Andrologie (2001), 11, n ~ 1, 9-14

Syndrome de Klinefelter et conseil g6n6tique

J. P. SIFFROI

Service d'Histologie, Biologie de la Reproduction et Cytog6n6tique HSpi ta l Tenon, 4 rue de la Chine, 75020 Paris

RI~SUMI~ I. I N T R O D U C T I O N

Le syndrome de Klinefelter a longtemps 6t6 consid6r6 comme synonyme de st6rilit6 mas- cul ine jusqu'~ rappar i t ion des techniques d'ICSI. La possibilit6 pour des hommes caryotype anormal d'avoir une descendance propre a, d~s lors, pos6 la question du risque g~n~tique pour cette derni~re. Grfice aux m6thodes d 'analyse des chromosomes des spermatozoides, apr~s f6condation h6t6ro- sp6cifique homme-hamster ou par hybrida- tion in situ de sondes fluorescentes, il a pu 6tre montr6 que les spermatozoides retrouv6s chez un nombre non n6gligeable de sujets Klinefelter avaient le plus souvent un conte- nu chromosomique 6quilibr6, ce qui a 6t6 confirm6 par la normalit6 du caryotype de la plupart des enfants n6s apr~s ICSI ~ par t i r de c e s h o m m e s . C e p e n d a n t , r a u g m e n t a t i o n , faible mais significative chez eux, des sper- matozoides disomiques pour les gonosomes laisse penser que leur spermatogen~se s'effec- tue dans un environnement test iculaire d6fa- vorable quant au eontrble de la s6gr6gation ehromosomique ~ la m6iose. Cette constata- tion peut fitre 6tendue aux autosomes et inci- te ~ la prudence dans le suivi g6n6tique des grossesses.

Parler de conseil g6n6tique dans le syndrome de Klinefelter peut paraitre paradoxal. En effet, par d6finition, une consultat ion de conseil g6n6tique a pour but de d6finir les causes g6n6tiques d'une pathologie, d'en pr6ci- ser le caract~re sporadique ou familial et le mode de transmission dans une famille donn6e et surtout, ce qui est primordial pour les patients, de pr6voir le risque pour la descen- dance. Les 6ventuelles possibilit6s de diagnos- tic pr6natal visant ~ couvrir ce risque font 6ga- lement partie du conseil g6n6tique. Or, le syn- drome de Klinefelter 6tant classiquement associ6 ~ une st6rilit6, le risque pour la des- cendance n'existait pas jusqu'~ ce que les nou- velles techniques d'aide m6dicale ~ la procr6a- tion par micro-injection intracytoplasmique de spermatozo~de (ICSI) ne viennent bouleverser cette situation en offrant la possibilit6 ~ cer- tains sujets a t te ints d'avoir des enfants. Curieusement, dans ces cas, la question du risque g6n6tique ne se limite pas forc6ment ~t la transmission de l'anomalie parentale mais peut 6tre d'ordre plus g6n6ral.

Mots clds : Syndrome de Klinefelter, FISH, ICSI, Conseil g6n6tique.

Correspondanee : J. P. Siffroi, Service d'Histologie, Biologie de la Reproduction et Cytog~n~tique, H6pital Tenon, 4 rue de la Chine, 75020 Paris.

e-mail : jean-pierre.siffroi@tnn.ap-hop-paris.fr

Communication au XVII~me Congr~s de la SALF, 7-8 d6cembre 2000, Bordeaux

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II. DES RELATIONS GI~NOTYPE- PHI~NOTYPE DIFFICILES .h.

]~TABLIR

Le diagnostic formel de syndrome de Klinefelter est pos6 devant la constatation d'une formule chromosomique de type 47, XXY dont le caract6re homog6ne ou en mosaique ne peut 6tre 6tabli avec certitude. En effet, en pratique courante, le caryotype est r6alis6 par l 'analyse d'une vingtaine de lymphocytes circu- lants et la normalit6 de ce dernier sur ces cel- lules ne pr6juge pas de l'existence 6ventuelle dans l'organisme, et notamment au niveau tes- ticulaire, de cellules poss6dant une formule caryotypique anormale de type 47, XXY. A l'in- verse, la constatation d'un caryotype anormal et homog6ne dans le sang ne signifie pas forc6- ment l'absence de cellules 46, XY en propor- tions variables dans d'autres tissus. Par tant de l'observation qu'au moins 10 % des cas de syn- drome de Klinefelter pr6sentent une mosaique d6tectable d'embl6e dans les cellules san- guines, il est tr6s probable qu'un pourcentage encore plus important d'entre eux soit porteur d'une mosaique cryptique expliquant soit la persistance d'une spermatogen6se chez des sujets apparemment homog6nes 47, XXY soit une atteinte de cette derni6re chez d'autres avec un caryotype normal. Cette situation fair que certains hommes atteints d'un syndrome de Klinefelter se pr6sentent non pas avec une azoospermie mais avec une oligozoospermie, le plus souvent extreme, et que la question de l'opportunit6 d'une biopsie testiculaire se pose chez ceux qui sont azoospermiques mais avec des param6tres cliniques et biologiques qui laissent esp6rer la conservation d'une certaine spermatogen6se [24]. Le conseil g6n6tique reprend alors toute sa valeur dans l 'estimation du risque pour la descendance.

IlL LES MOYENS D'I~TUDE DE LA "QUALIT]~" CHROMOSOMIQUE

DES SPERMATOZOIDES Outre ]e fait d'etre ~ l'6tat haplo~de et dans un noyau de type interphasique, le g6nome des spermatozoides est caract6ris6 par un niveau

de condensation tr6s important qui emp6che son analyse par les techniques de cytog6n6- tique classiques. Deux m6thodes sont cepen- dant disponibles qui permettent l'6tude des chromosomes contenus dans le noyau de ces cellules. La premiere consiste ~ r6aliser un test de f6condation h6t6ro-sp6cifique homme-ham- ster, ~ obtenir la d6condensation des t6tes spermatiques dans l'ovocyte et, apr6s culture,

visualiser un ou plusieurs lots haploides de chromosomes humains dont l'aspect va ~tre tr6s proche de celui des chromosomes mito- tiques classiques. Cette technique a l 'avantage de fournir des renseignements sur la totalit6 du caryotype, anomalies de structure com- prises, mais elle pr6sente l'inconv6nient d'etre difficile ~ maitriser et de ne permettre l'analy- se que d'un nombre limit6 de spermatozoides par patient. La seconde est repr6sent6e par l 'hybridation in situ en fluorescence (FISH) de sondes marqu6es, sp6cifiques de tel ou tel chro- mosome, sur des lames de frottis de spermato- zoides dont les t~tes ont 6t6 pr6alablement d6condens6es. Cette m6thode permet d'analy- ser rapidement un grand nombre de cellules, jusqu'~ 10 000 par patient, mais ne donne des informations que sur les anomalies de nombre pour les chromosomes test6s. En pratique, darts le syndrome de Klinefelter, les sondes uti- lis6es sont des sondes centrom6riques codant pour les chromosomes X ou Y auxquelles est rajout6e une sonde codant pour un autosome de fa~on ~ mesurer la ploidie des cellules et diff6rencier des spermatozo~des disomiques 24, XY de cellules diploides, 46, XY.

Ces deux techniques de laboratoire ont 6t6 lar- gement utilis6es pour 6tablir le taux de base des aneuploidies dans les spermatozoides humains et de nombreuses 6tudes en font 6tat ~ la fois chez des sujets normaux, que ce soit par rapport

leur sperme ou ~ leur caryotype, mais aussi chez des patients infertiles ~ caryotype normal [25]. Elles ont 6galement permis d'6tudier le mode de s6gr6gation de certaines anomalies caryotypiques 6quilibr6es, comme des transloca- tions ou des inversions [9]. Enfin, de nom- breuses corr61ations ont pu ~tre faites entre la fr6quence des anomalies chromosomiques dans le sperme et certains param~tres comme l'age [22] ou les techniques de pr6paration des sper- matozoides comme la cryopr6servation [3].

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IV. DISCORDANCE ENTRE LES MODES DE SI~GR]~GATION THI~O- RIQUES ET OBSERVES DANS LES SPERMATOZOiDES DES SEJETS

PRESENTANT UN SYNDROME DE KLINEFELTER

Les ~tudes faisant ~tat de la fr~quence des aneuplo~dies, notamment celles touchant les gonosomes, dans les spermatozo~des des hommes 47, XXY, homog~nes ou le plus sou- vent en mosa~que, sont rares et ne repr~sen- tent que des" case reports "dans la litt~rature [4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 16, 20]. N~anmoins, ces publications s'accordent sur le fait qu'il existe bien une augmentation des formes disomiques 24, XX ou 24, XY dans les spermatozoa'des de ces sujets mais dans une proportion tr~s large- ment inf~rieure ~ ce que ne le voudrait un schema classique de s~gr~gation des gono- somes ~ partir d'une spermatogonie 47, XXY qui arriverait ~ achever sa m~'ose. Dans un tel schema en effet, les pourcentages des formes ~quilibr~es et disomiques seraient soit iden- tiques (25%), en cas de s~gr~gation totalement al~atoire des gonosomes, soit d~cal~s, avec une majorit~ de formes normales 23, X et une aug- mentation relative des formes 24, XY, en cas d'appariement pr~f~rentiel des deux chromo- somes X au stade pachyt~ne de la m~ose.

En fait, que ce soit chez les sujets pr~sentant un syndrome de Klinefelter apparemment homog~nes ou en mosa~que, le taux de sperma- tozo~des disomiques pour les gonosomes est compris entre 1% et 2 %, avec une augmenta- tion l~g~rement plus forte pour les formes 24, XY par rapport ~ celles 24, XX [1, 16, 4], en dehors de quelques publications qui font ~tat de chiffres plus ~lev~s [7] mais toujours ~ par- tir d'un nombre tr~s r~duit de patients. De plus, certaines ~tudes montrent ~galement une ~l~vation faible mais significative des formes 24, YY qui traduisent une erreur de s~gr~ga- tion en deuxi~me division m~otique, sans rap- port apparent avec un schema de s~grSgation th~orique en premiere division de m~ose partir d'une cellule 47, XXY [1, 16]. Enfin, les techniques de FISH sur spermatozo~des incluant syst~matiquement une sonde codant pour un autosome, certains auteurs notent

aussi une augmentation des disomies pour le chromosome test6 ce qui, 1~ encore, ne pr~sen- te pas de rapport direct avec les anomalies de s~gr~gation des gonosomes [20].

Dans la plupart des ~tudes, le taux d'aneuplo~- die dans le sperme des sujets pr~sentant un syndrome de Klinefelter est compar~ avec celui existant chez des sujets contr61es fertiles ou normospermiques et la difference est alors le plus souvent consid6r~e comme significative. Cependant, il est connu que des hommes infer- tiles ~ caryotype apparemment normal 46, XY pr~sentent ~galement des fr~quences augmen- t~es de spermatozo~des chromosomiquement anormaux, identiques ~ celles des patients pr~- sentant un syndrome de Klinefelter, ce qui pourrait ~tre une explication ~ l'~l~vation des anomalies gonosomiques chez les enfants con~us par ICSI [8, 15, 20]. Le probl~me ne serait donc plus le risque g~n~tique li~ ~ la pre- sence de cellules testiculaires 47, XXY mais plut6t celui du contr61e g~n~ral de la s~gr~ga- tion chromosomique au cours d'une spermato- gen~se de mauvaise qualitY.

V. DES CELLULES A CARYOTYPE 46, XY EFFECTEANT LEER MI~iOSE DANS UN" ENVIRONNEMENT" TESTICULAIRE D]~FAVORABLE

I1 est donc probable que seules des cellules 46, XY, pr~sentes chez les sujets pr~sentant un syndrome de Klinefelter en mosa~que, au moins au niveau testiculaire, sont capables d'effectuer une spermatogen~se complete mais que cette derni~re, et notamment la phase de m~i'ose, se d~roulerait dans un environnement testiculaire d~favorable, c'est a dire sous le contr61e endocrine et paracrine de cellules ~t caryotype anormal, 47, XXY. Cette spermato- gen~se, quanti tat ivement faible, serait alors aussi de qualit~ m~diocre ce qui se traduirai t par une ~l~vation des erreurs de s~gr~gation m~otique, ~ la fois en premiere mais aussi en seconde division de m~ose, expliquant ainsi l 'augmentation relative des spermatozoides disomiques pour l 'un ou l'autre des gonosomes ou encore de ceux pr~sentant une anomalie de nombre pour un autosome.

Un tel module est appuy~ par des observations

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faites chez des souris males XXY dont le ph6- no type tes t icula i re rappel le celui des h o m m e s p r 6 s e n t a n t u n synd rome de Klinefelter. Ces 6 tudes ont tou t d 'abord mon t r6 que les sper- matogonies de ces souris, qu'elles soient pr6- pub6res ou adul tes , ava ien t toujours u n caryo- type XY et que les ra res spermatozo~des pro- dui ts p rovena i en t de s egmen t s ponctue ls des tubes s4minif'eres, i n d i q u a n t pa r 1~ leur forma- t ion ~ pa r t i r de clones cel lulaires ayan t pe rdu le ch romosome X s u r n u m 6 r a i r e [17]. Elles ont 6ga lemen t re t rouv6 une a u g m e n t a t i o n faible mais significative des disomies gonosomiques , tou t comme celle observ6e chez les pa t i en t s p r 6 s e n t a n t un syndrome de Klinefelter.

Chez l 'homme, une 6tude en F I S H r6alis6e sur des biopsies tes t icula i res p ra t iqu6es chez des pa t i en t s ~ caryotype 47, XXY, homog6nes ou non, a pe rmis de cons ta te r que cer ta ines cel- lules pr6-m6~otiques (80 % chez u n pa t i en t homog6ne contre 25 % chez deux en mosaique) p o uva i e n t p r6sen t e r u n caryotype a n o r m a l XXY mais que t o u s l e s spe rmatocy tes au s tade pachyt6ne 6 ta ien t de type XY, t r a d u i s a n t ainsi le fait que seules des cellules ~t caryotype nor- mal 6 ta ien t capables d ' en t re r en m6~'ose [2]. L~ encore, la cons ta t a t ion de cellules post-m6)o- t iques d i somiques pour I'X ou YY en hombre r e l a t i v e m e n t 61ev6 (18 % et 2 %) ind ique que la spe rma togen6se de ces sujets se d6roule dans u n e n v i r o n n e m e n t d616t6re q u a n t au contr61e de la s6gr6gat ion chromosomique .

VI. UN CONSEIL G]~Nl~TIQUE PLUTOT RASSURANT

I1 n 'exis te pas encore de recul suf f i sant ni d '6 tude ~ g r a n d e 6chelle pour pouvoir af f i rmer que des grossesses ob tenues pa r ICSI a pa r t i r d ' h o m m e s Kl inefe l t e r p r 6 s e n t e n t u n faible r i sque g6n6 t ique p o u r la d e s c e n d a n c e . Cependan t , ~ no t re connaissance , u n seul cas de t r a n s m i s s i o n p6re-fils d 'un caryotype 47, XXY a 6t6 d6crit dans la l i t t6 ra tu re [21] et les que lques donn6es t ir6es du diagnost ic p r6na ta l [11, 13, 18, 19], voire p r6 - implan ta to i re [23], sont r a s su ran t e s . La ques t ion la p lus cr i t ique concerne en fair le r i sque d ' a u g m e n t a t i o n des aneuplo~dies t o u c h a n t les au tosomes dans ces grossesses , r i sque qu'il est encore imposs ible de chiffrer mais qui est peut -6 t re r6el si on

a d m e t que la spermatogen~se des sujets pr6- s e n t a n t u n syndrome de Klinefel ter s 'accom- pagne d 'un mauva i s contr61e de la s6gr6gat ion des ch romosomes en g6n6ral. D6s lors, il est licite de proposer d 'une pa r t une ana lyse en F I S H des spermatozoides d 'un sujet pr6sen- t a n t u n synd rome de Klinefel ter cand ida t I'ICSI, pour m e s u r e r de fa~on individuel le le t aux d 'anomal ies ch romosomiques dans ses spermatozoYdes, et d ' au t re pa r t u n diagnost ic p r6na ta l en cas de grossesse 6volutive tou t en p r6venan t les couples de la s i tua t ion difficile qui pour ra i t r6sul te r de la mise en 6vidence chez u n foetus de la m~me anomal ie chromoso- mique que celle af fectant son p6re.

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A B S T R A C T

Genet ic c o u n s e l l i n g in Klinefelter's s y n d r o m e

J.P. S I F F R O I

Klinefelter's syndrome is a c o m m o n sex chro- mosomal aberrat ion genera l ly character ized by h y p e r g o n a d o t r o p h i c h y p o g o n a d i s m and a z o o s p e r m i a . However , s p e r m a t o g e n e s i s i m p a i r m e n t is variable and severe ol igozoo- spermia can be f o u n d in some men, particu- larly those e x h i b i t i n g a mosa ic karyotype 47,XXY / 46,XY. N e w reproduct ive technolo- gies, s u c h as in tracytoplasmic sperm inject ion (ICSI), a l low Klinefel ter pat ients to have a progeny, e v e n those w h o are azoospermie after tes t icular sperm recovery. The ques t ion therefore arises of w h e t h e r or not there is a genet ic r isk for pregnanc i e s from affected fathers. Sperm karyotyping , by in vitro pene- trat ion of zona-free hamster eggs or by fluo- rescence in-s i tu hybr id iza t ion (FISH), is a

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method of choice for measu r ing aneuplo idy ra t e in spe rma tozoa of pa t i en t s c a r r y i n g gonosomal abnormali t ies . A theoret ica l model would predic t a h igh level of 24,XX and/or 24,XY disomic spe rm cells in Kl inefe l te r pa t ien ts if 47,XXY spermatogonia were able to complete meiosis and achieve spermatogene- sis. Interestingly, cu r ren t observat ions show tha t the ra te of abnormal spermatozoa in these pa t ien ts is low, a round 1-2%, which indi- cates tha t only 46,XY spermatogonia can pro- duce ma tu re sperm cells and tha t oligozoo- spermic Klinefelter pa t ients probably carry a 47,XXY / 46,XY mosaicism, at least at the testi- cular level. However, this low but statist ically s ign i f ican t level of d i somic s p e r m a t o z o a emphasizes the fact tha t the i r spermatogene- sis occurs in a compromised env i ronmen t which could increase the r i sk of meiot ic errors. Therefore, the possible occur rence of autosomal aneuploid ies in ch i ldren born from Klinefe l ter fa thers leads to the fol lowing recommendat ions : a) indiv idual analysis by FISH of the sperm aneuplo idy ra te in each Klinefelter pa t ien t candida te for ICSI; b) pro- posal of fetal ka ryo typ ing af ter amniocentes is in pregnancies obta ined by this technique.

Key Words: Klinefelter's syndrome, FISH, ICSI, genetic counseUing.

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