Algii ale extremităţii cefalice ............................................................ 1006.1 Nevralgia trigeminală clasică (primară)...................................... 100

6.1.1.Mecanisme fiziopatologice ................................................. 1016.1.2.Tratament ............................................................................ 102

6.2 Migrena ...................................................................................... 1026.2.1.Mecanisme fiziopatologice ................................................. 103

6.2.2 Tratament ............................................................................ 1037. Tipuri speciale de durere .................................................................. 104

7.1.Durerea de membru fantomă .................................................... 1047.2. Durerea din cancer .................................................................... 106

8. Terapia durerii .................................................................................. 1078.1 Tratamentul farmacologic .......................................................... 1078.2 Tratamentul nefarmacologic ...................................................... 107

Capitolul 7 .................................................................................................... 109 Anca Bacârea

Reacţii imune patologice .......................................................................... 1091.Definiţie ............................................................................................. 1092.Clasificare .......................................................................................... 1093. Reacţia imună de tip I, IgE-mediată ................................................. 109

3.1 Mediatorii reacţiei imune de tip I şi efectele lor ........................ 1103.2 Manifestări clinice ...................................................................... 111

3.2.1 Reacţia anafilactică sistemică .............................................. 1113.2.2 Reacţiile atopice localizate .................................................. 111

3.2.2.1 Alergiile alimentare ...................................................... 112

4. Reacţia imună citotoxică, anticorp mediată, de tip II ..................... 112


12/181

5. Reacţia imună patologică de tip III, cu complexe imune ................. 1136. Reacţia imună de tip IV, hipersensibilitate mediată celular ............ 114

6.1 Boala gazdă versus grefă ............................................................ 1146.2 Boala grefă contra gazdă ............................................................ 115

7. Comparaţie între cele 4 tipuri de reacţii imune patologice ............. 116Capitolul 8 .................................................................................................... 117

Anca BacâreaŞocul ......................................................................................................... 117

1.Definiţie ............................................................................................. 1172.Clasificare .......................................................................................... 1173. Şocul hipovolemic............................................................................. 118

3.1 Modificări hemodinamice în şocul hipovolemic ........................ 1183.2 Mecanismele compensatorii la nivel de oraganelor ţintă ......... 1205.2 Şocul anafilactic ......................................................................... 1235.3 Şocul septic ................................................................................. 123

6.Complicaţiile şocului ......................................................................... 1256.1 Sindromul de detresă respiratorie acută (SDRA) ....................... 1256.2 Insuficienţa renală acută ............................................................ 1256.3 Ulceraţii gastrointestinale .......................................................... 1256.4 Coagularea intravasculară diseminată (CID) .............................. 126

6.5 Sindromul disfuncţiei multiple de organ .................................... 1267.Principii de tratament în şoc ............................................................. 126

Capitolul 9 .................................................................................................... 128 Anca BacâreaSindromul anemic .................................................................................... 128

1.Definiţie ............................................................................................. 1282. Simptomele şi semnele sindromului anemic ................................... 1283. Clasificarea etiopatogenică a sindromului anemic .......................... 130

3.1 Anemii determinate de scăderea producţiei de eritrocite ........ 130

3.1.1.Afectarea măduvei osoase (MO) hematogene ................... 1303.1.2 Deficit de factori de formare ............................................... 132

3.2 Anemii determinate de pierdere de masă eritrocitară .............. 1333.2.1.Pierdere de sânge - Hemoragii acute şi cronice ................. 1333.2.2.Creşterea distrucţiei de eritrocite – sindrom hemolitic (icterprehepatic) ................................................................................... 133

3.3.Mecanisme combinate ............................................................... 1354. Consecinţele / complicaţiile sindromului anemic ............................ 1355. Diagnosticul sindromului anemic ..................................................... 138

6. Forme particulare de anemie ........................................................... 141


13/181


14/181

1.11.1 Leziuni vasculare albastre/violet .................................. 1671.11.2.Leziuni pigmentate maro .................................................. 167

1.12.Leziune eritematoasă ............................................................... 1681.13.Stomatită .............................................................................. 1681.13.1.Stomatita aftoasă .............................................................. 1681.13.2Stomatita herpetică ........................................................... 168

2.Afectări ale limbii .............................................................................. 1682.1 Senzaţie de arsură ...................................................................... 1682.2 Leziuni ulcerative la nivelul limbii .............................................. 1692.3 Glosită atrofică ........................................................................... 1692.4.Glosita migratoare benignă ........................................................ 169

2.5 Leucoplazia orală păroasă .......................................................... 1703.Afectări ale parodonţiului marginal .................................................. 1703.1 Gingivită ...................................................................................... 1703.2 Gingivita descuamativă .............................................................. 1713.3 Parodontită ................................................................................. 171

4.Afectări ale glandelor salivare ........................................................... 1724.1 Creştere în volum a glandelor salivare ....................................... 1724.2 Xerostomie ................................................................................. 1724.3 Sialoree ....................................................................................... 173

5.Afectări dentare ................................................................................ 1735.1 Eroziuni dentare ......................................................................... 1735.2 Carie dentară .............................................................................. 1745.3 Odontalgie .................................................................................. 174

6.Anomalii dentare ............................................................................... 1747.Mobilitate şi migrare dentară ........................................................... 1758.Afectări ale buzelor ........................................................................... 175

8.1 Cheilită angulară ......................................................................... 175Bibliografie selectivă .................................................................................... 176


15/181


16/181

13

Tabel 1.1 Diferenţele între sistemul nervos şi cel endocrin de control a

homeostaziei

Sistem nervos Sistem endocrin

Tip de legare „Wired” „Wireless”

Efectori Neurotrasmițători Hormoni

Efect Efect rapid și de scurtă

durată

Acțiune tardivă și durată

lungă de acțiune

2. Starea de boală

Starea de boală înseamnă depăşirea echilibrelor homeostazice sau

alterări structurale. Boala presupune o agresiune patogenică eficientă, adică

existenţa unor factori etiologici, determinanți (acțiune de tip „cauza - efect“)

necesari, indispensabili, nu întotdeauna suficienți, presupune un complex de

condiții, de factori favorizanți asociaţi cu creșterea riscului statistic de a

dezvolta o afecțiune şi presupune particularități reactive ale organismului

gazdă (teren, predispoziție).

3. Clasificarea etiologică a bolilor

Boli ereditare, familiale

Transmitere genetică

o Boli moleculare - afectarea unui singur de tip de celule

(ex. anemia falciformă)

Boli congenitale: boala prezentă la naștere Intoxicații

Boli infecțioase

o Cauzate de patogeni: bacterii, virusuri, fungi,

protozoare

Traumatisme

Boli degenerative

o Frecvent asociate îmbătrânirii (ex. osteoporoza)


17/181

14

Boli imunologice

Boli nutriționale

o

Deficitul de proteine, calorii, vitamine (ex. malnutriția) o Exces alimentar

Boli metabolice (diabetul zaharat, guta ş.a.)

Boli neoplazice

Boli psihogenice

o ex schizofrenia, demența

Boli profesionale

o Boli cauzate de expuneri la factori nocivi prezenţi în

desfăşurarea activităţii profesionale

Boli iatrogenice

o Boli cauzate de sistemul / personalul sanitar

Boli idiopatice

o Boli de cauze necunoscute

4. Clasificarea bolilor după evoluție

În funcţie de modul de evoluţie bolile se clasifică în:

Boli acute

o cu durată de câteva zile

Boli cronice: cu durată de săptămâni, luni, ani cu

o perioade de remisiuni (fără manifestări clinice aparente)

o perioade de acutizări temporare (pusee)

Boli fulgerătoare

5. Etiopatogenie

În raport cu natura factorilor etiologici implicaţi în producerea bolilor

întâlnim următoarele categorii:

Afecţiuni cu determinism pur exogen (traumatisme, intoxicaţiile

acute)


18/181

15

Afecţiuni cu determinism predominat exogen (bolile infecto-

contagioase)

Afecţiuni cu determinism mixt (diabetul zaharat, HTA, ateroscleroza,cardiopatia ischemică, bolile psihice, cancerele etc)

Afecţiuni cu determinism predominant endogen (afecţiuni generate

de alterarea genomului dar care se manifestă numai în anumite

condiţii de mediu)

Afecţiuni cu determinism pur genetic (hemofilia, talasemia,

sindromul Down, sindromul Klinefelter, sindromul Turner)

5.1 Factori exogeni

Factori fizici

Agenţi mecanici

o traumatisme

Agenţi termici

o căldura, frigul

Electricitatea

Energia radiantă

o raze ionizante şi neionizante

Factorii meteorologici

o hipobarismul

o hiperbarismul

Factorii de mişcare

o

kinetoze

Factori biologici

Microbi

Virusuri

Ciuperci

Paraziţi

Prioni


19/181

16

Factori chimici

Toxice exogene Medicamente

Factori alimentari (prin exces ori prin lipsă)

Factori psiho-sociali

Condiţiile de viaţă, locul de muncă, propria locuinţă şi

relaţiile sociale

5.2 Factori de risc

Vârsta, sexul

Statusul mental

Cultură

Religie

Statusul socio-economic

Stilul de viață: obiceiuri alimentare, sedentarism etc. Profesie, ocupație

Accesul la sistemul sanitar

5.3 Particularităţi reactive

Terenul - totalitatea particularităților structurale și

funcționale ale unui organism

Predispoziţia - configurația terenului (alterat, patologic)

anterior apariției bolii prin cumul cantitativ temporar al

factorilor de risc


20/181

17

6. Etapele de evoluție ale bolii

În evoluția unei boli se disting mai multe perioade:

1. Perioada de latenţă sau incubaţie reprezintă timpul scurs între

momentul acţiunii agentului patogen şi producerea stării de boală.

Nu există semne clinice de boală, iar durata este variabilă de la

câteva secunde în traumatismele majore şi intoxicaţiile acute la ani

în infecţia HIV.

2. Faza prodromală sau de invazie se caracterizează prin prezenţasemnelor şi simptomelor clinice sunt nespecifice (febră, astenie,

anorexie, rinoree, etc.)

3. Perioada de stare se caracterizează prin apariţia semnelor şi

simptomelor caracteristice bolii respective, ceea ce atrage de multe

ori şi stabilirea diagnosticului. Durata acestei etape depinde de

natura agentului etiologic.

4. Perioada de convalescență reprezintă o perioada de tranziție dintre

sfârșitul unei boli şi/sau al tratamentului ei şi revenirea la starea de

sănătate psihică şi fizică.

5. Terminarea procesului morbid se poate realiza în mai multe moduri:

Vindecare cu restitutio ad integrum - restabilirea integrităţii

funcţionale şi morfologice a tuturor ţesuturilor şi organelor. Vindecarea cu sechelă, adică dezvoltarea unei leziuni sau a

unei afecțiuni durabile consecutiv unui proces patologic

Terminarea bolii prin moarte (încetarea tuturor funcţiilor

biologice)


21/181

18

6.1 Manifestări ale bolilor

Diferitele boli se manifestă prin:

Simptome: modificări ale funcției normale percepute de pacient

(greața, durere)

Semne: modificări care pot fi observate de către medic (febră,

eritem, edem)

Leziuni: modificări structurale demonstrabile produse în cursul unei

boli, care pot fi macroscopice, microscopice

Complicațiile reprezintă modificarea evoluției inițiale a bolii datorită

bolii, rezultate prin agravarea unor anumite procese care fac parte din

tabloul bolii sau complicaţii datorate unor procese patologice cu totul

diferite.

Moartea clinică este o situație la limita dintre viață și moarte,

pacienții având funcțiile biologice vitale abolite pentru anumite perioade de

timp. Morţii clinice ireversibile îi urmează instalarea morţii biologice.

Moartea subită survine în 24 de ore de la debutul simptomelor, se

produce rapid, este naturală (în opoziţie cu moartea accidentală sau

suicidul), neaşteptată, iar cauza este sau nu cunoscută.

6.2 Diagnosticul bolilor

Diagnosticul unei boli se bazează de obicei pe însumarea de către

medic a manifestărilor clinice cu datele investigațiilor paraclinice imagistice

sau de laborator. Chiar dacă ponderea investigațiilor paraclinice tinde să fie

tot mai mare, semiologia și înțelegerea mecanismelor de producere a bolilor

rămân esențiale atât pentru diagnostic cât și pentru alegerea unui tratament

corect, adresat mecanismelor fiziopatologice.


22/181

19

Capitolul 2

Inflamaţia

Anca Bacârea

1. Definiţie

Sindromul inflamator este o reacţie imună nespecifică aorganismului, care încearcă să localizeze agentul patogen şi constă în

modificări vasculare, metabolice, celulare, declanşate de intrarea agentului

patogen în ţesuturile sănătoase ale organismului.

2. Etiologie

Cauzele inflamaţiei sunt numeroase şi variate:

Cauze exogene:

o Agenţi fizici: agenţi termici (arsuri, îngheţare)

o Agenţi mecanici: fracturi, corp străin (ex. nisip, etc)

o Agenţi chimici: gaze toxice, acizi, baze

o Agenţii biologici: bacterii, virusuri, paraziţi

Cauze endogene:

o Tulburări de circulaţie: tromboză, hemoragie

o Necroză - activarea unor enzime (pancreatită acută),

infarctizări

o Depunerea unor produşi de metabolism - acid uric,

uree


23/181

20

3. Semnele cardinale ale inflamaţiei

Celsus a descris reacţia locală la injurie, semnele celsiene fiindcunoscute sub numele de semnele cardinale ale inflamaţiei. Aceste semne

sunt:

Rubor – roşeaţă

Tumor – tumefiere

Calor – căldură

Dolor – durere

Functio laesa - pierderea funcţiei (în secolul al doilea, mediculgrec Galen a adăugat acest semn cardinal)

4. Mecanismul inflamaţiei

Reacţia inflamatorie are loc la nivelul microcirculaţiei şi reprezintă

succesiunea următoarelor evenimente, ce au loc imediat după producerea

injuriei tisulare:

4.1 Răspunsul celular - vascular - celular

4.2 Modificări metabolice

4.3 Repararea tisulară (refacerea integrității tisulare)

4.1 Răspunsul celular - vascular - celular

4.1.1 Mediatorii inflamaţiei şi efectele lor

Modificările încep aproape imediat după injurie. Datorită acţiunii

agentului patogen, în ţesutul afectat sunt eliberaţi mediatori responsabili

pentru următoarele evenimente ale inflamaţiei. Macrofagele tisulare,

monocitele, mastocitele, trombocitele şi celulele endoteliale prezente în

ţesuturile lezate vor recunoaşte antigene prin intermediul receptorilor ce

recunosc tipare antigenice şi sunt capabile să producă citokine. Factorul de

necroză tisulară (TNF-alpha) şi interleukina 1 (IL-1) sunt eliberate primele şi


24/181

21

au capacitatea de a iniţia sinteza altor mediatori, ca IL-6, IL-8 şi gamma

interferon.

Interleukinele proinflamatorii, fie prin efect pe ţesut, fie prin intermediul

mediatorilor secundari, activează cascada coagulării, cascada

complementului, eliberarea de oxid nitric, a factorului de activare

trombocitar, prostaglandinelor şi leucotrienelor. Efectele acţiunii acestor

mediatori vor fi vasodilataţie la nivelul microcirculaţiei, creşterea

permeabilităţii capilare și chemotaxie (atragerea altor leucocite spre

teritoriul lezat).

4.1.1.1 Citokinele

Interleukinele (IL1, IL 6, IL8)

o Stimulează chemotaxia, degranularea neutrofilelor şi

activitatea lor fagocitară

o Induc extravazarea granulocitelor

o

Induc febrao IL-6 în special, stimulează eliberarea reactanţilor de fază

acută, cum ar fi proteina C reactivă (PCR).

Factorul de necroză tumorală (TNF alpha) şi IL 8 sunt implicate în

producerea

o Leucocitozei

o

Febreio Stimularea producţiei de prostaglandine

4.1.1.2 Fracţiunile complementului

Au efect chemotactic asupra neutrofilelor, eozinofilelor şi

monocitelor

Fracțiunile C3a, C5a cresc permeabilitatea vasculară


25/181

22

4.1.1.3 Prostaglandinele

Prostaglandinele sunt molecule omniprezente, lipide solubilederivate din acidul arahidonic, un acid gras eliberat din fosfolipidele

membranei celulare, sub acţiunea ciclooxigenazei. Prostaglandinele

contribuie la vasodilataţie, creşterea permeabilităţii capilare, la

durerea şi febra care însoţesc inflamaţia.

Prostaglandinele PGE1 şi PGE2 induc inflamaţia şi pot potenţa

efectele unor mediatori proinflamatori (de exemplu histamina).

Provoacă dilatarea arteriolelor precapilare (important în producerea

edemului inflamator), scad tensiunea arterială, moduleazăactivitatea receptorilor şi afectează activitatea fagocitară a

leucocitelor.

Tromboxanul A2 promovează agregarea trombocitelor şi

vasoconstricţia.

4.1.1.4 Leucotrienele

Leucotrienele sunt formate din acid arahidonic, dar prin calealipoxigenazei. Histamina şi leucotrienele sunt complementare în

acţiune (au funcţii similare).

Leucotrienele sunt sintetizate mai lent, însă efectul lor este mai

puternic. Leucotrienele C4 şi D4 sunt recunoscute ca fiind

componentele primare ale slow reacting substance of anaphylaxis

(SRS-A) care provoacă constricţia lentă dar susţinută a bronhiolelor.

Leucotrienele afectează permeabilitatea venulelor postcapilare,

proprietăţile de adeziune ale celulelor endoteliale, stimulează

chemotaxia şi extravazarea neutrofilelor, eozinofilelor şi

monocitelor.

4.1.1.5 Histamina

Se găseşte în concentraţie ridicată în trombocite, bazofile şi

mastocite. Determină dilatarea şi creşterea permeabilităţii


26/181

23

capilarelor (prin dilatarea arteriolelor precapilare, contracţia

celulelor endoteliale şi dilatarea venulelor postcapilare). Acţiunea

histaminei se produce prin intermediul receptorilor H1.

4.1.1.6 Factorul de activare trombocitar (PAF)

Factorul de activare trombocitar induce agregarea plachetară şi

afectează o varietate de tipuri celulare: activează neutrofilele şi este

un puternic chemoatractant pentru eozinofile. Deasemenea

contribuie la extravazarea proteinelor plasmatice şi astfel la edem.

4.1.1.7 Proteazele plasmatice

Kininele plasmatice

o Bradikinina determină creşterea permeabilităţii capilare

(implicată în producerea hipertermiei şi roșeții) şi în

producerea durerii.

4.1.1.8 Factorii de coagulare

Sistemul de coagulare contribuie la faza vasculară a inflamaţiei, în

special prin intermediul fibrinei care se formează în timpul etapelor

finale ale procesului de coagulare.

4.1.2 Faza vasculară a inflamaţiei

Faza I este de vasoconstricţie (constricţia momentană a vaselor mici

de sânge în zona). Contracţia vasculară începe foarte repede (30 sec.) şi

durează câteva minute. Mecanismul vasoconstricţiei este nervos, prin

intermediul catecolaminelor eliberate de la nivelul terminaţiilor nervoase

simpatice.

Faza II, de vasodilataţie, se datorează produşilor catabolism care

acţionează prin intermediul receptorilor şi stimulează direct dilatarea


27/181

24

vasculară (mecanism nervos). Astfel se explică dilatarea arteriolelor şi

capilarelor cu roşeaţă (rubor), iar creşterea fluxului sanguin dă senzaţia

pulsatilă. Hiperemia activă în teritoriul cutanat şi metabolismul local crescutduc la creșterea temperaturii locale cu apariția senzaţiei de căldură (calor).

Datorită creşterii permeabilităţii vasculare şi alterării structurale a vaselor de

sânge, în mod progresiv lichidele trec dinspre vase spre ţesuturi şi determină

tumefierea acestora (tumor), durere şi afectare funcţională (funcțio leasa).

Pe de altă parte mişcarea fluidului din capilare în ţesuturi diluează agentului

patogen. Pe măsură ce fluidele ies din capilare, apare stază şi coagularea

sângelui în capilarele mici la locul injuriei. Acest lucru ajută la localizarea

procesului, oprind răspândirea/diseminarea agentului agresor (ex.microorganismele).

4.1.3 Răspunsul celular

Răspunsul celular în inflamaţie este marcat de circulaţia fagocitelor

în zona de injurie. Două tipuri de leucocite participă în răspunsul inflamator

acut - granulocitele şi monocitele. Succesiunea de evenimente în răspunsul

celular în inflamaţie include: pavimentarea, migrarea, chemotaxia şi

fagocitoza.

4.1.3.1 Pavimentarea

Eliberarea de mediatori chimici (histamină, leucotriene, citokine şi

kinine) induc creşterea expresiei moleculelor de adeziune la suprafaţa

leucocitelor şi celulelor endoteliale (selectine – P selectine, E-selectine;

intergrine). Pe măsură ce acest lucru se produce, începe fenomenul demarginaţie leucocitară, adică leucocitele încep să se deplaseze de-a lungul

pereţilor vaselor de sânge. Leucocite sunt slab legate astfel încât sunt uşor

detaşabile în cazul în care să nu sunt activate de către citokinele produse în

ţesutul lezat. Activarea însă, creşte afinitatea pentru receptorii de pe

suprafaţa celulelor endoteliale, legarea devenind mai puternică.


28/181

25

4.1.3.2 Migrarea şi chemotaxia

Migrarea este un mecanism prin care leucocitele extind pseudopode,trec prin pereţii capilarelor prin mişcări ameboide şi migrează în ţesuturi.

Migrarea leucocitelor poate fi însoţită uneori şi de o trecere a hematiilor.

După ce au ieşit din capilare, leucocitele se mişcă prin ţesuturi ghidate de

citokinele secretate, de resturile bacteriene şi celulare, precum şi de

fragmentele de complement (C3a, C5a). Procesul prin care leucocitele

migrează, ca răspuns la un semnal chimic se numeşte chemotaxie.

4.1.3.3 Fagocitoza

În ultima etapă a răspunsului celular, neutrofilele şi macrofagele vor

îngloba şi degrada bacterii şi resturi celulare într-un proces numit

fagocitoză.

Fagocitoza implică trei etape distincte:

Aderenţă şi opsonizare o În cazul în care antigenul este legat cu anticorpi sau cu

complementul, aderarea sa la fagocite va fi crescută. Acest

proces se numeşte opsonizare.

Internalizare

Distrugere intracelulară cu ajutorul enzimelor, a speciilor reactive,

toxice de oxigen şi azot, produse pe căi metabolice oxigen-

dependente (oxid nitric, peroxid de hidrogen, acid hipocloros).

4.2 Modifi cări metabolice

În cursul inflamației se produc o serie de modificări metabolice:

4.2.1.Metabolismul proteinelor

Metabolismul proteinelor este crescut, distrugerea celulară,

produşii metabolici formaţi producând o creştere a presiunii


29/181

26

osmotice în spaţiul interstiţial, care atrage apă şi contribuie la

producerea exudatului inflamator şi a edemului (tumefiere -

tumor). Catabolismul musculaturii scheletice, furnizeazăaminoacizi care pot fi utilizaţi în susţinerea răspunsului imun

şi pentru procesele reparatorii tisulare.

4.2.2 Metabolismul glucidic

Utilizarea anaerobă a glucozei este crescută din cauza

hipoxiei cu formare de acid lactic şi piruvic.

4.2.3 Metabolismul lipidic

Creşterea formarea de corpi cetonici şi de acizi graşi

4.2.4 Metabolismul mineral

Creşte concentraţia K + extracelular

4.2.5 Echilibrul acido-bazic

Acidoză metabolică (corpi cetonici, acid lactic)

Evenimentele din inflamaţie

Etapa I:

În urma unei injurii, sunt produse citokine locale cu scopul de ainduce un răspuns inflamator, de a promova vindecarea şi de a recruta

celulele sistemului reticulo-endotelial.

Etapa II:

Cantităţi mici de citokine sunt puse în circulaţie pentru a îmbunătăţi

răspunsul local. Acest lucru duce la stimularea unor factori de creştere şi

recrutarea de macrofage și trombocite. Acest răspuns sistemic este de


30/181

27

obicei bine controlat printr-o scădere a mediatorilor proinflamatorii şi prin

eliberarea de antagonişti endogeni, cu scopul de a asigura homeostazia.

Etapa III:

Dacă homeostazia nu este restabilită, apare o reacţie sistemică

semnificativă. Eliberarea masivă de citokine are mai degrabă efect distructiv

decât protectiv. O consecinţă a acestui fapt este activarea a numeroase

cascade umorale şi activarea sistemului reticulo-endotelial cu pierderea

ulterioară a integrităţii vaselor. În cazuri severe pot să apară chiar şi

disfuncţii de organ.

4.3 Repararea tisulară

Obiectivul principal al procesului de vindecare este de a umple golul

creat prin distrugerea ţesutului afectat şi de a restabili continuitatea şi

structura vătămată, adică restitutio ad integrum. Concomitent cu leziunea

tisulară, la periferia procesului inflamator începe procesul de reparare.

Procesele reparatorii sunt:

Proliferarea celulelor

Proliferarea ţesutului conjunctiv

Angiogeneza (vase de sânge de neoformaţie)

Drenajul limfatic al exudatului format

Fagocitoza

Ţesuturile lezate sunt reparate prin regenerarea celulelor

parenchimatoase sau prin reparare cu ţesut conjunctiv (ţesutul cicatricial

înlocuieşte celulele parenchimatoase şi poate duce la tulburări funcţionale

ale organelor prin fibrozarea acestora).

Mediatorii chimici şi factorii de creştere orchestrează procesul de

vindecare. Unii factori de creştere acţionează ca chemoatractanţi,

favorizând migrarea leucocitelor şi a fibroblaştilor spre locul leziunii, iar alţii


31/181

28

acţionează ca mitogeni, determinând proliferarea crescută a celulelor care

participă la procesul de vindecare (de exemplu, factorul de creștere derivat

din trombocite, eliberat din trombocitele activate, atrage leucocitele şiacţionează ca un factor de creştere pentru vasele de sânge şi pentru

fibroblaşti).

Fibroblaştii şi celulele endoteliului vascular încep să prolifereze

pentru a forma un tip specializat de ţesut moale, de culoare roz, granular,

numit ţesut de granulaţie. Acest ţesut serveşte ca fundament pentru

dezvoltarea ţesutului cicatricial. Este fragil şi sângerează cu uşurinţă, din

cauza numeroaselor capilare nou dezvoltate. Vasele de sânge nou formatesunt permeabile şi permit proteinelor plasmatice şi leucocitelor să treacă în

ţesuturi.

Aproximativ în acelaşi timp, celulele epiteliale de la periferia leziunii

încep să se regenereze şi să se deplaseze spre centrul leziunii, formând un

strat de suprafaţă nou. Pe măsură ce faza proliferativă avansează se produce

și proliferarea fibroblaștilor cu o acumulare continuă de colagen. Sinteza de

colagen atinge un vârf în termen de 5 până la 7 zile şi continuă pentru maimulte săptămâni, în funcţie de mărimea leziunii. În a doua săptămână,

leucocitele au părăsit în mare parte zona, iar edemul diminuă.

4.3.1 Factori ce afectează vindecarea

4.3.1.1 Malnutriţia

Deficienţa de proteine prelungeşte faza de vindecare, afecteazăproliferarea fibroblaştilor, sinteza de colagen, sinteza proteinelor matriciale,

angiogeneza şi remodelarea. Carbohidraţii sunt necesari ca sursă de energie

pentru leucocite. Lipidele sunt componente esenţiale ale membranelor

celulare şi sunt necesare pentru sinteza de noi celule. Vitaminele A şi C s -au

dovedit a juca un rol esenţial în procesul de vindecare. Vitamina C este

necesară pentru sinteza colagenului, iar vitamina A are funcţii de stimulare

şi de sprijinire a epitelizării, a formării capilarelor şi a sintezei de colagen.


32/181

29

Vitaminele B sunt cofactori importanţi în reacţii enzimatice care la rândul lor

contribuie la procesul de vindecarea. Vitamina K are un rol indirect în

vindecarea rănilor prin prevenirea sângerării.

4.3.1.2 Fluxului de sânge şi oxigenul disponibil

Fluxul sanguin şi oxigenul disponibil pot fi alterate în cazul existenţei

altor afecţiuni preexistente. Oxigenul molecular este necesar pentru sinteza

colagenului. A fost demonstrat faptul că, chiar şi o lipsă temporară de oxigen

poate duce la formarea de colagen mai puţin stabil. Leziunile unui ţesut

ischemic se infectează mai frecvent. Polimorfonuclearele şi macrofagele aunevoie de oxigen pentru distrugerea microorganismelor.

5. Stingerea procesului inflamator

Răspunsul inflamator trebuie să se stingă atunci când nu mai este

necesar, pentru a preveni deteriorarea inutilă a ţesuturilor "spectator".

Altfel procesul poate deveni cronic, iar distrugerea celulară continuă.

Rezoluţia procesului inflamator are loc prin mecanisme diferite în

diferite ţesuturi. Mecanisme care servesc la stingerea inflamaţiei includ:

Timp de înjumătăţire scurt al mediatorilor inflamatori in vivo;

Producţia şi eliberarea factorului de creștere (TGF) beta din

macrofage;

Supresia sintezei unor molecule pro-inflamatorii, cum ar fi

leucotrienele; Stimularea sintezei moleculelor anti-inflamatorii, cum ar fi

antagonişti ai receptorilor pentru factorul de necroza tumorală şi IL-

1;

Apoptoza celulelor pro-inflamatorii;

IL-4 şi IL-10 sunt citokine responsabile pentru reducerea producţiei

de TNF-alpha, IL-1, IL-6 şi IL-8.


33/181

30

5.1 Producţia de lipoxine anti -inflamatorii

Dovezile actuale sugerează că există un program activ, coordonat derezoluţie a procesului inflamator, iniţiat în primele ore după ce răspunsul

inflamator începe. După intrarea în ţesuturi, granulocitele determină

comutarea sintezei din acid arahidonic spre sinteză de lipoxine, care iniţiază

secvenţa de stingere a inflamaţiei. Recrutarea de neutrofile încetează şi

moartea programată a acestora (apoptoza) este activată. Aceste

evenimente coincid cu biosinteza, din acizi graşi omega-3 polinesaturaţi, de

rezolvine şi protectine, care scurtează critic perioada de infiltrare cu

neutrofile prin iniţierea apoptozei. Ca urmare, neutrof ilele apoptotice vor fifagocitate de către macrofage, ceea ce duce la clearance-ul zonei şi

eliberarea de citokine anti-inflamatorii şi reparatorii, cum ar fi factorul de

transformarea β1. Programul anti-inflamator se încheie cu plecarea

macrofagelor prin vasele limfatice.

6. Manifestări sistemice ale inflamaţiei

În condiţii optime, răspunsul inflamator rămâne limitat la o zonălocalizată. În unele cazuri reacţia locală poate fi însoţită de manifestări

sistemice pe măsură ce mediatorii inflamatori sunt puşi în circulaţie.

Manifestările sistemice ale inflamaţiei sunt:

Reacţia de fază acută

Sindromul răspunsului inflamator sistemic (SRIS) care se asociază

cu manifestări sistemice severe ale sindromului inflamator.

6.1 Reacţia de fază acută

De obicei, începe în termen de ore sau zile de la debutul de

inflamaţiei sau infecţiei şi include:


34/181

31

Modificări ale concentraţiilor proteinelor plasmatice - ficatul creşte

în mod dramatic sinteza proteinelor de fază acută, ca de exemplu

fibrinogenul şi proteina C reactivă Viteza de sedimentare a hematiilor este crescută

Febră

Numărul de leucocite creşte

Se intensifică catabolismul muşchilor scheletici

Aceste răspunsuri sunt generate după eliberarea unor cantităţi

importante de citokine (IL-1, IL-6, TNF) în circulaţie. Aceste citokine

afectează centrul de termoreglare din hipotalamus şi produc febră. IL-1precum şi alte citokine determină o creştere a numărului de neutrofile,

precum şi prezenţa în circulaţie a formelor imature a neutrofilelor prin

stimularea producţiei lor în măduva osoasă. PGE este implicată în

producerea febrei. Letargia, o trăsătură comună a răspunsul din faza acută,

este rezultatul acţiunii IL-1 şi TNF asupra sistemului nervos central.

7. Evoluţia procesului inflamator

7.1 Rezoluţia procesului inflamator

Acest lucru înseamnă restaurarea completă a ţesutului inflamat. În

situaţiile în care inflamaţia este limitată sau de scurtă durată rezoluţia este

de obicei rezultatul.

7.2 Fibroza

Când distrugerea sau deteriorarea tisulară este extinsă ori ţesuturile

sunt în imposibilitatea de a se regenera, organismul nu poate regenera

complet zona afectată. Vor apare zone de cicatrizare fibroasă, formând

cicatrici compuse în principal din colagen. Cicatricea nu va conţine structuri

specializate şi prin urmare, pot să apară insuficienţe funcţionale.


35/181

32

7.3 Formarea unui abces

Abcesul reprezintă o cavitate care conţine puroi, un fluid opacformat din leucocite moarte, bacterii şi resturi rezultate din celulele distruse.

7.4 Inflamaţia cronică

În cazul în care agentul patogen persistă, inflamaţia acută se va

transforma în inflamaţie cronică. Acest proces, marcat de o inflamaţie de

durată (luni sau chiar ani), poate duce la formarea unei leziuni cronice.

Inflamaţia cronică se caracterizează prin prezenţa dominantă amacrofagelor, limfocitelor în ţesutul lezat. Aceste celule sunt puternici

agenţi de apărare ai organismului, dar prin eliberarea de toxine (inclusiv

specii reactive de oxigen) alterează integritatea ţesuturilor. În consecinţă,

inflamaţia cronică este aproape întotdeauna însoţită de distrugerea

ţesutului.


36/181


37/181

34

Printre factorii de risc nemodificabili se enumeră:

Vârsta Sexul masculin. Bărbaţii sunt supuşi unui risc mai mare decât sunt

femeile aflate în premenopauza, datorită efectelor protectoare ale

estrogenilor naturali.

Antecedentele familiale de boli coronariene precoce

Afecţiuni genetice ale metabolismul lipoproteinelor şi colesterolului

Factori de risc modificabili – factori legaţi de stilul de viaţă:

Hiperlipidemia. Prezenţa hiperlipidemiei, atât cea primară cât şi cea

secundară, este cel mai puternic factor de risc pentru ateroscleroză

la persoanele mai tinere de 45 de ani. cresc riscul. În cadrul profilului

lipidic fracţiunile LDL şi VLDL colesterol crescute sunt asociate cu

risc major de ateromatoză.

Fumatul

Hipertensiunea arterială (prin stres mecanic pe endoteliul vascular).

Acesta este un factor major de risc pentru ateroscleroză în toate

grupele de vârstă şi poate fi la fel de important sau mai important

decât hipercolesterolemia după vârsta de 45 de ani.

Diabetul zaharat f avorizează creşterea nivelul lipidelor din sânge şi

riscul de ateroscleroză.

Hipotiroidismul, şi/sau aportul insuficient de iod modifică

metabolismul lipidic în sensul creşterii colesterolului total, în special

a fracţiunii LDL colesterol. Sindromul Cushig. Nivelele ridicate de glucocorticoizi determină

creşteri ale fracţiunilor VLDL col, LDL colesterol şi trigliceride.

Sindromul nefrotic se asociază cu hipercolesterolemie si

hipertrigliceridemie.

Bolile hepatice. Cresc nivelul de lipoproteine prin afectarea sintezei

de apoproteine, precum şi prin scăderea clearence-ului

lipoproteinelor estrogenii cresc sinteza de VLDL si HDL.


38/181

35

Alcoolul in exces are efect inhibitor asupra oxidării acizilor grași liberi

şi creşte concentraţia trigliceridelor.

Regim alimentar dezechilibrat, cu aport crescut de acizi graşi saturaţi,supraponderea şi obezitatea.

Activitatea fizică redusă (sedentarismul).

Un stil de viaţă stresant.

Alţi factori de risc:

Pe lângă factorii menţionaţi mai sus se pare că există o corelaţie

pozitivă între apariţia aterosclerozei şi:

Niveluri ridicate ale homocisteinei serice. Homocisteina este un

derivat din metabolizarea metioninei. Homocisteina inhibă elemente

ale cascadei anticoagulării fiind asociată cu lezarea endoteliului

vascular.

Niveluri serice crescute ale proteinei C reactive. În această situaţie

poate creşte probabilitatea de formare a trombilor. Fiind ştiut faptul

că poate servi ca marker al procesului inflamator în placa de aterom,

dozarea acesteia poate fi folosită ca predictor al complicaţiilor în

placa ateromatoasă (formarea de trombi).

Lipoproteina (a). Lp(a) reprezintă o subclasă de lipoproteine; este

constituită dintr-o particulă de LDL modificat (LDL like) ce conţine

apoproteina (a) cu structură similară plasminogenului, favorizând

depunerea de colesterol prin inhibarea formării plasminei (si deci a

fibrinolizei). Agenţi infecţioşi. Prin imunocitochimie a fost demonstrată prezenţa

unor microorganisme (Chlamydia pneumoniae, herpesvirus hominis,

citomegalovirus) în leziunile ateromatoase, dar o relaţie cauză-efect

nu a fost stabilită exact. Microorganismele pot juca un rol important

în dezvoltarea leziunilor aterosclerotice prin iniţierea şi amplificarea

răspunsului inflamator.

Boli autoimune (lupus eritematos sistemic, LES)


39/181

36

3. Patogeneză

3.1 Etapele formării plăcii de aterom:

Lezarea peretelui arterial

Formarea striaţiunilor lipidice (constituite din celule spumoase şi

limfocite); sunt prezente încă din primii 10-20 de ani de viaţă, iar

evoluţia lor poate fi progresivă, stagnantă sau chiar regresivă;

Formarea plăcilor fibro-ateromatoase ( constituite dintr-un nucleu

lipidic protejat de un înveliş extern fibros) cu evoluţie progresivă spre

ocluzie arterială; Apariţia complicaţiilor pe leziunilor anterioare – eroziune, fisurare şi

ruptura plăcilor ”vulnerabile”.

3.2 Mecanisme patogene

Există tot mai multe dovezi că ateroscleroza este cel puţin parţial

rezultatul următoarelor mecanisme patogene:

1. Microleziuni endoteliale cu adeziune leucocitară (în special limfocite

şi monocite), cu aderare şi agregare trombocitară;

2. Migraţie şi proliferarea celulelor musculare netede;

3. Ingerarea de lipide de către macrofagele activate;

4. Dezvoltarea ulterioară a unei plăci aterosclerotice cu miez lipidic.

Cea mai vehiculată dintre ipotezele de formare a plăcii ateromatoase

sugerează că leziunea endoteliului este factorul de iniţiere în dezvoltareaaterosclerozei, printre posibilii agenţi agresori fiind:

Metabolici - hiperlipidemia;

Mecanisme imune (citokine) – întreţin inflamaţia, element extrem de

important în cazul leziunilor aterosclerotice avansate;

Stres mecanic, cum ar fi hipertensiunea arterială;

Produşi asociaţi cu fumatul.


40/181

37

Microleziunile endoteliale iniţiale etalează structurile subendoteliale

favorizând aderarea trombocitelor, monocitelor şi limfocitelor T; procesul

este accelerat şi agravat de un posibil dezechilibru în coordonarea tonusuluivascular şi a agregării trombocitare, proces modulat sistemul oxid nitric –

endoteline , respectiv de sistemul prostacicline – tromboxani .

Atât oxidul nitric (NO), cât şi endotelinele (ET) sunt produşi sintetizaţi

de endoteliu vascular. Prostaciclinele (PGI) şi tromboxanii (TXA) sunt derivaţi

ai acidului arahidonic, obţinuţi pe calea ciclooxigenazei, aflaţi în mod normal

într-un echilibru homeostatic în sistemul circulator.

Fiziologic, NO, inhibă proliferarea/migrarea celulelor musculare

netede vasculare, şi împreună cu PGI determină vasodilataţie şi inhibă

aderarea trombocitelor şi a monocitelor. ET au efecte inverse: activează

proliferarea/migrarea celulelor musculare netede vasculare, şi împreună cu

TXA accelerează aderarea şi agregarea plachetară; în plus au un efect

proinflamator (cresc citokinele TNF-α şi factorii de creştere)

Patologic la nivelul leziunilor endoteliale creşterea producţie i deradicali liberi ai oxigenului inactivează oxidul nitric, diminuând astfel efectele

sale protectoare, si favorizând spasmul arterial; pe de altă parte şi

particulele de LDL oxidat scade formarea oxidului nitric şi activează sinteza

de endoteline. De asemenea în condiţiile lezării endoteliului vascular: scade

sinteza de prostacicline (prin diminuarea activităţii prostaciclin sintetazei) şi

creşte sinteza de tromboxani.

Prin urmare leziuni minime ale endoteliului vascular atrag după sineprin dezechilibrele celor două sisteme descrise mai sus, determinând

procese de vasoconstricţie locală, cu favorizarea concomitentă a aderării şi

agregării plachetare şi inițiind un proces proinflamator.

Hiperlipidemia, în special LDL cu conţinutul său ridicat de colesterol,

joacă un rol activ în patogeneza leziunilor aterosclerotice.


41/181

38

Lipoproteina cu densitate joasă (LDL) este eliminată din circulaţie fie

de către receptorii pentru LDL, fie de către celulele ”gunoier”, cum ar fi

monocitele sau macrofagele. Aproximativ 70% din LDL este eliminat princalea dependentă de receptorii LDL. Deşi receptorii LDL sunt larg distribuiţi,

aproximativ 75% sunt situaţi pe hepatocite şi astfel ficatul joacă un rol

extrem de important în metabolizarea LDL colesterolului. Ţesuturile cu

receptori LDL pot controla aportul de colesterol lor prin adăugarea sau

eliminarea receptorilor LDL.

Celulele ”gunoier”, monocitele şi macrofagele, au receptori ce leagă

molecule de LDL care au fost modificate chimic (oxidare sau alte modificăribiochimice). Cantitatea de LDL eliminată pe această cale, este direct legată

de nivelul colesterolului plasmatic. Atunci când există o scădere a

receptorilor LDL sau atunci când nivelurile de LDL depăşesc disponibilitatea

receptorilor, cantitatea de LDL eliminată de celule ”gunoier” este mult

crescută. Asimilarea de LDL de către macrofagele din peretele arterial poate

duce la acumularea de esteri insolubili de colesterol, formarea de celule

spumoase şi la dezvoltarea aterosclerozei.

Unul dintre primele răspunsuri la nivelul ridicat de colesterol este

creşterea expresiei moleculelor de adeziune. Ca răspuns la prezenţa

moleculelor de adeziune, monocitele sunt atrase în peretele vascular,

internalizate, iar apoi se diferenţiază în macrofage. Macrofagele activate vor

elibera radicali liberi, care oxidează LDL. LDL oxidat nu este recunoscut la

nivelul receptorilor celulari şi astfel nu poate fi internalizat persistând mai

mult timp în fluxul sanguin. Deasemenea LDL oxidat este toxic pentru

endoteliul vascular, cauzând pierderea de celule endoteliale şi expunerea

ţesutului subendotelial componentelor sanguine. Limfocitele T, în special

tipul 1 de limfocite T helper sunt recrutate în spaţiul subendotelial, unde

produc citokine ce pot iniţia un răspuns inflamator sistemic.

Acest lucru are drept urmare:

Activarea chemotactismului pentru limfocite şi monocite;


42/181

39

Activarea chemotactismului pentru celulele musculare netede din

media arterială şi stimularea producţiei de factor stimulator al

coloniilor de monocite – macrofage (MG-CSF), a producţiei decitokine şi molecule de adeziune în endoteliul;

Inhibarea factorului de relaxare derivat din endoteliul (EDRF),

favorizând vasospasm;

Stimularea sistemului imun specific (producerea de anticorpi

împotriva LDL oxidat).

Afectarea integrității endoteliale duce la adeziunea trombocitelor,

agregarea lor şi la depunere de fibrină. Trombocitele şi macrofagele activateeliberează diverşi factori care la rândul lor promovează alţi factori de

creştere ce modulează proliferarea celulelor musculare netede şi depunerea

matricei extracelulare în leziuni: elastină, colagen, proteoglicani.

Macrofagele activate ingeră, deasemenea, LDL oxidat pentru a

deveni celule spumoase, care sunt prezente în toate etapele de formare a

plăcii aterosclerotice. Lipidele eliberate din celulele spumoase necrotice se

acumulează pentru a forma nucleul lipidic al plăcii aterosclerotice instabile.

Glicozilarea şi ateroscleroza

Glicozilarea este un proces care afectează lipoproteinele, proteinele

circulante, precum şi proteinele componente ale peretelui arterial.

Efectele glicozilării sunt:

Glicozilarea LDL stimulează agregarea trombocitelor şi formează

legături covalente cu proteinele din peretele arterial.

HDL glicozilat blochează efluxul colesterolului din celule.

Glicozilarea colagenului creşte rigiditatea peretelui arterial, activează

macrofagele şi stimulează adeziunea lipoproteinelor.


43/181

40

Proteinele glicozilate reprezintă antigene circulante, care generează

producţie de anticorpi şi de complexe imune circulante, care la

rândul lor vor duce la dezvoltarea altor leziuni arteriale.

Ca urmare a celor prezentate mai sus, ateroscleroza poate fi definită

ca proces vicios cu componentă inflamatorie importantă.

3.3 Leziunile morfologice de tip aterosclerotic sunt de trei tipuri:

1.

Stri urile grăsoase

2.

Placa fibroasă ateromatoasă 3. Leziuni complicate

Cele două din urmă sunt responsabile pentru manifestările

semnificative clinic ale bolii.

1. Striurile grăsoase

Striurile grăsoase sunt decolorări subţiri, plate, de culoare galbenă

ale intimei, care se măresc treptat, devenind mai groase şi uşor înălţate pe

măsură ce cresc în lungime. Ele sunt constituite din macrofage şi celulele

musculare netede, care s-au dilatat prin acumulare de lipide şi formează

celule spumoase. Aceste leziuni se produc indiferent de aria geografică, sex,

rasă. Ele cresc în număr până la vârsta de aproximativ 20 de ani, iar apoi

stagnează sau regresează. La ora actuală există multiple controverse cu

privire la posibilitatea ca striurile grăsoase, să fie precursori ai leziunilor

aterosclerotice.

2. Placa fibroasă ateromatoasă

Placa fibroasă ateromatoasă este leziunea de bază a aterosclerozei

manifeste clinic. Aceasta se caracterizează prin acumularea de lipide

intracelular şi extracelular, proliferarea celulelor musculare netede vasculare

şi formarea de ţesut cicatricial. Leziunile încep ca o îngroşare a intimei

vasculare, cu un miez lipidic extracelular (în principal colesterol, care de


44/181

41

obicei este complexat de proteinele), acoperit de un capac fibros de ţesut

conjunctiv şi muscular neted. Pe măsură ce leziunile cresc în dimensiuni

afectează lumenul arterelor şi, eventual, pot obstrua vasele interesate saupredispun la formarea trombilor, determinând o reducere a fluxului sanguin.

3. Leziuni complicate

Ruptura, eroziunea sau fisura cu tromboză reprezintă complicaţia

plăcii aterosclerotice. Aceasta este cauzată de încetinirea şi turbulenţa

fluxului de sânge în regiunea deja modificată morfologic, şi de ulceraţiile

plăcii ateromatoase.

Din punct de vedere al aspectului plăcii ateromatoase în raport cu

riscul apariţiei complicaţiilor se descriu două forme :

Placă stabilă - cu nucleu central redus, cu puţine celule inflamatorii,

şi un înveliş extern voluminos;

Placa vulnerabilă - cu nucleu central bine reprezentat, încărcat cu

lipide şi cu celularitate abundentă; un înveliş extern îngust; prezenţaunui proces inflamator difuz.

4. Manifestări clinice

Manifestările clinice ale aterosclerozei depind de vasele implicate şi

gradul lor de obstrucţie.

Leziunilor aterosclerotice produc efectele lor prin:

Îngustarea vaselor şi ischemie;

Obstrucţie vasculară neaşteptată cauzată de hemoragie sau ruptură

în placă;

Tromboză şi formarea de emboli care rezultă din deteriorarea

endoteliul vascular;


45/181


46/181

43

Inima este irigată prin cele două artere coronare mari, şi deşi nu

există legături prestabilite între ele, există canale anastomotice care unesc

arterele mici. Factorul primar responsabil pentru perfuzia a arterelorcoronare este presiunea arterială aortică. Modificări ale presiunii aortice

produc paralel schimbări ale fluxului sanguin coronarian.

Miocardul influenţează propria aprovizionare cu sânge prin

comprimarea vaselor intramiocardice şi subendocardice. Ca urmare, irigarea

inimii se face în principal în timpul diastolei. Astfel, există risc crescut de

ischemie subendocardică atunci când un ritm cardiac rapid reduce timpul

petrecut în diastolă şi atunci când o creştere a presiunii diastoliceintraventriculare este suficientă pentru a comprima vasele de la nivelul

plexului subendocardic.

Fluxul sanguin este de obicei reglat de necesitatea de oxigen a

muşchiului cardiac. Chiar şi în condiţii normale de repaus, inima extrage şi

foloseşte între 60% şi 80% din oxigenul disponibil în sângele coronarian,

comparativ cu 25% până la 30% extras de către muşchii scheletici. Deoarece

rezerva de oxigen în sânge este redusă, ischemia miocardică se dezvoltăatunci când arterele coronare sunt în imposibilitatea de a se dilata şi creşte

fluxul sanguin în timpul perioadelor de activitate crescută sau stres.

Muşchiului inimii se bazează în primul rând pe metabolismul aerob al acizilor

graşi pentru a-şi satisface nevoile energetice. Deşi inima se pot angaja în

metabolismul anaerob, acest proces se bazează pe livrarea continuă de

glucoză şi duce la formarea unor cantităţi crescute de acid lactic.

Ateroscleroza este de departe cea mai frecventa cauză a bolii

coronariene, iar alterările plăcilor aterosclerotice cea mai frecventă cauză de

infarct miocardic şi moarte subită. Mai mult de 90% din persoanele cu boală

coronariană au ca substrat ateroscleroza coronariană. Cele mai multe, dacă

nu toate, au una sau mai multe leziuni ce cauzează o reducere de cel puţin

75% în secţiunea arterială transversală, la momentul în care creşterea

fluxului de sânge prin vasodilataţie compensatorie nu mai este în măsură să

susţină nici măcar creşteri moderate a metabolismului.


47/181

44

Există o corelaţie între aspectul plăcii ateromatoase şi consecinţele

simptomatice:

Placa fixă sau stabilă, care obstruează fluxul sanguin şi este frecvent

implicată în boala cardiacă ischemică cronică: angina pectorală

stabilă, angina vasospastică sau ischemia miocardică silenţioasă.

Placa instabilă sau vulnerabilă, care se poate complica cu ruptură şi

cu aderenţa trombocitelor şi formarea trombilor, frecvent implicată

în angina instabilă şi infarctul miocardic.

Afectarea plăcii poate să apară cu sau fără tromboză. Trombocitele joacă un rol major în legătura dintre afectarea integrităţii plăcii

ateromatoase şi sindromul coronarian acut.

Ca parte din răspunsul la afectarea integrităţii plăcii, trombocitele

aderă, agregă şi eliberează substanţe care vor promova în continuare

agregarea plachetară, vasoconstricţie şi formarea trombilor. Datorită rolului

pe care îl joacă trombocitele în patogeneza bolii coronariene,

antiagregantele plachetare (de exemplu, doze mici de aspirina) suntfrecvent folosite pentru prevenirea infarctului miocardic acut.

4.1.1 Infarctul miocardic acut (IMA)

Infarctul miocardic acut cunoscut ca atacul de cord, este caracterizat

prin ischemia necrotică a ţesutului miocardic asociat cu boală

aterosclerotică a arterelor coronare.

Diagnosticul IMA se bazează pe triada:

1. Durerea. Durerea de obicei este severă, adesea descrisă ca fiind

constrictivă, sufocantă. Acesta poate radia în braţul stâng, epigastru, gât sau

maxilar. Tulburări gastro-intestinale sunt comune. Se poate asocia cu o

senzaţie de disconfort epigastric, greţurile şi vărsăturile pot şi ele să apară.


48/181

45

2. ECG. Supradenivelarea segmentului ST, indică de obicei un

afectare miocardică acută. Atunci când segmentul ST este ridicat fără undă

Q asociată, indică un infarct non-Q.

3. Diagnostic enzimatic

Mioglobina este o proteină care transportă oxigenul, similar cu

hemoglobina, care este prezentă în mod normal în mușchiul cardiac şi

muşchii scheletici. Aceasta este o moleculă mică, care este eliberată rapid

din ţesutul miocardic infarctizat şi devine crescută în termen de 1 oră după

moartea celulelor miocardice, cu nivelurile maxime atinse între 4 şi 8 ore. Seelimină rapid prin urină (greutate moleculară mică). Deoarece mioglobinei

este prezentă atât în muşchiul cardiac cât şi în muşchii scheletici, ea nu este

specifică miocardului.

Creatinkinaza (CK), denumită anterior creatinfosfokinază, este o

enzimă intracelulară care se găseşte în celulele musculare. Muşchii, inclusiv

muşchiului cardiac, utilizează ATP-ul ca sursă de energie. Creatina, care

serveşte ca formă de stocare de energie în mușchi, folosește CK pentru aconverti ADP la ATP. CK depăşeşte limitele normale în decurs de 4 la 8 ore

de la leziunea miocardică şi scade la normal în termen de 2 până la 3 zile.

Există trei izoenzime ale CK, izoenzima MB (CK-MB), fiind specifică pentru un

lezarea celulară la nivelul ţesutului miocardic.

Complexul troponinei este format din trei subunităţi (troponina C,

troponina I şi troponina T), care reglează contracţia calciu mediată în celula

musculară. Aceste subunităţi sunt eliberate în timpul infarctului miocardic.Formele musculare cardiace de troponina T şi troponina I sunt utilizate în

diagnosticul infarctului miocardic. Troponina I (şi troponina T) cresc mai lent

decât mioglobina şi pot fi utile pentru diagnosticul de infarct, chiar până la 3

la 4 zile după eveniment.


49/181


50/181

47

Ischemia cerebrală cronică se poate manifesta prin cefalee, ameţeli

şi chiar şi sincopă. Accidentul vascular cerebral ischemic sau hemoragic este

însoţit de cefalee acută, ameţeli, vărsături, pareze, hemianopsie, afazie şipierderea stării de conştienţă. Ischemia microvasculară multiplă poate cauza

tulburări de memorie şi concentrare, tulburări de personalitate până la

demenţa.

4.3 Boala arterială periferică

Boala arterială periferică se referă la obstruarea arterelor mari, dar

nu în cadrul vascularizaţiei coronariene, creierului sau arcului aortic. Poate firezultatul aterosclerozei, proceselor inflamatorii care duc la stenoza, unui

embolism, sau formării trombilor. Ischemia poate fi acută sau cronică.

Adesea boala arterială periferică este un termen folosit pentru a desemna

blocajele aterosclerotice găsite la nivelul membrelor inferioare.

Factorii de risc care contribuie la dezvoltarea bolii arteriale periferice

sunt aceiaşi ca şi cei pentru ateroscleroză. Riscul de apariţie al acestei boli

creşte la persoanele cu vârsta peste 50 de ani, de sex masculin, obezi,fumători, sau cu antecedente familiale de boli vasculare, atac de cord sau

accident vascular cerebral. Aproximativ 20% dintre pacienţii cu boală

arterială periferică ușoară pot fi asimptomatici.

Manifestările clinice includ:

Claudicaţie - durere, slăbiciune, amorţeală, sau crampe la nivelul

muşchilor din cauza fluxului de sânge scăzut Răni, ulcere care se vindeca lent sau deloc

Schimbare notabilă de culoare (paloare, cianoză) sau de temperatura

(tegumente reci), în comparaţie cu alt membru

Afectarea fanerelor (pilozitate, unghii) la nivelul membrului afectat


51/181

48

5. Profilaxia şi tratamentul aterosclerozei

5.1 Profilaxia primară

Profilaxia primară a aterosclerozei are ca scop evitarea unui

eveniment cardiovascular la un pacient asimptomatic. Aceasta presupune

adoptarea unui stil sănătos de viaţă, şi se referă la alimentaţie (dietă săracă

în grăsimi saturate, poli şi mononesaturate, reducerea aportului de

carbohidraţi şi limitarea consumului de proteine animale) , evitarea

fumatului şi combaterea sedentarismului. Prevenţia începe din copilărie şi

constă în adoptarea unor principii alimentare echilibrate, alături de un stilde viaţă activ.

Evaluarea riscului cardiovascular a fost pus la punct de către

Societatea Europeană de Cardiologie şi porneşte de la premiza că factorii de

risc cardiovascular ai unui pacient se potenţează reciproc, riscul cumulat

devenind mai mare decât suma fiecărui factor de risc luat individual.

Sistemul SCORE apreciază riscul cardiovascular prin alinierea unor factori de

risc: vârsta, sexul, statutul fumător/nefumător, valoarea colesterolului şitensiunea arterială sistolică. Valoarea SCORE reprezintă riscul de deces după

10 ani ca urmare a unei cauze cardiovasculare şi este considerat crescut de

către Societatea Europeană de Cardiologie la o valoare peste 5%. Există o

cartografiere a ţărilor europene în funcţie de riscul global pentru

ateroscleroză evaluarea conform hărţii SCORE făcându-se diferit; astfel

printre ţările cu risc scăzut se numără Franţa, Belgia, Italia, Spania, iar

printre cele cu risc crescut Rusia, Bulgaria, România (fig. 3.1).

5.2 Prevenţia secundară

Prevenţia secundară se aplică la pacienţii simptomatici sau

asimptomatici diagnosticaţi cu ateroscleroză, sau cei care au suferit deja o

complicaţie a bolii şi se referă la:

Stoparea fumatului şi/sau a expunerii la fum;


52/181

49

Menţinerea unui profil lipidic cu LDL colesterol ˂100mg/dL, sau dacă

trigliceridele sunt ˃200mg/dL valoarea non HDL colesterol trebuie să

fie mai mică de 130mg/dL;

Fig.3.1 Diagramă pentru evaluarea riscului cardiovascular prin ateroscleroză

(adaptată după SCORE chart preluată de pe http://www.escardio.org/)

Menţinerea valorilor TA ˂ 140/90 mmHg, respectiv TA ˂ 130/80

mmHg pentru pacienţii diabetici sau cu patologie renală cronică;

Păstrarea unui IMC (indice de masă corporală) între 18,5-24,9kg/m2;

circumferinţa taliei trebuie să fie sub 100cm la bărbaţi şi 89cm la

femei;


53/181

50

Efectuarea a cel puțin 30 minute de activitate fizică pe zi, 5-7

zile/săptămână;

Valoarea HbA1c ˂ 7% Administrarea de agenţi antitrombotici: aspirină 75 – 160 mg/zi la

toţi pacienţii; clopidrogel 75mg/zi + aspirină la pacienţii cu sindrom

coronarian acut sau implant de stent coronarian până la 12 luni;

anticoagulante orale (INR expectat 2-3) pentru pacienţii cu fibrilaţie

atrială sau post IMA.

5.3 Tratamentul medicamentos

5.3.1 Medicaţia antilipidică

Statinele sunt inhibitori ai HMG-CoA reductazei, blocând sinteza de

colesterol. De asemenea stimulează captarea de LDLcol din plasmă prin

intermediul unor receptori specifici. Au rol antiinflamator prin reducerea

nivelelor plasmatice de CRP, IL-6 şi TNF; în plus inhibă metaloproteazele

MMP (enzime proteolitice ce intervin în erodarea capului f ibros al plăcii

ateromatoase). Exemple: mevastatina, pravastatina, simvastatina,lovastatina, atorvastatina.

Derivaţii de acid fibric cresc activitatea lipoprotein lipazei care

hidrolizează trigliceridele din chilomicroni şi VLDL, au efect modest în ceea

ce priveşte reducerea colesterolului plasmatic total;la tratament prelungit

induc creșterea LDL-colesterolului. Exemple: fenofibrat, gemfibrozil.

Chelatorii de acizi biliari sunt răşini chelatoare de ioni, ce fixeazăacizii biliari la nivel intestinal, cu blocarea circuitului enterohepatic a acizilor

biliari şi creşterea eliminării fecale de colesterol. Reduce colesterolul

plasmatic total, scade fracţiunea HDL colesterol, şi într-o mai mină măsură

creşte HDL colesterol. Exemple: colestiramina şi colestipol.

Derivații de acid nicotinic (vitamina B3) inhibă secreţia hepatică a LDL

şi VLDL-colesterolului, inhibă lipoliza din ţesutul adipos, reduce nivelul total

al colesterolului şi trigliceridelor, cu creşterea HDL colesterol; în plus are


54/181

51

efect antiaterogen prin reducerea concentraţiei plasmatice de fibrinogen.

Niacina este eficientă in majoritatea categoriilor de hiperlipidemie. S-a

demonstrat că scade nivelul de LDL-colesterol si trigliceride la 20-50% sicreşte pe cel de HDL-colesterol la 43%.

Antiagregante plachetare

Aspirina acționează la doze mici (75-160 mg/zi) prin acetilarea

ireversibilă a ciclooxigenazei necesară producerii de tromboxan A2,

promotor al agregabilității plachetare. Clopidogrel poate fi folosit in caz de

alergie la aspirina.

Antioxidanţii

Includ vitamina E, A, C si beta-carotenul. Aceştia reduc LDL oxidat,

inhibă acumularea lipidelor in pereţii vasculari şi îmbunătățesc funcţia

endotelială, reducând mortalitatea prin evenimente cardiovasculare.

5.3.2 Tratamentul hipertensiunii

Nitraţii şi nitriţii produc coronarodilataţie cu redistribuirea sângelui

spre zonele ischemiate, zona epicardică şi colaterale. Este consecinţa

efectului venodilatator (la doze mari şi arteriodilatator), de scădere a

stresului parietal diastolic şi a consumului de O2 indus de aceste preparate

la nivel periferic. Medicaţie: nitroglicerina, isosorbidmononitratul,

isosorbiddinitratul.

Betablocantele se utilizează in profilaxia de durată. Prin blocarea

receptorilor beta este diminuat răspunsul cardiac la catecolamine având

efect cronotrop, dromotrop, batmotrop şi inotrop negativ; reduce astfel

frecvenţa cardiacă şi contractilitatea miocardică, cu scăderea consecutivă a

consumului de O2. Există două categorii mari de beta-blocante: neselective:

(propanolol, timolol, sotalol) şi selective (atenolol, metroprolol, bisoprolol,

nebivolol).

Documents

Suport Curs Fiziopatologie LR