Sviluppo e applicazione delle terapie

oncologiche:basi farmacologiche e tossicità.

Alessandro Comandone ,Elena Giubellino,

Paola Bergnolo

SC Oncologia

Ospedale Humanitas Gradenigo

Torino

Le terapie anticancro: classificazione

• Ormonoterapia

• Chemioterapia

• Terapie a bersaglio molecolare

• Immunoterapia

• Terapia Genica

Ormonoterapia

• Ablativa

• Additiva

• Soppressiva

Finalità terapia ormonale

• Creare un microambiente sfavorevole alla replicazione delle

cellule neoplastiche

• L’azione degli ormoni si esplica attraverso l’interazione con

uno specifico recettore che trasmette il segnale all’interno

della cellula e del nucleo dove avviene la trascrizione di

geni specifici per proteine effettrici

Farmaci ormonali usati in Oncologia.

• Antiestrogeni non steroidei Tamoxifene,Toremifene,Droloxifene

• Antiestrogeni steroidei: Faslodex

• Antiaromatasici non steroidei:

Aminoglutetimide,Anastrozolo,Letrozolo

• Antiaromatasici steroidei: Formestane, Examestane

• LHRH analoghi: Buserelin,Goserelin,Leuprorelina

• LHRH Antagonisti: Cetrolerix,Ganilerix

• Progestinici: Megestrolo,Medrossiprogesterone

• Antiandrogeni: Flutamide, Bicalutamide,Nilutamide

Tumori che si giovano della terapia ormonale

• Carcinoma della mammella ( ablativa,soppressiva,additiva)

• Carcinoma della prostata ( ablativa,soppressiva)

• Carcinoma dell’endometrio ( additiva)

• Carcinomi neuroendocrini ( soppressiva)

• Carcinoma della tiroide ( additiva)

• Tentativi: ca ovaio, HCC, sarcoma utero, ca rene

Studi con Antiaromatasici

I trattamenti chemioterapici

• Chemotherapy: treatment of disease by means of

chemical substances or drugs.

(Goodman & Gilman’s X Ed.)

• Paul Erlich coined the term Chemotherapy observing

that certain stains were selectively concentrated in

microorganisms and reasoned that such specificity

might be used in the cure of infections and neoplastic

diseases as a magic bullet (Perry, 2001)

Paul Ehrlich: la terapia selettiva

Basi razionali della chemioterapia antiblastica

• La CT agisce di preferenza sulle cellule neoplastiche a causa della loro cinetica proliferativa più accelerata rispetto ai tessuti normali. Antimetaboliti come farmaci target ante litteram

• Ma si stanno scoprendo attività anche di vecchi farmaci che si basano su una selettività di azione sui tessuti tumorali ( differenze nel metabolismo, reinduzione apoptosi, azione sullo stroma e sulla niche)

• I pathways molecolari intracellulari sono però immuni dall’azione della CT

Il ciclo cellulare e l’azione dei farmaci antineoplastici

G2

M

G1S G0Sintesi di DNA

S-Fase Specifici:ARA-C, OH Urea, MTX, 6MP, 6TG

G2, intervallo

premitotico,

ENZIMI

MITOSI

M-Fase Specifici:

VCR, VBL, VNB

Taxani

G1, produzione

ENZIMI

Fase non specifici: Alchilanti, Nitrosouree, antibiotici, DDP, DTIC, Epipodofillotossine, CPT11

Pentastatina

MTX, 6MP, 6TG

Sintesi

PURINE

Sintesi

PIRIMIDINE

PALA

5-FU

RIBONUCLEOTIDI6MP, 6TG OH Urea

DESOSSIRIBONUCLEOTIDI 5-FUMTX

Duplicazione DNAVP VM, ADM, MTX,

CPT11 (antiTopo)

DDP, Alchilanti, MMC,

PCZ, DTIC, Addotti DNA

RNAMICROTUBULI

ENZIMIPROTEINE

Asparaginasi

Taxani, VCR,VNB, VBL

Finestra terapeutica

Me too drugs

Classificazione dei farmaci antiblastici

• Alchilanti (Mostarde azotate, Alcansolfonati, Nitrosouree, Aziridine, Epossidi, Procarbazina, DialchiltriazeniMetilmelamine)

• Complessi del Platino (Cis-, Carbo-, Ipro-, Oxaliplatino)

• Antimetaboliti (Antagonisti acido folico, Analoghi purine, pirimidine)

• Alcaloidi di origine vegetale (alcaloidi della Vinca, Epipodofille, Taxani, Camptotecina)

• Antibiotici (Antracicline, Mitoxantrone, Antrapirazolici)

• Miscellanei (Asparaginasi, Idrossiurea, Mitotane, Gallio Nitrato, Suramina,Trabectedina, Eribulina)

• Ormoni

• Immunomodulatori

POLICHEMIOTERAPIA:

razionale della combinazione tra farmaci

• Devono essere impiegati solo farmaci singolarmenteattivi sul tipo di tumore preso in esame;

• Quando diversi farmaci di una stessa classe sono attivi,si deve scegliere il farmaco più attivo ma anche quellomeno tossico o almeno la cui tossicità non si sinergizzacon la tossicità di altri farmaci della combinazione;

• I singoli farmaci devono essere impiegati alla dose,cadenza periodica e sequenza ottimale;

• La tossicità midollare è quella che determina i giusti intervalli tra i cicli. Tali intervalli devono essere ridotti al minimo per non perdere di efficacia. Farmaci con nadir diversi sono difficilmente combinabili

DANNI DA FARMACI

Rispetto alla cronologia

A) IMMEDIATI ( da minuti a 6 giorni)

B) PRECOCI ( da 7 a 20 giorni)

C) RITARDATI ( da 1 mese a 1 anno)

D) TARDIVI ( a distanza di anni)

Farmaci a bersaglio molecolare o

Target therapy

La Rivoluzione Copernicana in

Farmacologia

LE CELLULE NEOPLASTICHE ACQUISISCONO NUOVE

CARATTERISTICHE IN:

• PROLIFERAZIONE

• ADESIONE

• INVASIONE E MIGRAZIONE

• METASTATIZZAZIONE

• NEOANGIOGENESI

• INIBIZIONE DELLA APOPTOSI

• CRESCITA INCONTROLLATA

• IMMORTALITA’ REPLICATIVA

• PROGRAMMAZIONE DI NUOVE VIE

METABOLICHE ED ENERGETICHE

HANAHAN & WEINBERG 2000 HANAHAN & WEINBERG 2011

FARMACI A BERSAGLIO

MOLECOLARE: CHE COSA CAMBIA

TARGET: le conoscenze dei meccanismi molecolari della trasformazione neoplastica

hanno identificato delle aberrazioni specifiche o legate in parte allo sviluppo

tumorale.

FARMACI

La Chimica combinatoriale ha introdotto il concetto di «druggable» o «actionable»

target.

Bersagli della terapia molecolare

• Fattori di crescita e recettori

• Trasduttori di segnali

• Regolatori del ciclo cellulare

• Modulatori di apoptosi

• Fattori di trascrizione

• Fattori angiogenetici

• Interazioni cellula stroma

Oncologia tradizionale:

effetto diluizione del risultato

10% RR

Da target therapy

a terapia personalizzata

Identificare il 10% dei

pazienti con

alterazioni molecolari

100%

Risposte

I Target potenziali: signaling pathways target

1. Recettori di membrana: EGFR,HER,HGF/Met,IGFR, Kit, PDGFR,

2. Pathways intracellulari: PI3K/Akt/mTOR;MAPK, Hedgehog

3. Modificatori della struttura delle proteine: Heat shock Protein;

Inibitori Ubiquitina-proteasomi

4. Anormalità epigenetiche: DNAmetiltrasferasi,Istone deacetilasi

5. Fattori circolanti : VEGF, caloni

Bersagli Target Therapy

I Target pluripotenti:angiogenesi

• Antiangiogenetici: Talidomide,Lenolidamide,Angiostatina,

Fibronectina,Eparinoidi,Endostatina, Interferoni,

Fattori inibitori plasminogeno(PAI),

Retinoidi, Inibitori metalloproteinasi,

TGFRbeta,Trombospondina,Bevacizumab, Sunitinib,

mTORi

Angiogenesis cascade of events

TOSSICITA’ DEI NUOVI

FARMACI A BERSAGLIO

MOLECOLARE

TOSSICITA’ CUTANEACARATTERIZZATA DA :

Rash cutaneo:

Eruzione cutanea facciale

Eritema diffuso

(Tossicita’ piu’ frequente dei farmaci anti-EGFR)

Sindrome mano-piede (EPP)

Prurito , pelle secca , desquamazione , ipertricosi o

paronichia

Ipersensibilità alla luce, fotofobia

• Grade 1: eruzione maculare o papulare o eritema senza sintomi

• Grade 2: eruzione maculare o papulare o eritema associato a prurito o altri sintomi moderati; desquamazione localizzata o altre lesioni che interessano < 50% BSA

• Grade 3: severa,generalizzata eritrodermia o eruzione cutanea

maculare, papulare o vescicolare; desquamazione che interessa ≥50% BSA; dermatite generalizzata esfoliativa , ulcerativa o bollosa (5-20% dei pazienti)

Pz in terapia con erlotinib

Pz in terapia con panitumumab

Rash/acne Grado 1

Consigli per la gestione del rash cutaneo/acne

Consigli per i pazientiAvvisare il paziente di:•proteggere la cute utilizzando prodotti dermatologici privi di alcol e profumi, rasature regolari•ridurre l’esposizione alla luce solare utilizzando un abbigliamento adeguato, un cappello e creme solari a elevato fattore di protezione UVA/UVB (> 30)•informare immediatamente il medico se compare rossore della cute•utilizzare corticosteroidi topici, ammonio lattato e creme idratanti con urea < 3% in presenza di secchezza della cute.

Rash/acne Grado 2

Modified from Lacouture ME et al. Expert Rev Anticancer Ther 2013;13(6):721- 728;

Ge

stio

ne

eve

nto

• Steroidi topici ( Hydrocortisone 1% o 2.5% crema) o inalternativa tacrolimuspomata b.i.d.• Antibiotici topici b.i.d.(clindamicina 1-2% gel,eritromicina 1-2%,metronidazolo 1%)Vit K1

• Antibiotici orali per 6settimane (doxiciclina 100 mgb.i.d., minociclina 100 mg b.i.d.,ossitetraciclina 500 mg b.i.d.)• Interrompere gli antibioticitopici eventualmente utilizzatiCorticosteroidi os: Metilprednisolone 0,4mg/Kg, Prednisone 0,5mg/Kg, per massimo 10 gg.

Antistaminici os

• Steroidi topici o in alternativatacrolimus pomata b.i.d.

Modified from Lacouture ME et al. Expert Rev Anticancer Ther 2013;13(6):721- 728;

• Antibiotici orali per 6 settimane (doxiciclina 100 mg b.i.d., minociclina 100 mg b.i.d., ossitetraciclina 500 mg b.i.d.)• In caso di sospetta infezione cutanea (croste gialle, secrezione purulenta o dolorosa della pelle/narici):- passare agli antibiotici orali ad ampio spettro/copertura verso i Gram-• Considerare un tampone cutaneo per l’esame colturale• Steroidi topici o in alternativa tacrolimus pomata b.i.d.Antistaminici im/evAlla risoluzione del grado 3 eventuale terapia preventiva con tetracicline

Rash/acne Grado 3

Toxicities Management Paronychia

• Grado 1: edema peri-ungueale o eritema ; distruzione della cuticola

• Grade 2: edema peri-ungueale o eritema associato a dolore; alterazione del letto ungueale ; limitazione “instrumental ADL”

• Grade 3: limiting self-care ADL

Toxicities Management Paronychia

Paronichia Grado 1

Consigli per la gestione della paronichia

Ge

stio

ne

eve

nto

• Antibiotici topici/antisettici• Impacchi di aceto• Steroidi topici ultrapotenti

Consigli per i pazientiAvvisare il paziente di:•effettuare impacchi di aceto immergendo le dita delle mani e/o dei piedi in una soluzione di acqua e aceto in parti uguali per 15 minuti ogni giorno.

Paronichia Grado 2

• Antibiotici topici,Impacchi di aceto,Applicazioni settimanali di nitrato d’argento e steroiditopici ultrapotenti

Paronichia Grado ≥3

• Antibiotici topici• Applicazioni settimanali di nitrato d’argento• Impacchi di aceto• Considerare l’avulsione dell’unghia e antibiotici per via sistemica

XEROSI CUTANEA

Approccio terapeutico

•Corticosteroidi topici per eczema (betametasone dipropionato 0.05%

crema)

•Medicazione semplice o occlusiva se estremità

•Antibiotico topico per sovrainfezioni (acido fusidico 2% crema )

MUCOSITE

TKI Any grade (%)

Grade 3-4 (%)

Gefitinib <20 0

Erlotinib <20 1

Afatinib 51-72 5-8

Stomatite/mucositeGrado 1

Consigli per la gestione della stomato-mucosite

Consigli per i pazientiAvvisare il paziente di:Mantenere un’igiene orale ottimale durante la terapia:• utilizzare uno spazzolino di durezza media o uno spazzolino elettrico, con impiego aggiuntivo di filo o spazzolinointerdentale;• in caso di lesioni mucose e dolore, utilizzare spazzolini molto morbidi• utilizzare anche o in alternativa clorexidina in soluzione allo 0,2% senza alcol se le comuni manovre di igieneorale non sono sufficienti a rimuovere la placca dentale.Durante il periodo di disturbi e fastidio orale:• evitare alcuni cibi, bevande e prodotti per l’igiene orale che possono irritare le mucose orali (cibi di consistenzadura e friabile oppure piccanti, acidi, bevande gasate o alcoliche, dentifrici con aromi forti e collutori alcolici)• utilizzare come collutorio una soluzione di lidocaina al 2% prima dei pasti.

Stomatite/mucositeGrado 2

Stomatite/mucositeGrado ≥3

Il trattamento della mucosite orale si divide nelle seguenti sezioni:• supporto nutrizionale• controllo del dolore• decontaminazione del cavo orale• palliazione della secchezza delle fauci• trattamento del sanguinamento orale• trattamento farmacologico della mucosite orale

Sindrome da eritrodisestesia Palmo-Plantare (EPP)

Regorafenib 47 %

Diarrea

Diarrea Grado ≥3Diarrea Grado 1 o 2

Consigli per la gestione della diarrea

Ge

stio

ne

eve

nto

-Idratare il paziente e correggere eventuali squilibri elettrolitici

-Somministrare farmaci antidiarroici (per es. loperamide 2 mg). Se necessario, incrementarne la dose fino alla massima raccomandata approvata 4 mg , max 20 mg /die). Proseguire la somministrazione di loperamide per 12 ore dalla cessazione dei movimenti intestinali.

-Idratare il paziente per via endovenosa per ≥ 24 ore

-Ospedalizzare il paziente per monitorare le sue condizioni;

-Effettuare un esame microbiologico delle feci;

-Continuare loperamide;

-Considerare l’uso profilattico di un antibiotico per il paziente neutropenico

Modified from Yang J et al. Expert Rev. Anticancer Ther 2013;13(6):729-736

Consigli per i pazientiI farmaci antidiarroici devono essere prontamente disponibili per i pazienti.Ai primi segni di diarrea consigliare ai pazienti di:•bere molti liquidi•iniziare appena possibile il trattamento antidiarroico appropriato•contattare immediatamente il medico

Assenza di risposta:Octreotide acetato 0,5mg sc/8ore, per 24-48 ore. Interrompere < 24 ore dalla

risoluzione.

FATIGUE

• Sintomo frequente, spesso associato a:

• IPOTIROIDISMO Media incidenza( 15%) con sunitinib, everolimus…

Controllo esami tiroidei, non attendere i sintomi.

Cura endocrinologica.

• ANEMIA TRATTAMENTO:

• l’apporto nutrizionale è importante: monitoraggio del peso corporeo, idratazione

• i pazienti dovrebbero mantenere quanto più possibile le consuete attività quotidiane, tanto lavorative che sociali

• utile il ricorso ad anabolizzanti progestinici (MAP) e/o steroidi

• nei casi più gravi interruzione del trattamento o riduzione del dosaggio.

• Eritropoietina (uso non appropriato)

Wood SL. Commun Oncol 2006; 3:558

IPERTENSIONE

MISURE PREVENTIVE

Distinguere:

- crisi ipertensiva

- aumento costante PA sistolica e/o diastolica (Ip. secondaria)

Monitoraggio pressorio settimanale durante 1° ciclo terapia

Ogni 15-21 gg nelle successive settimane con target valori

pressori: <140/90, o < 130/80 mmHg nei pz diabetici ed affetti da

IRC.

Introdurre, se necessario, terapia anti-ipertensiva

Misure restrittive dietetiche(sale) e farmacologiche (NSAID, EPO, Steroidi simpaticominetici)

Evidenze crescenti correlano ipertensione secondaria ed efficacia

terapia antiangiogenetica (Bevacizumab, Axitinib, Sorafenib).

Immunità e tumori: tappe di una scoperta

incompleta• Burnet anni 1950: Immunosorveglianza e cancro

• Dume 1990: Immunoediting (l’ immunità protegge dal cancro ma nel contempo può favorirne lo sviluppo)

• Schreiber 2010 : tre livelli di Immunoediting

- eliminazione del tumore ( prevale l’immunità)

- fase di equilibrio ( honey moon)

- progressione e sopravvento del tumore (sbilanciamento)

Immunoterapia

• Attiva naturale: iniezione e infusione di cellule neoplastiche

• Attiva artificiale: BCG nel ca vescica, antigeni tumorali

• Passiva naturale:Interferoni, Interleuchina 2,Tcell,CAR,TIL

• Passiva artificiale: CP inibitori Ipilimumab,Nivolumab

Immunità e cancro: fondamenti• Negli ultimi decenni sono aumentate le segnalazioni sul

complesso rapporto tra immunità e cancro.

• I rapporti sono bidirezionali

• La risposta anticancro può essere molto forte e impedire alla

malattia di svilupparsi

• Per contro possono subentrare eventi permissivi che

favoriscono la fuga del tumore dai controlli immunitari e la

sua progressione

• Alcune malattie autoimmuni si correlano ad una elevata

manifestazione di tumori

CTLA4 PD1: concetti fondamentali

• Sono sistemi di regolazione immunitaria che riducono le possibilità di innesco di processi autoimmuni

• Esiste un processo di TOLLERANZA CENTRALE e di TOLLERANZA PERIFERICA

• I processi immunitari delle cellule T sono attivati dalla esposizione ad antigeni MHC e dalla presentazione di un antigene da parte di cellule APC

• Per prevenire eventi di innesco di autoimmunità sono previsti numerosi check point regolatori. CTLA4 interviene precocemente,PD1 più tardivamente.

CTLA4

Fondamenti dell’attività di PD PDL 1

PD 1 PDL

TUMOR

ESCAPE

CTLA4 /PD1:similitudini

• Sono recettori della famiglia recettoriale B7

• Sono espressi da cellule T attivate

• L’espressione è regolata da TCReceptor

• Modulano l’espressione di proteine e effettori intracellulari

• Riducono la proliferazione delle cellule T

• Riducono la fosforilazione ossidativa delle cellule T

• Riducono la produzione di citochine (IL2 e INF)

• Aumentano l’apoptosi delle cellule T

CTLA4/PD1: differenze

CTLA4• Espresso solo da cellule T

• Presente nei linfociti dei linfonodi

• Il ligando è solo B7 di APC

• Determina tolleranza immunitaria in

una fase più precoce

• Azione su T regolatori certa

PD 1• Espresso da T cell, B cell,cellule

mieliodi

• Presente nelle cellule dei tessuti

periferici

• Ligandi: B7,PDL1,PDL2

• Azione su effettori più tardivi del

pathway

• Azione su T regolatori sporadica

Tossicità Vaccini Antitumorali

• Febbre, dolori, sonnolenza

• Macule e papule

• Diarrea ( rara) Epatotossicità ( rara)

• Dolore in sede di iniezione

• Ipotensione ( rara)

Interferon tossicità

• Febbre, dolori, sindrome influenzale

• Maculopapule

• N & V , diarrea

• Epatotossicità

• Ipotiroidismo

• Edema polmonare, ipotensione, agitaazione, miocardite

• Depressione, confusione mentale

IL 2 tossicità

• Febbre, dolori, sindrome influenzale

• Maculopapule,petecchie

• N & V , diarrea

• Epatotossicità

• Ipotiroidismo

• Edema polmonare, ipotensione, agitazione, miocardite

TIL tossicità

• Diarrea, nausea e vomito, dolori addominali

• Epatopatia

• Rash cutaneo

• Ipotiroidismo

• Linfopenia , infezioni daa CMV

CAR tossicità

• Febbre, dolori, sindrome influenzale

• Maculopapule

• N & V , diarrea, epatotossicità

• Ipotiroidismo

• Edema polmonare, ipotensione, agitazione,

miocardite,tachicardia

• B cell aplasia

• Depressione, confusione mentale

TCR tossicità

• Febbre, dolori, sonnolenza

• Maculopapule, vitiligine

• Coliti, aumento CEA

• Epatopatiaa

• Encefalopatie

• Miocarditi

Ipilimumab tossicità

• Febbre,dolori ,sonnolenza

• Maculopapule

• Diarrea e coliti ulcerose,epatopatia

• Ipofisiti, tiroiditi, addisonismo.

• Neuropatie, s. di Guillaume-Barré, miastenia

• Trombocitopenia

• Nefriti

Nivolumab tossicità

• Febbre,dolori ,sonnolenza

• Maculopapule

• Diarrea e coliti ulcerose,epatopatia

• Ipofisiti, tiroiditi, addisonismo.

• Neuropatie, s. di Guillaume-Barré, miastenia

• Trombocitopenia

• Nefriti

Atezolimumab tossicità

• Febbre,dolori ,sonnolenza

• Maculopapule

• Diarrea e coliti ulcerose,epatopatia

• Ipofisiti, tiroiditi, addisonismo.

• Neuropatie, s. di Guillaume-Barré, miastenia

• Trombocitopenia,anemia ( rara)

• Nefriti

• Polmoniti

Combinazione anti PD 1 – anti PDL 1

tossicità

• Febbre, dolori, sonnolenza

• Diarrea, Rettocolite, pancreatite, epatopatia

• Ipofisiti, tiroiditi, addisonismo.

• Neuropatie, s. di Guillaume-Barré, miastenia

• Trombocitopenia,anemia ( rara)

• Nefriti Ipofisiti, tiroiditi, addisonismo.

• Neuropatie, miastenia

• Trombocitopenia,anemia ( rara)

Terapia Genica

Nessun risultato e nessuna prospettiva a

breve

Conclusioni• Ormonoterapia: raggiunto un plateau

• Chemioterapia: minor impegno dell’industria soprattutto nel

campo della sintesi estrattiva

• Target therapy: circa 400 molecole stanno giungendo sul

mercato. Come faremo a valutarle per efficacia e tossicità?

• Immunoterapia: estrema complessità ma risultati

promettenti

• Terapia genica: non speranze a brevetermine.Assolutamente

non percorribile la NGS su grandi popolazioni di Malati

La terapia selettiva: una speranza ancora irrealizzata